DE2162422A1 - 1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino/1,2-a)-indole-2-carboxamidine - prepn - by reaction of hexahydropyrazino indole and cyanamide - Google Patents

1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino/1,2-a)-indole-2-carboxamidine - prepn - by reaction of hexahydropyrazino indole and cyanamide

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

A cpd. of formula (I):- and physiologically-acceptable salts is prepd. by reacting a cpd. 1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino 1,2:a -indole or reactive deriv., with a cpd.: NR1=CR2-NH2 or its reactive deriv., (where R1 = H; R2 = alkyloxy; alkylmercapto, 3,5-dialkyl-pyrazolyl or NC-NH; or 1R + R2 together form a C-C-bond). (I) have hypotensive activity and may by used as hypotensives or as inters. in the prepn. of other medicaments.

Description

Pyrazinoindol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft 1,2,3,4,10,10a-Hexahydropyrazino/1,2:a7-indol-2-carboxamidin der Formel I sowie dessen physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze. Pyrazinoindole derivatives and process for their preparation The invention relates to 1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino / 1,2: α7-indole-2-carboxamidine of the formula I and its physiologically acceptable acid addition salts.

Diese Substanzen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften.These substances have valuable pharmacological properties.

Die Verbindung I wirkt z.B am wachen nephrogen hypertonen Hund im Dauerversuch in Dosen ab 1 mg/kg per os dosisabhängig blutdrucksenkend. Bei der malignen Hypertonie des Hundes (Blutdruck systolisch 240 mm Hg oder höher, diastolisch 150 mm oder höher) wirken höhere Dosen lebensrettend für die Tiere. Verbindung I und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.The compound I acts, for example, on the conscious nephrogenic hypertensive dog Long-term test in doses from 1 mg / kg per os dose-dependently lowering blood pressure. In the Canine malignant hypertension (systolic blood pressure 240 mm Hg or higher, diastolic 150 mm or higher), higher doses save the lives of the animals. Compound I. and their physiologically acceptable acid addition salts can therefore be used as medicaments and can also be used as intermediates in the manufacture of other pharmaceuticals.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindung I und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2,3,4,10, lOa-Hexahydropyrazino/I,2:a7indol (II)oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel III NR¹=CB²-NH2 worin - R1 (III> R2 Alkyloxy, Alkylmercapto, 3,5-Dialkyl-l-pyrazolyl oder NC-I- oder R1 und R2 zusammen eine C-C-Bindung bedeuten, oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß man ein Teträhydropyrazino/I,2:a7indol-2-carboxamidin oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung mit einem Reduktionsmittel behandelt und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.The invention relates to the compound I and its physiological harmless acid addition salts and a process for their preparation thereby characterized in that one 1,2,3,4,10,1Oa-hexahydropyrazino / I, 2: a7indole (II) or a reactive derivative of this compound with a compound of the formula III NR¹ = CB²-NH2 wherein - R1 (III> R2 alkyloxy, alkyl mercapto, 3,5-dialkyl-l-pyrazolyl or NC-I- or R1 and R2 together represent a C-C bond, or a reactive derivative reacting such a compound or that a tetrahydropyrazino / 1,2: a7indole-2-carboxamidine or an acid addition salt of such a compound with a reducing agent treated and that optionally the compound obtained by treating with an acid converted into a physiologically harmless acid addition salt.

Die Verbindungen der Formel III umfassen insbesondere Cyanamid, Dicyandiamid, 0-Alkylisoharnstoffe , S-Alkylisothioharnstoffe oder 3,5-Dialkylpyrazol-l-carboxamidine, worin die Alkylgruppen 1 - 4 C-Atome haben, vorzugsweise aber Methyl bedeuten. Als reaktionsfähige Derivate der Verbindungen II und III eignen sich insbesondere deren Säureadditionssalze, z.B. deren Hydrochloride, Sulfate oder Nitrate.The compounds of the formula III include, in particular, cyanamide, dicyandiamide, 0-alkylisoureas, S-alkylisothioureas or 3,5-dialkylpyrazole-l-carboxamidine, in which the alkyl groups have 1-4 carbon atoms, but are preferably methyl. as reactive derivatives of the compounds II and III are particularly suitable Acid addition salts, e.g. their hydrochlorides, sulfates or nitrates.

Die Verbindung I wird z.B. hergestellt, indem man das Amin II als Base oder in Form des Hydrochlorids oder eines anderen Salzes mit Cyanamid in der Schmelze bei Temperaturen zwischen 100° und 2000, vorzugsweise zwischen 1100 und 1500, oder in einem inerten Lösungsmittel, z0 B. Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Alkoholen wie Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol, hochsiedenden Aethern wie Aethylenglykolmono- oder dialkyläthern, Wasser oder Alkohol/Wasser- Gemischen, bevorzugt jedoch in Butanol oder AethylenglykolmonoSthyläther, bei Temperaturen zwischen etwa 200 und der Siedetemperatur des betreffenden Lösurigsmittels, 0 0 besonders zwischen etwa 110 und etwa 150 umsetzt. Anstelle von Cyanamid kann bei der Reaktion auch Dicyandiamid unter sonst gleichen Bedingungen verwendet werden; dabei entsteht Cyanamid in situ.The compound I is prepared, for example, by using the amine II as Base or in the form of the hydrochloride or another salt with cyanamide in the Melt at temperatures between 100 ° and 2000, preferably between 1100 and 1500, or in an inert solvent, e.g. hydrocarbons such as benzene, Toluene, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, high-boiling ethers such as ethylene glycol mono- or dialkyl ethers, water or alcohol / water mixtures, but preferably in butanol or ethylene glycol monoSthylether, at temperatures between about 200 and the boiling point of the solvent in question, 0 0 especially between about 110 and about 150. Instead of cyanamide, dicyandiamide can also be used in the reaction under otherwise identical conditions; this creates cyanamide in situ.

Die Verbindung I kann ferner erhalten werden durch Umsetzung des Amins II mit einem Säureadditionssalz eines S-Alkyl-isothioharnstoffs oder eines 0-Alkyl->oharnstoffs, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Wasser, Aceton, Dioxan, Alkoholen sowie anderen mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wobei das anhalten einer bestimmten Temperatur nicht erforderlich ist und d Reaktion z.B, zwischen 0° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ablaufen kann.The compound I can also be obtained by reacting the amine II with an acid addition salt of an S-alkyl-isothiourea or an 0-alkyl-> urea, preferably in the presence of an inert solvent such as water, acetone, dioxane, Alcohols and other water-miscible solvents, although this continues a certain temperature is not required and the reaction e.g. between 0 ° and the boiling point of the solvent used can run.

Weiterhin kann die Verbindung II mit einem Salz eines 3,5 Dialkylpyrazol-l-carboxamidins, z,B. 3,5-Dlmethylpyrazol-l-carbomidinnitrat, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Wasser, Alkoholen oder anderen mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln oder auch ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 500 und 1500 zur Verbindung I umgesetzt werden.Furthermore, the compound II with a salt of a 3,5 dialkylpyrazole-l-carboxamidine, z, B. 3,5-dimethylpyrazole-1-carbomidine nitrate, preferably in an inert solvent such as water, alcohols or other water-miscible solvents or else reacted without a solvent at temperatures between 500 and 1500 to give compound I. will.

Außerdem läßt sich auch ein Tetrahydropyrazino/I,2:a7indolderivat, vorzugsweise l,2,3,4-Tetrahydropyrazino-/I,2 :a7indol-2-carboxamidin oder 1,2,10,10a-Tetrahydropyraziizoz'I92:a7indol-2-carboxamidin, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung auf chemischem oder katalytischem Wege zur Verbindung I (bzw. zu einem Säureadditionssalz von I) reduzieren. Die chemische Reduktion läßt sich z.B. mit Metallen wie Zinn oder Zink oder deren Amalgamen in saurer Lösung durchführen, vorzugsweise jedoch mit Diboran in Kohlenwasserstoffen, Aethern, cyclischen Aethern, insbesondere Dioxan, Tetrahydrofuran oder Essigsäure, bei Temperaturen zwischen -700 und +1000, vorzugsweise zwischen -400 und +400.In addition, a tetrahydropyrazino / I, 2: a7indole derivative, preferably 1,2,3,4-tetrahydropyrazino- / 1,2: a7indole-2-carboxamidine or 1,2,10,10a-tetrahydropyraziizoz'I92: a7indole-2-carboxamidine, or an acid addition salt of such a compound on chemical or catalytic Reduce routes to compound I (or to an acid addition salt of I). The chemical Reduction can be done e.g. with metals such as tin or zinc or their amalgams in acidic solution, but preferably with diborane in hydrocarbons, Ethers, cyclic ethers, especially dioxane, tetrahydrofuran or acetic acid, at temperatures between -700 and +1000, preferably between -400 and +400.

Die katalytische Reduktion erfolgt z.B, in Gegenwart von -Katalysatoren wie Platin, Nickel, Kupfer, Palladium oder deren Salzen in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, äethylacetat oder Essigsäure, vorzugsweise jedoch in Essigsäure/Salzsäure mit Palladium/Bariumsulfat, Die Temperaturen liegen dabei vorzugsweise zwischen etwa 0o und 1000, insbesondere zwischen etwa 40 und etwa 700, wobei sowohl bei Normaldruck als auch unter erhöhtem Druck (bis zu etw- 200 at) gearbeitet werden kann.The catalytic reduction takes place, for example, in the presence of catalysts such as platinum, nickel, copper, palladium or their salts in solvents such as alcohols, Dioxane, ethyl acetate or acetic acid, but preferably in acetic acid / hydrochloric acid with palladium / barium sulfate, the temperatures are preferably between about 0o and 1000, in particular between about 40 and about 700, both at normal pressure as well as working under increased pressure (up to about 200 at).

Da die ,r; Verbindung I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, kann sie sowohl als Racemat als auch in Form der beiden optisch aktiven Antipoden vorkommen. Alle diese Verbindungen sind in dem oben definierten Gegenstand der Erfindung eingeschlossen.Since the, r; Compound I has an asymmetric carbon atom, it can both as a racemate and in the form of the two optically active antipodes occurrence. All these compounds are in the subject matter of the invention as defined above locked in.

Zur Ilerstellung der optisch aktiven Formen von I geht man zweckmäßig von einem Ausgangsstoff (z.B. II) aus, der bereits optisch aktiv ist, und arbeitt. sonst wie angegeben.To prepare the optically active forms of I it is expedient to proceed starting from a starting material (e.g. II) that is already optically active and works. otherwise as indicated.

Die nach der Erfindung erhaltene freie Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Je nach der zugefügten Säuremenge kann man die Mono- oder Di-säure-additionssalze, z.B. Mono- oder Dihydrochloride erhalten. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulionsäure, Aethandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, p-loluolsulionsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Scllwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserst offsäuren wie Ch oi wasserstof fsäurc oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure Umgekehrt kann die Base I aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandeln mit einer Base wie NaOH, KOH, Ba(OH)2, Na2C03 oder F C03 oder mit einem basischen Ionenaustauscher in Freiheit gesetzt werden.The free base of the formula I obtained according to the invention can with an acid can be converted into the associated acid addition salt. Depending on the added amount of acid can be the mono- or di-acid addition salts, e.g. mono- or obtained dihydrochloride. Such acids are suitable for this implementation, which deliver physiologically harmless salts. So organic and inorganic are suitable Acids such as aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic monobasic or polybasic carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, Pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, Maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, aminocarboxylic acids, sulfamic acid, Benzoic acid, salicylic acid, phenylpropionic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, Nicotinic acid, isonicotinic acid, methanesulionic acid, ethanedisulphonic acid, 2-hydroxyethanesulphonic acid, p-loluenesulionic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, sulfuric acid, nitric acid, Hydrogen halide acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, or phosphoric acids such as orthophosphoric acid Vice versa, the base I from their acid addition salts by treatment with a base such as NaOH, KOH, Ba (OH) 2, Na2C03 or F C03 or with a basic ion exchanger set free will.

Das Ausgangsmaterial II ist bisher nicht in der Literatur beschrieben. Es läßt sich aus einer geeigneten Indolinvorstufe oder durch katalytische oder chemische Reduktion des bekannten 1,2,3, 4-Tetrahydropyrazino/I,2 : a7indols herstellen. Geeignete Indolinvorstufen sind z.B. 2-Aminomethylindolin, das aus 2-Aminomethylindol durch Reduktion mit Diboran in Tetrahydrofuran oder Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung mit Palladium/ Bariumsulfat in Essigsäure/Salzsäure erhalten werden kann. Die nachfolgende Umsetzung mit Oxalsäurediäthylester zu 1,2,3,4,10,10a Hexahydropyrazino/T,2:a/indol-3,4-dion und anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt dann die Verbindung IIo Auch der bekannte Indolin-2-carbonsäureäthylester bildet ein geeignetes Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindung II.The starting material II has not yet been described in the literature. It can be obtained from a suitable indoline precursor or by catalytic or chemical Prepare reduction of the known 1,2,3,4-tetrahydropyrazino / 1,2: a7indole. Suitable Indoline precursors are, for example, 2-aminomethylindoline, which is derived from 2-aminomethylindole Reduction with diborane in tetrahydrofuran or acetic acid or by catalytic Hydrogenation with palladium / barium sulfate in acetic acid / hydrochloric acid can be obtained. The subsequent reaction with oxalic acid diethyl ester to 1,2,3,4,10,10a hexahydropyrazino / T, 2: a / indole-3,4-dione followed by reduction with lithium aluminum hydride then gives the compound IIo The well-known indoline-2-carboxylic acid ethyl ester is also a suitable starting material for the preparation of the compound II.

Hierbei wird der Ester beispielsweise mit 2-Bromäthylamin am Stickstoff alkyliert und anschließend zu 1,2,3,4,10, 10a-Hexahydropyrazino/I,2:a7indol-l-on cyclisiert. Die letzte Stufe der Synthese bildet in jedem Fall die Reduktion eines Hexahydropyrazino-/I,2:a7indol-mono-, di- oder trions, z,B. mit Lithiumaluminiumhydrid, einem anderen komplexen Metallhydrid oder Diboran, zur Verbindung II.Here, the ester is, for example, with 2-bromoethylamine on nitrogen alkylated and then to 1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino / 1,2: a7indol-l-one cyclized. In any case, the last stage of the synthesis is the reduction of a Hexahydropyrazino- / 1,2: a7indole-mono-, di- or trione, e.g. with lithium aluminum hydride, another complex metal hydride or diborane, to compound II.

1,2,10,10a-Tetrahydropyrazino/I,2:a7indol ist z.B. erhältlich durch Umsetzung von Indolin-2-carbonsäureäthylester mit Aminoacetaldehyd-diäthylacetal zu 1,2,10,10a-Tetrahydro-l-oxo-pyrazino/I,2;a7indol und anschließende Reduktion mit LiAlH4.Reaktion mit z.B. Cyanamid führt zu 1,2,10,10a-Tetrahydropyrazino/T,2:a7-indol-2-carboxamidin. Analog ist 1,2,3,4-Tetrahydropyrazino-/T,2:a7indol-2-carboxamidin aus 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrazino-/r,2:a7indol erhältlich.1,2,10,10a-tetrahydropyrazino / 1,2: a7indole is available, for example, from Implementation of indoline-2-carboxylic acid ethyl ester with aminoacetaldehyde diethylacetal to 1,2,10,10a-tetrahydro-1-oxo-pyrazino / 1,2; a7indole and subsequent reduction with LiAlH4. Reaction with e.g. cyanamide leads to 1,2,10,10a-tetrahydropyrazino / T, 2: a7-indole-2-carboxamidine. 1,2,3,4-Tetrahydropyrazino- / T, 2: a7indole-2-carboxamidine is analogous from 1,2,3,4-tetrahydropyrazino- / r, 2: a7indole available.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. As Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin.The new compounds can be mixed with solid, liquid and / or semi-liquid pharmaceutical carriers as pharmaceuticals in human or veterinary medicine be used. The carrier substances are organic or inorganic Substances in question that are suitable for parenteral, enteral or topical application and which do not react with the new compounds, such as Water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, gelatine, lactose, Starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly, cholesterol.

Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, fUr die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.Solutions, preferably, are used in particular for parenteral administration oily or aqueous solutions, as well as suspensions, emulsions or implants. For tablets, coated tablets, capsules, syrups and juices are suitable for enteral application or suppositories, for topical application ointments, creams or powders.

Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierung oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/ oder Aromastoffen versetzt werden.The specified preparations can optionally be sterilized or with auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers or wetting agents, Emulsifiers, salts to influence the osmotic pressure, buffer substances, Color, flavor and / or aromatic substances are added.

Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen von 1 bis 200 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.The substances are preferably used in dosages of 1 to 200 mg administered per dosage unit.

Beispiel 1 22 g II-Mono-hydrochlorid (F. 228°) werden mit 22 g Cyanamid in 100 ml Aethylenglykolmonoäthylather 2 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Aether verdünnt, Die dabei erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und in Aethanol aufgenommen.Example 1 22 g of II-monohydrochloride (mp 228 °) are mixed with 22 g of cyanamide boiled in 100 ml of ethylene glycol monoethyl ether for 2 hours. After cooling it will the solution is diluted with ether. The crystals obtained are filtered off with suction and taken up in ethanol.

Die Lösung wird mit Aktivkohle versetzt, filtriert und anschliessend mit Ether verdünnt, Bei Stehenlassen erhält man I-Monohydrochlorid, F. 227° (aus Aethanol/Aether)0 Beispiel 2 10 g II-Monohydrochlorid und 11 g Cyanamid werden gemischt und 20 Minuten auf 1200 erwärmt. Nach dem AblAhlen versetzt man mit Aceton und saugt ab. Die Kristalle werden in eiskalter Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und die wässerige Phase mit Chloroform extrahiert, Die nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformphase erhaltene ölige Base wird in wenig Methanol gelöst und die Lösung mit 1 n Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt. Man dampft ein, reibt den Rückstand mit Acetor an und rhält 1-Monohydrochlorid vom F. 236 - 237°.The solution is mixed with activated charcoal, filtered and then diluted with ether. Left to stand gives I-monohydrochloride, mp 227 ° (from Ethanol / ether) 0 Example 2 10 g of II-monohydrochloride and 11 g of cyanamide are mixed and heated to 1200 for 20 minutes. After peeling, acetone is added and suction is carried out away. The crystals are taken up in ice-cold sodium bicarbonate solution and the aqueous phase extracted with chloroform, which after drying and evaporation The oily base obtained from the chloroform phase is dissolved in a little methanol and the solution adjusted to pH 5.5 with 1N hydrochloric acid. It is evaporated and the residue is rubbed with it Acetor and contains 1-monohydrochloride with a temperature of 236-237 °.

Beispiel 3 5,1 g öliges II in 10 ml Aethanol werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4,6 g S-Methylisothioharnstoffsulfat in 10 ml Wasser gegeben, Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und erwärmt anschließend noch 5 Stunden auf 600. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, in wenig Wasser gelöst und mit einer äquimolaren Lösung von Bariumhydroxid-monohydrat versetzt.Example 3 5.1 g of oily II in 10 ml of ethanol are at room temperature added to a solution of 4.6 g of S-methylisothiourea sulfate in 10 ml of water, The mixture is stirred overnight at room temperature and then heated for a further 5 hours to 600. The precipitated crystals are filtered off, dissolved in a little water and mixed with an equimolar solution of barium hydroxide monohydrate.

Das abgeschiedene Bariumsulfat wird abgesaugt und die Base mit Chloroform extrahiert, Nach der in Beispiel 2 beschriebenen weiteren Aufarbeitung erhält man I-Monohydroclilorid.The deposited barium sulfate is filtered off with suction and the base with chloroform extracted, After the further work-up described in Example 2, one obtains I-monohydrochloride.

Beispiel 4 4,2 g 1,2,3,4-Tetrahydropyrazino[1,2:a]indol-2-carboxamidin hydrochiorid (F. 2G9°) werden in einem Gemisch von 45 ml Essigsäure und 10 ml 2 n Salzsäure gelost und bei 60° mit 3 g Pailndium/Bariumsulfat unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von a. 500 ml Wasserstoff wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert. Man dampft eilt, löst das erhalten ölige I-I)illydroclllorid in wenig .Wasser und überführt wie in Beispiel 3 in die ireie Base IExample 4 4.2 g of 1,2,3,4-tetrahydropyrazino [1,2: a] indole-2-carboxamidine hydrochiorid (F. 2G9 °) are in a mixture of 45 ml of acetic acid and 10 ml of 2 Dissolved hydrochloric acid and at 60 ° with 3 g of pailndium / barium sulfate under normal pressure hydrogenated. After the inclusion of a. 500 ml of hydrogen is the solution from the catalyst filtered off. The steam is hurried and the oily I-I) illydroclllorid obtained is dissolved in a little .Water and converted into the ireie base I as in Example 3

Claims (5)

Patentansprüche 1. 1,2,3,4,10, loa-Hexahydropyrazino/,2 : a7indol-2-carboxamidin und dessen physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze. Claims 1. 1,2,3,4,10, loa-hexahydropyrazino /, 2: a7indole-2-carboxamidine and its physiologically harmless acid addition salts. j2. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,10, loa-IIexahydropyrazino-/1,2:a7indol-2-carboxamidin (I) und dessen physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2,3,4,10, loaHexahydropyrazino/I,2:a7indol (11) oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel III NR1=CR2-NH2 (III) worin R H, R2 Alkyloxy, Alkylmercapto, 3,5-Dialkyl-l-pyrazolyl oder NC-NH- oder R1 und R2 zusammen eine C-C-Bindung bedeuten, oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß man ein Tetrahydropyrazino/I,2:a7indol-2-carboxamidin oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung mit einem Reduktionsmittel behandelt und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.j2. Process for the preparation of 1,2,3,4,10, loa-IIexahydropyrazino- / 1,2: a7indole-2-carboxamidine (I) and its physiologically harmless acid addition salts, characterized in that that one 1,2,3,4,10, loaHexahydropyrazino / I, 2: a7indole (11) or a reactive Derivative of this compound with a compound of the formula III NR1 = CR2-NH2 (III) wherein R H, R2 alkyloxy, alkylmercapto, 3,5-dialkyl-1-pyrazolyl or NC-NH- or R1 and R2 together represent a C-C bond, or a reactive derivative reacting such a compound or that a tetrahydropyrazino / I, 2: a7indole-2-carboxamidine or an acid addition salt of such a compound with a reducing agent treated and that optionally the compound obtained by treating with an acid converted into a physiologically harmless acid addition salt. 3. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2,3,4,10,10a-Hexahydropyrazino[1,2:a]indol-2-carboxamidin und/oder mindestens eines seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, gegegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen llilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.3. Process for the manufacture of pharmaceutical preparations, thereby characterized in that 1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino [1,2: a] indole-2-carboxamidine and / or at least one of its physiologically harmless acid addition salts, possibly together with at least one solid, liquid or semi-liquid llilfs- or carrier and optionally together with at least brings another active ingredient into a suitable dosage form. 4, Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis an 1,2,3,4,10, loa-IIexahydropyrazino/I,2 : a7indol-2-carboxamidin und/oder mindestens einem seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.4, pharmaceutical preparation containing an effective dose 1,2,3,4,10, loa-IIexahydropyrazino / I, 2: a7indole-2-carboxamidine and / or at least one of its physiologically harmless acid addition salts in addition to at least one solid, liquid or semi-liquid carrier or additive. 5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 1 bis 200 mg an 1,2,3,4,10, l0a-Hexahydropyrazino/, 2: a7indol-2- carboxamidin und/oder mindestens einem seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.5. Pharmaceutical preparation containing 1 to 200 mg of 1,2,3,4,10, 10a-hexahydropyrazino /, 2: a7indole-2-carboxamidine and / or at least one of its physiologically harmless acid addition salts in addition to at least one solid, liquid or semi-liquid carrier or additive.
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