DE2163032C2 - Process for the preparation of the optically active forms of α-azidophenylacetic acid - Google Patents
Process for the preparation of the optically active forms of α-azidophenylacetic acidInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung der reinen optisch aktiven Formen der öl- Azidophenylessigsäure, bei dem DL-«-Azidophenylessigsäure in einem Lösungsmittel mit einer optisch aktiven Form von a-Phenylethylamin umgesetzt und das dabei erhaltene diastereomere Salz auskristallisiert und gespalten wird. Im Folgenden werden alle Verbindungen, aus denen rechtsdrehende a-Azidophenylessigsäure erhalten werden kann, mit L( + )— und alle, aus denen linksdrehende ex-Azidophenylessigsäure entsteht, mit D( —)— bezeichnet. The invention relates to a process for the recovery of the pure optically active forms of oil Azidophenylessigsäure in which DL - Azidophenylessigsäure reacted in a solvent with an optically active form of a-phenylethylamine and crystallized the diastereomeric salt thus obtained is cleaved and - ". In the following, all compounds from which dextrorotatory a-azidophenylacetic acid can be obtained are denoted by L (+) - and all compounds from which levorotatory ex- azidophenylacetic acid is produced are denoted by D (-) -.
Die a-Azidophenylessigsäure ist ein sehr wertvolles Ausgangsmaterial zur Herstellung von a-Aminobenzylpenicillin. Es hat sich jedoch gezeigt, daß das D( — )-Epimere von a-Aminobenzylpenicillin besser wasserlöslich bei seinem isoelektrischen Punkt und stärker aktiv gegenüber verschiedenen Bakterienarten ist, als die L( + )-Form oder DL-Form. Die Herstellung der ot-Azidophenylessigsäure führt jedoch gewöhnlich zu der inaktiven DL-Form, so daß ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung der D( —)-a-Azidophenylessigsäure notwendig war.Α-Azidophenylacetic acid is a very valuable starting material for the production of α-aminobenzylpenicillin. However, it has been found that the D (-) epimer of α-aminobenzylpenicillin does better water soluble at its isoelectric point and more active against various types of bacteria is than the L (+) -form or DL-form. However, the production of ot-azidophenylacetic acid usually leads to the inactive DL form, so that an economical process for the production of D (-) - a-azidophenylacetic acid was necessary.
Es ist aus der englischen Patentschrift 9 60 665 bereits bekannt, die racemische DL-«-Azidophenylessigsäure in einem niederen Alkohol mit einer organischen Base aus der Gruppe L-Ephedrin, Dehydroabietylamin, a-(2-Naphthyl-)-ethylamin, Cinchonidin, Cinchonin, Chinidin, Chinin, Brucin, Strychnin oder Morphin zu behandeln, das entstandene D( — )-Salz durch fraktionierte Kristallisation abzutrennen und daraus durch Behandlung mit Säure die freie D( —)-a-Azidophenylessigsäure zu gewinnen. Anschließend kann die nach der Kristallisation in der Mutterlauge verbleibende L( + )-Form entweder mit einer anderen optisch aktiven Hilfsbase, nämlich mit (-)-a-(2-Naphthylethylamin) abgetrennt und aufgearbeitet oder durch Behandlung mit einer anorganischen Base racemisiert werden. Bei diesem bekannten Verfahren verwendet man bevorzugt L-Ephedrin, da mit dieser Base höhere Ausbeuten an der D( —)-Säure erzielt werden als mit den übrigen genannten organischen Basen.It is already known from the English patent specification 9 60 665, the racemic DL - «- azidophenylacetic acid in a lower alcohol with an organic base from the group L-ephedrine, dehydroabietylamine, a- (2-naphthyl -) - ethylamine, cinchonidine, cinchonine, quinidine, quinine, brucine, strychnine or morphine treat, separate the resulting D (-) salt by fractional crystallization and from it through Treatment with acid produces the free D (-) - a-azidophenylacetic acid to win. The L (+) form remaining in the mother liquor after crystallization can then be used either with another optically active auxiliary base, namely with (-) - a- (2-naphthylethylamine) separated off and worked up or racemized by treatment with an inorganic base. at This known method is preferably used L-ephedrine, since higher yields of the with this base D (-) - acid can be achieved than with the other organic bases mentioned.
Die Racemattrennung der DL-a-Azidophenylessigsäure mit L-Ephedrin ist jedoch ein nicht sehr wirtschaftliches Verfahren, da das L-Ephedrin den Hauptkostenfaktor bei diesem Prozeß darstellt. Außerdem ist diese Hilfsbase nicht ausreichend selektiv für die Racemattrennung; denn wie aus der angeführten Tabelle der englischen Patentschrift zu ersehen ist, sind mehrere Kristallisationen aus Alkohol erforderlich, um ein reines diastereomeres Salz zu isolieren. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens ist die Isolierung der L( + )-(x-Azidphenylessigsäure mit (-)-«-2-Naphthylethylamin. L-Ephedrin bildet nur mit D( - )-«-Azidophenylessigsäure ein kristallines, diastereomeres Salz dagegen nicht mit der L( + )-Säure. Um diese abzutrennen, muß man eine andere optisch aktive Base, nämlich das (— )-a-2-Naphthylamin anwenden.The resolution of the racemate of DL-a-azidophenylacetic acid with L-ephedrine is not a very good one economical process, since the L-ephedrine is the main cost factor in this process. aside from that this auxiliary base is not sufficiently selective for the resolution; because as from the cited Table of the English patent can be seen, several crystallizations from alcohol are required to to isolate a pure diastereomeric salt. Another disadvantage of this process is the isolation of the L (+) - (x-Azidphenylacetic acid with (-) - «- 2-naphthylethylamine. L-ephedrine only forms a crystalline, diastereomeric salt with D (-) - «- azidophenylacetic acid on the other hand not with the L (+) -acid. To separate these, you have to use another optically active base, viz use the (-) -a-2-naphthylamine.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 19 48 657 ist bereits ein Verfahren zum Herstellen des L-Ephedrinsalzes von D( — )-a-Azidophenylessigsäure bekannt. In dieser Offenlegungsschrift wird festgestellt, daß die Ausbeute und die Qualität des diastereomeren Salzes von den Eigenschaften des Lösungsmittels abhängig sind und daß reines Wasser nicht genügend selektiv ist, um das diastereomere Salz in wirtschaftlicher und reproduzierbarer Weise herzustellen. Bei dem dort beschriebenen Verfahren wird deshalb beim Einsatz von Wasser als Lösungsmittel zusätzlich noch Lösungsvermittler eingesetzt Es konnte daher nicht angenommen werden, daß bei der Gewinnung der optischen Antipoden der Λ-Azidophenylessigsäure mit Hilfe von optisch aktivem a-Phenylethylamin Wasser ein wirksames Kristallisationsmedium darstellt.A method for producing the L-ephedrine salt is already from the German Offenlegungsschrift 19 48 657 of D (-) -a-azidophenylacetic acid known. In This laid-open specification states that the yield and the quality of the diastereomeric salt depend on the properties of the solvent and that pure water is not sufficiently selective, to produce the diastereomeric salt in an economical and reproducible manner. With that one there The process described is therefore also a solubilizer when using water as a solvent It could therefore not be assumed that in obtaining the optical Antipodes of Λ-azidophenylacetic acid with the help of optically active a-phenylethylamine water an effective Represents crystallization medium.
Es bestand also die Aufgabe, bei der Racemattrennung der DL-a-Azidophenylessigsäure eine Trennbase zu finden, die selektiv wirkt und in einem einfachen Lösungsmittel einsetzbar ist.The task was therefore to use a base for the resolution of the DL-α-azidophenylacetic acid to find that acts selectively and can be used in a simple solvent.
In Erfüllung dieser Aufgabe wurde nun ein Verfahren zur Gewinnung der optisch aktiven Formen von a-Azidophenylessigsäure durch Umsetzen von DL-a-Azidophenylessigsäure in einem Lösungsmittel mit einer optisch aktiven Form von a-Phenylethylamin, Auskristallisieren und Spalten des gebildeten diastereomeren Salzes gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Lösungsmittel Wasser einsetzt.In fulfilling this task, a process for the production of the optically active forms of α-Azidophenylacetic acid by reacting DL-α-Azidophenylacetic acid in a solvent with an optically active form of a-phenylethylamine, crystallization and cleavage of the diastereomeric formed Found salt, which is characterized in that the solvent used is water.
Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt den außerordentlichen Vorteil, daß die Kristallisation der Phenylethylaminsalze von a-Azidophenylessigsäure sehr selektiv erfolgt. Es werden sehr hohe Raum-Zeit-Ausbeuten und damit eine hohe Produktivität erzielt. Wie die nachstehenden Beispiele zeigen, ist die Raum-Zeit-Ausbeute etwa um 100% höher als bei dem in der Offenlegungsschrift 19 48 665 beschriebenen Verfahren.The inventive method has the extraordinary advantage that the crystallization of the Phenylethylamine salts of α-azidophenylacetic acid are made very selectively. The space-time yields are very high and thus achieved a high level of productivity. As the examples below show, the space-time yield is about 100% higher than that in the laid-open specification 19 48 665 described method.
Darüber hinaus werden durch die Verwendung von reinem Wasser als Kristallisationsmedium sämtliche Verfahrensschritte vermieden, die für die anschließende Aufarbeitung und Wiedergewinnung des Lösungsmittels und die Abwasseraufbereitung erforderlich sind. Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders vorteilhaft bei der Herstellung und Kristallisation des L(-)-a-Phenylethylaminsalzes der D(-)-a-Azidophenylessigsäure; dabei wird als Spaltbase L( —)-a-Phenylethylamin eingesetzt und aus diesem Salz die D(-)-a-Azidophenylessigsäure genommen.In addition, by using pure water as the crystallization medium, all Avoid process steps necessary for the subsequent work-up and recovery of the solvent and wastewater treatment are required. The method according to the invention is particularly advantageous in the preparation and crystallization of the L (-) - a-phenylethylamine salt of D (-) - a-azidophenylacetic acid; L (-) - a-phenylethylamine is used as the cleavage base and D (-) - a-azidophenyl acetic acid is used from this salt taken.
Zu einer Lösung von 177 g DL-λ-Azidophenylessigsäure in 410 g 10%iger wäßriger Natronlauge wurde unter Rühren innerhalb 3 Stunden 64,0 g L( - )-«-Phenylethylaminsulfat, gelöst in 370 ml Wasser, zugetropft. Nachdem etwa 10% der Phenylethylaminsulfatlösung zugegeben waren, wurde das Gemisch mit einigen Kristallen D( —)-«-azidophenylessigsauremPhenylethylaminsalz ([<x] 1S =—78° (c=l in abs. Methanol) angeimpft. Nach beendeter Phenylethylaminzugabe wurde 45 Min. nachgeriihrt, das zugeschiedene diastereomere Salz abgesaugt und mit 100 ml Wasser gewaschen.To a solution of 177 g of DL-λ-azidophenylacetic acid in 410 g of 10% strength aqueous sodium hydroxide solution, 64.0 g of L (-) - «- phenylethylamine sulfate, dissolved in 370 ml of water, were added dropwise with stirring over the course of 3 hours. After about 10% of the phenylethylamine sulfate solution had been added, the mixture was seeded with a few crystals of D (-) - «- azidophenylacetic acid phenylethylamine salt ([<x] 1 S = -78 ° (c = 1 in absolute methanol) Stirred for a minute, the diastereomeric salt which has separated out is filtered off with suction and washed with 100 ml of water.
Erhalten wurden 97 g ( = 87% d.Th. berechnet auf eingesetztes L(-)-«-Phenylethylamin)des Phenylethyl-97 g (= 87% of theory, calculated on the L (-) - «- phenylethylamine used) of the phenylethyl
aminsalzes der D( — )-«-Azidophenylessigsäure mit einer spez. Drehung [α] 2S = — 76' (c= 1 in abs. Methanol).amine salt of D (-) - «- azidophenylacetic acid with a spec. Rotation [α] 2 S = - 76 '(c = 1 in absolute methanol).
Durch Spalten des diastereomeren Salzes wurden 56 g ( = 84% d.Th.) der D(-)-a-Azidophenylessigsäure (bez. auf eingesetztes α-Phenylethylamin) erhalten; optische Reinheit 98%.Cleavage of the diastereomeric salt gave 56 g (= 84% of theory) of D (-) - a-azidophenylacetic acid (based on the α-phenylethylamine used) obtained; optical purity 98%.
Beispiel 2
177 g DL-a-Azidophenylessigsäure wurden in 410 gExample 2
177 g of DL-α-azidophenylacetic acid was in 410 g
Wasser, das eine äquivalente Menge Ätznatron enthielt, gelöst und unter Rühren innerhalb 3 Stunden 440 g einer 15,8%igen wäßrigen L(-)-«-Phenylethylaminsulfatlösung zugetropfL Das Reaktionsgemisch wurde mit optisch reinem diastereomeren Salz angeimpft und analog Beispiel 1 behandelt.Water, which contained an equivalent amount of caustic soda, dissolved and, with stirring, 440 g of a 15.8% aqueous L (-) - «- phenylethylamine sulfate solution added dropwise The reaction mixture was seeded with optically pure diastereomeric salt and treated analogously to Example 1.
Erhalten wurden nach dem Spalten des diastereomeren Salzes 60g ( = 83% d.Th.) D(-)-a-Azidophenylessigsäure (bez. auf eingesetztes Phenylethylamin); optisehe Reinheit 97%.Was obtained after cleavage of the diastereomer Salt 60g (= 83% of theory) D (-) - a-azidophenylacetic acid (based on phenylethylamine used); optional purity 97%.
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