DE2148865C3 - Use of a streptokinase-plasminogen complex for fibrinolysis - Google Patents
Use of a streptokinase-plasminogen complex for fibrinolysisInfo
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Description
Die Erfindung betrifft einen aus Streptokinase und Plasminogen zusammengesetzten Komplex, der zur intravenösen Behandlung thromboembolischer Erkrankungen geeignet ist.The invention relates to a complex composed of streptokinase and plasminogen which is used for intravenous treatment of thromboembolic diseases is suitable.
Unter der Wirkung von Streptokinase, einem Stoffwechselprodukt /3-haemolysierender Streptokokken, wird Plasminogen des Blutes umgewandelt in die Protease Plasmin, die Fibringerinnsel aufzulösen vermag und daher klinisch zur Auslösung der Fibrinolyse verwendet wird. Streptokinase hat als körpert remde Substanz die Eigenschaft, im Makroorganismus Antikörper zu bilden, und kann daher Patienten nicht wiederholt verabreicht werden, da es dabei zu Nebenreaktionen kommt. Es ist schon versucht worden, Streptokinase verminderter Antigenität durch Behandlung mit proteolytischen Fermenten zu gewinnen. Doch auch eine Restantigenität kann bei kranken Personen zu unerwünschten Reaktionen führen.Under the action of streptokinase, a metabolic product / 3-haemolytic streptococci, the plasminogen of the blood is converted into the protease plasmin, which is able to dissolve fibrin clots and therefore used clinically to induce fibrinolysis. Streptokinase is an exogenous substance the ability to form antibodies in the macroorganism and therefore patients cannot given repeatedly, as this may cause side reactions. It has already been tried Streptokinase of reduced antigenicity can be obtained by treatment with proteolytic ferments. However, residual antigenicity can also lead to undesirable reactions in sick people.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Komplexes aus Streptokinase und Human-Plasminogen im Mol-Verhältnis 2:1 bis 1:2, vorzugsweise 1:1.The invention relates to the use of a complex of streptokinase and human plasminogen in a molar ratio of 2: 1 to 1: 2, preferably 1: 1.
Das Mol-Gewicht von Human-Plasminogen beträgt etwa 84000, das von Streptokinase etwa 47 000.The molar weight of human plasminogen is about 84,000 and that of streptokinase is about 47,000.
Streptokinase und Human-Plasminogen gehen miteinander eine mehr oder weniger starke chemische Bindung ein, je nachdem, unter welchen Bedingungen sie zusammengebracht werden. Die Verbindung ist mit ^-Aminocapronsäure dissoziabel, sofern die Reaktion in der Kälte ausgeführt wird. Wird dazu Wärme angewandt, so müssen zu einer Spaltung stärkere Agenzien, z. B. Harnstoff eingesetzt werden. Es kann vermutet werden, daß in der Wärme eine chemische Reaktion stattfindet, da bei der Behandlung des Reaktionsprodukts mit Harnstoff eine Streptokinase verminderter elektrophoretischer Beweglichkeit freigesetzt wird.Streptokinase and human plasminogen go together a more or less strong chemical Bond, depending on the conditions under which they are brought together. The connection is dissociable with ^ -aminocaproic acid, provided the reaction is carried out in the cold. This becomes warmth applied, stronger agents such. B. urea can be used. It can it can be assumed that a chemical reaction takes place in the heat, since the treatment of the reaction product with urea a streptokinase of reduced electrophoretic mobility is released will.
Sowohl Streptokinase wie Plasminogen sind im Handel erhältliche Präparate.Both streptokinase and plasminogen are commercially available preparations.
Zwar wird in Yale J. Biol. Med. (1954) 26, 365-71 Streptokinase zusammen mit Plasminogen verwendet, doch ist dort das Verhältnis von Streptokinase zu Plasminogen höchstens 0,003 und damit weit außerhalb des beanspruchten Bereichs von 2 bis 0,5. Überraschenderweise wird der beanspruchte Komplex auch nicht von den im Plasma vorhandenen Plasmainhibitoren gehemmt und erweist sich dadurch als gut dosierbar. Weiterhin war nicht zu erwarten gewesen, daß der Komplex für die Dauer einer Infusionsbehandlung stabil wäre und seine vorteilhaften Eigenschaften behielte. Es wäre vielmehr zu erwarten gewesen, daß die durch Streptokinase bewirkte Umwandlung des Plasminogens in Plasmin fortwährend abliefe.It is true that in Yale J. Biol. Med. (1954) 26, 365-71 Streptokinase is used together with plasminogen, but there is the ratio of streptokinase to plasminogen at most 0.003 and thus far outside the claimed range of 2 to 0.5. Surprisingly the claimed complex is also not affected by the plasma inhibitors present in the plasma inhibited and thus proves to be easy to dose. Furthermore, that was not to be expected the complex would be stable for the duration of an infusion treatment and retain its beneficial properties. Rather, it would have been expected that the streptokinase-induced conversion of the Plasminogen in plasmin would continuously run off.
Es ist weiterhin überraschend und war bisher nicht bekannt, daß Human-Plasminogen die antigenen Gruppen der Streptokinase gegenüber dem menschlichen Organismus maskiert und" die oft lebensrettende intravenöse Injektion von Streptokinase risikolos macht.It is also surprising and previously unknown that human plasminogen is the antigenic Groups of streptokinase masked against the human organism and "which are often life-saving intravenous injection of streptokinase makes it safe.
Der Streptokinase-Plasminogen-Komplex dient der Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und ist wirksam, auch wenn der Patient durch vorausgehende Kontakte mit Streptokokken oder durch vorhergehende Injektion mit Streptokinase Antikörper gegen Streptokinase besitzt.The streptokinase-plasminogen complex is used to treat thromboembolic diseases and is effective even if the patient is through previous contact with streptococci or has antibodies against streptokinase from previous injection with streptokinase.
Die mit Plasminogen verbundene Streptokinase ist dem homologen Antikörper kaum noch zugänglich. Diese Erkenntnis läßt sich nachweisen, indem man in verschiedenen Ansätzen zu konstanten Mengen Streptokinase steigende Mengen Human-Plasminogen gibt und diesen Mischungen unterschiedlicher Plasminogengehalte gleiche Mengen des homologen Antikörpers hinzufügt. Durch steigende Mengen des Plasminogens wird dabei die Präzipitierbarkeit der Streptokinase durch den Antikörper herabgesetzt.The streptokinase associated with plasminogen is hardly accessible to the homologous antibody. This knowledge can be demonstrated by using different approaches to constant quantities Streptokinase gives increasing amounts of human plasminogen and these mixtures are different Plasminogen levels add equal amounts of the homologous antibody. With increasing amounts of the Plasminogen, the ability of streptokinase to be precipitated by the antibody is reduced.
Andererseits läßt sich die Streptokinase durch Epsilon-Aminocapronsäure aus der Verbindung mit Plasminogen verdrängen und reagiert danach wieder uneingeschränkt mit ihrem homologen Antikörper. Werden Meerschweinchen mit Streptokinase immunisiert, so bilden sie Antikörper gegen Streptokinase. Eine Injektion von Streptokinase nach drei Wochen ruft daher eine Schockreaktion hervor. Wird dagegen den Meerschweinchen nach drei Wochen der Streptokinase-Plasminogen-Komplex injiziert, so wird diese Injektion reaktionslos vertragen.On the other hand, the streptokinase can be eliminated by epsilon-aminocaproic acid out of connection with plasminogen and then reacts again without restriction with their homologous antibody. When guinea pigs are immunized with streptokinase, they form antibodies against streptokinase. An injection of streptokinase after three weeks therefore elicits a shock reaction. Will on the other hand, the guinea pigs were injected with the streptokinase-plasminogen complex after three weeks, so this injection is tolerated without reaction.
Werden Meerschweinchen hingegen mit dem erfindungsgemäßen Streptokinase-Plasminogen-Aktivator immunisert, so bilden sie zwar keine Antikörper gegen Streptokinase, jedoch solche gegen Human-Plasminogen. Die so immunisierten Tiere vertragen nach drei Wochen eine Belastung mit Streptokinase ohne Komplikationen, dagegen reagieren sie auf eine Boosterung mit dem erfindungsgemäßen Aktivator mit Allergie- oder -Anaphylaxie-Erscheinungen auf Grund der vorhandenen Human-PIasminogen-Antikörper. On the other hand, guinea pigs are treated with the streptokinase-plasminogen activator according to the invention immunized, they do not form antibodies against streptokinase, but against human plasminogen. The animals immunized in this way tolerate exposure to streptokinase after three weeks without complications, but they respond to a boost with the activator according to the invention with symptoms of allergies or anaphylaxis due to the presence of human pasminogen antibodies.
Ein zusätzlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Komplexes liegt darin, daß es von den natürlichen Inhibitoren des Blutes unbeeinflußt bleibt. Dadurch kann es ungehindert bis zum Blutgerinnsel vordringen und dieses zur Auflösung bringen. Es müssen keine Vorteste ausgeführt werden, das Präparat kann gleichmäßig dosiert werden.An additional advantage of the complex according to the invention is that it is derived from natural inhibitors of the blood remains unaffected. This allows it to reach the blood clot unhindered and bring this to dissolution. No preliminary tests have to be carried out, the preparation can can be dosed evenly.
Eine 2 %ige Lösung von Streptokinase in physiologischer Natriumchloridlösung und eine 1 %ige Lösung von Human-Plasminogen in 0,1-molarem Natriumphosphatpuffer werden in den nachstehenden Ansätzen im Eisbad gemischt, wobei eine konstante Menge Streptokinase vorgelegt und steigende Mengen von Plasminogen zugefügt werden.A 2% solution of streptokinase in physiological Sodium chloride solution and a 1% solution of human plasminogen in 0.1 molar sodium phosphate buffer are mixed in the following batches in an ice bath, with a constant amount Streptokinase is presented and increasing amounts of plasminogen are added.
0,1 ml Streptokinase0.1 ml streptokinase
+ 0,9 ml phys. Natr. Chlorid+ 0.9 ml phys. chloride
0,1 ml Streptokinase
+ 0,2 ml Plasminogen + 0,7 ml phys. Natr. Chlorid0.1 ml streptokinase
+ 0.2 ml plasminogen + 0.7 ml phys. chloride
0,1 ml Streptokinase0.1 ml streptokinase
+ 0,3 ml Plasminogen + 0,6 ml phys. Natr. Chlorid+ 0.3 ml plasminogen + 0.6 ml phys. chloride
(4)(4)
0,1 ml Streptokinase0.1 ml streptokinase
■ΐ 0,4 ml Plasminogen + 0,5 ml phys. Natr. Chlorid (5)■ ΐ 0.4 ml plasminogen + 0.5 ml phys. chloride (5)
0,1 ml Streptokinase0.1 ml streptokinase
+ 0,5 ml Plasminogen + 0,4 ml phys. Natr. Chlorid (6)+ 0.5 ml plasminogen + 0.4 ml phys. Chloride (6)
0,1 ml Streptokinase0.1 ml streptokinase
+ 0,6 ml Plasminogen + 0,3 ml phys. Natr. Chlorid+ 0.6 ml plasminogen + 0.3 ml phys. chloride
Zur Prüfung der Präzipitierbarkeit mit Streptokinase-Antiserum werden die Mischungen in der Immunoelektrophorese bei pH 8,6 untersucht. Dazu läßt man die Mischungen mit Antiserum gegen Streptokinase reagieren. Die in der Mischung enthaltene freie Streptokinase bildet mit dem homologen Antikörper ein Präzipitat. Mit zunehmender Konzentration des Plasminogen nimmt die Präzipitierbarkeit ab, bis schließlich in Ansatz 5, der Streptokinase und Human-Plasminogen im Gewichtsverhältnis 1:2,5 enthält, kein Präzipitat mehr auftritt.To test the precipitability with streptokinase antiserum, the mixtures are immunoelectrophoresis examined at pH 8.6. For this purpose, the mixtures are left with antiserum against streptokinase react. The free streptokinase contained in the mixture forms antibodies with the homologous a precipitate. With increasing concentration of the plasminogen, the precipitability decreases, to finally in batch 5, the streptokinase and human plasminogen contains in a weight ratio of 1: 2.5, no more precipitate occurs.
Auch im Tierversuch kann die verminderte Reaktionsfähigkeit mit dem homologen Antikörper nachgewiesen werden.The reduced ability to react can also be observed in animal experiments can be detected with the homologous antibody.
10 Meerschweinchen werden durch einmalige subkutane Injektion von 0,5 ml einer 0,2%igen Strepto-10 guinea pigs are given a single subcutaneous injection of 0.5 ml of a 0.2% strepto-
1010
1515th
20 kinaselösung immunisiert. 21 Tage später erhielten 5 Tiere 0,5 ml der 0,2%igen Streptokinase-Lösung und 5 weitere Tiere 0,5 ml eines Komplexes, der Streptokinase und Plasminogen im Verhältnis 1:2,5 enthielt, intravenös injiziert. 20 kinase solution immunized. 21 days later, 5 animals received 0.5 ml of the 0.2% streptokinase solution and 5 further animals received 0.5 ml of a complex containing streptokinase and plasminogen in a ratio of 1: 2.5, injected intravenously.
Alle Tiere, denen ein Streptokinase-Plasminogen-Komplex injiziert wurde, zeigten keine Reaktion. Demgegenüber bekamen alle mit Streptokinase immunisierten .und nach 21 Tagen belasteten Meerschweinchen einen Schock. Drei davon verendeten. All animals injected with a streptokinase-plasminogen complex showed no reaction. In contrast, all of the guinea pigs immunized with streptokinase and exposed after 21 days were given a shock. Three of them perished.
19 Meerschweinchen werden mit einem Komplex, der Streptokinase und Plasminogen im Verhältnis 1:2,5 enthält, subkutan immunisiert. Nach 21 Tagen werden19 guinea pigs are treated with a complex containing streptokinase and plasminogen in a ratio of 1: 2.5 contains, immunized subcutaneously. After 21 days will
9 Tiere intravenös mit dem für die Immunisierung verwendeten Komplex und die anderen 10 Tiere mit 0,5 ml 0,2%iger Streptokinase allein belastet.9 animals intravenously with the complex used for immunization and the other 10 animals with 0.5 ml of 0.2% streptokinase alone exposed.
Alle 9 Tiere, die mit dem Komplex geboostert wurden, fielen in einen Schock. 5 davon verendeten. DieAll 9 animals that were boosted with the complex fell into shock. 5 of them perished. the
10 Tiere dagegen, die mit Streptokinase allein belastet wurden, überlebten. Nur eines zeigte eine leichte Schockwirkung, ein Beweis dafür, daß die Antigenität des erfindungsgemäßen Komplexes und seine Eigenschaft, Antikörper zu bilden, weitgehend vermindert, wenn nicht sogar aufgehoben ist.In contrast, 10 animals exposed to streptokinase alone survived. Only one showed a slight shock effect, proof that the antigenicity the complex according to the invention and its property to form antibodies, largely reduced, if not canceled.
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