DE2216911A1 - Process for the stabilization of pharmaceutical preparations - Google Patents
Process for the stabilization of pharmaceutical preparationsInfo
- Publication number
- DE2216911A1 DE2216911A1 DE19722216911 DE2216911A DE2216911A1 DE 2216911 A1 DE2216911 A1 DE 2216911A1 DE 19722216911 DE19722216911 DE 19722216911 DE 2216911 A DE2216911 A DE 2216911A DE 2216911 A1 DE2216911 A1 DE 2216911A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cupric
- copper
- salt
- myxin
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
,ι \«*λ, 6. April 1972, ι \ «* λ, April 6, 1972
Dr. Ing. A. van der wem Dr. Ing.A. van der whom
RAN 44ίο/γ5RAN 44ίο / γ5
F. HoflFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,· Basel/Schwei'zF. Hofmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland
Verfahren zur Stabilisierung von pharmazeutischen Präparaten Process for the stabilization of pharmaceutical preparations
Cuprikomplexe von 6-Methoxy-l-phenazinol 5,10-dioxiden werden im allgemeinen durch Vereinigung einer Lösung von ö-Metnoxy-l-phenazinol-SilO-dioxid (Myxin) mit einer Lösung eines Cuprisalzes hergestellt. Das Ausgangsmaterial, 6- -Methoxy-l-phenazinol-SilO-dioxid, wird durdiselektive Methylierung von Iodinin (l,6~Phenazindiol-5,10-aioxid) hergestellt, beispielsweise durch Behandlung des Mononatriumsalzes von Iodinin mit einem Methylierungaiüiulel wie beispielsweise Dimethylsulfat in einem inerten organischen Lösungsmittel, Eine Lösung von 6-Methoxy-l~ phenazinol-5>10-dioxid bildet bei der Vereinigung mit einer Lösung eines Cuprisalzes, z.B. Cupriacetat, einen·Cuprikomplex enthaltend ein Mol 2-wertiges Kupfer pro zwei Mol 6-Methoxy~l~phenazinol-5,10-dioxid. Andere geeignete Cupris al ze sind diejenigen die sich von achwachen Säuren mit pKa-Werfcsi von etwa 4,2 oder mehr ableiten, wie beispielsweise die Hxi/7.5.72Cupric complexes of 6-methoxy-l-phenazinol 5,10-dioxides are generally made by combining a solution of ö-Metnoxy-1-phenazinol-SilO-dioxide (Myxin) with a solution made of a cupric salt. The starting material, 6-methoxy-1-phenazinol-SilO-dioxide, is durdiselective Methylation of iodinine (l, 6 ~ phenazinediol-5,10-aioxid) produced, for example, by treating the monosodium salt of iodinine with a methylation agent such as dimethyl sulfate in an inert organic solvent, a solution of 6-methoxy-l ~ phenazinol-5> 10-dioxide forms when combined with a Solution of a cupric salt, e.g. cupric acetate, a cupric complex containing one mole of divalent copper per two moles of 6-methoxy ~ l ~ phenazinol-5,10-dioxide. Other suitable cupris al ze are those that differ from weak acids with pKa-Werfcsi of about 4.2 or more, such as the Hxi / 7.5.72
209848/1165209848/1165
Salze von niederen Alkancarbonsauren, z.B. Propionsäure und Benzoesäure. Die Salze von Mineralsäuren, wie beispielsweise Cuprisulfat,kernen ebenfalls verwendet werden. Derartige Salze müssen jedoch in gepufferten Lösungsmitteln verwendet werden, damit man stark saure Bedingungen vermeidet.Salts of lower alkanecarboxylic acids, e.g. propionic acid and benzoic acid. The salts of mineral acids, such as cupric sulfate, kernels are also used will. However, such salts must be used in buffered solvents in order to achieve strongly acidic conditions avoids.
Chemisch kann Kupfer in ionisierter Form in 2 Verbindungszuständen vorliegen - der reduzierte Zustand, d.H. als Cupro- oder Kupfer~(l)~Verbindung mit einer Valenz von 1 ; und der oxidierte Zustand, d.H. als Cupri- oder Kupfer-(lt)-Verbindung, mit einer Valenz von +2. Wenn der Ausdruck "Kupfer" nachstehend in anderem Zusammenhang, als das Metall selbst zu definieren,verwendet wird, so ist der +2-valente Zustand (Cupri) gemeint.Chemically, copper can exist in ionized form in 2 compound states - the reduced state, i.e. as a cupro or copper ~ (l) ~ compound with a valence of 1; and the oxidized state, i.e. as a cupric or copper (lt) compound, with a valence of +2 . When the term "copper" is used below in a context other than to define the metal itself, the is + 2-valent state (Cupri) meant.
Die Hersteilung des Kupferkomplexes kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden; andererseits können Temperaturen Oberhalb Zimmertemperatur verwendet werden,um die Auflösung der Reaktionsteilnehmer zu erleichtern und die Menge des benötigten Lösungsmittels zu vermindern. Da die Ausfällung des Kupferkomplexes aus dem Reaktionsmedium erwünscht ist,verwendet man vorzugsweise ein Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch,in dem sowohl das 6-Methoxy- -I~phenazinol~5jl0-dioxid als das Cuprisalζ löslicher sind als der durch ihre Umsetzung gebildete Komplex. Beispiele für zweckmässige Lösungsmittel in diesem Zusammenhang sind Acetonitril, Dimethylformamid, Methanol, Aether, Chloroform etc«The production of the copper complex can take place at room temperature be performed; on the other hand, temperatures above room temperature can be used to reduce the To facilitate dissolution of the reactants and to reduce the amount of solvent required. Since the If precipitation of the copper complex from the reaction medium is desired, a solvent is preferably used or a solvent mixture in which both the 6-methoxy- -I ~ phenazinol ~ 5jl0-dioxide than the cuprisalζ more soluble are as the complex formed by their implementation. Examples of suitable solvents in this context are acetonitrile, dimethylformamide, methanol, ether, Chloroform etc "
Der Kupferkomplex von 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-diox.iu hat eint! alax-ke auli-inikrobieiie wirkung mit breitem Wirkungsspektrum sowohl bei Versuchen in vitro als bei äusserlichen Infektionen in vivo. Der Kupferkomplex besitzt insbesondere eine starke Wirkung gegen eine Vielzahl vonThe copper complex of 6-methoxy-l-phenazinol-5,10-diox.iu has one thing! alax-ke auli-inikrobieiie effect with a broad spectrum of activity both in tests in vitro and in external infections in vi vo. In particular, the copper complex has a strong effect against a large number of
209848/1165209848/1165
Gram r-positiven und Gram—negativen Bakterien, Pilzen, Protozoen und Helminthen. Diese Befunde machen den Kupferkomplex geeignet als chemotherapeutisches Mittel zur Bekämpfung von äusserlichen Infektionskrankheiten.Gram r-positive and Gram-negative bacteria, fungi, Protozoa and helminths. These findings make the copper complex useful as a chemotherapeutic agent to combat external infectious diseases.
Der Kupferkomplex von 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid ist als Substanz, d.h. ohne Zusatz geeigneter EMipientien, für die Behandlung von äusserlichen, mikrobiellen Infektionen physikalisch ungeeignet. Ausserdem besitzt der Kupferkomplex in gewissen äusserlichen Formulierungen, d.h. Cremes und Suspensionen, den Nachteil, dass er, obwohl wirksam, bei Lagerung instabil ist.The copper complex of 6-methoxy-1-phenazinol-5,10-dioxide is as a substance, i.e. without the addition of suitable emipients, for the treatment of external, microbial Infections physically unsuitable. In addition, the copper complex has certain external formulations, i.e., creams and suspensions, suffers from the disadvantage that, while effective, it is unstable on storage.
Es bestand deshalb ein Bedürfnis nach einer MethodeThere was therefore a need for a method
zur Stabilisierung solcher Präparate.to stabilize such preparations.
Es wurde gefunden, dass der Zusatz eines Ueberschusses an Kupferionen zu einem Kupfermyxin enthaltenden Cremeoder Suspensionspräparat das darin enthaltene Kupfermyxin stabilisiert. Dieser Effekt wird insbesondere dadurch erreicht, das5 man ein wasserlösliches Kupfersalz zusammen mit einer dieses Salz enthaltenden Pufferlösung zusetzt, d.h. man setzt eine stabilisierende Pufferlösung in einer ausreichenden Quantität zu,um einen etwa 2-2O$-igen molaren Ueberschuss an Cupriionenjbasierend auf dem Kupfergehalt des Kupfcrir.yxins, zu gewährleisten.It has been found that the addition of an excess of copper ions to a cream or Suspension preparation stabilizes the copper myxin it contains. This effect is achieved in particular by das5 one adds a water-soluble copper salt together with a buffer solution containing this salt, i.e. one Adds a stabilizing buffer solution in sufficient quantity to produce an approximately 2-20% molar excess of cupric ions based on the copper content of the kupfcrir.yxin.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Stabilisierung von pharmazeutischen, den Cuprikomplex von 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid enthältenden Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man die Präparate mit einer ausreichenden Quantität eines löslichen Cuprisalzos zur Bildung eines etwa 2- bis 20-^-igen molaren Ueberschusses an Cupriionen, basierend auf dem Kupfergehalt des Cuprikomplexes, versetzt.The present invention accordingly relates to a method for stabilizing pharmaceutical, the cupric complex of 6-methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxide containing preparations, characterized in that one the preparations with a sufficient quantity of a soluble cupric salt to form an approximately 2 to 20 molar excess of cupric ions, based on the copper content of the cupric complex, offset.
209848/1165209848/1165
Da Kupfermyxin bei neutralem oder nahezu neutralem pH am stabilsten ist,und da die Kupferionen des löslichen Kupfersalzes*z.B. Cupriacetat, in alkalischer Lösung als Hydroxid ausfallen, wird der pH-Wert der stabilisierenden Pufferlösung vorzugsweise auf 5,7-6,2 eingestellt.Because copper myxin is most stable at neutral or near neutral pH, and because the copper ions of the soluble Copper salt * e.g. Cupric acetate, precipitating as hydroxide in alkaline solution, is stabilizing the pH Buffer solution preferably adjusted to 5.7-6.2.
Kupfermyxin ist, infolge . der Stabilisierung des Myxinmoleklils durch Chelatbindung, stabiler als Myxin. In Creme- und Suspensionspräparatenlst es notwendig, solche Systeme zu vermeiden,welche die Dissoziation von Kupfermyxin fördern». Die Dissoziation von Kupfermyxin kann in vereinfachter Form wie folgt dargestellt werden:Copper myxine is, as a result. the stabilization of the myxin molecule through chelate binding, more stable than myxin. In cream and suspension preparations, it is necessary to have such Avoid systems that promote the dissociation of copper myxin ». The dissociation of copper myxin can be simplified Form can be represented as follows:
Kupfermyxin (fest) '—.—> Kupfermyxin (Lösung)—^ Kupfermyxin +Myxln~ > Kupfer®® +2 MyxinCopper myxine (solid) '-. -> Copper Myxin (solution) - ^ Copper Myxin + Myxln ~> Copper®® +2 Myxin
Jegliches Material, welches mit den Kupferkationen oder mit den Myxinanionen vereinigt, solubilisiert oder komplexiert wird, kann das Oleichgewicht nach rechts verschieben und die Dissoziation zum labileren, freien Myxin erhöhen. Bei üeberlegungen im Zusammenhang mit der Stabilität von Kupfermyxin in Cremes oder Suspensionen muss folgendes berücksichtigt werden:Any material that combines with the copper cations or with the myxin anions, solubilizes or complexed, the balance can shift to the right and the dissociation to the more labile, free myxin raise. When considering stability of copper myxin in creams or suspensions, the following must be taken into account:
a) £H - In stark alkalischem Medium wird das Kupfer durch BildürigTvon unlöslichem Cuprihydroxyd entfernt. In saurem Medium konkurrieren die Protone mit dem Kupfer. Beide Effekte verursachen Dissoziation des Kupferkomplexes zu freiem Myxin. hx a) £ H - In a strongly alkaline medium, the copper is removed from insoluble cupric hydroxide by painting. In an acidic medium, the protons compete with the copper. Both effects cause the copper complex to dissociate into free myxin. h x
b) Kupfer komplexlerende Agenzien - Beträchtliche Konzentrationen von Ammoniak, Aminen, Aethylendiamintetraesslgsäure, Citraten etc., welche selbst mit Kupfer komplex-b) Copper complexing agents - Considerable concentrations of ammonia, amines, ethylenediaminetetraacetic acid, citrates, etc., which complex with copper
209848/1165209848/1165
-leren können, erhöhen die Dissoziation des Kupfermyxinkomplexes. - —-leren, increase the dissociation of the copper myxin complex. - -
e) Besondere Verträglichkeiten von Kupfermyxin - Verträglichkeitsstudien an Kupfermyxin mit einer Vielzahl Arzneimittelträger wurden durchgeführt,wobei die Bildung von freiem Myxin als Mass der Unverträglichkeit verwendet wurde. Als Ergebnis dieser Studien zeigte sich,dass eine Reihe bekannter pharmazeutischer· Arzneimittelträger wie beispielsweise Tween 80 (Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat), Span (Fettsäuremonoester von Sorbitan) und Stearinsäure mit Kupfermyxin unverträglich sind.e) Special tolerances of copper myxin - Tolerance studies on copper myxin with a variety of excipients were carried out, using the formation of free myxin as a measure of the intolerance. As a result of these studies, it was found that a number of known pharmaceutical excipients such as Tween 80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate), Span (fatty acid monoesters of sorbitan) and stearic acid are incompatible with copper myxin.
d) Verpackungsmaterial - Metalle wie beispielsweise Zinn und Aluminium wirken auf Kupfermyxinformulierungen, welche Wasser enthalten,als Reduktionsmittel.d) Packaging material - metals such as tin and aluminum act as reducing agents on copper myxin formulations that contain water.
e) Mehrphasensysteme - Dissoziationsgleichgewichte für Kupfermyxin werden in Mehrphasensystemen, wie oben erläutert, komplizierter. In einphasigen, lipophilen Systemen, insbesondere solche,die vollständig unpolar sind, wie beispielsweise in Vaselinsalben, besteht.wenig oder keine Tendenz zur Dissoziation in das labilerefreie Myxlnj dieses System ist somit ziemlich stabil. Einphasige, stark polare wässrige Systeme,welche weder Myxin noch Kupfermyxin wesentlich zu lösen vermögen, sind ebenfalls stabil. Tn Cremes andererseits, worin ein lipophil-hydrophiles, zweiphasiges System vorhanden ist, komplizieren mehrere Paktoren die Stabilität von Kupfermyxin. Kupfermyxin besitzt ein beträchtliches Dissoziationspotentlai in Richtung Myxin, Insbesondere in wässrigen Systemen. Der Abbau von Kupfermyxin erfolgt durch Dissoziation in der wässerigen Phase mit anschliessender Migration des freien Myxins in die lipophile Phase, in welcher es eine erhebliche Löslichkeit hat. Die Kupferionen bleiben in der wässrigen Phase zurück, in dere) Multiphase Systems - Dissociation equilibria for copper myxin become more complicated in multiphase systems as discussed above. In single-phase, lipophilic systems, especially those that are completely non-polar, such as in vaseline ointments, there is little or no tendency to dissociate into the more labile, free myxin, so this system is quite stable. Single-phase, strongly polar aqueous systems, which neither myxin nor copper myxin can substantially dissolve, are also stable. In creams, on the other hand, in which a lipophilic-hydrophilic, two-phase system is present, several factors complicate the stability of copper myxin. Copper myxin has a considerable dissociation potential towards myxin, especially in aqueous systems. Copper myxin is broken down by dissociation in the aqueous phase with subsequent migration of the free myxin into the lipophilic phase, in which it has considerable solubility. The copper ions remain in the aqueous phase in which
209843/1165209843/1165
sie löslicher sind. Die Migration von freiem Myxin aus der wässrigen Phase verursacht somit den Abbau von weiterem Kupfermyxin gemäss den oben angegebenen Dissoziationsgleichungen. they are more soluble. Migration of free myxin from the aqueous phase thus causes the breakdown of further copper myxin according to the dissociation equations given above.
f) Lösungsmittelsysteme - Dosierungsformen mit hohen Konzentrationen an schwach polaren Lösungsmitteln welche freies Myxin lösen können, sollten bei der Herstellung von Kupfermyxin enthaltenden Formulierungen vermieden werden. Beispielsweise sollten hohe Konzentrationen an Propylenglykol, Polyäthylenglykol etc., vermieden werden.f) Solvent systems - Dosage forms with high concentrations of weakly polar solvents which can dissolve free myxin should be avoided in the preparation of formulations containing copper myxin. For example, high concentrations of propylene glycol, polyethylene glycol, etc. should be avoided.
Die oben angegebenen Schwierigkeiten können auf ein Mindestmass verringert werden durch sorgfältige Abwägung der verwendeten Bedingungen und der Materialien, die bei der Formulierung der pharmazeutischen Präparate verwendet werden.The difficulties outlined above can be minimized by careful consideration the conditions used and the materials used in formulating the pharmaceutical preparations.
Somit ist, in Gegenwart von Wasser oder anderen stark polaren Lösungsmitteln, der Effekt der Zugabe eines molaren Ueberschusses an Cupriionen, welcher die Dissoziation von Kupfermyxin unterdrückt, bei der Berechnung von Formulierungen von entscheidenderBedeutung. Beispielsweise nimmt Kupfermyxin in wässriger, 5Q# Propylenglykol und 2,5$ Polyvinylpyrrolidon enthaltender Suspension nach Zentrifuglerung in der Glykolschicht eine rosarote Farbe an, welche aus der partiellen Dissoziation von Kupfermyxin in freies Myxin herrührt. Durch die Zugabe von etwa einem 2^-igen molaren Ueberschuss an Cupriionen schlägt diese Farbe unmittelbar in die grün-schv/arze Farbe von Kupfermyxin um. Wie oben erwähnt wird freies Myxin durch seine Migration in die lipophile Phase aus der wässrigen Phase entfernt; dies verursacht weitere Dissoziation von Kupfermyxin in der wässrigen Phase. Der vorteilhafte Effekt einer Zugabe von Cupriionen in Form eines wasserlöslichen Cuprisalzes zu pharmazeutischen, Kupfermyxin enthaltenden Zubereitungen istThus, in the presence of water or other strongly polar solvents, the effect of adding one is molar excess of cupric ions, which suppresses the dissociation of copper myxine, when calculating formulations of vital importance. For example, copper myxin takes in aqueous, 5Q # propylene glycol and $ 2.5 Polyvinylpyrrolidone-containing suspension turns pinkish-red in color in the glycol layer after centrifugation, which arises from the partial dissociation of copper myxin into free myxin. By adding about a 2 ^ molar Excess of cupric ions changes this color immediately into the green-black / arze color of copper myxine. As above mentioned, free myxin is removed from the aqueous phase by its migration into the lipophilic phase; this causes further dissociation of copper myxin in the aqueous phase. The beneficial effect of adding Cupric ions in the form of a water-soluble cupric salt for pharmaceutical preparations containing copper myxin
209848/1165209848/1165
somit erwiesen. ...thus proven. ...
Ein ähnlicher Effekt tritt in einem zwei-phasigen System auf. Cremes können entweder Wasser-in-Öel- oder Oel-in-Wasser- Emulsionen darstellen. Die im vorliegenden Zusammenhang verwendeten Cremes sind jedoch die des Oel-in-Wasser-Typs. Es ist wesentlich,dassder dafür verwendete Emulgator mit Kupfermyxin verträglich ist. Anfänglich wurden die Cremes durch direkte Zugabe von Kupfermyxin in Dispersion zu der Creme hergestellt. Freies Myxin bildete sich jedoch sofort, infolge der grösseren Löslichkeit von Myxin in der Oelphase der Emulsion im Vergleich zu der geringen Löslichkeit von Kupfermyxin. Qemäss der Erfindung können Präparate in der Weise hergestellt werden, dass man Kupfermyxin in eine stabilisierende Pufferlösung, welche ein wasserlösliches Cuprisalz enthält,di3pergiert und mit einem wässrigen Emulsionsvorläufer vermischt. A similar effect occurs in a two-phase system. Creams can be either water-in-oil or Represent oil-in-water emulsions. The in the present The creams used in this context are, however, of the oil-in-water type. It is essential that the emulsifier used for this is compatible with copper myxin. Initially the creams were made by adding directly to the copper myxin in dispersion Cream made. Free myxin, however, formed immediately due to the greater solubility of myxin in the oil phase the emulsion compared to the low solubility of copper myxin. According to the invention, preparations in the Way to be prepared that you put copper myxin in a stabilizing buffer solution, which is a water soluble Contains, dispersed and mixed with an aqueous emulsion precursor.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
209848/1165209848/1165
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung einer stabilisierenden Pufferlösung und deren Verwendung zur Herstellung einer Dispersion von Kupfermyxin in mikronisierter Form.This example illustrates the preparation of a stabilizing buffer solution and its use for the preparation a dispersion of copper myxin in micronized form.
Stabilisierende Pufferlösungen der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:Stabilizing buffer solutions of the following composition are prepared:
Bestandteilcomponent
grammAg der fertigen CremegrammAg of the finished cream
Aliquote zu 100 g bzw. 170 g der stabilisierenden Pufferlösungen A und B werden mit Portionen zu je 5,5 g Kupfermyxin in agglomerierter Form versetzt. Mit Hilfe einer Ultraschallzerteilungs- und Dispersionsteehnik, welche nicht Gegenstand der Erfindung ist,sondern lediglich volLständigkeitshalber beschrieben wird, werden die Agglomerate schnell und vollständig zu feinen lartlcelchen,dispergiert in der stabilisierenden Pufferlösung,zerteilt. Die Technik besteht in KUrze darin, dass man die benetzten Agglomerate Vibrationen bei Ultraschallfrequenzen aussetzt. Die erhaltenen Dispersionen werden direkt zur Herstellung von Cremeformulierungen verwendet.Aliquots of 100 g or 170 g of the stabilizing buffer solutions A and B are added with portions of 5.5 g each of copper myxin added in agglomerated form. With the help of an ultrasonic disintegration and dispersion technology, which is not The subject of the invention is, but only for the sake of completeness is described, the agglomerates quickly and completely become fine particles, dispersed in the stabilizing buffer solution, divided. The technology is there In a nutshell, the wetted agglomerates are exposed to vibrations at ultrasonic frequencies. The received Dispersions are used directly to produce cream formulations used.
Dieses Beispiel illustriert den stabilisierenden 209848/1165 This example illustrates the stabilizing 209848/1165
Effekt von überschüssigen Kupferionen auf Kupfermyxin enthaltende Crerneformulierungen.Effect of excess copper ions on copper myxin-containing Crerne formulations.
Die folgenden ? Kupfermyxin enthaltenden Cremeformulierungen werden hergestellt:The following ? Cream formulations containing copper myxin are produced:
Bestandteilcomponent
Kupfermyxin Stearylalkohol Petrolatum Perfeota Myrj 52
Propylenglycol Methocel 65 HG 4000
Destilliertes Wasser PufferCopper Myxin Stearyl Alcohol Petrolatum Perfeota Myrj 52
Propylene Glycol Methocel 65 HG 4000 Distilled Water Buffer
% Molarer Ueberschuss an Kupfer % Molar excess of copper
Formulierung (gramm/kp;)Formulation (gram / kp;)
Petrolatum Perfecta, ein gereinigtes Gemisch von halbfesten Kohlenwasserstoffen aus Petroleum, hat einen Schmelzpunktbereich von 38°-5O°C und eine durchschnittliche Kettenlänge von 20-22 Kohlenstoffatomen. Myrj 52 ist ein partieller Fettsäureester von Polyoxyäthylen. Methocel 65 HG 4000 ist Hydroxypropylmetnylcellulose von Dow Chemicals.Petrolatum Perfecta, a purified mixture of semi-solid hydrocarbons from petroleum, has one Melting point range of 38 ° -5O ° C and an average chain length of 20-22 carbon atoms. Myrj 52 is a partial fatty acid ester of polyoxyethylene. Methocel 65 HG 4000 is hydroxypropyl methylcellulose from Dow Chemicals.
Die oben zugesetzten stabilisierenden Pufferlösungen ("Puffer") sind die gemäss Beispiel 1 hergestellten Lösungen A bzw. B.The stabilizing buffer solutions ("buffers") added above are the solutions prepared according to Example 1 A or B.
Die creme wird wie folgt hergestellt: Die Oelphase (Stearylalkohol, Petrolatum und Myrj 52) und die Vfasserphase (Propylenglykol und die Pufferlösung ohne das wasserlösliche Kupfersalz) werden getrennt auf etwa 8O0C erhitzt. AnschliessendThe cream is prepared as follows: The oil phase (stearyl alcohol, petrolatum, and Myrj 52) and the Vfasserphase (propylene glycol, and the buffer solution without the water-soluble copper salt) is heated separately to about 8O 0 C. Afterward
209848/1165209848/1165
wird die Wasserphase unter stetigem Rühren mit der Oelphase vermischt. Die erhaltene Creme wird auf 6o°-65cC abgekühlt und mit einer auf 500C erhitzten Lösung von Methocel 65 HG in Puffer vermischt.(Die Lösung von Methocel 65 HG indem Puffer wird in der Weise hergestellt, dass man Methocel 65 HG in einem Aliquot der obigen Pufferlösung— jedoch ohne Zusatz von Kupferionen - bei 700C unter starkem Rühren dlspergiert. Die Dispersion wird zur Hydratisierung des Methoceis 12 Stunden bei 50C stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wird anschliessend, vor der Zugabe zu der Emulsion, auf 500C erhitzt). Die Kupfermyxindispersion (hergestellt gemäss Beispiel 1 unter Verwendung der oben erwähnten kupfersalzhaltigen Pufferlösung) wird zugegeben entweder wenn die flüssige Creme anfängt,fest zu werden oder bei 55-60°C. Das Rühren wird fortgesetzt,bis die Creme auf Zimmertemperatur abgekühlt ist.the water phase is mixed with the oil phase with constant stirring. The resulting cream is cooled to -65 ° c 6o C and mixed with a heated to 50 0 C solution of Methocel 65 HG in the buffer. (The solution of Methocel 65 HG in the buffer is made in such a way that Methocel 65 HG in an aliquot of the above Pufferlösung- but without the addition of copper ions - dlspergiert at 70 0 C under vigorous stirring, the dispersion is to hydrate the Methoceis 12 hours at 5 0 C allowed to stand, the solution obtained is then, prior to the addition to the emulsion.. heated to 50 0 C). The copper myxin dispersion (prepared according to Example 1 using the above-mentioned buffer solution containing copper salt) is added either when the liquid cream begins to set or at 55-60 ° C. Stirring is continued until the cream has cooled to room temperature.
Proben der obigen Formulierungen wurden bei verschiedenen Temperaturen längere Zeit aufbewahrt. Anschliessend wurden die Proben in Bezug auf Wirkungsverlust analysiert, d.h. Abbau des Kupfermyxins zu Myxin und anschliessende Reduktion des Myxins. Die Ergebnisse werden nachstehend wiedergegeben.Samples of the above formulations were stored at various temperatures for extended periods of time. Afterward the samples were analyzed with regard to loss of effectiveness, i.e. breakdown of copper myxin to myxin and subsequent Reduction of the myxin. The results are given below.
Nach 3 Tagen bei 700C Nach 1 Monat bei 45°C Nach 2 Monaten bei Nach j) Monaten bei j5Y*C Nach 1 Monat bei 550C After 3 days at 70 0 C. After 1 month at 45 ° C after 2 months after) months j in j5Y * C After 1 month at 55 0 C
Prozent Retention der Kupfer« myxinaktivität Percent retention of copper myxin activity
209848/1165209848/1165
Dieses Beispiel illustriert die Wirkung eines Zusatzes eines 10#-igen und 20$-igen molaren Ueberschusses an Kupfer zu Kupfermyxin enthaltenden Antimastitis formulierungen. This example illustrates the effect of adding a 10 # and 20 $ molar excess on copper to form antimastitis formulations containing copper myxin.
Die folgenden Formulierungen wurden hergestellt:The following formulations were made:
Bestandteil III-A IH-B IH-C III-D Part III-A IH-B IH-C III-D
Kupfermyxin, mgCopper myxin, mg
Polyoxyäthylen- sorbitanmonooleat(Tween 8o), mgPolyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 8o), mg
Fettsäuremonoester von Sorbitan(Span 80), mgFatty Acid Monoesters of Sorbitan (Span 80), mg
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel 65 HG 400Ö), mg Benzylalkohol, ml Natriumacetattrihydrat, mg Cupriacetatmonohydrat, mg Natriumchlorid, mgHydroxypropylmethylcellulose (Methocel 65 HG 400Ö), mg Benzyl alcohol, ml sodium acetate trihydrate, mg Cupric acetate monohydrate, mg sodium chloride, mg
$ Hydroxypropylcellulose $ Hydroxypropyl cellulose
(Klucel HA) in entionisiertem(Klucel HA) in deionized
destilliertem Wasser q. s. 1.0ml 1.0mldistilled water q. see 1.0ml 1.0ml
Entionisiertes, destilliertesDeionized, distilled
Wasser q.s. - - 1.0g 1.0gWater q.s. - - 1.0g 1.0g
% molarer Ueberschuss an % molar excess
Kupfer - 10 20Copper - 10 20
Proben jeder Formulierung wurden bei verschiedenen Temperaturen längere Zeit aufbewahrt und anschliessend zur Feststellung des Verlustes an .Kupfermyxin analysiert. Die Ergebnisse sind nachstehend aufgeführt.Samples of each formulation were stored for a long time at different temperatures and then used Determination of the loss of copper myxine analyzed. The results are shown below.
209848/1165209848/1165
Nach 5 Monaten bei 4°C
Nach 6 Monaten bei 4°C
Nach 6 Monaten bei 25°C Nach 6 Monaten bei 37 CC
Nach 3 Monaten bei 4.5°C Nach 1 Monat bei 55°CAfter 5 months at 4 ° C
After 6 months at 4 ° C
After 6 months at 25 ° C After 6 months at 37 C C After 3 months at 4.5 ° C After 1 month at 55 ° C
% Retention der Kupfermyxinaktivi tat % Retention of copper myxin activity
Dieses Beispiel illustriert die Erhöhung der Stabilität durch Verwendung steigender Ueberschlisse an Kupfer.This example illustrates the increase in stability through the use of increasing excess copper.
Die folgenden Suspensionen wurden hergestellt:The following suspensions were made:
PVP K-90 ist eine Marke der GAF Corp. fUr Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 360,000 und einem K-Wert (berechnet gemäss Fikentscher) von 80-100.PVP K-90 is a trademark of GAF Corp. for polyvinylpyrrolidone with an average molecular weight of 360,000 and a K value (calculated according to Fikentscher) of 80-100.
Die verwendete Pufferlösung hatte die folgende Zus animense t zung:The buffer solution used had the following additive:
209848/1165209848/1165
gramm/kg der Formulierung grams / kg of the formulation
Die Formulierungen wurden bei verschiedenen Temperaturen längere Zeit aufbewahrt und anschließend zur Feststellung des Verlustes an Kupfermyxin analysiert. Die Ergebnisse sind nachstehend wiedergegeben.The formulations were stored for a long time at different temperatures and then used for Determination of the loss of copper myxin analyzed. The results are shown below.
Anfänglich bei 25°C Nach 3 Tagen bei 700C 'Nach 6 Monaten bei 25°C Nach 1 Monat bei 550CInitially at 25 ° C after 3 days at 70 0 C 'After 6 months at 25 ° C. After 1 month at 55 0 C
% Retention der Kupfermyxinaktivität % Retention of copper myxin activity
209848/1166209848/1166
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14138271A | 1971-05-07 | 1971-05-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2216911A1 true DE2216911A1 (en) | 1972-11-23 |
| DE2216911C2 DE2216911C2 (en) | 1981-09-17 |
Family
ID=22495452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19722216911 Expired DE2216911C2 (en) | 1971-05-07 | 1972-04-07 | Process for the stabilization of pharmaceutical preparations |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5653549B1 (en) |
| BE (1) | BE783054A (en) |
| CA (1) | CA979361A (en) |
| CH (1) | CH574741A5 (en) |
| DE (1) | DE2216911C2 (en) |
| FR (1) | FR2137543B1 (en) |
| GB (1) | GB1375880A (en) |
| NL (1) | NL7204770A (en) |
| SE (1) | SE419287B (en) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL32324A (en) * | 1968-06-24 | 1972-01-27 | Sparamedica Ag | Phenazine derivatives and their preparation |
-
1972
- 1972-03-10 CH CH356272A patent/CH574741A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-07 DE DE19722216911 patent/DE2216911C2/en not_active Expired
- 1972-04-10 NL NL7204770A patent/NL7204770A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-04-20 JP JP3917672A patent/JPS5653549B1/ja active Pending
- 1972-05-04 FR FR7215949A patent/FR2137543B1/fr not_active Expired
- 1972-05-05 BE BE783054A patent/BE783054A/en unknown
- 1972-05-05 GB GB2103972A patent/GB1375880A/en not_active Expired
- 1972-05-05 SE SE598172A patent/SE419287B/en unknown
- 1972-05-05 CA CA141,356A patent/CA979361A/en not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS ERMITTELT * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE783054A (en) | 1972-11-06 |
| CA979361A (en) | 1975-12-09 |
| CH574741A5 (en) | 1976-04-30 |
| FR2137543B1 (en) | 1975-10-31 |
| DE2216911C2 (en) | 1981-09-17 |
| GB1375880A (en) | 1974-11-27 |
| NL7204770A (en) | 1972-11-09 |
| SE419287B (en) | 1981-07-27 |
| JPS5653549B1 (en) | 1981-12-19 |
| FR2137543A1 (en) | 1972-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69312276T2 (en) | COMPLEX COMPOSITION OF STICKOXYD NUCLEOPHILE ADDUCTS AND OTHER LIGANDS FOR USE AS CARDIOVASCULAR ACTIVE SUBSTANCES | |
| EP0177870B1 (en) | Stabilized injection solutions of piroxicam | |
| DE3217315C2 (en) | Medicinal preparations containing oxicam derivatives | |
| DE1908991C3 (en) | ||
| DE69531736T2 (en) | OXYTETRACYCLIN CONTAINING MEDICINE WITH DELAYED DELIVERY OF ACTIVE SUBSTANCE | |
| DE2855851A1 (en) | ADDUCTS OF VITAMIN-K COMPOUNDS AND STABILIZING VITAMIN COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| DE1908991B2 (en) | ALPHA, ALPHA-DISUBSTITUTED N-BENZYLIMIDAZOLES AND THEIR SALTS | |
| DE2216911C2 (en) | Process for the stabilization of pharmaceutical preparations | |
| DE2241667C3 (en) | Stable pharmaceutical agent in the form of an aqueous oral suspension | |
| CH626889A5 (en) | ||
| DE2121694C3 (en) | ||
| DE1667900C3 (en) | Fast acting, permanent bovine insulin solution | |
| DE2138049A1 (en) | New cephalexin salts | |
| EP0294687B1 (en) | Use of sulfonamidcarboxylic acid salts as corrosion inhibitors in aqueous systems | |
| DE2115660A1 (en) | Phenazine derivatives | |
| DE2166270C3 (en) | Nicotinoylaminoethanesulfonyl-2amino-thiazole | |
| DE2244265A1 (en) | NEW IMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURING AND THE MEDICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM | |
| DE2501805A1 (en) | MEDICINAL PREPARATIONS AND METHODS FOR THEIR MANUFACTURING | |
| DE2047318A1 (en) | Phenazmdenvate | |
| DE1617991A1 (en) | 2-phenylbenzoxazole derivatives as ultraviolet absorbers for cosmetic purposes | |
| US3989830A (en) | Stabilization of copper complexes of 6-methoxy-1-phenazinol 5,10-dioxide | |
| EP0201055B1 (en) | Process for the preparation of halogenide-free quaternary ammonium salts | |
| DE958356C (en) | Photographic silver bleach bath | |
| DE1053734B (en) | Process for solubilizing and stabilizing tetracycline antibiotics | |
| DE1545589C3 (en) | Tetracycline derivatives and processes for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |