DE2154382C3

DE2154382C3 - Process for the preparation of delta high 16-21-acyloxy and delta high 6 ^ i-hydroxy ^ O-ketosteroids and their Des-A and Des-AB derivatives

Info

Publication number: DE2154382C3
Application number: DE19712154382
Authority: DE
Inventors: Hans-Guenter Dr. 1000 Berlin Lehmann
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-10-27
Filing date: 1971-10-27
Publication date: 1975-10-02
Also published as: DE2154382A1; DE2154382B2

Description

C = OC = O

derivaten der allgemeinen Teilforme]derivatives of the general partial forms]

CH, OR,CHOIR,

OR₄ OR ₄

R *
, ^XK CO - CHX,R *
, ^X K CO - CHX,

worin R₁ -₃ die oben angegebene Bedeutung haben, R₄ einen niederen Acylrest und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Reduktionsmittel partiell zur entsprechenden 17«-Monohalogenacetyl-Verbindung dehalogeniert und anschließend das erhaltene 17 η - Monohalogenacetyl - 17// - acyloxy-Steroid bzw. dessen Des-A- oder Des-A B-derivat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eires Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer niederen Carbonsäure durch Wärmebehandlung zum l'⁶-21-AcyIoxy-20-ketosteroid bzw. dessen Des-A- oder Des-AB-derivat umsetzt und gegebenenfalls Acyloxygruppen verseift.wherein R ₁ - _{3 have} the meaning given above, R _{4 is} a lower acyl radical and X is chlorine, bromine or iodine, is partially dehalogenated with a reducing agent to the corresponding 17 "-monohaloacetyl compound and then the 17 η - monohaloacetyl - 17 // - Acyloxy steroid or its Des-A or Des-A B derivative in a polar aprotic solvent in the presence of an alkali or alkaline earth metal salt of a lower carboxylic acid by heat treatment to give the l ' ⁶ -21-acyloxy-20-ketosteroid or its Reacts Des-A or Des-AB derivative and optionally saponified acyloxy groups.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel eine reduzierende Metallsalzlösung, vorzugsweise eine Löiung von Chrom(Il)-Salzen verwendet.2. The method according to claim 1, characterized in that a reducing agent is used as the reducing agent Metal salt solution, preferably a solution of chromium (II) salts used.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel phosphororganische Verbindungen, vorzugsweise Trialkylphosphite verwendet.3. The method according to claim 1, characterized in that the reducing agent is organophosphorus Compounds, preferably trialkyl phosphites used.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial Π H- Dibromacetyl - 17 ^ - acyloxy - Steroide verwendet. 4. The method according to claim 1, characterized in that the starting material used is Π H- dibromoacetyl - 17 ^ - acyloxy - steroids.

worin R₁ für Methyl oder Äthyl R, für Wasserstoff oder einen niederen Acylrest und R₃ für die gegebenenfalls substituierten Ringe ABC, BC oder den Ring C eines Steroidmoleküls steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 17>«-Dihalogenacetyl-17/i-acyloxy-Steroide oder deren Des-A- oder Des-A B-derivate der allgemeinen Teilformel worin R, fur Methyl oder Äthyl, R, für Wasserstoff oder einen niederen Acylrest und R₃ für die gegebenenfalls substituierten Ringe ABC, BC oder den Ring/" eines Steroidmoleküls steht durch partielle Dehalogenierung von entsprechenden 17« - Dihalogenacetyl-17/i-acyloxy-Steroiden bzw. deren Des-A- oder Des-AB-derivaten der allgemeinen Teilformelwhere R _{1 represents} methyl or ethyl R, represents hydrogen or a lower acyl radical and R _{3 represents} the optionally substituted rings ABC, BC or the ring C of a steroid molecule, characterized in that 17 >> - dihaloacetyl-17 / i-acyloxy -Steroids or their Des-A- or Des-A B-derivatives of the general formula in which R, for methyl or ethyl, R, for hydrogen or a lower acyl radical and R ₃ for the optionally substituted rings ABC, BC or the ring / " of a steroid molecule is obtained by partial dehalogenation of the corresponding 17 "- dihaloacetyl-17 / i-acyloxy steroids or their Des-A or Des-AB derivatives of the general sub-formula

OR₄ OR ₄

CO - CHX,CO - CHX,

" 1" 1

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von I¹⁶-21-Acyloxy- und l"'-2l - Hydroxy-20-kelosleroiden und deren Des-A- und Des-A B-worin R₁.., die oben angegebene Bedeutung haben und X Chlor. Brom oder Jod, R₄ einen niederen Acylrest bedeutet, mit einem Reduktionsmittel und anschließende Umwandlung der ^«-Monohalogenacelylgruppe in der Wärme zur Corticosteron-Seitenkette unter gleichzeitiger Bildung einer !'"-Doppelbindung durch Abspaltung der 17/,-Acyloxygruppe und gegebenenfalls Hydrolyse von Acyloxygruppen.The invention relates to a process for the preparation of I ¹⁶ -21-acyloxy and l "'- 2l-hydroxy-20-kelosleroids and their Des-A- and Des-A B-wherein R ₁ .., have the meaning given above and X is chlorine, bromine or iodine, R _{4 is} a lower acyl radical, with a reducing agent and subsequent conversion of the ^ «- monohalogenacelyl group in the heat to the corticosterone side chain with simultaneous formation of a! '" - double bond by splitting off the 17 /, - acyloxy group and optionally hydrolysis of acyloxy groups.

Unter niederen Acylresten sind vorzugsweise Resie aliphatischer Säuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.Lower acyl radicals are preferably aliphatic acids with 1 to 4 carbon atoms to understand.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Methode zur Einführung der Corticosteron-Seitenkette in Steroide der Androstan- und Östran-Reihe sowie in deren 18-Methylderivate.The method according to the invention is a method for introducing the corticosterone side chain into steroids the androstane and estran series and their 18-methyl derivatives.

Es ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten bei der totalsynthetischen Herstellung von Steroiden. Methoden zur Umwandlung von Steroiden der Androstan-Reihe zu Steroiden der Pregnanreihe sind an sich bekannt (J. Am. Chem. Soc, 89 [1967], 5505. J. Org. Chem.. 33 [1968], 3294, und DT-AS 1 144 271). Diese Methoden lassen sich jedoch nicht ohne weiteres für ein technisches Verfahren verwerten.It is also a process for the production of intermediates in total synthetic production of steroids. Methods of converting steroids of the androstane range to steroids of the Pregnan series are known per se (J. Am. Chem. Soc, 89 [1967], 5505. J. Org. Chem. 33 [1968], 3294, and DT-AS 1 144 271). However, these methods cannot easily be used for a technical Recycle process.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein Zwcistufenverfahren. Die erste Stufe des Verfahrens Sesleht darin, daß man nu-Dihalogenacetyl-n/i-acyloxy-Steroide oder deren Des-A- oder Des-A B-derivate mit einem Reduktionsmittel partiell zur entsprechenden 17« - Monohalogenacetylverbindung dehalogeniert. The process according to the invention is a two-stage process. The first stage of the Sesleht procedure in that one nu-dihaloacetyl-n / i-acyloxy steroids or their Des-A or Des-A B derivatives with a reducing agent partially to the corresponding 17 "- monohaloacetyl compound dehalogenated.

Dehalogenierungsreaktionen sind aus der Literatur bekannt (HeIv. Chim. Acta, 30 [1947], 1616). Hiernach erhält man aus einem 17«-Dibromacetyl-17/i-acetoxy-östran mit Zink als Reduktionsmittel glatt die 17« - Acetyl - 17/i - acetoxy - Verbindung. Diese Methode der induktiven Dehalogenierung hat den Nachteil, daß sie nicht bei der Monohalogenvcrbindung stehenbleibt.Dehalogenation reactions are known from the literature (HeIv. Chim. Acta, 30 [1947], 1616). According to this, a 17 “-dibromoacetyl-17 / i-acetoxy-estran is obtained with zinc as the reducing agent, the 17 «- acetyl - 17 / i - acetoxy compound is smooth. This method of inductive dehalogenation has the disadvantage that it does not apply to the monohalogen compound stop.

Aber auch partielle Dehalogenierungsreaktionen sind bei η - Halogcncarbonylverbindungen bekannt (Tetrahedron Letters 1962, 583). So reagiert Chloral mit Triphenylphosphin in Äther und anschließenderHowever, partial dehalogenation reactions are also known in the case of η -halocarbonyl compounds (Tetrahedron Letters 1962, 583). So chloral reacts with triphenylphosphine in ether and afterwards

Hydrolyse zum Dichlora^-etaldehyd. Die gewünschte Monohalogenverbindung wird jedoch nicht erhalten.Hydrolysis to dichloro ^ -etaldehyde. The desired However, monohalogen compound is not obtained.

Weiterhin ist bekannt, daß «,«-Dichlor-ketone selbst unter unterschiedlichsten Reaktionsbedingungen praktisch ausschließlich Phosphorsäure - dialkyl - vinylester bilden.It is also known that "," - dichloro-ketones themselves under the most varied of reaction conditions practically exclusively phosphoric acid dialkyl vinyl ester form.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich 17«- Monohalogen -17//- acyloxy - Steroide und deren Des-A- und Des-AB-derivate herstellen lassen, indem man entsprechende nu-Dihalogen-acetyl-Verbindungen mit einer reduzierenden Metallsalzlösung, vorzugsweise einer solchen mit zweiwertigem Chrom, ©der mit einem phosphororganischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Trialkylphosphit, partiell «lehalogenierLIt has now surprisingly been found that 17 "- monohalogen -17 // - acyloxy - steroids and have their Des-A and Des-AB derivatives produced, by making appropriate nu-dihalo-acetyl compounds with a reducing metal salt solution, preferably one with divalent chromium, © with an organophosphorus reducing agent, preferably a trialkyl phosphite, partially «LehalogenierL

Als reduzierende Metallsalzlösungen sind generell solche geeignet, deren Ionen ein höheres Redoxpotential haben als eises der kovalent geoundenen Halogenamine in einer geminalen Dihalogenverbindung, deren Halogsnatome durch eine benachbarte Carbonylgruppe aktiviert sind. Als besonders geeignet hat sich das Chromion in seiner zweiwertigen Stufe, aber auch das Vanadium(II)-ion, erwiesen.Suitable reducing metal salt solutions are those whose ions have a higher redox potential have as ice the covalently geo-bound halogenamines in a geminal dihalogen compound whose halogen atoms are connected by an adjacent carbonyl group are activated. The chromium ion has proven to be particularly suitable in its bivalent level, but also the vanadium (II) ion.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hat man darauf zu achten, daß das in Lösung befindliche Metallsal? nicht durch Luftsauei stoff seinen Titer verliert.To carry out the process according to the invention, care must be taken that this is in solution located metal hall? not by air pollution Titer loses.

Eine solche Reduklionslösung kann beispielsweise so hergestellt werden, daß man 10,1 g Chrom(lll)-chlorid-hexahydrat in 3,4 ml Wasser und 12,5 ml 6n-Salzsäure löst und unter Stickstoffatmosphäre und Kühlung Zinkgranulat hinzugibt, bis nach einer Zugabe von etwa 5,8 g Zink die intensiv blaue Färbung des Chrom(ll)-ions auftritt. Diese Lösung enthält etwa 1,9 Mol/l Chrom.Such a reducing solution can be prepared, for example, by adding 10.1 g of chromium (III) chloride hexahydrate Dissolve in 3.4 ml of water and 12.5 ml of 6N hydrochloric acid and add zinc granules under a nitrogen atmosphere and cooling until after one Adding about 5.8 g of zinc causes the chromium (II) ion to appear intensely blue in color. This solution contains about 1.9 mol / l chromium.

Entsprechend läßt sich eine Vanadium! 11 )-chlorid-Reduktionslösung herstellen: Unter Eiskühlung trägt man 1,57 g Vanadium(III)-chlorid in 1,9 ml Wasser ein. gibt 3.4 ml 6n-HCl hinzu und reduziert unter Argonatmosphäre und unter Kühlung durch portionsweise Zugaben von etwa 1,3 g Zink granulat zur violetten Vanadium(II)-Stufe. Diese Lösung enthält etwa 10 mMol Vanadium in 5,3 ml.Vanadium! 11) chloride reducing solution manufacture: 1.57 g of vanadium (III) chloride in 1.9 ml of water are carried while cooling with ice a. add 3.4 ml of 6N HCl and reduce in portions under an argon atmosphere and with cooling Additions of about 1.3 g of zinc granules to the purple vanadium (II) stage. This solution contains about 10 mmoles of vanadium in 5.3 ml.

Als phosphororganische Reduktionsmittel seien beispielsweise Triphenylphosphin, alkylierte Phosphorigsäureamide und Trialkylphosphite, wie Trimethylphosphit genannt. Geeignet sind auch die entsprechenden Arsenverbindungen.Organophosphorus reducing agents which may be used are, for example, triphenylphosphine and alkylated phosphorous acid amides and trialkyl phosphites, such as trimethyl phosphite called. The corresponding arsenic compounds are also suitable.

Die Verwendung von Trialkylphosphit hat den Vorteil, daß die zugegebene Menge an Reduktionsmittel unkritisch ist, so daß man nicht gezwungen ist, mit äquimolaren Mengen zu arbeiten, um die Monohalogenacetylverbindung zu erhalten.The use of trialkyl phosphite has the advantage that the amount of reducing agent added is not critical, so that one is not forced to work with equimolar amounts to the monohaloacetyl compound to obtain.

Die zweite Stufe des Verfahrens besteht darin, daß man das erhaltene nu-Monohalogenacetyl-n/f-acyloxy Steroid oder dessen Des-A- oder Dcs-AB-derivat in L.iici . polaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer niederen Carbonsäure durch Wärmebehandlung zum l^lb-21-Acyloxy-20-ketosteroid umsetzt und gegebenenfalls die 21-Acyloxygruppe verseift.The second stage of the process consists in that the obtained nu-monohaloacetyl-n / f-acyloxy steroid or its Des-A or Dcs-AB derivative in L.iici. polar aprotic solvent in the presence of an alkali or alkaline earth metal ^{salt of a lower carboxylic acid is converted by heat treatment to 1 lb} -21-acyloxy-20-ketosteroid and optionally saponified the 21-acyloxy group.

Bekannt ist, daß man 17«-Alkanoyloxy- und 17ii-Aroyloxy-20-ketopregnane unter Abspaltung der 17 (i-Acyloxygruppe in der Wärme mit einem Metallsalz einer Niedrigalkansäure oder aromatischen Säure in einem polaren, organischen Lösungsmittel zu 16-ungesättigten Prcgnanen umsetzen kann (DT-OS 2 023 434).It is known that 17 "-alkanoyloxy and 17ii-aroyloxy-20-ketopregnane are split off the 17 (i-acyloxy group in heat with a Metal salt of a lower alkanoic acid or aromatic acid in a polar, organic solvent can convert to 16-unsaturated Prcgnanen (DT-OS 2 023 434).

überraschend wurde nun gefunden, daß aus 17« - Monohalogenacetyl - 17/i - acyloxy - Steroiden und deren Des-A- und Des-AB-derivaten bei Wärmebehandlung in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer niederen Carbonsäure in einem polaren aprotischen Lösungsmittel die 17/^-konfigurierte Acyloxy gruppe unter Ausbildung der !^-Doppelbindung abgespalten wird und gleichzeitig die 17« - Monohalogenacetylgruppe zur 21 - Acyloxycorticosteronseitenkette unter Abspalung des Halogenatoms umgewandelt wird. Surprisingly, it has now been found that 17% - monohaloacetyl - 17 / i - acyloxy steroids and their Des-A and Des-AB derivatives upon heat treatment in the presence of an alkali or alkaline earth metal salt a lower carboxylic acid in a polar aprotic solvent with the 17 / ^ - configuration Acyloxy group with formation of the! ^ Double bond is split off and at the same time the 17 "- monohaloacetyl group to the 21 - acyloxycorticosterone side chain is converted with cleavage of the halogen atom.

Die Umwandlung kann in einem Temperaturbereich von 50' C bis <:ur Siedetemperatur des verwendettn Lösungsmittels ausgeführt werden. Geeignete polare aprotische Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Di-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und andere.The conversion can take place in a temperature range from 50 ° C to <: ur boiling point of the used Solvent are run. Suitable polar aprotic solvents are dimethylformamide, Di-methylacetamide, N-methylpyrrolidone, Dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide and others.

Die Verseifung von Acyloxygruppen erfolgt nach an sich bekannten Methoden wie Hydrolyse mit basischen oder sauren Katalysatoren.Acyloxy groups are saponified by methods known per se, such as hydrolysis with basic or acidic catalysts.

Unter niederer Carbonsäure sind solche Carbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen, z. B. \meisen-. Essig-, Propion-, Butter- und i-Buttersäure. Geeignete Salze sind beispielsweise Natriumformiat. Kaliumacetat und Calciumbutyrat.Lower carboxylic acids are to be understood as meaning those carboxylic acids with up to 5 carbon atoms, z. B. \ meisen-. Acetic, propionic, butyric and i-butyric acids. Suitable salts are, for example, sodium formate. Potassium acetate and calcium butyrate.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 17«-Dihalogenacetyl - 17₍i - acyloxy - steroide und deren Des-A- und Des-AB-derivate können in üblicher Weise substituiert sein. Als Substituenten seien beispielsweise genannt freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen in 1-, 3-, 5-. 11-, 12- oder 19-Stellung. freie oder funktionell abgewandelte Ketogruppen in 3- oder 11-Stellung, niedere Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen in 1-, 2-, 6- oder 7-Stellung oder Methylengruppen in 1,2- 5,10- oder 6,7-Stellung. Der Steroidrest kann weiterhin Doppelbindungen enthalten z. B. in 1,3,5(10)-. 1,4-, 4-, 5-, 7- oder 9( U »-Stellung. Die Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide ist an sich bekannt. So wird für den Fall, daß X Brom bedeutet, umerbromige Säure an die entsprechenden 17«-Äthinyl-17/V-acyloxysteroide angelagert (HeIv. Chim. Acta, 30 [1947] 1616). Man kann auch gleich von den monochlorierten 17«-Acetylverbindungen ausgehen, die durch Halogenieren der I7.i-Acetylverbindungen erhalten werden können.The 17 "-dihaloacetyl - 17 ₍ i - acyloxy - steroids and their Des-A and Des-AB derivatives used as starting material can be substituted in the usual way. Substituents that may be mentioned are, for example, free, etherified or esterified hydroxyl groups in 1-, 3-, 5-, 11-, 12- or 19-position, free or functionally modified keto groups in the 3- or 11-position, lower alkyl groups, in particular methyl groups in the 1-, 2-, 6- or 7-position or methylene groups in the 1,2-5,10- or 6,7-position The steroid residue can furthermore contain double bonds, for example in 1,3,5 (10) - 1,4-, 4-, 5-, 7- or 9 (U "position. The production of the steroids used as starting material is known per se. Thus, if X denotes bromine, umerbromous acid is added to the corresponding 17" -ethynyl-17 / V-acyloxysteroids (HeIv. Chim Acta, 30 [1947] 1616). One can also start straight away with the monochlorinated 17 “-acetyl compounds which are obtained by halogenating the 17-i-acetyl compound en can be obtained.

Die erflndungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Pharmazeutika. So kann man beispielsweise aus dem 21-Acetoxy-4,16-pregnadien-3.20-dion durch Verseifung der 21-Acetoxygruppe mit Natriumbicarbonat bei Raumtemperatur und anschließende partielle Hydrierung der I¹⁶-Doppelbindung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium Bariumsulfat das bekannte Kortikoid 21 -Acetoxy -4- pregncn - 3.20- dion herstellen. The compounds which can be prepared according to the invention are intermediate products for the preparation of valuable pharmaceuticals. Thus, for example, from the 21-acetoxy-4,16-pregnadien-3,20-dione by saponification of the 21-acetoxy group with sodium bicarbonate at room temperature, followed by partial hydrogenation of the I ¹⁶ double bond with hydrogen in the presence of palladium-barium sulfate, the known corticoid 21 - Acetoxy -4- pregncn - 3.20- produce dione.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die I lliiulung erläutern.The following examples are intended to help explain.

example 1

258 mg (= 0.5 mMol) 17/f-Acetoxy- 17«-dibromacetyl-4-öslren-3-on werden in 10 ml Aceton gelöst. Man leitet Stickstoff durch die Lörung, um gelösten Sauerstoff zu verdrängen. Man gibt 0,58 ml der oben beschriebenen Chrom(II) - chlorid - Lösung unter Stickstoff hinzu f — 1,1 mMol), rührt kurz nach, gießt in Eiswasser ein. filtriert ab und erhält 17/f-Acetoxy-258 mg (= 0.5 mmol) of 17 / f-acetoxy-17 «-dibromoacetyl-4-olefin-3-one are dissolved in 10 ml of acetone. Nitrogen is passed through the looseness to get dissolved To displace oxygen. 0.58 ml of the chromium (II) chloride solution described above is added Add nitrogen f - 1.1 mmol), stir briefly, pour into ice water. filtered off and obtained 17 / f-acetoxy-

nw-brom-acetyl^-östrenO-on, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 165 bis 166° C schmilzt.nw-bromo-acetyl ^ -östrenO-one, which after recrystallization from methanol melts at 165 to 166 ° C.

Example 2

516 mg n/i-Acetoxy-Hrt-dibromacetyM-östren-3-on werden in 40 ml Aceton gelöst. Man verdrängt die Luft durch Argon und gib^f 1,1 ml der obigen ' Vanadium(II)-Lösung unter Rühren tropfenweise hinzu. Man rührt kurz nach, gießt in Eiswasser ein. filtriert ab und erhält 17//-Acetoxy- 17« -bromacetyl-^-östren-S-on. 516 mg of n / i-acetoxy-Hrt-dibromacetyM-oestren-3-one are dissolved in 40 ml of acetone. It displaces the air with argon and add 1.1 ml of the above ^f 'vanadium (II) solution with stirring, added dropwise. The mixture is stirred briefly and poured into ice water. filtered off and obtained 17 // - acetoxy- 17 «-bromoacetyl - ^ - oestren-S-one.

Example 3

Verlährt man ausgehend von rac-17/i-Acetoxy-18-methyl-17a-dibromacetyl-4-östren-3-on analog Beispiel 1, so erhält man rac-17/l-Acetoxy-18-methyl-17«-bromacetyl-4-östren-3-on, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Cyclohexan bei 164 bis 165° C schmilzt.If you start from rac-17 / i-acetoxy-18-methyl-17a-dibromoacetyl-4-estren-3-one analogously to Example 1, this gives rac-17 / l-acetoxy-18-methyl-17 "-bromoacetyl-4-estren-3-one, which, after recrystallization from methylene chloride / cyclohexane, melts at 164 to 165 ° C.

Example 4

2020th

Man löst 288 mg 3r«,17/<-Diacetoxy-17<i-dibromacetyl - Sn - androstan in 2,5 ml Nitromethan, gibt 133 mg Triphenylphosphin unter Rühren hinzu und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt Essigester und Wasser hinzu, extrahiert, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser bis zur neutralen Reaktion, engt ein und reinigt chromatographisch an Silicagel. Man erhält 225 mg 3u,17,-i-Diacetoxy-17«-bromacetyl-5h-androstan vom Schmelzpunkt 219,5 bis 220,5 C288 mg of 3r «, 17 / <- diacetoxy-17 <i-dibromoacetyl - Sn - androstane are dissolved in 2.5 ml of nitromethane, 133 mg of triphenylphosphine are added with stirring and the mixture is stirred for 20 minutes at room temperature. Acetate and water are added, the mixture is extracted, the organic extract is washed with water until a neutral reaction is obtained, concentrated and purified by chromatography on silica gel. 225 mg of 3u, 17, -i-diacetoxy-17 "-bromoacetyl-5h-androstane with a melting point of 219.5 to 220.5 ° C. are obtained

Example 5

Mit 260 mg 17// - Acetoxy - 17« - dibromacetyl-4-östren-3-on verfährt man gemäß Beispiel 4 und erhält nach dem Umkristallisieren aus Äther/Cyclohexan 192 mg 17^-Acetoxy-17«-bromacetyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 165 bis 166^CC.With 260 mg 17 // - acetoxy - 17 "- dibromoacetyl-4-oestren-3-one, the procedure is as in Example 4 and, after recrystallization from ether / cyclohexane, 192 mg 17 ^ -acetoxy-17" -bromoacetyl-4-oestrene are obtained -3-one from melting point 165 to 166 ^C C.

Example 6

4040

260 mg n/i-Acetoxy-nfi-dibromacetyl^-öslren-3-on werden in 2,5 ml Nitromethan gelöst. Unter Rühren gibt man 0,065 ml Trimethylphosphit hinzu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt Äther und Wasser hinzu, extrahiert, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser neutral, engt ein und reinigt chromatographisch an Silicagel. Man erhält nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther 185 mg 17/i-Acetoxy- 17«-bromacetyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 165 bis 166° C.260 mg n / i-acetoxy-nfi-dibromoacetyl ^ -öslren-3-one are dissolved in 2.5 ml of nitromethane. 0.065 ml of trimethyl phosphite are added with stirring and stir for 30 minutes at room temperature. Add ether and water, extract and wash the organic Extract neutral with water, concentrated and purified by chromatography on silica gel. You get after recrystallization from diisopropyl ether 185 mg of 17 / i-acetoxy-17 «-bromoacetyl-4-estren-3-one from Melting point 165 to 166 ° C.

Example 7

Eine Mischung aus 260 mg 17/i-Acetoxy-17«-dibromacetyl-4-östren-3-on, 2,5 ml Nitromethan und 0,3 ml Trimethylphosphit rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt Äther und Wasser hinzu, extrahiert und wäscht mit Wasser neutral. Man trocknet die organische Phase und zieht im Vakuum alles Lösungsmittel ab. Nach Umkristallisieren aus Äther/Diisopropyläther erhält man 180 mg 17/f-Acetoxy-17a-bromacetyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 165 bis 166° C.A mixture of 260 mg of 17 / i-acetoxy-17 «-dibromoacetyl-4-estren-3-one, 2.5 ml of nitromethane and 0.3 ml of trimethyl phosphite are stirred for 30 minutes at room temperature. Aether and water are added, extracted and washed neutral with water. The organic phase is dried and pulled in a vacuum all solvent off. After recrystallization from ether / diisopropyl ether, 180 mg of 17 / f-acetoxy-17a-bromoacetyl-4-estren-3-one are obtained from a melting point of 165 to 166 ° C.

Example 8

Eine Mischung von 280 mg 3,17/i-Diacetoxy-17« - dibromacetyl -1,3,5(10) -östratrien und 0,3 ml Trimethylphosphit in 5 ml Nitromethan rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt Äther und Wasser hinzu, extrahiert und wascht mit Wasser neutral Man trocknet die organische Phase und enst im Vakuum ein. Man versetzt mit Äther, saugt das Kristalhsat ab und erhält 190 mg 3,17-Diacetoxy-17_(i-bromacetyl-l,3,5(10)-östratrien, das bei 186.5 bis 187° C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man ein Essigester-SolvaL
Beispiel 9A mixture of 280 mg of 3,17 / i-diacetoxy-17 «-dibromoacetyl-1,3,5 (10) -estratriene and 0.3 ml of trimethyl phosphite in 5 ml of nitromethane is stirred for 30 minutes at room temperature. Ether and water are added, the mixture is extracted and washed neutral with water. The organic phase is dried and evaporated in vacuo. Ether is added, the crystals are filtered off with suction and 190 mg of 3,17-diacetoxy-17 _(i- bromoacetyl-1,3,5 (10) -estratriene, which melts at 186.5 to 187 ° C., is obtained after recrystallization from ethyl acetate an ethyl acetate solvaL
Example 9

Ein Gemisch aus 205 mg rac-l/l-Acetoxy-7,_iy;-mcthvl-1 «-dibromacetyl-S^JJri-tetrahydroindan- 5- on (Schmelzpunkt 114,5 bis 115°C; aus der Äthinylverbindung mit HoBr) und 0,3 ml Trimethylphosphit in Z5ml Nitromethan rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt Äiher und Wasser hinzu, extrahiert und wäscht mit Wasser neutral. Man trocknet die organische Phase, engt im Vakuum ein und reinigt chromatographisch an Silicagel. Man erhält rac-l/i-Acetoxy-7«//-methyI-lu-bromacetyl-5 67 7«-tetrahydroindan-5-on als öl. NMR (in CDh)- l> 1,42ppm (s, 3H, Angul, CH₃); 223 (s, 3H, OCOCH₃);4,12(s, 2 H,CH₂Br): 5. Br (s, IH. - ( H; TMS als interner Standard).A mixture of 205 mg of rac-l / l-acetoxy-7, _i y; -mcthvl-1 "-dibromoacetyl-S ^ JJri-tetrahydroindan-5-one (melting point 114.5 to 115 ° C; from the ethynyl compound with HoBr ) and 0.3 ml of trimethyl phosphite in 5 ml of nitromethane are stirred for 30 minutes at room temperature. Ether and water are added, the mixture is extracted and washed neutral with water. The organic phase is dried, concentrated in vacuo and purified by chromatography on silica gel. Rac-l / i-acetoxy-7 "// - methyl-lu-bromoacetyl-5 67 7" -tetrahydroindan-5-one is obtained as an oil. NMR (in CDh) - l> 1.42 ppm (s, 3H, Angul, CH ₃ ); 223 (s, 3H, OCOCH ₃ ); 4.12 (s, 2 H, CH ₂ Br): 5. Br (s, IH. - (H; TMS as internal standard).

Example 10

Aus 17^)'-Acetoxy-18-methyl- Π.ΐ-dibromaceiyl-4-östren-3-on erhält man mittels Chrom(U)- oder Triphenylphosphin- oder Trimethylphosphit-Reduktion gemäß Beispiel 1 oder 4 bzw. 7 Aufarbeitung und Umkristallisation aus Äther identische Ätherate von n/f-Acetoxy-lS-methyl-n.i-bromacetyl^-östren-3-on, die bei etwa 75" sintern und von etwa 87 bis 104"C schmelzen.From 17 ^) '- Acetoxy-18-methyl- Π.ΐ-dibromaceiyl-4-estren-3-one obtained by means of chromium (U) - or triphenylphosphine or trimethylphosphite reduction according to example 1 or 4 or 7 work-up and recrystallization from ether identical etherate of n / f-acetoxy-lS-methyl-n.i-bromoacetyl ^ -östren-3-one, which sinter at about 75 "and melt from about 87 to 104" C.

Example 11

200 mg n^-Acetoxy-Wn-bromacetyM-androsten-3-on werden mit 100 mg wasserfreiem Kaliumacetat 8 Stunden in 1,6 ml absolutem Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre auf 100°C erhitzt. Man kühlt ab, gießt in Eiswasser ein, filtriert den Niederschlag ab und reinigt nach dem Trocknen chromatographisch an Silicagel. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 95 mg 21-Acetoxy-4,16-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 148 bis 150 C.200 mg n ^ -Acetoxy-Wn-bromacetyM-androsten-3-one are treated with 100 mg of anhydrous potassium acetate for 8 hours in 1.6 ml of absolute dimethylformamide heated to 100 ° C. under a nitrogen atmosphere. It is cooled, poured into ice water, and the precipitate is filtered off and after drying it is purified by chromatography on silica gel. After recrystallization from Cyclohexane gives 95 mg of 21-acetoxy-4,16-pregnadiene-3,20-dione from melting point 148 to 150 C.

Example 12

Aus 450mg 17/i-Acetoxy-18-methyl- 17«-bromacetyl - 4 - östren - 3 - on und 225 mg Kaliumacetat in 3,6 ml absolutem Dimethylformamid erhält man analog Beispiel 12 170 mg öliges 21 -Acetoxy- 18-methyl -19 - nor - pregna - 4,16 - dien - 3,20 - dion. Nach Umkristallisieren aus Äther/Diisopropyläther liegt der Schmelzpunkt bei 113,5 bis 114° C.From 450 mg of 17 / i-acetoxy-18-methyl-17 «-bromoacetyl - 4 - oestren - 3 - one and 225 mg of potassium acetate in 3.6 ml of absolute dimethylformamide are obtained analogously to Example 12 170 mg of oily 21-acetoxy-18-methyl -19 - nor - pregna - 4.16 - diene - 3.20 - dione. To Recrystallization from ether / diisopropyl ether has a melting point of 113.5 to 114 ° C.

Example 13

Aus 500 mg ΠIi - Acetoxy - 17a - bromacetyl-4-östren-3-on und 250 mg wasserfreiem Kaliumacetat in 4 ml absolutem Hexainethylphosphorsäuretriamid, bekannt unter dem Handelsnamen Hexametapol, erhält man unter Argonatmosphäre gemäß Beispiel 12 und Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan 205 mg 21-Acetoxy-19-nor-pregna-4,16-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 165 bis 165,5° C.From 500 mg of ΠIi - acetoxy - 17a - bromoacetyl-4-estren-3-one and 250 mg of anhydrous potassium acetate in 4 ml of absolute hexainethylphosphoric triamide, known under the trade name Hexametapol, 205 mg are obtained under an argon atmosphere according to Example 12 and recrystallization from methylene chloride / hexane 21-acetoxy-19-nor-pregna-4,16-diene-3,20-dione from a melting point of 165 to 165.5 ° C.

Example 14

Man erwärmt ein Gemisch aus 320 mg 3«.17/i-Diacetoxy - 17a - bromacetyl - 5« - androstan, 200 mg wasserfreiem Kaliumacetat und 2,6 ml Hexamethyl-A mixture of 320 mg of 3 ".17 / i-diacetoxy is heated - 17a - bromoacetyl - 5 «- androstane, 200 mg anhydrous potassium acetate and 2.6 ml hexamethyl

phosphorsäuretriamid unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 6 Stunden auf 8O⁰C. Man rührt in essigsaures Eiswasser ein, filtriert den Niederschlag ab, nimmt ihn in Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet, engt im Vakuum zur s Trockne ein und reinigt chromatographisch an SiIicagel. Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Hexan erhält man 140 mg 3n,21-Diacetoxy-5u-pregn-16-en-20-on vom Schmelzpunkt 155 bis 156° C. ίοtriamide, with stirring and under a nitrogen atmosphere for 6 hours at 8O ⁰ C. The mixture is stirred in acetic acid ice water, filtered the precipitate, takes it up in methylene chloride, the extract is washed with water, dried and concentrated in vacuo to s dryness and purified on by chromatography SiIicagel. After recrystallization from diisopropyl ether / hexane, 140 mg of 3n, 21-diacetoxy-5u-pregn-16-en-20-one with a melting point of 155 to 156 ° C. are obtained

Example 15

Man erwärmt 1 gy
l,3,5(10-östratrien mit 0,7 g Kaliumacetat (wasserfrei) in 8 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid, bekannt unter dem Handelsnamen Hexametapol, unter Argon 6,5 Stunden auf 100⁰C, gießt in essigsaures Eiswasser ein, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und reinigt nach dem Trocknen chromatographisch an Silicagel. Durch Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 310 mg 3,21-Diacetoxy-19 - nor -1,3,5(10),16 - pregnatetraen - 20 - on, das bei 129 bis 132°C schmilzt. Aus der Mutterlauge wurde 3-Hydroxy-21-acetoxy-19-nor-l,3,5(10),16-pregnatetraen-20-on isoliert, das nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 160 bis 163°C schmilzt.Heat 1 gy
l, 3.5 (10-östratrien with 0.7 g of potassium acetate (anhydrous) in 8 ml of hexamethylphosphoric triamide, known under the trade name hexametapol, under argon 6.5 hours at 100 ⁰ C., poured into ice water acetate, filtered, the precipitate , washes it with water and, after drying, is purified by chromatography on silica gel.Recrystallization from diisopropyl ether gives 310 mg of 3,21-diacetoxy-19-nor-1,3,5 (10), 16-pregnatetraen-20-one, the melts at 129 to 132 ° C. 3-Hydroxy-21-acetoxy-19-nor-1,3,5 (10), 16-pregnatetraen-20-one was isolated from the mother liquor, which after recrystallization from diisopropyl ether at 160 to 163 ° C melts.

Example 16

RaG -1 /ί - Acetoxy - ln(i - methyl - 1«- bromacetyl-3«,4,5,6,7,7« - hexahydro - eis - indan werden analog Beispiel 15 behandelt. Man erhält rac-7«/<-Methyl-1 - acetoxy - acetyl - 3u,4,5,6,7,7« - hexahydro - cisind-l-en als öl; NMR (in CDCl₃): t> 1,21 ppm (s, 3H, Angul. CH₃); 2,12 (s, 3 H, OCOCH₃); 4,80 und 4,98 («,al = 16 Hz, 2H, CH₂OR) 6,69 («,«I = 2 und 3Hz, 2 H, CH₂OR) 6,69 («,«I = 2 und 3 Hz, 1 H - C — H); TMS als interner Standard.RaG -1 / ί - acetoxy - ln (i - methyl - 1 "- bromoacetyl-3", 4,5,6,7,7 "- hexahydro-ice-indane are treated analogously to Example 15. Rac-7" is obtained / <- Methyl-1 - acetoxy - acetyl - 3u, 4,5,6,7,7 «- hexahydro - cisind-l-en as oil; NMR (in CDCl ₃ ): t> 1.21 ppm (s, 3H, Angul. CH ₃ ); 2.12 (s, 3 H, OCOCH ₃ ); 4.80 and 4.98 («, al = 16 Hz, 2H, CH ₂ OR) 6.69 («, «I = 2 and 3 Hz, 2 H, CH ₂ OR) 6.69 («,« I = 2 and 3 Hz, 1 H - C - H); TMS as internal standard.

Example 17

14 - Hydroxy - 17// - acetoxy - 17n - dibromacetyl-4-androsten-3-on werden analog Beispiel 7 mit Trimethylphosphit reduziert und das Rohprodukt anschließend der Reaktion mit Kaliumacetat in Hexamethylphosphorsäuretriamid 6 Stunden bei 100" C unterworfen. Man erhält 21-ACeIoXyPrCgHa^₁HJotrien-3,20-dion, das nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 163 bis 165° C schmilzt.14 - Hydroxy - 17 // - acetoxy - 17n - dibromoacetyl-4-androsten-3-one are reduced with trimethyl phosphite analogously to Example 7 and the crude product is then subjected to the reaction with potassium acetate in hexamethylphosphoric acid triamide for 6 hours at 100 ° C. This gives 21- ACeIoXyPrCgHa ^ ₁ Hjotriene-3,20-dione, which melts at 163 to 165 ° C after recrystallization from diisopropyl ether.

Example 18

Eine Mischung aus 7,68 g 21 -Acetoxy- 18-methyl-19-nor-pregna-4,16-dien-3,20-dion, 1,7 1 Methanol. 7,7 g Natriumbicarbonat und 150 ml Wasser rührt man 22 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man engt im Vakuum ein und gewinnt das Verseifungsprodukt durch Wasserfällung. Nach dem Trocknen reinigt man chromatographisch an Silicagel und erhält 3,43 g 21 - Hydroxy-18-methyl-19-norpregna-4,16-dien-3,20-dion, das nach Umkristallisation aus Essigesler bei 151 bis 152,5°C schmilzt.A mixture of 7.68 g of 21-acetoxy-18-methyl-19-nor-pregna-4,16-diene-3,20-dione, 1.7 1 methanol. 7.7 g of sodium bicarbonate and 150 ml of water are stirred for 22 hours at room temperature under nitrogen. It is concentrated in vacuo and the saponification product is obtained by precipitation of water. After this Drying is purified by chromatography on silica gel and 3.43 g of 21-hydroxy-18-methyl-19-norpregna-4,16-diene-3,20-dione are obtained, which, after recrystallization from Essigesler, melts at 151 to 152.5 ° C.

Example 19

21 - Acetoxy -19-nor-4,16- pregnadien - 3,20 - dion werden analog Beispiel 18 verseift. Man erhält 21-Hydroxy-19-nor-4,16-pregnadien-3,20-dion, das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 185 bis 187" C schmilzt.21-acetoxy-19-nor-4,16-pregnadiene-3,20-dione are saponified analogously to Example 18. 21-Hydroxy-19-nor-4,16-pregnadiene-3,20-dione is obtained, which melts at 185 to 187 "C after recrystallization from ethyl acetate.

Example 20

11 /f.l 7/i-Diacetoxy-l 7«-jodacetyl-4-androsten-3-on werden analog Beispiel 14 behandelt. Man erhält ll/f,21 - Diacetoxy - 4,16 - pregnadien - 3,20 - dion; Schmelzpunkt 143 bis 144"C.11 /f.l 7 / i-diacetoxy-l 7 «-iodoacetyl-4-androsten-3-one are treated analogously to Example 14. One receives 11 / f, 21 - diacetoxy - 4,16 - pregnadiene - 3,20 - dione; Melting point 143 to 144 "C.

Claims

Patent claims:

1. A process for the preparation of I ¹⁶ -21-acyloxy and I ¹⁶ - 21 - hydroxy - 20 - keto - steroidal and its Des-A and Dj ^ -AB-derivatives of the general partial formula

CHOIR,