DE2212014A1 - Enzymatic cleavage of chemotherapeutics transport forms - under acid conditions to give tumour-specific chemotherapy - Google Patents
Enzymatic cleavage of chemotherapeutics transport forms - under acid conditions to give tumour-specific chemotherapyInfo
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Abstract
Description
Verfahren zur fermentatven Spaltung von Transportformen von Chemotherapeutika, insbesondere Cancerostatica Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur fermentativen Spaltung von Chemotherapeutia, insbesondere Cancerostatika, das für die Chamotherapie von Krevserkrankungen von Bedeu-tung ist, Für die chemische Behandlung von Krebskrankheiten werden bestimmte chemische Substanzen angewendet, die als Cancerostatica und Cytostatica bezeichnet werden0 Es handelt sich hierbei um alkylierende Substanzen, wie Lostderivate (Endoxan, Sarkolysin, Degranol), Antimetabolite des Nukleinsäure stoffwechsels (Azauridin Cytosinarabinosid, 5'-Fluoruracil), Mitosegifte xne Colchicin und bestimmte Antibiotika. (Lit. 1 bis 7 und 9). Diese Substanzen werden -mit wenig Ausnahinen in der freien Wirkform dem krebskranken Patienten oral oder parenteral zugeführt Infolge der meist sehr hohen Giftigkeit dieser Stoffe nicht nur für Krebszellen, sondern annähernd im gleichen Ausmaß auch für le benswichtige Normalzellen, z.B. das Knochenmark (Blut regeneration), die Organe der immunologischen Abwehr (Milz, Thyrnus) und den Darm ist die Anwendbarkeit und die therapeutische $Wirkung dieser chemischen Substanzen sehr starl; eingeschränkt Je gen dieser hohen Giftwirkung dieser Stoffe ist die Verabfolgung der für die völlige Ausheilung der Krebsgeschwülste erfonderlichen Doise bei krebspatienten im fortreschrittenen Krankheitszustand nicht möglich, da hierbei eine tödliche Vergiftung erfolgen würde.Process for the fermentative splitting of transport forms of chemotherapeutic agents, in particular Cancerostatica The invention relates to a method for fermentative Splitting of chemotherapeutics, in particular cancerostatic agents for chamotherapy of cancer is of importance, for the chemical treatment of cancer Certain chemical substances are applied, called Cancerostatica and Cytostatica 0 These are alkylating substances such as mustard derivatives (Endoxan, Sarcolysin, Degranol), Antimetabolites of the nucleic acid metabolism (Azauridin Cytosine arabinoside, 5'-fluorouracil), mitotic toxins xne colchicine and certain antibiotics. (Refs. 1 to 7 and 9). These substances are - with few exceptions - in the free Active form administered orally or parenterally to cancer patients. As a result of the mostly very high toxicity of these substances not only for cancer cells, but approximately to the same extent for vital normal cells, e.g. the bone marrow (blood regeneration), the organs of immunological defense (spleen, thyrnus) and the intestine is the applicability and therapeutic effect of these chemical substances very starl; Depending on this high toxic effect of these substances is the Administration of those necessary for the complete healing of the cancerous tumors Doise not possible for cancer patients in advanced disease, because this would result in fatal poisoning.
einige Cancerostatica, z.B. das Endoxan, werden in kaschierter, wenig giftiger Form appliziert, die Giftung erfolgt jedoch nocht im Tumor, sondern in den Normalorganen, meist der Leber (Lit. 1 und 8). Das hat zur Folge, daß gleichzeitig mit der Krebsgeschwulst auch des Normalgewebe des Körpers von der Giftwirkung betroffen wird, fast genau so wie bei den berei-ts in voll Oegifteten Zustand applizierten mittel.some Cancerostatica, e.g. the Endoxan, are in concealed, little applied in a poisonous form, but the poisoning still takes place in the tumor, but in the normal organs, mostly the liver (Refs. 1 and 8). The result is that at the same time with the cancerous tumor also of the normal tissue of the body from the Toxic effect is affected, almost exactly as with the already fully poisoned Condition applied medium.
Es ist also festzustellen, daß das Ziel der Krebs-Chemotherapie, maximale Schädigung der Krebszellen, ohne gleichzeitig Schädigung der normalen Organe und Gewebe des Tumorträgers bisher nicht oder in nur ungenügendem Maße erreicht werden konnte.It should be noted, therefore, that the goal of cancer chemotherapy, maximum Damage to cancer cells without damaging normal organs and at the same time Tissue of the tumor carrier has not yet been reached or has only been reached to an inadequate extent could.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren zu finden, das die Fermentative Spaltung von Transportformen der ChemotherapeutiL-a, insbesondere Cancerostatica, erlaubt. Dieses Verfahren soll u.a0 geeignet sein, Krebsgeschwülste im menschlichen und tierischen Organismus gezielt anzugreifen, ohne daß die normalen Gewebe des Körpers eine das Leben des Gesamtorganismus beeintrgende Schädigung erfahren.The invention is based on the object of finding a method that the fermentative cleavage of transport forms of chemotherapeutiL-a, in particular Cancerostatica, allowed. This procedure should, among other things, be suitable for cancerous tumors Targeted attack in the human and animal organism without affecting the normal Tissues of the body experience damage that affects the life of the entire organism.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß die ferlentative Spaltung im schwech sauren Mediumk, vorzugsweise im pH-Dereich 6,6-7,0 durchgeführt wind. Zur Durchführung des Verfahrens sind a) die zur Herstellung der Transportformen der Chemotherapeutika, insbesondere Gancerostatica, geeigneten Schutzgruppen und b) die zu den betreffenden Transportformen spezifisch passenden Fermente zu finden.According to the invention the object is achieved in that the ferlentative Cleavage in a slightly acidic medium, preferably carried out in the pH range 6.6-7.0 wind. To carry out the process, a) are those for producing the forms of transport the chemotherapeutic agents, in particular Gancerostatica, suitable protective groups and b) to find the ferments that are specifically suitable for the respective forms of transport.
Die zur Abspaltugn im schwuch sauren Medium geeigneten Schutzgruppen sind vorzugsweise so zu wählen, daß die entstehende Transportform des Chemothempeutikums für menschliches und tierisches Gewebe ungiftig ist.The protective groups suitable for splitting off in a weakly acidic medium should preferably be chosen so that the resulting form of transport of the chemotherapeutic agent is non-toxic to human and animal tissue.
Die spezifischen Fermente werden vorzugsweise so gewählt, daß sie ausschließlich oder starL bevorzugt in erfindungsgemäß verwendeten schwach sauren Milieu wirken und im pH-Bereich der Normalorgane und der Blutes (~ 7,4) nicht oder nur noch in geringem Haße wirksam sind.The specific ferments are preferably chosen so that they exclusively or mostly preferably in weakly acidic ones used according to the invention Milieu work and in the pH range of normal organs and blood (~ 7.4) not or are only effective in a slight hate.
Als therapeutisch nutzbare Transportformen mit der gleichzeitigen Eigenschaft eines spezifischen Fermentsubstrates werden verschiedene Derivate von ira sauren Bereich günstig spaltbaren Phosphamiden, ß-Xylosiden, ß-Arabinosiden, Nannosiden, B-Glukosiden, α-Galaktosiden, B-Glukurjoniden, Gallussäureestern, sauren Carbonsäureestern, Peptiden und Sulfatestern von folgenden Kategorien der Cancerostatica verwendet: a) Alkylantien vom Typ des (bis-Chloräthyl)-hydroxyanilins, Degranols, Endoxans, Sarkolysins ; b) Cancerostatischen Mukleinsäureantimetaboliten, z.B.As therapeutically usable forms of transport with the simultaneous Characteristic of a specific fermentation substrate are different derivatives of in the acidic range, favorably cleavable phosphamides, ß-xylosides, ß-arabinosides, Nannosides, B-glucosides, α-galactosides, B-glucuronides, gallic acid esters, acidic carboxylic acid esters, peptides and sulfate esters from the following categories of Cancerostatica uses: a) alkylating agents of the (bis-chloroethyl) -hydroxyaniline type, Degranols, endoxans, sarcolysins; b) cancerostatic nucleic acid antimetabolites, e.g.
Hydroxyharnstoff, Azaserin, antimetabolischen Nukleosiden und Nukleinsäurebasen, wie Cytosinarabinosid, 5-Fluoruridin, 6-Fluoruracil und c) Aminosäureantimetaboliten und Folsäure-Antagonisten. Hydroxyurea, azaserine, antimetabolic nucleosides and nucleic acid bases, such as cytosine arabinoside, 5-fluorouridine, 6-fluorouracil and c) amino acid antimetabolites and folic acid antagonists.
Weiterhin B-Xyloside, Arabinoside, B-Glukoside, B-Glukuronide sowie Phosphatester verschiedener arnmatischer Substanzen wie halogenierter Plienole und Phenolderivate mit hoher Giftwirkung auf Tumorzellen und günstiger pH-Abhängigkeit der fermentativen Spaltung (z.B. α - und B-Naphthol-ß-Glukosid, o-kre sol-ß-Glukosid), sowie Transportformen obiger fermentspezifischer Art aus mitosehemmenden Antibiotika und Alkaloiden. Als Fermente werden vorzugsweise körperfremde Fermente verwendet, z.B.Furthermore B-xylosides, arabinosides, B-glucosides, B-glucuronides as well Phosphate esters of various aromatic substances such as halogenated plienols and Phenol derivatives with a highly toxic effect on tumor cells and a favorable pH dependency fermentative cleavage (e.g. α- and B-naphthol-ß-glucoside, o-kre sol-ß-glucoside), as well as transport forms of the above ferment-specific type from mitosis-inhibiting antibiotics and alkaloids. Exogenous ferments are preferably used as ferments, e.g.
saure Phosphatasen, Phosphamidasen, ß-Xylosidasen, ß-Arabionsidasen, ß-Glukosidasen, Mannosidasen, α-Galaktosidasen, ß-Glukuronidasen, Tannasen, Esterasen, verschiedene Proteasen und Peptidasen, Sulfatasen.acid phosphatases, phosphamidases, ß-xylosidases, ß-arabionsidases, ß-glucosidases, mannosidases, α-galactosidases, ß-glucuronidases, tannases, Esterases, various proteases and peptidases, sulfatases.
Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens für die Mrebstherapie beruht darauf, daß die von marburg entdeckte starke Glykolyse des Tumorgewebes infolge der Milchsäurebildung und deren Anreicherung im Tumor eine pH-Wert-Verschiebung nach der sauren Seite im Krebsgewebe hervorruft.The application of the method according to the invention for cancer therapy is based on the strong glycolysis of the tumor tissue discovered by Marburg as a result lactic acid formation and its accumulation in the tumor cause a pH value shift on the acidic side in cancerous tissue.
Die praktische Durchführung der Therapie erfolgt in folgender Weise : Die Transportform des Chemotherapeutikums wird z., oral oder intravenös appliziert. Durch die gleichzeitige parenterale (intravenöse, intraarterielle, intraperitoneale) Applikation eines zu dieser Transportform als Substrat spezifisch passenden Ferments, das infolge der besonderen Milieuabhängigkeit seiner Wirkung ausschließlich oder stark bevorzugt im jeweiligen Krankheitsherd (Krebsgewebe) wirksam ist, wird in diesem vorrangig - durch Abspaltung der die Toxität und spezifische Wirkung kaschierenden Molekühlgruppen ungiftige Transportform des applizierten Chernotherapeutikums in die therapeutische Wirkform umgewandelt.The practical implementation of the therapy takes place in the following way : The form of transport of the chemotherapeutic agent is administered, for example, orally or intravenously. The simultaneous parenteral (intravenous, intraarterial, intraperitoneal) Application of a ferment specifically suitable for this form of transport as a substrate, that due to the particular milieu dependency of its effect exclusively or is highly preferred in the respective focus of the disease (cancer tissue) is effective in This is given priority - by splitting off those that conceal the toxicity and specific effect Molecular groups non-toxic form of transport of the applied Chernotherapeutic in the therapeutic active form converted.
Für die Anwendung dieses Verfahrens für die Krebstherapie ist also eine starke Säuerung des Tumorgewebes von entscheidender Bedeutung. Eine starke Steigerung der H-Ionen-Konzentration im Tumor und damit eine Erhöhung der SeleL-tivität der fermentativen Giftung in einer auf den Tumor lokalisierten und damit die Gefahr eines hyperglykämischen Schocks weitgehend vermeidbaren Form, verbessert und erweitert die Anwendungsmöglichkeiten des Verfahrens.So for the application of this procedure for cancer therapy is strong acidification of the tumor tissue is of crucial importance. A strong Increase in the H-ion concentration in the tumor and thus an increase in sele-tivity the fermentative poisoning in a localized on the tumor and thus the danger hyperglycemic shock largely avoidable form, improved and expanded the application possibilities of the process.
Diese Steigerung kann durch eine formentative, pH-abhängige Spaltung einer säurefreisetzenden Substanz erreicht werden, z.B. durch : - die Kombination vcn bevorzugt i:n sauren Bereich spaltender Invertase mit rohrzucher als Substrat, wobei Glukose gebildet wird, die zu einer starken Steigerung der Milchsäurebildugn im Tumpr führt, oder - durch Verwendung von saurer Sulfatase in der Mombination mit Glukose-6-sulfat oder Rohrzuckersulfst, wobei Glukose und H2SO4 frei wird, oder - von saurer Phosphatase mit verseniedenen Phosphatestern, speziell phesphorylierter Glukose oder Phosphatestern, anderer Zucker, wobei H3PO4 geliefeat wird sowie durch weitere im sauren Bereich Glukose oder Säuren freisetzende Porment-Substra@@@@@@@lonen.This increase can be achieved through a formative, pH-dependent cleavage an acid-releasing substance can be achieved, e.g. by: - the combination vcn preferentially i: n acidic area cleaving invertase with cane burrower as substrate, whereby glucose is formed, which leads to a strong increase in lactic acid formation in the Tumpr, or - by using acid sulfatase in the combination with glucose-6-sulfate or cane sugar sulfate, which releases glucose and H2SO4, or - of acid phosphatase with various phosphate esters, especially phesphorylated Glucose or phosphate esters, other sugars, whereby H3PO4 is delivered as well as through other porment substra @@@@@@@ ions that release glucose or acids in the acidic range.
Zusätzliche Möglichkeiten zur weiteren Optimierung der Selektivität des erfindungsgemäßen Transportform-Enzymverfahrens bei der Therapie von Krebserkrankungen bei einer zusätzlichen Schutswirkung der Normalgewebe, speziell der für die ummunologische Abwehr und Blutbildung wichtigen Organe (Milz, Thymus,Knochenmark) ergeben sich auf folgende Weise : - durch Drosselung einer evtlO Restgiftung der Transportform in den betreffenden Normalorganen durch eine -Steigerbung der Alkalität ihrer Gewebsflüssigkeit durch gleichzeitige Applikation von natürlichen oder artifiziellen basischen Polymeren (zoBo basischen Proteinen, wie Protaninen oder Histonen oder von basischen NH2 Gruppen enthaltenden Polysacchariden), wodurch die Aktivität der bevorzugt im sauren Bereich wirksamen giftenden Enzyme in den Nermalorganen noch weiter gedrosselt werden kann.Additional options for further optimization of the selectivity of the transport form enzyme method according to the invention in the therapy of cancer diseases with an additional protective effect of normal tissues, especially those for the ummunological Defense and blood formation of important organs (spleen, thymus, bone marrow) arise in the following way: - by throttling any residual poisoning of the form of transport in the relevant normal organs by an increase in the alkalinity of their tissue fluid by simultaneous application of natural or artificial basic polymers (zoBo basic proteins such as protanines or histones or from basic NH2 groups containing polysaccharides), whereby the activity of the preferably in the acidic range effective toxic enzymes in the nermal organs can be throttled even further.
- durch gleichzeitige Applikation von Substrat-Ferment-Kombinationen durch die im sauren Bereich Substanzen, z.B. Histamin, freigesetzt werden, durch welche die durchlässigkeit der Gefäßkapillaren im Tumor für Fermente und Substrate gesteigert wird (z.B. die Kombination einer im sauren Bereich wirksamen Histidindecaroxylase mit Histidin als Substrat).- by simultaneous application of substrate-ferment combinations through which substances such as histamine are released in the acidic range which the permeability of the vascular capillaries in the tumor for ferments and substrates is increased (e.g. the combination of a histidine decaroxylase that is effective in the acidic range with histidine as substrate).
- durch zusätzliche Applikation von im neutralen oder schwach alkalischen pH-Bereich bevorzugt wirkenden Fermenten, die sich in den Organen der Blutbildung und immunologischen Abwehr (Milz, Thymus, Knochenmark) besonders anreichern und hier a) das bereits gegiftete Cancerostaticum durch ferientativen Abbau inaktivieren (z.B. Inaktivierung von Purinantimetaboliten vom Typ des 8-Azaguanin, 6-Mercaptopurin oder 6-Chlorpurin durch Purindesaminasen [Guanase] oder durch Xanthinoxydase) ; b) die Giftwirkugn des Antimetaboliten auf die genannten Nommalgewebe dadurch stark eingeschränkt wird, daß aus einer stoffwechselinaktien Transportform des entsprechenden normalen Metaboliten, dieser in ausereichenden Mengen in den geannten Normalorganen fermentativ freigesetzt wird und auf dem Wege der kompetitven Hemmung den toxischen Effekt des Antimetaboliten aufhebt (z.B. Freisetzung von normalen Cytosinnukleosiden durch Spaltung von Cytosinribosid-ß-Galaktosid durch zugeführte ß-Galaktosidaseund dadurch bedingte Aufhebung der Giftwirkung des Antimetaboliten Oytosinarabinosid).- by additional application of neutral or weakly alkaline pH range preferentially acting ferments, which are in the organs of blood formation and immunological defense (spleen, thymus, bone marrow) particularly enrich and here a) inactivate the already poisoned Cancerostaticum by fermentative degradation (e.g. inactivation of purine antimetabolites of the 8-azaguanine, 6-mercaptopurine type or 6-chloropurine by purine deaminases [guanase] or by xanthine oxidase); b) the poisonous effect of the antimetabolite on the named normal tissues is therefore strong What is restricted is that from a metabolic inaktien transport form of the corresponding normal metabolites, these in sufficient quantities in the named normal organs is released by fermentation and on the way of competitive inhibition toxic Cancels the effect of the antimetabolite (e.g. release of normal cytosine nucleosides by cleavage of cytosine riboside-ß-galactoside by supplied ß-galactosidase and the resulting cancellation of the poisonous effect of the antimetabolite oytosine arabinoside).
Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Therapie von Krebserkrankungen übe rwinde t die bisherigen Schwierigkeiten, die sich aus der hohen allgemeinen und lebensgefährdenden Giftwirkung der bisherigen Cancerostatica ergeben haben, Dem Organismus wird eine für die Hormalorgane völlig oder nahezu ungiftige chemische Substanz zugeführt, die durch die gleichzeitige Verabfolgung einer zweiten Substanz ausschließlich im Erebsgewebe gegiftet wird. Das Normalgewebe bleibt verschont und selbst bei hoher Dosierung der Antikrebssubstanz tritt Leine lebensbedrohliche Gefährdung ein.The use of the method according to the invention for the therapy of cancer diseases Overcome the previous difficulties arising from the high general and life-threatening toxic effects of previous Cancerostatica have shown, The organism receives a chemical which is completely or almost non-toxic for the normal organs Substance supplied by the simultaneous administration of a second substance is only poisoned in the erect tissue. The normal tissue is spared and Even with high doses of the anti-cancer substance, Leine is life-threatening a.
Weiterhin ist das Verfahren insbesondere zur gezielten Abtötung der Krebszellen bei Menschen und Tieren anwendbar, bei denen die Krankheit bereits weiter fortgeschritten ist und stärkere Ausbreitung im Organismus vorliegt.Furthermore, the method is in particular for the targeted killing of the Cancer cells can be used in humans and animals in which the disease has already continued has advanced and is more widespread in the organism.
íDs sind besonders die Stadien, in denen Operationen und Bestrahlungen weitgehend unwirksam sind. Infolge der selektiven Giftung können vor allem Krebskrankheiten im Stadium der metastasierung mit dem neuen Verfahren erfolgreich behandelt werden.íDs are especially the stages in which operations and radiation treatments are largely ineffective. Cancer diseases in particular can occur as a result of the selective poisoning can be successfully treated with the new procedure at the stage of metastasis.
Die Erfindung soll nachstehend an Ausführungsbeispielen erläutert werden: In den Fig. 1 bis 4 ist die pH-Abhängigkeit der Spaltung der Transportfofl-rnflen von Chemotherapeutika durch verschiedene Fermente dargestellt, wobei die Werte für pH 6,0 und 7,4 verglichen werden. Die abszisse stellt den pH-Wert und die Ordinate den Prozentsatz der Spaltung dar.The invention is explained below using exemplary embodiments are: In FIGS. 1 to 4, the pH dependence of the cleavage of the transport fluxes is shown of chemotherapeutic agents represented by different ferments, the values for pH 6.0 and 7.4 are compared. The abscissa represents the pH and the ordinate represents the percentage of split.
Ansatz gem. Fig. 1 1) substrat : a) Phenyl-ß-D-glukosid 0,5 g b) o-Kresyl-ß-D-glukosid 0,5 5 2) Rerment : ß-Glukosidase aus Mandeln (S Salycin E/mg Protein) 50 µ g/ml 3) Phosphatpuffer 5,0 - 7,4 4) Inkubation 30° C/60' (Minuten) Bestimmung der freigesetzten Glukose mittels der Glukose-Oxydase-Methode 50 Relation der pH-abhängigen Fermentwirkung bei Substrat 1a) 6,0:7,4 = 13,1 Relation der pH-abhängigen Fermentwirkung bei Substrat 1b) 6,0:7,4 = 6,6:1 Ansatz gen. Pig. 2 1) Substrat: ß-Napthyl-ß-D-Glukosid 4 mg/ml 2) Ferinent: ß-Glukosidase aus mandeln ( 3 Salycin B/mg Protein) 50 G /ml 3) Inkubation in Pufferlösung 5,2 - 7,4, 300 C/30' 4) Bestimmung der freigesetzten Glukose mittels der Glukose -Oxydase -Methode 5) Relation der pH-abhängigen Fermentwirkung 6,0:7,4 7:1 Ansatz gem. Fig. 3 1) Substrat : 4-Methylumbelliferyl-ß-Xylosid 100 µg/ml 2) Ferment : Encymanreicherung aus Aspergillus niger nach Züchtung auf Hitze-hydrolisierter Reiskleie 1 µg/ml 3) Phosphatpuffer differenter pH-Stufen (6,0-7,4); 300 C 4) Fluorometrische Pestiiiuiiung des freigesetzten 4-; thylumbellife rons 5) Relation der pH-abhängigen Fermentwirkung 6,0:7,4 = 12:1 Ansatz gem. Fig. 4 1) Substrat : p-Mitrophenylphosphat, Konz. 7,5 mMol 2) Ferment : Aus kartoffeln mittels (NH4)2 SO4 - Fällung und Säulenchromatographie gewonnene saure Phosphatase : 200 µg/ml 3) Inkubation bei den verschiedenen pH-Werten bei 37° C/5' pH 6,0 : Acetatpuffer pH 6,0 : Imidazolpuffer 4) spektrophotometrische Bestimmung des freigesetzten p-Hitrophenols bei 395 mm Wellenlänge 5) Relation der pH-abhängigen Fermetnwirkung 6,0:7,4 = 11:1 Fig. 5 bis 13 zeigt die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens für eine Abtötung von Aszites-Krebszellen in vitro.Approach according to Fig. 1 1) substrate: a) phenyl-ß-D-glucoside 0.5 g b) o-cresyl-ß-D-glucoside 0.5 5 2) Rerment: ß-glucosidase from almonds (S salycin E / mg protein) 50 µ g / ml 3) Phosphate buffer 5.0 - 7.4 4) Incubation 30 ° C / 60 '(minutes) Determination of the released Glucose using the glucose oxidase method 50 Relation of the pH-dependent fermentation effect with substrate 1a) 6.0: 7.4 = 13.1 Relation of the pH-dependent fermentation effect with substrate 1b) 6.0: 7.4 = 6.6: 1 approach according to Pig. 2 1) Substrate: ß-Napthyl-ß-D-glucoside 4 mg / ml 2) Ferinent: ß-glucosidase from almonds (3 Salycin B / mg protein) 50 G / ml 3) Incubation in buffer solution 5.2 - 7.4, 300 C / 30 '4) Determination of the released glucose by means of the glucose oxidase method 5) Relation of the pH-dependent fermentation effect 6.0: 7.4 7: 1 approach according to Fig. 3 1) Substrate: 4-methylumbelliferyl-ß-xyloside 100 µg / ml 2) Ferment: Enrichment from Aspergillus niger after cultivation on heat-hydrolysed Rice bran 1 µg / ml 3) phosphate buffer of different pH levels (6.0-7.4); 300 C 4) Fluorometric Pestiiiuiiung the released 4-; thylumbellife rons 5) Relation of pH-dependent Fermentation effect 6.0: 7.4 = 12: 1 batch according to Fig. 4 1) Substrate: p-mitrophenyl phosphate, Conc. 7.5 mmol 2) Ferment: From potatoes using (NH4) 2 SO4 precipitation and column chromatography Acid phosphatase recovered: 200 µg / ml 3) Incubation at the different pH values at 37 ° C / 5 'pH 6.0: acetate buffer pH 6.0: imidazole buffer 4) spectrophotometric Determination of the released p-nitrophenol at 395 mm wavelength 5) Relation of the pH-dependent Fermet effect 6.0: 7.4 = 11: 1 Fig. 5 to 13 shows the application of the Method according to the invention for killing ascites cancer cells in vitro.
Die Abisse gibt die Inkubationszeit (einwirkzeit) in Stunden (h),die Ordinate den Prozensatz der abgetöteten Krebszellen an. Murve A stallt das Substrat + Pemment bei pH 6,0 und Aurve das Subatent + Lerment bei pH 7,4 dar. Murve C ist substrat ohne Ferment bei 6,0 und Murve D Substrat ohne Ferment bei pH 7,4.The abisse gives the incubation time (exposure time) in hours (h), the Ordinate indicates the percentage of cancer cells killed. Murve A stalls the substrate + Pemment at pH 6.0 and Aurve the subatent + Lerment at pH 7.4. Murve C is substrate without ferment at 6.0 and Murve D substrate without ferment at pH 7.4.
Ansatz gem. Fig. 5 1) Substrat: Cyclohexyl-ß-D-Glukosid Endkonzentration 2 % 2) Ferment : ß-Glukosidassaus Mandeln ( 3 Salycin E/mg) 1 mg/ml 3) Medium : physiolog. NaCl-lösung-Serum (20 %) -Phosphatpuffe-Gemische + 0,5 % Glukose 4) 5 mg Aszites-Ca-Zellen (Frischgewicht/ml) 5) Temperatur 37° C/Schüttelapparat Einwirkungszeit 7/h 6) Relation der Krebs zellen abtötenden Wirkung pH 6,0 : 7,4 20 : 1 Ansatz gem. Fig. 6 1) Substrat : 6-Brom 2-Naphtyl-ß-D-Glukosid Endkonzentration 0,1 % 2) Ferment ; ß-glukosidase aus Mandeln (3 Salycin E/mg) Protein) 50 µg/ml 3) Medium : physiol. NaCl-Lösung - Serum (20 %) -isotonische Phosphatpuffer (30 %) - Gemisch + 0,5 % Glukose 4) Ehrlich-Aszites-CA-Zellen 5mg Frischgewicht pro ml 5) Temperatur 37° C/Schüttelapparat Eintirkungszeit 5 h 6) Relation der Krebszellen abtötenden Wirkung pH 6,0:7,4 12:1 satz Zem. Fig. 7 1) Substrat : 3,5 Dichlorphcnyl-ß-D-Glukosi (gesättigt = 0,2 %/ml) 2) Ferment : ß-Glukosidase aus Mandeln ( 3 Salycin E/mg Protein) 50 µg Fermentprotein/ml 3) Medium : Physiolog. NaCl-Lösung-Serum (10 %) isoten. Phosphatpuffer (30 %) - Gemisch + 0,5 % Glukose 4) Ehrlich-Ascites-Ca-Zellen 5 mg Frischgewicht/ml 5) Temperatur 37°/Schättelapparat, Einwirkungszeit 2 h 60 Relation der abtötenden Wirkung zwischen pH 6,0:7,4 4,3:1 Ansatz gem. Fig. 8 1) Substrat : ß-Naphtyl-D-glukosid, Endkonzentration 0,5 % 20 Ferment : ß-Glukosidase aus Mandeln ( 3 Salycin E/mg Protein) 100 µg/ml 3) Medium ; isoton. NaCl-lösung-Kälberserum (50 %) Phosphatpuffer (20 %) - Gemisch (pH 6,0 bzw.Approach according to FIG. 5 1) Substrate: cyclohexyl-ß-D-glucoside final concentration 2% 2) Ferment: ß-glucosidass from almonds (3 Salycin U / mg) 1 mg / ml 3) Medium: physiolog. NaCl solution-serum (20%) -phosphate buffer mixture + 0.5% glucose 4) 5 mg ascites Ca cells (fresh weight / ml) 5) Temperature 37 ° C / shaker exposure time 7 / h 6) Relation of the cancer cell killing effect pH 6.0: 7.4 20: 1 approach acc. Fig. 6 1) Substrate: 6-bromo 2-naphthyl-ß-D-glucoside final concentration 0.1% 2) ferment ; ß-glucosidase from almonds (3 salycin U / mg) protein) 50 µg / ml 3) medium: physiol. NaCl solution - serum (20%) -isotonic phosphate buffer (30%) - mixture + 0.5% Glucose 4) Ehrlich ascites CA cells 5 mg fresh weight per ml 5) Temperature 37 ° C / shaker exposure time 5 h 6) Relation of the cancer cell-killing effect pH 6.0: 7.4 12: 1 set of Zem. Fig. 7 1) Substrate: 3.5 dichlorophynyl-ß-D-glucosi (saturated = 0.2% / ml) 2) Ferment: ß-glucosidase from almonds (3 Salycin U / mg protein) 50 µg ferment protein / ml 3) Medium: Physiolog. NaCl solution-serum (10%) isotic. Phosphate buffer (30%) - mixture + 0.5% glucose 4) Ehrlich ascites Ca cells 5 mg fresh weight / ml 5) Temperature 37 ° / shaker, exposure time 2 h 60 relation of the killing Effect between pH 6.0: 7.4 4.3: 1 Approach according to Fig. 8 1) substrate : ß-naphthyl-D-glucoside, final concentration 0.5% 20 Ferment: ß-glucosidase from almonds (3 Salycin U / mg protein) 100 µg / ml 3) medium; isotonic. NaCl solution calf serum (50%) phosphate buffer (20%) - mixture (pH 6.0 resp.
7,4) + 0,5 Glukose 40 Ehrlich-Ascites-Ca-Zellen (5 mg Frischgewicht/ml) 5) Temperatur 370 C/Schüttelapparat Inkubationszeit 4,5 h 6) Relation der Krebszellen abtötenden Wirkung pH 6,0:7,4 4:1 Ansatz gemO Fig. 9 1) Substrat: Anilinlost-ß-Glukosid in para Stellung Endkonzentration 0,2 % 2) Ferment : 13-Glukosidase aus I.Iandeln ( 3 Salycin E/mg) 0,5 mgj/m. 7.4) + 0.5 glucose 40 Ehrlich ascites Ca cells (5 mg fresh weight / ml) 5) Temperature 370 C / shaker, incubation time 4.5 h. 6) Relation of cancer cells Killing effect pH 6.0: 7.4 4: 1 approach according to Fig. 9 1) Substrate: aniline mustard-ß-glucoside in para position final concentration 0.2% 2) Ferment: 13-glucosidase from I.Iandeln (3 Salycin U / mg) 0.5 mgj / m.
3) Medium : physiolog. NaCl-Lösung + 30 isoton. Phosphatpuffer pH 6,0 bzw. 7,4 + 0,5 % Glukose 4) Ehrlich-Aszites-Ca, 5 mg Frischgewicht pro ml 5) Temperatur 370 C/Schüttelapparat ; Einwirkungszeit 4 h 6) Relation der abtätenden Wirkung A: B 3,6 : 1 Ansatz gemO Fig. 10 1) Substrat: Phenyl-ß-D-Glukosid, Endkonzentration 2 % 2) Ferment : ß-Glukosidase aus Mandeln ( 3 Salycin E/mg) 0,4 % Endkonzentration 3) Glukose 0,2 ;; Endkonzentration - ketogluarat 0,2 % Endkonzentration 4) pH beim Start aller Proben 7,4 (Einstellung mit schwachem Puffer) 5) Ehrlich-Ascites~Krebszellen 20 mg Frischt/ml (2 mal auf der Zentrifuge gewaschen) Einwirkungszeit 3 h 6) Kurve 1 = Substrat + Ferment + Glukose Kurve 2 = Substrat + Ferment + -Ketoglutarat (keine Glukose) = eckige Klammer 7) Relation der abtötenden Wirkung zwischen Kurve 1 und 2 5:1 Ansatz gem. Fig. 11 1) Substrat : ß-Nitrophenyl-ß-Xylosid, Endkonzentration 0,2 % 2) Ferment : ß-Xylosidase aus Aspergillus niger 1 mg Fermentpräparat/ml 3) Medium : physiolog. NaCl-Lösung - Kälberserum (20 %) Phosphatpuffer (20 %) - Gemisch + 0,2 % Glukose 4) Ehrlich-Ascites-Krebszellen 5 mg Frischgewicht/ml 5) Temperatur 37° C/Schüttelapparat 6 h 6) Relation der Krebszellen abtötenden Wirkung zwischen pH 6,0:7,4 12:1 Ansatz gem. Fig. 12 1) Substrat : Phenyl-ß-D-Glukorinid. Endkonzentration 0,2 % 2) Ferment : ß-Glukuronidase-Präparation aus Kälberleber 2,5 mg/ml 3) Medium : isotonische NaCl-Lösung mit 25 % Phosphat puffer (pH 6,0 bzw. 7,3) + 0,2 % Glukose 4) ausgewaschene Ehrlich-Aszites-Ca-Zellen 5 mg Frischgewicht/ml 5) Temperatur 37° C/Schüttelapparat ; Einwirkungszeit 4 h 6) Relation der Krebszellen abtötenden Wirkung pH 6,0:7,4 3,7:1 Ansatz gem. Fig. 13 1) Substrat : ß-Nitrophenylphosphat, Endkonzentration 0,5 % 2) Ferment : Proteinfrakton aus Kartoffeln mit hoher Aktivität an sauren Phosphatasen 0,1 mg Protein/ml 3) Medium : gepufferte physiolog. NaCl-Lösung mit 0,2 % Glukose 4) Temperatur 37 % C/Schüttelapparat Einwirkungszeit 3 h 5) Relation der Krebesellen abtötenden Wirkung pH 6,0:7,4 6:1 Fig. 14 zeigt die unterschiedliche Abtötung von Krebs-und Normalzellen in vitro bei Gegenwart von Glukose. 3) Medium: physiolog. NaCl solution + 30 isotonic. Phosphate buffer pH 6.0 or 7.4 + 0.5% glucose 4) Ehrlich ascites Ca, 5 mg fresh weight per ml 5) Temperature 370 C / shaker; Exposure time 4 h 6) Relation of the abating Effect A: B 3.6: 1 batch according to FIG. 10 1) Substrate: phenyl-β-D-glucoside, final concentration 2% 2) Ferment: ß-glucosidase from almonds (3 Salycin U / mg) 0.4% final concentration 3) Glucose 0.2 ;; Final concentration - ketogluarate 0.2% final concentration 4) pH at Start of all samples 7.4 (setting with weak buffer) 5) Ehrlich ascites ~ cancer cells 20 mg fresh / ml (washed twice on the centrifuge) contact time 3 h 6) curve 1 = substrate + ferment + glucose curve 2 = substrate + ferment + ketoglutarate (none Glucose) = square brackets 7) Relationship of the killing effect between curve 1 and 2 5: 1 Approach according to Fig. 11 1) substrate: ß-nitrophenyl-ß-xyloside, Final concentration 0.2% 2) Ferment: ß-xylosidase from Aspergillus niger 1 mg ferment preparation / ml 3) Medium: physiolog. NaCl solution - calf serum (20%) phosphate buffer (20%) - Mixture + 0.2% glucose 4) Ehrlich ascites cancer cells 5 mg fresh weight / ml 5) Temperature 37 ° C / shaker 6 h 6) Relation of cancer cell killing effect between pH 6.0: 7.4 12: 1 approach according to Fig. 12 1) Substrate: Phenyl-ß-D-glucorinide. Final concentration 0.2% 2) Ferment: ß-glucuronidase preparation from calf liver 2.5 mg / ml 3) Medium: isotonic NaCl solution with 25% phosphate buffer (pH 6.0 or 7.3) + 0.2% glucose 4) washed out Ehrlich ascites Ca cells 5 mg fresh weight / ml 5) temperature 37 ° C / shaker; Exposure time 4 h 6) Relation of cancer cells killing effect pH 6.0: 7.4 3.7: 1 approach according to Fig. 13 1) substrate: ß-nitrophenyl phosphate, Final concentration 0.5% 2) Ferment: protein fraction from potatoes with high activity of acid phosphatases 0.1 mg protein / ml 3) Medium: buffered physiolog. NaCl solution with 0.2% glucose 4) temperature 37% C / shaker exposure time 3 h 5) relation the effect of killing cancer cells pH 6.0: 7.4 6: 1 14 shows the different killing of cancer and normal cells in vitro in the presence of glucose.
Ansatz 1) Substrat : Phenyl-ß-D-Glukosid, Endkonzentration 2 % 2) Ferment : ß-Glukosidase aus Mandeln ( 3 Salycin E/mg Protein), 0,2 % Endkonzentration 3) Inkubationsmedium : isotonische NaCl-Lösung auf pEI 7,4 eingestellt mit 0,2 % Glukose (Endkonzentration) 4) Zellen: a) Ehrlich-Ascites-Krebszellen 5 mg Frischge wi cht /ml b) frische, mechanisch isolierte Thymus-und Milzzellen (Normalzellen) der Maus 5 mg Frischgewicht/ml 5) Temperatur 37 % c/Schüttelapparat Einwirkungszeit 3 h 6) Kurve A = Krebszellen (Substrat + Ferment) = Normalzellen (Substrat + Ferment) iSig 15 zeigt eine gezielte Glukoseversorgung von Krebszellen zum Zwecke einer weiteren Optimierung der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens.Approach 1) substrate: phenyl-ß-D-glucoside, final concentration 2% 2) Ferment: ß-glucosidase from almonds (3 Salycin U / mg protein), 0.2% final concentration 3) Incubation medium: isotonic NaCl solution adjusted to pEI 7.4 with 0.2% Glucose (final concentration) 4) cells: a) Ehrlich ascites cancer cells 5 mg fresh quantity weight / ml b) fresh, mechanically isolated thymus and spleen cells (normal cells) of the mouse 5 mg fresh weight / ml 5) temperature 37% c / shaker exposure time 3 h 6) curve A = cancer cells (substrate + ferment) = normal cells (substrate + ferment) iSig 15 shows a targeted glucose supply of cancer cells for the purpose of a further Optimization of the application of the method according to the invention.
Ansatz 1) Ferment: Invertasepräparat auf Hefe (IIydrolyse von 100 Micromole Saccharose/ 1 Rinute / 55° / pH 4,5) 2 mg/ml 2) Substrat : Rohrzucker 1 % Endkonzentration (Ansatz A + 3) Glukose (Ansatz :D) 0,5 %1 Laktat (Ansatz B + C) 0,2 ; 30 Medium : physiol. NaCl-Lösung mit gerin er Phosphatpuffermenge auf pII 7,4 in allen Ansätzen eingestellt 4) Temperatur 37° C/Schüttelapparat, Einwirkungszeit 5 h 5) Ansatz : Rohrzucker ; Invertase ; Glukese, Laktat A + + - -B + - - + C - + - -D - - + -Approach 1) Ferment: invertase preparation on yeast (hydrolysis of 100 Micromole sucrose / 1 minute / 55 ° / pH 4.5) 2 mg / ml 2) Substrate: cane sugar 1% final concentration (batch A + 3) glucose (batch: D) 0.5% 1 lactate (batch B + C) 0.2; 30 Medium: physiol. NaCl solution with a small amount of phosphate buffer pII 7.4 set in all batches 4) Temperature 37 ° C / shaker, exposure time 5 h 5) approach: cane sugar; Invertase; Glucose, Lactate A ++ - -B + - - + C - + - -D - - + -
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