DE2210650A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-6-alkoxy-4,5-dihydropyridinen, sowie ihre verwendung als antihypertensiva und coronarmittel - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-6-alkoxy-4,5-dihydropyridinen, sowie ihre verwendung als antihypertensiva und coronarmittel

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-6-alkoxy-4,5-dihydropyridinen, sowie ihre Verwendung als Antihypertensiva und Coronarmittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-6-alkoxy-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antihypertensiva und Coronarmittel.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß die Umsetzung von Aldehyden mit Aminocrotonsäureestern zu t,4-Dihydropyridinen führt: (Literatur: Cook, Heilbron, Steger, J. Rohem. Soc. tLondonJ 1943, 413) wobei R für H, Alkyl, Aryl, und R' für niedermolekulares Alkyl stehen kann.
  • Es wurde gefunden, daß man die neuen 2-Amino-6-alkoxy-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester der allgemeinen Formel in welcher R für Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen.Arylrest, der gegebenenfalls 1 - 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Aryl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (n = 0-2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht, und R1 und R2 gleich oder verschieden wind und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstorfrest, der gegebenenfalls durch 1 - 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, stehen erhält, wenn man Aldehyde der Formel II ROHO (II) in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit 3-Amino-3-alkoxyacrylsäureestern der allgemeinen Formel III in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 200C umsetzt.
  • Die neuen 2-Amino-6-alkoxy-4,5-dihydropyridine der Formel I weisen starke coronarerweiternde und antihypertensive Eigenschaften auf.
  • Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung die neuen 2-Amino-6-alkoxy-4,5-dihydropyridine I in einem Reaktionsschritt in so hoher Reinheit und so guten Ausbeuten entstehen, da man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß analog zu den im Stand der Technik genannten Verfahren 2,6-Bisalkoxy-1,4-dihydropyridine entstehen, und da Enamine der Formel III formal als Iminoäther von Cyanessigsäureestern aufgefaßt werden. (A.C. Cope, J.A.C.S. 67, 1017 (1945)).
  • Ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens liegt neben den ausgezeichneten Ausbeuten und der Reinheit der Produkte darin, daß es als ein einstufiger Prozess mit geringem technischem Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.
  • Verwendet man 3-Nitrobenzaldehyd und 3-Amlno-3-äthoxyacrylsäureäthylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: a) In der Formel II RCH0 (11) steht R vorzugsweise für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der 1 - 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy mit je 1 - 4 KohZenstoffatomen, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe oder SOn-Alkyl wobei n für 0 oder 2 steht und die Alkylgruppe 1 - 4 Kohlenstoffatome enthält, oder für einen Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl- oder Furylrest welche ihrerseits gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 - 2 Kohlenstoffatomen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiert sind.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Aldehyde sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (E. Mosettig, Org. ReactionS VIII, 218 ff. (1954)).
  • Als Beispiele seien genannt: Aldehyde: Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Isobutyraldehyd, Cyclopentanaldehyd, Cyclohexanaldehyd, Acrolein, h3-Cyclohexenaldehyd, Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylbenzaldehyd, 2-, 3-, 4-Methoxybenzaldehyd, 3,4-5-Trimethoxybenzaldehyd, 2-Isopropoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor-, Brom-, Fluorbenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4- oder 2,3-Dimethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2,6-oder 3, 5-1)initrobenzaldehyd, 2-Nitro-6-brombenzaldehyd, 2-Nitro-3-methoxy-6-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-Chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, 2-, 3-, oder 4-Trifluormethylbenzaldehyd, Benzaidehyd-2-carbonsäureäthylester, Benzaldehyd-3-carbonsäuremethylester, Benzaldehyd-4-carbonsäurebutyl.ester, 3-Nitrobenzaldehyd-4-carbonsäureäthylester, B- oder zu -Py i-Pyridinaldehjrd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Pyrimidin-5-aldehyd, 4,6-Dimethoxy-pyrimidin-5-aldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd, 2-Methylmercaptobenzalde'hyd, 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 2-Methylsulfonylbenzaldehyd, 1- oder 2-Naphthaldenyd, 5-Brom-i-naphthaldehyd, 2-Äthoxy-1-naphthaldehyd, 4-Me thyl-inaphthaldehyd, Chinolin-2-,3-,4-, 5-,6-,7- oder 8-aldehyd, Isochinolin-1,3,4-aldehyd, Furan-2-aldehyd, Thiophen-2-aldehyd und Pyrrol-2-aldehyd.
  • b) In der Formel III stehen R1 und R2 vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist, oder für einen cyclischen Alkylrest mit 4 - 6 Kohlenstoffatomen der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoffabom im Ring enthält.
  • Die erfindungsgemäß verwendbarell 3-Amino-3-alkoxy-acrylsäureester sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (A.C. Cope J.A.C.S. 67, 1017 (1945)).
  • 3-Amino-3-alkoxy-acrylsäureester 3-Amino-3-methoxyacrylsäuremethylester, 3-Amino-3-methoxyacrylsäureäthylester, 3-Amino-3-methoxyacrylsäurepropylester, 3-Amino-3-äthoxyacrylsäuremethylester, D-Amino-3-äthoxyacrylsäureäthylester, 3-Amino-3-äthoxyacrylsäureisopropylester, 3-Amino-3-propoxyaerylsäureäthylester, 3-Amino-3-isopropoxyacrylsäureäthylester, 3-Amino-3-isopropoxyacrylsäure-n-propylester, 3-Amino-3-ätlloxyacrylsäurecyclohexyle B ter, 3-Amino-3-äthoxyacrylsäure-?-methoxyäthylester.
  • Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther, oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 2500C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Dösungsmittels.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird jeweils auf 1 Mol Aldehyd etwa 2 Mol Aminoalkoxyacrylsäureester eingesetzt.
  • Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
  • Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden: 1) Die Verbindungen bewirken bei parentaler, oraler und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gieichzeitigen Nitrit-§hnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen, bz*.
  • verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Enrgieersparnis.
  • 2) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
  • 3) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, eo daß eine in therapeutischen Dosen nachteisbare Antitlimmerwirkung resultiert.
  • 4) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
  • 5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
  • 6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin-* bzw. Lipidspiegel des Blutes.
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter nicht toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt, durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgefUhrt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B.
  • Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Xther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B.
  • Xagnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat ).
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
  • Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbatverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugaweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten.
  • Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Su:3pensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserungen oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Für den Fall der parenteralen Anwendungen können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,05 bis 10 mg/kg vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erziehung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler ipplikation beträgt die Dosierung etwa 1-100 mg/kg, vorzugsweise 5-50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Interwall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
  • Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben Ueber den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierunsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
  • Die Coronarwirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ist exemplarisch in Tabelle I wiedergegeben.
  • Tabelle 1
    Herstellungs- deutlich erkennbarer Anstieg der Sauerstoff-
    Beispiel-Nr. sättigung im Coronarsinus
    1 1 bei 2 - 5 mg/kg i.v.
    3 bei 3 - 5 mg/kg i.v.
    5 bei 2 mg/kg i.v.
  • Die Coronarwirkung wurde an narkotisierten, herzkatnetrisierten Bastardhunden durch Messung des Sauerstoffsättigungsanstiegs im oronarsinus festgestellt.
  • Die Blutdruckwirkung einiger erfindungsgemäßen Verbindungen sind aus der Tabelle II zu entnehmen. Die angegebene Dosis in der 2. Spalte bezieht sich auf eine Blutdrucksenkung bei der Hochdruckratte von mindestens 15 mm Hg.
  • T a b e 1 1 e II
    Herstellungs- Blutdrucksenkung
    Beispiel-Nr. Hochdruckratte mg/kg per os
    3 ab 10,0
    5 ab 1,0
    10 ab 3,1
    Beispiel 1 Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 2,4 g Acetaldehyd und 19 g 3-Amino-3-äthoxyacrylsäureäthylester in 30 ml Alkohol wurde der 2-Amino-4-methyl-6-äthoxy-4, 5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 640C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute: 57 ffi der Theorie.
  • Beispiel 2 Nach 12-stündigem Kochen einer Lösung von 5,3 g Benzaldehyd und 15,9 g 3-Amino-3-athoxyacrylsäureäthylester in 30 ml Alkohol wurde der 2-Amino-4-phenyl-6-äthoxy-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. -1190C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute: 64 % der Theorie.
  • Beispiel 3 Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 7,6 g 2-Nitrobenzaldehyd und 15,9 g 3-Amino-3-äthoxyacrylsäureäthylester in 50 ml Alkohol wurde der 2-Amino-4-(2'-nitrophenyl)-6-äthoxy-4,5-dthydropyridin-3,5-dicarbonsäureäthylester vom Fp. 1334OC (Isopropanol) erhalten. Ausbeute: 59 %der Theorie.
  • Beispiel 4 Nach 6-stündigem Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd und 14,5 g 3-Amino-3-äthoxyacrylsäuremethylester in 40 ml Alkohol wurde der 2-Amino-4-(3'-nitrophenyl)-6-äthoxy-4, 5-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp.
  • 16300 (Isopropanol) erhalten. Ausbeute: 71 ffi der Theorie. Beispiel 5 Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd und 15,9 g 3-Amino-3-äthoxyacrylsäureäthylester in 50 ml Isopropanol wurde der 2-Amino-4-(3'-nitrophenyl)-6-äthoxy-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 1290 (Isopropanol) erhalten. Ausbeute: 68 ffi der Theorie.
  • Beispiel 6 Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 5,4 g Pyridin-2-aldehyd und 15,9 g 3-Amino-3-äthoxyacrylsäureäthylester in 50 ml Alkohol wurde der 2-Amino-4-(α-pyridyl)-6-äthoxy-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Pp. 98°C (Petroläther/Äther) erhalten. Ausbeute 55 % der Theorie. Beispiel 7 Nach 12-stündigem Erhitzen einer Lösung von 5,4 g Pyridin-4-aldehyd und 15,9 g 3-Amino-3-äthoxyacrylsäureäthylester in 50 ml Alkohol wurde der ë-Amino 4-( g-pyridyl)-6-äthoxy-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 111°C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute: 72 ffi der Theor2 e.
  • Beispiel 8 Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 7,1 g 3-Chlorbenzaldehyd und 15,9 g 3-Amino-3-äthoxyacrylsäureäthylester in 40 ml Isopropanol wurde der 2-Amino-4-(3'-chlorphenyl)-6-äthoxy-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 121 0C erhalten. Ausbeute: 76 s der Theorie.
  • Beispiel 9 Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,1 g 3-Chlorbenzaldehyd und 14,5 g 3-Amino-3-äthoxyacrylsäuremethylester in 50 ml Isopropanol wurde der 2-Amino-4-(3'-chlorphenyl)-6 äthoxy-4, 5-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 1580C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute: 78 « der Theorie.
  • Beispiel 10 Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 7,1 g 4-Chlorbenzaldehyd und 15,9 g 3-Amino-3-äthoxyacrylsäureäthylester in 50 ml Alkohol wurde der 2-&mino-4-(4'-chlorphenyl)-6-äthoxy-4, 5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 130-320C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute: 56 % der Theorie.
  • Beispiel 11 Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 6,3 g 2-Fluorbenzaldehyd und 14,5 g 5-Amino-3-äthoxyacrylsäuremethylester in 50 ml Isoptopanol wurde der 2-Amino-4-(2'-fluorphenyl)-6-äthoxy-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 1800C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute: 59 % der Theorie.
  • Beispiel 12 Nach 6-stündigem Kochen einer Lösung von 8,8 g 2,4-Dichlorbenzaldehyd und 15,9 g 3-Amino-3-äthoxyacrylsäureäthylester in 50 ml Alkohol wurde der 2-Amino-4-(2',4'-dichlorphenyl)-6 äthoxy-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 980C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute: 68 % der Theorie.
  • Beispiel 13 Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 9,3 g 3-Witro-6-chlorbenzaldehyd und 15,9 g 3-Amino-3-äthoxyacrylsäureäthylester in 50 ml IsoFropanol wurde der 2-Amino-4-(3'-nitro-6"-chlorphenyl)-6-äthoxy-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 1360-570C (Isopropanol) erhalten.
  • Ausbeute: 65 % der Theorie.
  • Beispiel 14 Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 6 g 4-Methylbenzaldehyd und 15,9 g 3-Amino-3-äthoxyacrylsäureäthylester in 50 ml Alkohol wurde der 2-Amino-4-(4'-methylpheflyl)-6-äthoxy 4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Pp.
  • 1190C (Eseigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute: 47 % der Theorie.
  • Beispiel 15 Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 6,5 g 3-Cyanbenzaldehyd und 15,9 g 3-Amino-3-äthoxyacrylsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2-Amino-4-('-Cyanphenyl)--athoxy-4,5-dihydropyridin-3,5-dicsrbonsäurediäthylester vom Sp.
  • 1590C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute: 73 % der Theorie.
  • Beispiel 16 Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 4,8 g Furan-2-aldehyd und 15,9 g 3-Amino-3-äthoxy-acrylsäureäthylester in 50 ml Alkohol wurde der 2-Amino-4-(2'-furyl)-6-äthoxy-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 1100C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute: 62 g der Theorie.
  • Beispiel 17 Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 6,1 g 3-Nitrobenzaldehyd und 13,9 g 3-Amino-3-äthoxyacrylæäureisopropylester in 100 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-äthoxy-4-(3tnitrophenyl)-4, 5-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäurediisopropylester vom Fp. 1300C (Äther/Petroläther) erhalten. Ausbeute 45 ffi der Theorie.
  • Beispiel 18 Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 7,6 g 4-Methylmercaptobenzaldehyd und 15,9 g 3-Amino-3-äthoxyacrylsäureäthylester in 100 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-äthoxy-4-(4'-mercaptophenyl)-4, 5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 1320C (Isopropanol) erhalten.
  • Ausbeute: 52 ffi der Theorie.

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    >. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-alkoxy-4,5-dihy dropyridin-3,5-dicarbonsäureester der allgemeinen Formel in welcher R für Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1 - 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Aryl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOnAlkYl (n = 0 - 2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht, und R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 - 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, stehen dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der Formel RCH0 (11) in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit 3-Amino-3-alkoxyacrylsallreestern der Formel in welcher Rt und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 000C umsetzt.
  2. 2. 2-Amino-6-alkoxy-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester der Formel in welcher R für Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1 - 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Aryl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Altyl (n = 0 - 2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht, und R1 und R2 gleich oder verschi.eden sind und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 - 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, stehen.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2-Amino-4,T-dihydropyridin gemäß der Formel I in Anspruch 1.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von coronarwirksamen und antihypertensiven Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-4,5-dihydropyridine gemäß der Formel I in Anspru; t mit inerten, nichttoxischen, pharmaseutisch geeigneten rägerstoffen vermischt.
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