DE2145325A1

DE2145325A1 - Process for the production of a pharmaceutical preparation

Info

Publication number: DE2145325A1
Application number: DE19712145325
Authority: DE
Inventors: Guido W. Dover N.J. Meiliger (V.StA.). A61k 27-00
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1970-09-16
Filing date: 1971-09-10
Publication date: 1972-03-23
Also published as: NL7112288A; AU3351771A; FR2106553A1; BE772594A

Description

2U53252U5325

Sandoz AG.Sandoz AG.

Basel Case 600-6394Basel Case 600-6394

Dr.W.ScJjc.'LDipUna.P.WirthDr.W.ScJjc.'LDipUna.P.Wirth

DipUrc,. G. DannsnbergDipUrc ,. G. Dannsnberg

Dr. V. SosökiiKöwaraicDr. V. SosökiiKöwaraic

Dr. P. Wekhoid, Dr. D. GudelDr. P. Wekhoid, Dr. D. Gudel

Fkft/Ai G. Eschenheimer Sh-. 39 Fkft / Ai G. Eschenheimer Sh-. 39

Verfahren zur Herstellung einer ArzneimittelzubereitungProcess for the production of a pharmaceutical preparation

Die Erfindung bezieht sich auf eine Verbesserung der Absorption von Arzneimitteln in Körperflüssigkeiten.The invention relates to improving the absorption of drugs in body fluids.

Die schlechte Löslichkeit einiger Arzneimittel in wässrigen Magenflüssigkeiten führt zu einer unregelmässigen und unvollständigen Absorption im Gastrointestinal-Trakt. Es ist bekannt, dass man durch Verringerung der Teilchengrösse, beispielsvieise durch Fair.stvermahlung, die Löslichkeit verbessern und die Absorption erhöhen kann. Die fein-The poor solubility of some drugs in aqueous gastric fluids leads to irregular and incomplete absorption in the gastrointestinal tract. It is known that by reducing the particle size, for example through fairest grinding, the solubility can improve and increase absorption. The fine

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- 2 - 600-639^- 2 - 600-639 ^

körnigen Arzneimittelteilchen neigen jedoch dabei zum Agglomerieren, wodurch die Löslichkeit sinkt, so dass die dabei erhaltenen praktischen Ergebnisse nicht voll zufriedenstellen.granular drug particles tend to agglomerate, whereby the solubility decreases, so that do not fully satisfy the practical results obtained.

Bekannt ist ferner die Herstellung eutektischer Gemische und fester Lösungen aus verhältnismässig unlöslichen Arzneimitteln mit einem pharmazeutisch inerten Träger, der in wässrigen Medien leicht löslich ist. Bei diesem Verfahren werden Träger und Arzneimittel geschmolzen und vermischt, worauf man das Gemisch abkühlt und dann zerkleinert. Die Kristalle dieses Gemisches sind normalerweise klein und feinkörnig. Löst sich der Träger daher in den Magenflüssigkeiten auf, so v/erden äusserst kleine Teilchen des Arzneimittels freigesetzt. Man erreicht hierdurch zwar bessere Ergebnisse bezüglich Löslichkeit des Arzneimittels als mit der Feinvermahlung des Arzneimittels, hat aber zugleich den Nachteil, dass der Träger nicht nur ein Lösungsmittel für das Arzneimittel sondern selbst pharmazeutisch verträglich und wasserlöslich sein muss, was eine Kombination von Eigenschaften erfordert, die für alle unlöslichen Arzneimittel schwierig oder sogar unmöglich zu erreichen ist. Um dieses Problem zu vermeiden, wurde bereits die Verwendung eines gemeinsamen Lösungsmittels für das Arzneimittel und den Träger vorgeschlagen, wobei man jedoch nur eine begrenzte Verbesserung erhält.The production of eutectic mixtures and solid solutions from relatively insoluble ones is also known Medicinal products with a pharmaceutically inert carrier that is readily soluble in aqueous media. In this procedure the carrier and drug are melted and mixed, then the mixture is cooled and then crushed. The crystals in this mixture are usually small and fine-grained. Therefore, the carrier loosens in the gastric fluids, extremely small particles of the drug are released. One achieves through this better results in terms of solubility of the drug than with fine grinding of the drug, but at the same time has the disadvantage that the carrier is not only a solvent for the drug but itself must be pharmaceutically acceptable and water soluble, which requires a combination of properties that are suitable for any insoluble drug is difficult or even impossible to obtain. To avoid this problem, it has already been suggested the use of a common solvent for the drug and the carrier, but one receives limited improvement.

Erfindungsgemäss wird nun eine Arzneimittelzubereitung geschaffen, durch die sich das ArzneimittelAccording to the invention, there is now a pharmaceutical preparation created through which the medicinal product

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- 3 - 600-6394- 3 - 600-6394

besser in Körperflüssigkeiten auflöst.dissolves better in body fluids.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Arzneimittelzubereitung aus einem Arzneimittel und Polyvinylpyrrolidon (PVP) besteht darin, dass man aus dem Arzneimittel, dem PVP und Urethan eine Lösung herstellt, wobei das Verhältnis von PVF zu Urethan 1:4 bis 7:3 Gewichtsteile beträgt und das Urethan dann entfernt .The method for producing the pharmaceutical preparation according to the invention from a pharmaceutical and Polyvinylpyrrolidone (PVP) consists of making a solution from the drug, PVP and urethane, wherein the ratio of PVF to urethane is 1: 4 to 7: 3 parts by weight and then removing the urethane .

Die Lösung kann hergestellt werden, indem man entweder zuerst eine Lösung von PVP und Urethan bildet und darin das Arzneimittel löst, oder indem man zuerst das Arzneimittel in Urethan löst und dann eine Lösung mit dem PVP bildet.The solution can be made by either first forming a solution of PVP and urethane and placing it in it dissolving the drug, or by first dissolving the drug in urethane and then a solution with the PVP forms.

Das Urethan wird am besten entfernt durch Sublimieren, beispielsweise indem man die Lösung auf höhere Temperatur bringt, wie 30 bis 120°C.The urethane is best removed by subliming, for example by leaving the solution at a higher temperature brings like 30 to 120 ° C.

Erfindungsgemäss wird ferner eine neue Lösung geschaffen, die gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an PVP und Urethan, wobei das Verhältnis von PVP zu Urethan 1:4 bis 7:3 Gewichtsteile beträgt.According to the invention, a new solution is also created, which is characterized by a content of PVP and urethane, the ratio of PVP to urethane from 1: 4 to 7: 3 parts by weight.

Zum Gegenstand der Erfindung gehört ferner die Lösung aus Arzneimittel-PVP-Urethan, die das oben angegebene Gewichtsverhältnis aus PVP und Urethan aufweist.The subject matter of the invention also includes the drug-PVP-urethane solution which has the above Has weight ratio of PVP and urethane.

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- 4 - 600-639^- 4 - 600-639 ^

Als Lösungsmittel für das Urethan zur Herstellung der PVP-Urethan- oder Arzneimittel- Urethan-Lösung können Formamid und/oder Acetamid verwendet werden. Urethan ist mit beiden Lösungsmitteln in Verhältnissen zwischen 1 und 99 Teilen Urethan auf 1 Teil Lösungsmittel mischbar. Bei der Entfernung des Urethans aus der Arzneimittel-PVP-Urethan-Lösung werden auch die Lösungsmittel mit entfernt. Formamide and / or acetamide can be used as the solvent for the urethane for the preparation of the PVP urethane or pharmaceutical urethane solution. Urethane is miscible with both solvents in proportions between 1 and 99 parts of urethane to 1 part of solvent. When the urethane is removed from the drug-PVP-urethane solution, the solvents are also removed.

Die Menge an Arzneimittel, welche in der Arzneimittel-Urethan-PVP-Lösung und gegebenenfalls in der Arzneimittel-PVP-Kombination vorhanden ist, hängt von der Art des Arzneimittels und dem gewünschten Effekt ab. Im allgemeinen werden zufriedenstellende Ergebnisse dann erhalten, wenn die in der Lösung vorhandene Arzneimittelmenge bis zu etwa 50 Gewichts-^ des vorhandenen PVP ausmacht. Das Arzneimittel kann polar oder unpolar sein. Die Erfindung findet insbesondere Anwendung für sämtliche Arzneimittel, die in Körperflüssigkeiten unlöslich oder praktisch unlöslich sind und sich in Urethan oder in Urethan und Lösungsmittel lösen. Die Erfindung eignet sich insbesondere zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit besserer Löslichkeit, Vielehe Arzneimittel des Griseofulvin- oder Ergotalkaloid-Typs oder von Phenylchinazolin-Derivaten enthalten, wie sie beispielsweise in der belgischen Patentschrift Nr. 723 04l genannt sind.The amount of drug that is in the drug-urethane-PVP solution and optionally in the drug-PVP combination presence depends on the type of drug and the desired effect. In general Satisfactory results are obtained when the amount of drug present in the solution is up to about 50% by weight of the PVP present. That Drugs can be polar or non-polar. The invention is used in particular for all pharmaceuticals, which are insoluble or practically insoluble in body fluids and are in urethane or in urethane and Dissolve solvent. The invention is particularly suitable for the production of pharmaceutical preparations with better Solubility, various drugs of the griseofulvin or ergot alkaloid type or of phenylquinazoline derivatives included, as mentioned for example in Belgian patent specification no. 723 04l.

Lösungen, deren Konzentration an PVP zwischen 1:4 undSolutions with a concentration of PVP between 1: 4 and

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- 5 - 600-639¹*- 5 - 600-639 ¹ *

1:1 Gewichtsteilen, bezogen auf Urethan, beträgt, sind bei Umgebungstemperatur flüssig. Bei höheren Konzentrationen an PVP werden die Lösungen viskoser. Zur Auflösung von PVP in Konzentrationen von über 2:3 Gewichtsteilen, bezogen auf Urethan, ist ein Erwärmen erforderlich, wobei eine obere Temperaturgrenze von etwa 100⁰C erforderlich ist, um 7 Teile PVP in 3 Teilen Urethan zu lösen. Das bevorzugte Gewichtsverhältnis von PVP zu Urethan liegt zwischen 2:3 und 3:2, da man bei Umgebungstemperatur oder unter mildem Erwärmen ein Maximum an Arzneimittel aufnehmen kann. Bevorzugt sind Lösungen in halbfester (viskoser) Form, da es hierbei zu keiner Agglomeration des Arzneimittels nach Entfernen des Urethans kommt.1: 1 parts by weight based on urethane are liquid at ambient temperature. At higher concentrations of PVP, the solutions become more viscous. To dissolve PVP in concentrations of more than 2: 3 parts by weight, based on urethane, heating is required, an upper temperature limit of about 100 ^° C. being required to dissolve 7 parts of PVP in 3 parts of urethane. The preferred weight ratio of PVP to urethane is between 2: 3 and 3: 2, since a maximum of drug can be absorbed at ambient temperature or with mild warming. Solutions in semi-solid (viscous) form are preferred, since there is no agglomeration of the drug after removal of the urethane.

Erfindungsgemäss wird ferner ein neues Verfahren zur Herstellung von Granulaten geschaffen, die ein Arzneimittel enthalten, und zwar insbesondere ein unlösliches oder praktisch unlösliches Arzneimittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen festen pharmazeutisch unbedenklichen Träger zu einer Lösung aus PVP, Urethan und dem Arzneimittel zusetzt, wobei das PVP in einem Verhältnis von 1:4 bis 7:3 Gewichtsteilen, bezogen auf Urethan, vorhanden ist, und das Urethan hierauf entfernt. Das dabei erhaltene Gemisch kann in bekannter Weise, beispielsweise durch Vermählen oder Verreiben, auf jede gewünschte Teilchengrösse gebracht werden. Die so hergestellten Granulate sind im allgemeinen mechanisch fester als Granulate, die in bekannter Weise aus organischen Lösungsmitteln zubereitet werden, und sie bieten VorteileAccording to the invention is also a new method for Manufacture of granules created that contain a drug, and in particular an insoluble one or practically insoluble drug, which is characterized in that it is a solid pharmaceutical harmless carrier added to a solution of PVP, urethane and the drug, the PVP in one Ratio of 1: 4 to 7: 3 parts by weight, based on on urethane, is present and the urethane is then removed. The mixture obtained in this way can be used in a known manner, for example by grinding or trituration, can be brought to any desired particle size. The so produced Granules are generally mechanically stronger than granules that are made from organic materials in a known manner Solvents are prepared and they offer advantages

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- 6- 600-6394- 6- 600-6394

in Systemen, bei denen die Gegenwart von Wasser schädlich bzw. nachteilig ist, wie beispielsweise bei Aspirin-Brausezubereitungen. Als festen Träger kann man jeden üblichen Träger verwenden, wie Stärke, Kaolin oder Lactose.in systems in which the presence of water is harmful or disadvantageous, such as, for example, effervescent aspirin preparations. Any conventional carrier such as starch, kaolin or lactose can be used as the solid carrier.

Die erfindungsgemäss hergestellten Zubereitungen können oral in Form von Tabletten und Dragees oder Kapseln verabreicht werden, die sich in üblicher Weise herstellen lassen, und zwar gegebenenfalls unter Verwendung üblicher Hilfs- und Zusatzmittel. Die Zubereitungen können zur Verabreichung in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden.The preparations produced according to the invention can administered orally in the form of tablets and dragees or capsules, which are produced in the usual way leave, if necessary using customary auxiliaries and additives. The preparations can be used for Administration can be used in human or veterinary medicine.

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- 7 - 600-639^- 7 - 600-639 ^

Example 1 :

Die im folgenden hergestellten Formulierungen zeigen die Zunahme der Auflösungsgeschwindigkeit und Löslichkeit - und somit der Absorbierbarkeit - eines verhältnismässig unlöslichen Arzneimittels bei der erfindungsgemässe Herstellung einer Arzneimittelzubereitung. Als Testsubstanz wird l-Isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-on verwendet:The formulations prepared below show the increase in the rate of dissolution and solubility - and thus the absorbability - of a relatively insoluble medicament in the production according to the invention a pharmaceutical preparation. The test substance is 1-isopropyl-7-methyl-4-phenylquinazolin-2 (1H) -one used:

1) Arzneimittel-PVP-Kombination auf Lactose gemäss der Erfindung1) Drug-PVP combination on lactose according to invention

2) Arzneimittel-PEG 4000 -Kombination auf Lactose2) Drug-PEG 4000 combination on lactose

3) Arzneimittel-PEG 4000 -Kombination auf Lactose (hergestellt unter Verwendung von Urethan)3) Drug-PEG 4000 combination on lactose (made using urethane)

4) Arzneimittel-Urethan-Kombination auf Lactose4) Drug-urethane combination on lactose

5) Arzneimittel-PEG 4000-Urethan-Kombination auf Lactose5) Drug-PEG 4000-urethane combination on lactose

6) Arzneimittel allein auf Lactose (Gemisch)6) Medicines alone based on lactose (mixture)

7) PEG 4000-Lactose7) PEG 4000 lactose

8) Lactose allein8) lactose alone

+ PEG 4000 = Polyäthylenglykol 4000, Carbo-Wachs, erhältlich von Union Carbide Company.+ PEG 4000 = polyethylene glycol 4000, carbon wax, available from Union Carbide Company.

Die Formulierung 1) wird hergestellt durch Lösen von 10 mg des Arzneimittels in 0,2 g geschmolzenem (48-50⁰C)The formulation 1) is made by dissolving 10 mg of the drug in 0.2 g of melted (48-50 ⁰ C)

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- 8 - 600-639^- 8 - 600-639 ^

Urethan, und anschliessendes Lösen von 0,2 g PVP in der Urethan-Arzneimittel-Lösung. Unter Kühlen auf Raumtemperatur wird das erhaltene Gemisch dann mit 4 g Lactose versetzt. Das Urethan wird im Anschluss daran über Nacht bei 55⁰C verdampft, wobei man die Arzneimittel-PVP-Kombination an Lactose absorbiert erhält. Das Endprodukt stellt ein weisses Pulver dar.Urethane, and then dissolving 0.2 g of PVP in the urethane drug solution. The mixture obtained is then admixed with 4 g of lactose while cooling to room temperature. The urethane is then ^{evaporated overnight at 55 °} C., the drug-PVP combination being obtained absorbed in lactose. The end product is a white powder.

Die Formulierung 2) wird hergestellt durch Lösen von 10 mg des Arzneimittels in 0,2 g geschmolzenem (80°C) PEG, wobei man anschliessend unter Kühlen auf Raumtemperatur (20°C) 4 g Lactose zu der PEG-Arzneimittel-Lösung zusetzt. Das erhaltene Gemisch ist ein weisses Pulver.Formulation 2) is prepared by dissolving 10 mg of the drug in 0.2 g of melted (80 ° C) PEG, whereby then, while cooling to room temperature (20 ° C.), 4 g of lactose are added to the PEG drug solution. That The resulting mixture is a white powder.

Die Formulierung J>) wird hergestellt durch Lösen von 10 mg des Arzneimittels in 0,2 g geschmolzenem (48-50⁰C) Urethan, und anschliessendes Lösen von 0,2 g PEG in der Urethan-Arzneimittel-Lösung. Die Lösung wird zur Bildung eines Feststoffes rasch auf Raumtemperatur gekühlt, der dann vermählen und mit 4 g Lactose vermischt wird. Das Urethan wird über Nacht bei 55°C verdampft, wobei Arzneimittel-PEG an der Lactose absorbiert verbleiben. Das dabei erhaltene Endprodukt stellt ein weisses Pulver dar.The formulation J>) is prepared by dissolving 10 mg of the drug in 0.2 g molten (48-50 ⁰ C) urethane, and subsequent dissolving 0.2 g of PEG in the urethane drug solution. The solution is rapidly cooled to room temperature to form a solid which is then ground and mixed with 4 g of lactose. The urethane is evaporated at 55 ° C overnight, with drug PEGs remaining absorbed on the lactose. The end product obtained is a white powder.

Die Formulierung 4) wird hergestellt durch Lösen von 10 mg des Arzneimittels in 0,2 g geschmolzenem Urethan (48-50⁰C) und anschliessende Zugabe von 4 g Lactose zu der Urethan-Arzneimittel-Lösung, und zwar unter Kühlung auf Raum-The formulation 4) is prepared by dissolving 10 mg of the drug in 0.2 g of molten urethane (48-50 ⁰ C) and then adding 4 g of lactose to the urethane drug solution, while cooling to room temperature

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- 9 - 600-6394- 9 - 600-6394

temperatur. Als Endprodukt erhält man ein weisses Pulver.temperature. The end product is a white powder.

Die Formulierung 5) wird hergestellt durch Lösen von 10 mg des Arzneimittels in 0,2 g geschmolzenem (48-5O°C) Urethan, anschliessendes Auflösen von 0,2 g PEG in der Urethan-Lösung, wobei man dann rasch auf Raumtemperatur zur Bildung eines Feststoffes abkühlt. Der Feststoff wird vermählen und mit 4 g Lactose vermischt. Als Endprodukt erhält man ein weisses Pulver.Formulation 5) is made by dissolving 10 mg of the drug in 0.2 g of molten (48-5O ° C) urethane, then dissolve 0.2 g of PEG in the urethane solution, which is then rapidly brought to room temperature to form of a solid cools. The solid is ground and mixed with 4 g of lactose. The end product is obtained a white powder.

Die Formulierung 6) wird hergestellt durch Vermischen von 10 mg des Arzneimittels mit 4 g Lactose.Formulation 6) is prepared by mixing 10 mg of the drug with 4 g of lactose.

Die Formulierung 7) wird hergestellt durch Vermischen von 0,2 g PEG mit 4 g Lactose.Formulation 7) is prepared by mixing 0.2 g of PEG with 4 g of lactose.

Die Formulierung 8) besteht aus 4 g Lactose allein.Formulation 8) consists of 4 g of lactose alone.

Jede der Formulierungen 1-8 wird in 15 ml einer Phosphatpuffer-Lösung mit einem pH von 6,5 und einer Ionenstärke von 0,4 gelöst.Each of the formulations 1-8 is dissolved in 15 ml of a phosphate buffer solution with a pH of 6.5 and an ionic strength of 0.4.

Die Formulierung 1) führt zu einer klaren Lösung unter vollständiger Auflösung des Arzneimittels innerhalb 2 Minuten.Formulation 1) results in a clear solution with complete dissolution of the drug within 2 minutes.

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-Io - 6-Io - 6

Bei der Formulierung 2) ist das Arzneimittel zu etwa 50 % innerhalb 2 Minuten gelöst, wobei bis zu einer Stunde keine weitere Auflösung erfolgt.In the case of formulation 2), about 50 % of the drug is dissolved within 2 minutes, with no further dissolution taking place for up to an hour.

Die Formulierungen J) bis 6) ergeben trübe Lösungen, was darauf hinweist, dass sich das Arzneimittel bis zu einer Stunde praktisch nicht gelöst hat. Von dem Arzneimittel allein (Formulierung 6) wird am Ende dieser Zeit der Sättigungsgrad bestimmt, der 0,03 mg/ml in der Pufferlösung beträgt.The formulations J) to 6) result in cloudy solutions, which indicates that the medicine has practically not dissolved for up to an hour. About the medicine alone (formulation 6) the degree of saturation is determined at the end of this time, which is 0.03 mg / ml in the Buffer solution.

Die Formulierungen 7) und 8) führen innerhalb von 2 Minuten zu klaren Lösungen.Formulations 7) and 8) lead to clear solutions within 2 minutes.

Example 2:

20 mg Griseofulvin werden in 0,4 g geschmolzenem Urethan gelöst, die Schmelze wird mit 0,4 g PVP versetzt und dann mit 8,0 g Lactose vermischt. Zur Entfernung des Urethans wird das erhaltene Gemisch 5 Stunden bei 50⁰C getrocknet. Die dabei erhaltene, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Zubereitung wird als Formulierung A bezeichnet.20 mg of griseofulvin are dissolved in 0.4 g of molten urethane, 0.4 g of PVP is added to the melt and then it is mixed with 8.0 g of lactose. For the removal of the urethane, the resulting mixture is dried for 5 hours at 50 ⁰ C. The preparation obtained in this way and produced by the process according to the invention is referred to as formulation A.

20 mg Griseofulvin werden in etwa 10 g Chloroform gelöst, worauf man die Lösung mit 0,4 g PVP versetzt und so eine viskose Lösung erhält, und schliesslich 8,0 g Lactose zusetzt. Wegen des ziemlichen Verlustes beim Verdampfen20 mg of griseofulvin are dissolved in about 10 g of chloroform, whereupon 0.4 g of PVP is added and so on a viscous solution is obtained, and finally 8.0 g of lactose are added. Because of the considerable loss when vaporizing

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21A5325 - li - 600-6394 21A5325 - left - 600-6394

wird Chloroform im Ueberschuss verwendet. Das Produkt wird 3 Stunden bei 50⁰C getrocknet. Die hierbei erhaltene Zubereitung wird als Formulierung B bezeichnet.chloroform is used in excess. The product is ^{dried at 50 °} C. for 3 hours. The preparation obtained in this way is referred to as formulation B.

Die Formulierungen A und B werden jeweils in Pufferlösungen von pH 2,0 und pH 6,5 gelöst (lg pro 50 ml Lösung).In Intervallen von 3 Minuten werden Proben entnommen und mit einer gesättigten Lösung von reinem Griseofulvin (3) in einer pH 2,0-Pufferlösung verglichen. Die Absorption (a) wird mittels eines UV-Spektrophotometers gemessen.The formulations A and B are each dissolved in buffer solutions of pH 2.0 and pH 6.5 (1 g per 50 ml Solution) Samples are taken at 3 minute intervals and compared with a saturated solution of pure griseofulvin (3) in a pH 2.0 buffer solution. the Absorbance (a) is measured using a UV spectrophotometer.

AA. (a) =(a) = pH 6,5pH 6.5 pH 2,0pH 2.0 Formulierungformulation BB. (a) =(a) = 1,61.6 1,621.62 Formulierungformulation (a) =(a) = 1,141.14 1,01.0 Lösung 3Solution 3 0,270.27

Drei Minuten nach Auflösung erhält man konstante Abrsorptionswerte. Constant absorption values are obtained three minutes after dissolution.

Example 3:

10 mg Lanatosid C (ein Glykosid von Digitalis lanata) werden in 0,2 g geschmolzenem Urethan (48-5O°C) gelöst und dann unter Bildung einer klaren Schmelze mit 0,2 g PVP versetzt, zu der man schliesslich 2,0 g Lactose gibt.10 mg Lanatoside C (a glycoside from Digitalis lanata) are dissolved in 0.2 g of molten urethane (48-5O ° C) and then 0.2 g of PVP is added to form a clear melt, to which 2.0 g of lactose are finally added.

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- 12 - 600-639^- 12 - 600-639 ^

Das Urethan wird durch Trocknen über Nacht bei J55°C entfernt.The urethane is made by drying overnight at J55 ° C removed.

500 mg der Zubereitung werden zu 500 ml simulierter menschlicher Magenflüssigkeit gegeben, und die Löslichkeit wird verglichen mit der Löslichkeit von reinem Lanatosid C, Die dabei erhaltenen Ergebnisse können der Figur 1 entnommen werden.500 mg of the preparation is added to 500 ml of simulated human gastric fluid and the solubility is compared with the solubility of pure lanatoside C. The results obtained can be seen in FIG will.

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faOfaO

3 C3 C

•H•H

•Η O ί-ί• Η O ί-ί

χ}χ}

•Η CO O• Η CO O

600-639^600-639 ^

Fig. 1 - Auflösungsgeschwindigkeit von Lanatosid C
in simulierter MagenflüssigkeitFigure 1 - Rate of dissolution of Lanatoside C
in simulated gastric fluid

•Η Ul O• Η Ul O

•Η• Η

O •Η H ' O • Η H '

H fH f

W bO IW bO I

faOfaO

•H•H

3 CO3 CO

θ"θ "

t-lt-l

Claims

2U5325 - 14 - 600-6394 Claims:

1. Process for the production of a pharmaceutical preparation from a drug and polyvinylpyrrolidone (PVP), characterized in that from the drug, Polyvinylpyrrolidone and urethane creates a solution, with the ratio of PVP to urethane between 1: 4 and 7: 3, and then remove the urethane.

2. The method according to claim 1, characterized in that the weight ratio of PVP to urethane is 2: 3 up to 3: 2.

3 · The method according to claim 1 or 2, characterized in that that formamide and / or acetamide is used as a further solvent.

4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the drug-PVP-urethane solution is ^{heated to 30 to 120 0} C for a sufficient time to remove the urethane and any other solvent present.

5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the solution of drug-PVP-urethane before removing the urethane with

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- 15 - 600-6394

added to a solid pharmaceutically acceptable carrier.

6. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that to form the drug-PVP-urethane solution first dissolve the drug in urethane and then add PVP.

7. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that one for the formation of the medicament -PVP urethane solution dissolves the drug in a solution of the PVP in the urethane.

8. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the drug is griseofulvin or one of its derivatives is used.

9. The method according to claim 1-7, characterized in that that an ergot alkaloid is used as a medicinal product.

10. The method according to claim 1-7 * characterized in that that a phenylquinazoline derivative is used as a drug.

11. Polyvinylpyrrolidone (PVP) urethane solution, thereby characterized in that the weight ratio of PVP to urethane is 1: 4 to 7: 5.

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- 16 - 600-659 ^

12. Solution according to claim 11, characterized in that the weight ratio of PVP to urethane is 2: 3 to 3: 2.

IJ. Solution according to claim 11 or 12, characterized in that that it also contains a medicinal product.

XXXEEXXXKX

The patent attorney

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