DE2047318A1

DE2047318A1 - Phenazmdenvate

Info

Publication number: DE2047318A1
Application number: DE19702047318
Authority: DE
Inventors: Willy Montclair N J Maestrone Gianpaolo Staten Island N Y Mitrovic Milan Nutley Weigele Manfred North Caldwell N J Leimgruber, (V St A)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1969-09-26
Filing date: 1970-09-25
Publication date: 1971-04-01
Also published as: BE756621A; ZA706115B; AU1981370A; AT297725B; GB1272057A; NL7014169A; FR2070091A1; FR2070091B1; IL35277A0

Description

Dr. Ing. Ä, van der WerfliDr. Ing. Ä, van der Werfli Dr. Franz LedererDr. Franz Lederer PATENTANWAUIi.PATENTANWAUIi.

2047318 2 5. Sep. 19702047318 2 Sep 5 1970

HA» 4410/64HA »4410/64

F. HoÄnann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/SchweizF. HoÄnann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland

Phenaz inderivat ePhenaz inderivat e

Die vorliegende Erfindung betrifft Phenazinderivate, und zwar Metallkomplexe von Verbindungen der allgemeinen FormelThe present invention relates to phenazine derivatives, namely metal complexes of compounds of the general formula

in der R niederes Alkyl darstellt,in which R represents lower alkyl,

wobei das Metall ein pharmazeutisch verträgliches Metall darstellt, welches aus Zink, Eisen, Magnesium, Calcium, Aluminium oder Molybdän besteht. Die Erfindung betrifft ausserdem ein Verfahren zur Herstellung dieser Metallkomplexe sowie auoh Mittel, welche diese Verbindungen enthalten.wherein the metal is a pharmaceutically acceptable metal, which consists of zinc, iron, magnesium, calcium, aluminum or molybdenum. The invention also relates to a method for the production of these metal complexes as well as agents which contain these compounds.

109« U/2287109 «U / 2287

Das erflndungsgemässe Verfahren 1st dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen FormelThe method according to the invention is characterized in that that one is a solution of a compound of the general formula

OHOH

CRCR

in der R niederes Alkyl darstellt«in which R represents lower alkyl "

mit einer Lösung einer Metallverbindung , insbesondere eines Metallsalzes, worin das Metall ein pharmazeutisch verträgliches Metall darstellt, welches aus Zink, Eisen, Magnesium, Calcium, Aluminium oder Molybdän besteht, umsetzt.with a solution of a metal compound, especially one Metal salt, in which the metal is a pharmaceutically acceptable metal, which is composed of zinc, iron, magnesium, calcium, Aluminum or molybdenum consists, converts.

Die bevorzugten erfindungsgemässen Metallkomplexe sind diejenigen, welche mit Zink-, Ferri-, Molybdän- und Magnesiumverbindungen gebildet werden.The preferred metal complexes according to the invention are those which contain zinc, ferric, molybdenum and magnesium compounds are formed.

Der Ausdruck "Metallkomplexe" bezieht sich auf solche Metallkomplexe, in denen das Metall als Ligand mit mindestens einem Molekül einer Verbindung der Formel I komplexgebunden 1st. Andere Liganden können aus Anionen, organischen Molekülen usw. bestehen. Die Anzahl der Liganden im Metallkomplex 1st von der Koordinationszahl des zentralen Metallatoms abhängig. So hat beispielsweise dreiwertiges Elsen eine Koordinationszahl von 6, weshalb es mit Liganden über 6 Bindungen verknüpft sein dürfte. Magnesium hat eine Koordinationszahl von 4, Zink eine Koordinationszahl von entweder 4 oder 6 und Molybdän hat eine Koordinationszahl von 8.The term "metal complexes" refers to such Metal complexes in which the metal acts as a ligand with at least a molecule of a compound of the formula I is complex-bound. Other ligands can consist of anions, organic molecules etc. exist. The number of ligands in the metal complex depends on the coordination number of the central metal atom. So For example, trivalent Elsen has a coordination number of 6, which is why it is linked to ligands via 6 bonds should. Magnesium has a coordination number of 4, zinc has a coordination number of either 4 or 6, and molybdenum has one Coordination number of 8.

Die besondere Struktur des gebildeten Metallkomplexes, 1098U/2287The special structure of the formed metal complex, 1098U / 2287

sowie die am zentralen Metallatom verknüpften Ligandeisind von dem System, worin der Komplex gebildet wird, abhängig. Um einen isolierbaren Komplex zu bilden, soll das System von einer solchen Beschaffenheit sein, dass der Komplex weniger löslich als andere Verbindungen in diesem Reaktionssystem ist. Im allgemeinen ist die Neigung, einen Niederschlag zu bilden, sowie der·Komplexitätsgrad des Metallkomplexes von dem pH-Wert abhängig und ist für jedes System unterschiedlich. Der pH-Wert des Systems ist normalerweise sauer.as well as the ligands attached to the central metal atom depends on the system in which the complex is formed. In order to form an isolable complex, the system of be of such a nature that the complex is less soluble than other compounds in this reaction system. In general, the tendency to form a precipitate as well as the degree of complexity of the metal complex depends on the pH and is different for each system. The pH of the system is usually acidic.

Während die Liganden der erfindungsgemassen Verbindungen je nach dem verwendeten System variieren können, so enthalten sämtliche der neuen Komplexe mindestens ein Molekül einer Verbindung der Formel I- Die exakte Beziehung zwischen dem zentralen Metallatom und dem Phenazinmolekül wurde in allen Fällen nicht bestimmt, weil die Elementaranalyse einer einzelnen Verbindung zu mehr als einer möglichen Struktur führen kann. Beispielsweise kann der aus der Reaktion zwischen 6-Methoxyl-phenazinol-5,10-dioxid und Zinkchlorid in Eisessig gebildete Zinkkomplex wie folgt dargestellt werden:While the ligands of the compounds according to the invention may vary depending on the system used, all of the new complexes contain at least one molecule of one Compound of Formula I- The exact relationship between the central metal atom and the phenazine molecule was found in all Cases not determined because elemental analysis of a single compound can lead to more than one possible structure. For example, from the reaction between 6-methoxyl-phenazinol-5,10-dioxide and zinc chloride in glacial acetic acid can be represented as follows:

10c '/228710c '/ 2287

oderor

CH₃OCH ₃ O

H₈OH ₈ O

O OHO OH

.H₂O.H ₂ O

10 ' :? 8 710 ':? 8 7

Der Metallkomplex kann in kristalliner Form aus dem Reaktionsmedium isoliert werden, vorausgesetzt, dass ein geeignetes Lösungsmittel verwendet wird. Die Auswahl des geeigneten Lösungsmittels wird durch Bestimmung der relativen Löslichkeiten getroffen und ist jedem Fachmann geläufig. Da die Ausfällung der Endprodukte aus dem Reaktionsmedium gewünscht ist, verwendet man bevorzugt ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, in welchem sowohl das 6-Nieder-alkoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid als auch die Metal!verbindung löslicher sind als der durch die Umsetzung gebildete Komplex. Als Beispiele für zweckmässige Lösungsmittel können inerte organische Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Acetonitril, Methanol, Aether, Chloroform usw. genannt werden.The metal complex can be isolated in crystalline form from the reaction medium, provided that a suitable Solvent is used. The selection of the appropriate solvent is made by determining the relative Solubilities met and is familiar to every person skilled in the art. Because the precipitation of the end products from the reaction medium is desired is, one preferably uses a solvent or solvent mixture in which both the 6-lower-alkoxy-1-phenazinol-5,10-dioxide as well as the metal compound are more soluble than the complex formed by the reaction. Examples of suitable solvents are inert organic solvents, e.g. acetic acid, acetonitrile, methanol, ether, chloroform, etc.

Eine beliebige Verbindung des gewünschten Metalls kann als Ausgangsmaterial verwendet werden; diese Verbindung soll bevorzugt die passenden Löslichkeitsmerkmale, wie oben erwähnt, besitzen. Da die Verbindungen der Formel I in wässrigen Medien unlöslich sind, werden vorzugsweise wasserfreie Bedingungen bei der Herstellung der erfindungsgemässen Komplexe angewendet. Typische, geeignete Metallverbindungen, welche erfindungsgemäss verwendet werden können, sind Zinkchlorid, Magnesiumacetatmonohydrat, Ferrichlorid-hexahydrat und Natriummolybdat. Andere, geeignete Metallverbindungen sind diejenigen, welche in demselben Lösungsmittel wie die Verbindungen der Formel I löslich sind. Nur diejenigen Komplexe mit der Verbindung der Formel I, welche im Reaktionsmedium schwerlöslicher als die Ausgangsmaterialien sind, können isoliert und charakterisiert werden. Die vorliegende Erfindung umfasst jedoch auch diejenigen löslichen Komplexe, welche antimlkrobielle Wirkung besitzen, beispielsweise den Calciumkomplex.Any compound of the desired metal can be used as the starting material; this connection is supposed to prefers the appropriate solubility characteristics, as mentioned above, own. Since the compounds of the formula I are insoluble in aqueous media, anhydrous conditions are preferred used in the preparation of the complexes according to the invention. Typical, suitable metal compounds, which according to the invention Can be used are zinc chloride, magnesium acetate monohydrate, ferric chloride hexahydrate and sodium molybdate. Other, suitable metal compounds are those which are soluble in the same solvent as the formula I compounds are. Only those complexes with the compound of the formula I which are more sparingly soluble in the reaction medium than the starting materials can be isolated and characterized. However, the present invention also encompasses those soluble Complexes which have an antimicrobial effect, for example the calcium complex.

Die erfindungsgemässen Komplexe mit den Verbindungen der Formel I können durch einfaches Zusammengeben einer gesättigten Lösung eines o-Nleder-alkoxy-l-phenazinol-SjlO-dioxidsThe complexes according to the invention with the compounds of the formula I can be obtained by simply adding together a saturated Solution of an o-Nleder-alkoxy-1-phenazinol-SjlO-dioxide

10'- '■'■'? 8 710'- '■' ■ '? 8 7

in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer gesättigten Lösung einer Metallverbindung in demselben oder einem damit verträglichen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa Zimmertemperatur, d.h. etwa 20 bis 25°C, und etwa 90⁰C und anschllessendes Isolieren des ausfallenden Komplexes hergestellt werden. Es ist nicht notwendig, dieselben Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer einzusetzen? die Lösungsmittel sollen jedoch bevorzugt die Ausfällung des Metallkomplexes unter Ausschluss der Ausgangsmaterialien bewirken.Temperaturen oberhalb der Zimmertemperatur erleichtern die Auflösung und verringern die Menge des benötigten Lösungsmittels. Die Ausfällung der Komplexe kann ebenfalls durch Abkühlen auf Temperaturen unterhalb der Zimmertemperatur erleichtert werden. Die ausgefällten Komplexe werden wie üblich durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert, z.B. durch Filtrieren.in a suitable solvent with a saturated solution of a metal compound in the same or a compatible solvent at temperatures between about room temperature, ie about 20 to 25 ° C, and about 90 ⁰ C and isolating anschllessendes be made of the precipitating complex. It is not necessary to use the same solvents for the reactants? however, the solvents should preferably bring about the precipitation of the metal complex with the exclusion of the starting materials. Temperatures above room temperature facilitate the dissolution and reduce the amount of solvent required. The precipitation of the complexes can also be facilitated by cooling to temperatures below room temperature. The precipitated complexes are isolated as usual by removing the solvent, for example by filtration.

Die molaren Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer variieremje nach dem zu komplexbindenden Metall.So werden bei Zink etwa äquimoläre Mengen der Zinkverbindung und des 6-Niederalkoxyl-phenazinol-5jlO-dioxids verwendet. Im Falle von Magnesium werden etwa 0,5 Mol der Magnesiumverbindung pro Mol 6-Niederalkoxy-l-phenazinol-5*i0-dioxid verwendet. Im Falle von dreiwertigem Eisen werden etwa 1,53 Mol Metallverbindung pro Mol 6-Nieder-alkoxy-l-phenazinol-5*10-dioxid verwendet. Im Falle von Molybdän werden etwa 0,5 Mol der Molybdänverbindung pro Mol 6-Nieder-alkoxy-l-phenazinol-5,10-dloxid verwendet.The molar ratios of the reactants vary according to the metal to be complexed. Thus, in the case of zinc, approximately equimolar amounts of the zinc compound and the 6-lower alkoxyl-phenazinol-50-dioxide used. In the case of magnesium, about 0.5 moles of the magnesium compound are used per mole of 6-lower alkoxy-1-phenazinol-5 * 10 dioxide used. In the case of trivalent iron, about 1.53 moles of metal compound per mole 6-lower-alkoxy-l-phenazinol-5 * 10-dioxide used. In case of Molybdenum uses about 0.5 moles of the molybdenum compound per mole of 6-lower alkoxy-1-phenazinol-5,10-dloxide.

Die Molverhältnisse zwischen Metallsalz und Phenazinolverbindung können beispielsweise von etwa 0.5 bis etwa 2 Mol Metall pro Mol der Verbindung der Formel I variieren. Die bevorzugten Molverhältnisse liegen zwischen etwa 0,5 und etwa I,33 Mol Metallverbindung pro Mol 6-Nieder-alkoxy-l-phenaüinol-5,10-dioxid. The molar ratios between the metal salt and the phenazinol compound can be, for example, from about 0.5 to about 2 mol Metal per mole of the compound of formula I vary. The preferred molar ratios are between about 0.5 and about I, 33 moles of metal compound per mole of 6-lower-alkoxy-1-phenanol-5,10-dioxide.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten 6-Nieder-alkoxy-1 0 i;, ! ', / ■) 2 8 7The 6-lower-alkoxy-1 0 i ;,! ', / ■) 2 8 7

l-phenazinol-5,10-dioxide sind bekannte Verbindungen. S^e_n könnenl-phenazinol-5,10-dioxides are known compounds. S ^ e _n can

UlOlUlOl

durch selektive Alkylierung des bekannten 1,6-Phenazin^ -5,10-dioxids (Iodinin) hergestellt werden. Die selektive Alkylierung kann durch Behandeln von l,6-Phenazindiol-5*10-dioxid mit einem Alkylierungsmittel, z.B. mit einem Dialkylsulfat, in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt werden. In einer bevorzugten AusfUhrungsform dieses Verfahrens wird zuerst das Alkalimetallsalz des 1,6-Phenazindiol-5,10-dioxids hergestellt, das anschliessend mit einem Alkylierungsmittel in einem nicht wässrigen Lösungsmittel, beispielsweise in Hexamethylphosphorsäuretriamid, behandelt wird.by selective alkylation of the known 1,6-phenazine ^ -5,10-dioxide (Iodinine). The selective alkylation can be achieved by treating l, 6-phenazinediol-5 * 10-dioxide with an alkylating agent such as a dialkyl sulfate in The presence of an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide can be carried out. In a preferred embodiment this procedure first uses the alkali metal salt of 1,6-phenazinediol-5,10-dioxide produced, which is then treated with an alkylating agent in a non-aqueous solvent, for example in hexamethylphosphoric triamide.

Die neuen erfindungsgemässen Metallkomplexe besitzen ein breites Spektrum antimikrobieller Wirksamkeit. Diese Komplexe zeigen insbesondere eine starke Wirkung gegen eine Vielzahl von sowohl grammpositiven als auch grammnegativen Bakterien, wie Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus uberis, Staphylococcus aureus, Aerobacter aerogenes, Escherichia coil, Pseudomonas aeruginosa und Corynebacterium pyogenes. Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind bei der Behandlung von Tierkrankheiten mikrobiellen Ursprungs besonders wertvoll. Wenn die neuen erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen eingesetzt werden, " so werden sie zweckmässig in Verbindung mit geeigneten Trägermaterialien als chemotherapeutische Agentien für die Bekämpfung von Säugetier krankheiten verwendet. Die Mittel können dadurch hergestellt werden, dass man die Verbindungen in einen Arzneistoffträger homogen verteilt, der mit der einzusetzenden Verbindung chemisch verträglich' ist, den aktiven Wirkstoff nicht hemmt und im wesentlichen für Körpergewebe unter den Verwendungsbedingungen nicht schädlich ist. Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen werden, sofern sie als Mittel für die äusserliche Verwendung bestimmt sind, bevorzugt in Mengen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 0,5 Gew.% der chemotherapeutischen Komposi-The new metal complexes according to the invention have a broad spectrum of antimicrobial activity. In particular, these complexes show a strong activity against a large number of both gram-positive and gram-negative bacteria, such as Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus uberis, Staphylococcus aureus, Aerobacter aerogenes, Escherichia coil, Pseudomonas aeruginosa and Corynebacterium. The new compounds according to the invention are particularly valuable in the treatment of animal diseases of microbial origin. When the new compounds according to the invention are used for the treatment of microbial infections, "they are expediently used in conjunction with suitable carrier materials as chemotherapeutic agents for combating mammalian diseases. The agents can be prepared by homogeneously distributing the compounds in a drug carrier which is chemically compatible with the compound to be used, does not inhibit the active ingredient and is essentially not harmful to body tissue under the conditions of use from about 0.1 to about 0.5 wt.% of the chemotherapeutic Komposi-

10: / :· ? 8 710: /: ·? 8 7

tion, beispielsweise Gel, Creme, Salben, Suspensionen, Suppositrorien etc., verwendet. Für die äusserliche Verwendung können die erfindungsgemässen Verbindungen in verschiedenen Zubereitungsformen vorliegen, z.B. als feste Zubereitungen, wie fein verteiltes Pulver oder als Granulat, in flüssigen Zubereitungsformen, wie Suspensionen, Konzentraten, Aufschlämmungen, Tinkturen, Aerosolen oder ähnlichen. Die jeweilige Form ist abhängig von der gewünschten Applikation und den gewählten Zubereitungsmedien. Die äusseren Zubereitungsformen können als Creme, Gel, Geleen, Salben, Pasten etc. verwendet werden. Zubereitungsformen, die solche Ingredientien enthalten, welche mit den erfindungsgemässen Verbindungen reagieren, können das molare Verhältnis zwischen den Verbindungen der Formel I und dem Metall verändern, weil solche Ingredientien als Liganden einbezogen werden können. Die vorliegende Erfindung schliesst auch solche Mittel ein.tion, for example gel, cream, ointments, suspensions, suppositories etc., used. The compounds according to the invention can be used in various forms for external use present, e.g. as solid preparations such as finely divided powder or granules, in liquid preparation forms such as suspensions, concentrates, slurries, Tinctures, aerosols or the like. The respective shape depends of the desired application and the selected preparation media. The external preparation forms can be used as Cream, gel, gels, ointments, pastes, etc. can be used. Forms of preparation, which contain ingredients which react with the compounds according to the invention can do that molar ratio between the compounds of formula I and the metal change because such ingredients act as ligands can be included. The present invention also includes such means.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.The following examples illustrate the invention. All temperatures are in ⁰ C.

example 1

Eine Lösung von 2 g 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid in 80 ml warmem (80°) Eisessig wird unter Rühren mit einer warmen (ÖO°) Lösung von 2,78 g Ferrichlorid-hexahydrat in 4o ml Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dunkelpurpurrote Kristalle fallen aus. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur stehen gelassen, wonach die Kristalle durch Filtrieren isoliert werden. Diese werden aus 250 ml heissem Eisessig umkristallisiert, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und unter stark vermindertem Druck getrocknet. Man erhält den Ferrichloridkomplex von 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid-hydrochlorid, der bei 187-188° schmilzt (Zers.).A solution of 2 g of 6-methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxide in 80 ml of warm (80 °) glacial acetic acid is stirred with a warm (ÖO °) solution of 2.78 g ferric chloride hexahydrate in 40 ml Glacial acetic acid added. The reaction mixture is cooled to room temperature. Dark purple crystals fall out. The mixture is allowed to stand at room temperature, after which the crystals are isolated by filtration. These are made from 250 ml of hot glacial acetic acid recrystallized with carbon tetrachloride washed and dried under greatly reduced pressure. The ferric chloride complex of 6-methoxy-1-phenazinol-5,10-dioxide hydrochloride is obtained, which melts at 187-188 ° (decomp.).

047318047318

Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₀N₂O^₅ Analysis: Calculated for C ₁₅ H ₁₀ N ₂ O ^ ₅

C, 3^,2} H, 2,75> N, 6,12» Cl 31,Ij Pe, 12,27C, 3 ^, 2} H, 2.75> N, 6.12 »Cl 31, Ij Pe, 12.27

Gefunden C, ?4,8; H, 2,55} N, 6,12} Cl, 31,55i Pe, 12,02Found C,? 4.8; H, 2.55} N, 6.12} Cl, 31.55i Pe, 12.02

Basierend auf die Elementaranalyse kann die folgende wahrscheinliche Strukturformel für diese Verbindung aufgezeichnet werden:Based on the elemental analysis, the following probable structural formula for this compound can be plotted will:

?H OH? H OH

CH₃QCH ₃ Q

Example 2

Eine Lösung von 250 mg 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxld in 500 ml Methanol wird unter Rühren bei Zimmertemperatur allmählich mit einer Lösung von 90 mg Magnesiumacetat-monohydrat in 25 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur zusätzliche 15 Minuten stehen gelassen, wobei dunkelpurpurrote Kristalle ausfallen. Diese werden abfiltriert, mit Aether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält den Magnesiumkomplex von 6-Methoxy-lphenazinol-5>10-dioxid vom Schmelzpunkt lhl° (Zers.).A solution of 250 mg of 6-methoxy-1-phenazinol-5,10-dioxld in 500 ml of methanol is gradually mixed with a solution of 90 mg of magnesium acetate monohydrate in 25 ml of methanol while stirring at room temperature. The reaction mixture is left to stand at room temperature for an additional 15 minutes, during which time dark purple crystals precipitate. These are filtered off, washed with ether and dried under reduced pressure. The magnesium complex of 6-methoxyphenazinol-5> 10-dioxide with a melting point of lhl ° (decomp.) Is obtained.

Analyse: Berechnet für Cg^H^NuOygAnalysis: Calculated for Cg ^ H ^ NuOyg

C, 54,31» H, 3,86} N, 9,74 Gefunden C, 5^,63* H, 3,6lj N, 10,00C, 54.31 »H, 3.86} N, 9.74 Found C, 5 ^, 63 * H, 3.6lj N, 10.00

1010

CH₃OCH ₃ O

-2H₂O-2H ₂ O

Beispiel 3 Eine Lösung von 250 mg b-Methoxy-l-phenazinol-5,10- Example 3 A solution of 250 mg of b-methoxy-l-phenazinol-5,10-

dioxid in 10 ml warmem Eisessig wird mit einer Lösung von 130 mg Zinkchlorid in 1,5 ml Eisessig vereinigt, und das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der kristalline Zinkchloridkomplex von 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid fällt aus. Dieser wird abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.Dioxide in 10 ml of warm glacial acetic acid is combined with a solution of 130 mg of zinc chloride in 1.5 ml of glacial acetic acid, and the mixture is left to stand overnight at room temperature. The crystalline zinc chloride complex of 6-methoxy-1-phenazinol-5,10-dioxide was cancelled. This is filtered off, washed with chloroform and dried under reduced pressure.

Analyse: Berechnet fürAnalysis: Calculated for

GefundenFound

10 2 4 2 2 C, 37,84; H, 2,92; N, 6,78;10 2 4 2 2 C, 37.84; H, 2.92; N, 6.78;

Cl, 17,19Cl, 17.19

C 37,55; H, 3,02; N, 6,63; Cl, 17,62.C 37.55; H, 3.02; N, 6.63; Cl, 17.62.

1 0 ·; ■' λ / 2 2 8 71 0 ·; ■ 'λ / 2 2 8 7

20473132047313

oderor

CH₃QCH ₃ Q

ClCl

.H₂O.H ₂ O

example kk

Eine auf 50° erwärmte Lösung von 5 6 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid in j500 ml Eisessig wird mit einer auf 50° erwärmten Lösung von 2,5 g Natriummolybdat (Na₂MoO₁^.2H₂O) in 50 ml Eisessig vereinigt. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abge-A solution, heated to 50 °, of 5 6-methoxy-1-phenazinol-5,10-dioxide in 500 ml of glacial acetic acid is mixed with a solution of 2.5 g of sodium molybdate (Na ₂ MoO ₁ ^ .2H ₂ O ) combined in 50 ml of glacial acetic acid. The mixture is brought to room temperature.

1093 14/22871093 14/2287

kühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit Eisessig, Aceton, Chloroform und Aether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält den Molybdänkomplex von 6-Methoxy-l-phenazinol-5,10-dioxid als schöne, blaue Kristalle, die bei 215° unter Zersetzung schmelzen.cools. The resulting precipitate is filtered off, one after the other washed with glacial acetic acid, acetone, chloroform and ether and dried under reduced pressure. The molybdenum complex is obtained of 6-methoxy-1-phenazinol-5,10-dioxide as beautiful, blue crystals which melt at 215 ° with decomposition.

Analyse: Berechnet für C₂₇H₁Q^₁₀ Analysis: Calculated for C ₂₇ H ₁ Q ^ ₁₀

C, 48,60; H, 2,82> N, 8,72; Mo, 14,94 Gefunden: C, 48,62> H, 2,83* N, 8,4^> Mo, 14,76C, 48.60; H, 2.82> N, 8.72; Mo, 14.94 Found: C, 48.62> H, 2.83 * N, 8.4 ^> Mon, 14.76

CH₃OCH ₃ O

OCH₃ OCH ₃

1 01 0

' 78'78

Example 5

Ein Antimastitispräparat enthaltend 0,1$ eines Metall komplexes von o-Methoxy-l-phenazinol-S,10-dioxid kann wie folgt erhalten werden:An antimastitis preparation containing $ 0.1 of a metal complex of o-methoxy-l-phenazinol-S, 10-dioxide can be like can be obtained as follows:

Molybdänkomplex von 6-Methoxy-lphenazinol-5,10~dioxid 5*1Molybdenum complex of 6-methoxyphenazinol-5,10 ~ dioxide 5 * 1

Ferrichloridkomplex von 6-Methoxyl-phenazinol-5,10~dioxid - 9>2Ferric chloride complex of 6-methoxyl-phenazinol-5,10 ~ dioxide - 9> 2

Zinkchloridkomplex von 6-Methoxy-Zinc chloride complex of 6-methoxy-

l-phenazinol-5,10-dioxidl-phenazinol-5,10-dioxide -- -- 8,08.0 Tween 8oTween 8o 60,0060.00 60,0060.00 60,0060.00 Span 80² Span 80 ² 40,0040.00 40,0040.00 40,0040.00 BenzylalkoholBenzyl alcohol 10,00 ml10.00 ml 10,00 ml10.00 ml 10,00 ml10.00 ml NatriumacetatSodium acetate 2,00 ml2.00 ml 2,00 ml2.00 ml 2,00 ml2.00 ml Klucel H.A.⁵ Klucel HA ⁵ 2020th 2020th 2020th Destilliertes Wasser cDistilled water c 1 Liter1 liter 1 Liter1 liter 1 Liter1 liter I.S.I.S.

Tween 80 ist ein Polyoxyalkylenderivat von Sorbitanmonooleat (Hersteller: Atlas Powder Co. Inc., Wilmington, Delaware).Tween 80 is a polyoxyalkylene derivative of sorbitan monooleate (manufacturer: Atlas Powder Co. Inc., Wilmington, Delaware).

Span 80 ist Sorbitanmonooleat (Hersteller: Atlas Powder Co. Inc. Wilmington, Delaware).Span 80 is sorbitan monooleate (manufacturer: Atlas Powder Co. Inc. Wilmington, Delaware).

^Klucel H.A. ist ein nicht-ionischer, wasserlöslicher Cellulose- ( Aether (Hersteller: Hercules Powder Co., Inc., Wilmington, Delaware).^ Klucel H.A. is a non-ionic, water-soluble cellulose ( Aether (manufacturer: Hercules Powder Co., Inc., Wilmington, Delaware).

Ein Metallkomplex von o-Methoxy-l-phenazinol-S,10-dioxid wird mit dem Benzylalkohol in einem rostfreien Stahlbehälter zu einer Paste verrieben. Das Tween 80, das Span 80 und das Natriurnacetat werden in der erwähnten Reihenfolge langsam und unter konstantem Rühren zugegeben. Das Klucel H.A. wird als eine 2#ige Lösung hinzugegeben und homogen verrührt. Die Zubereitung wird anschließend mit destilliertem Wasser auf das ßndvolumen gebracht.A metal complex of o-methoxy-1-phenazinol-S, 10-dioxide is rubbed into a paste with the benzyl alcohol in a stainless steel container. The Tween 80, the Span 80 and the Sodium acetate are added slowly and with constant stirring in the order mentioned. The Klucel H.A. is considered a 2 # solution added and stirred until homogeneous. The preparation is then made up to the final volume with distilled water brought.

1 Ü ' / -■> a γ1 Ü '/ - ■> a γ

Example 6

Eine Creme für äussere Behandlung enthaltend 0,1$ eines Ketallkomplexes von o-Methoxy-l-phenazinol-SilO-dioxid kann wie folgt erhalten werden:A cream for external treatment containing $ 0.1 of one Metal complex of o-methoxy-l-phenazinol-SilO-dioxide can can be obtained as follows:

g/kg; mg/ gg / kg; mg / g

Teil I:Part One:

Stearylalkohol 125,00Stearyl alcohol 125.00

Vaseline 100,00Vaseline 100.00

Nipasol 0,50Nipasol 0.50

Myrj 52¹ 40,00Myrj 52 ¹ 40.00

Myrj 52 ist ein wasserdispergierbares Gemisch von Polyoxyalkylenderivaten von Fettsäuren (Hersteller: Atlas Powder Co., Inc., Wilmington, Delaware).Myrj 52 is a water-dispersible mixture of polyoxyalkylene derivatives of fatty acids (manufacturer: Atlas Powder Co., Inc., Wilmington, Delaware).

mg/g
Teil II:mg / g
Part II:

Ferrichloridkomplex vonFerric chloride complex of 6-Methoxy-6-methoxy -- -- l-phenazinol-5,10-di oxid1-phenazinol-5,10-dioxide 1,561.56 Zinkchloridkomplex vonZinc chloride complex of 6-Methoxy-l-phenazinol-6-methoxy-l-phenazinol- 1,541.54 -- 5,10-dioxid5,10-dioxide -- Magnesiumkomplex vonMagnesium complex of 6-Methoxy-l-phenazinol-6-methoxy-l-phenazinol- -- 0,990.99 5,10-dioxid5,10-dioxide -- 612,00612.00 612,00612.00 Destilliertes WasserDistilled water 612,00612.00 120,00120.00 120,00120.00 PropylenglykolPropylene glycol 120,00120.00 2,002.00 2,002.00 NipoginNipogin 2,002.00

2
Nipogin ist ein Gemisch von Alkylparabenen (Hersteller: B.L. Lemke & Co., Lodi, New Jersey).2
Nipogin is a mixture of alkyl parabens (manufacturer: BL Lemke & Co., Lodi, New Jersey).

10 9 ' ■ /. / ;> 2 8 710 9 '■ /. /;> 2 8 7

Der Stearylalkohol, das Vaseline, das Nipasol und das Myrj 52 werden in einem rostfreien Stahlbehälter auf 75° erhitzt.The stearyl alcohol, the petroleum jelly, the Nipasol and the Myrj 52 are heated to 75 ° in a stainless steel container.

Das destillierte Wasser, das Propylenglykol und das Nipogin werden in einem separaten, rostfreien Stahlbehälter auf 75° erhitzt und gut gemischt. Der Metallkomplex von 6-Methoxyl-phenazinol-5,10-dioxid wird dann zugegeben. Das Gemisch wird gut gerührt.The distilled water, the propylene glycol and the nipogin are in a separate, stainless steel container Heated to 75 ° and mixed well. The metal complex of 6-methoxyl-phenazinol-5,10-dioxide is then added. The mixture is stirred well.

Teil II wird langsam unter kontinuierlichem Rühren zu Teil I gegeben. Das Rühren wird bei niedriger Geschwindigkeit fortgesetzt, bis die Creme auf 55° abgekühlt ist. . "Part II is slowly added to Part I with continuous stirring. The stirring is on low speed continued until the cream has cooled to 55 °. . "

Die Creme wird in geeigneten Milchglasbehältern abgefüllt. Cremen für die äusserliche Behandlung enthalten normalerweise zwischen etwa 0,1 und 1 Gewichtsprozent des Wirkstoffes, bevorzugt zwischen 0,1 und 0,5 Gewichtsprozent.The cream is filled into suitable milk glass containers. Creams for external treatment normally contain between about 0.1 and 1 percent by weight of the active ingredient, preferably between 0.1 and 0.5 percent by weight.

1 0 : ,· ■:, 2 8 71 0 :, · ■ :, 2 8 7

Claims

/ ί) Process for the preparation of phenazine derivatives, thereby characterized in that one is a solution of a compound of the general formula

in which R represents lower alkyl,

with a solution of a metal compound, wherein the metal is a pharmaceutically acceptable metal selected from Zinc, iron, magnesium, calcium, aluminum or molybdenum.

2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction in a solvent, wherein the End product is not soluble.

3. Method according to claim 1 or 2, characterized in that that the reaction using acetic acid, acetonitrile, methanol, ether or chloroform as a solvent performs.

4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in, that the reaction is carried out under anhydrous conditions.

5. The method according to any one of claims 1-4, characterized

1 0 r

draws that the reaction is carried out at a temperature between about room temperature and about 90 ° C.

6. The method according to any one of claims 1-5 *, characterized in that about 0.3-2 mol, in particular about 0.5-1.33 moles of metal compound per mole of the compound of the formula I are used.

7. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that that a zinc compound is used.

8. The method according to claim 7 *, characterized in that ( that about equimolar amounts of the zinc compound and the compound of the formula I are used.

9. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that a ferric compound is used.

10. The method according to claim 9, characterized in that about 1.33 moles of ferric compound per mole of the compound of formula I are used.

11. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that a magnesium compound is used. "

12. The method according to claim 11, characterized in that about 0.5 mol of Magneciumverblndung per mole of the compound of formula I used.

13. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that a molybdenum compound is used.

14. The method according to claim I3, characterized in that that one has about 0.5 moles of molybdenum compound per mole of compound

1 0 :j ι ', /-> 2 8 71 0: j ι ', / -> 2 8 7

of formula I used.

• 15th Method according to one of claims 1-14, characterized characterized in that 6-methoxy-1-phenazinol ~ 5,10-dioxide is used as the starting compound of the formula I.

1 0 9 ίί I 4 / 2 2 8 71 0 9 ίί I 4/2 2 8 7

l6. Process for the production of preparations with antimicrobial effectiveness, characterized in that one Metal complex of a compound of the general formula

in which R represents lower alkyl,

wherein the metal is a pharmaceutically acceptable metal, which consists of zinc, iron, magnesium, calcium, aluminum or molybdenum, as an effective component with non-toxic, inert solid and liquid carriers mixed in such preparations.

10: 3

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17. Agents with antimicrobial effectiveness, marked by a content of a metal complex of a compound of the general formula

'H

OR

in which R represents lower alkyl,

wherein the metal is a pharmaceutically acceptable metal, which consists of zinc, iron, magnesium, calcium, aluminum or molybdenum, and a carrier.

1 0 9: ■! 1 L / 2 2 8

18ν A metal complex of a compound of general

formula

OROR

in which R represents lower alkyl,

wherein the metal is a pharmaceutically acceptable metal, which consists of zinc, iron, magnesium, calcium, aluminum or molybdenum.

19. The complex according to claim 18, wherein the metal is zinc.

20. The complex according to claim 18, wherein the metal is trivalent iron.

21. The complex according to claim 18, wherein the metal is magnesium.

22. The complex according to claim 18, wherein the metal is molybdenum.

23- The complex according to any one of claims 18-22, wherein R represents methyl.

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