DE2451568A1 - Process for the production of emulsifiable powdery products - Google Patents
Process for the production of emulsifiable powdery productsInfo
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Description
u.Z.: L 079 (su/Vo/kä)
Case 158-4uZ: L 079 (su / Vo / kä)
Case 158-4
KYOVfA HAIiKO KOGYO CO., LTD.
Tokyo, JapanKYOVfA HAIiKO KOGYO CO., LTD.
Tokyo, Japan
" Verfahren zur Herstellung von emulgierbaren pulverförmigen Produkten ""Process for the preparation of emulsifiable powdery Products "
Priorität: 30. Oktober 1973. Japan, Nr. 121 929/73 30. Oktober 1973, Japan, Nr. 121 930/73Priority: October 30, 1973. Japan, No. 121 929/73 October 30, 1973, Japan, No. 121 930/73
Es ist bereits bekannt, Wasser-in-Öl-Emulsionen durch Emulgieren einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffes in öl sowie 7/.rasser-in-Öl-in-7fasser-Emulsione.n durch nochmaliges Emulgieren der «"asser-in-Öl-JCmulsion in Wasser herzustellen. It is already known to produce water-in-oil emulsions by emulsifying an aqueous solution of a water-soluble medicinal substance in oil and 7 /. the "ater-in-oil JCmulsion produce r ater-in-oil-in-7fasser-Emulsione.n by re-emulsifying" in water.
Solche Produkte haben bei der klinischen Verabreichung von Arznei- oder Nährstoffen zusammen mit einem öl vielfach Anwendung gefunden. Wenn z.B. eine Emulsion einer wäßrigen Lösung eines Cytostatikums, wie 5-Fluoruracil, Bleomycin oder Mitomycin C, rait einem Öl verabreicht wurde, wirkt der Arzneistoff infolge der Eigenschaften des vorhandenen Öls direkt auf die Lymphdrüsen ein. Dadurch erreicht der Arzneistoff die Lymphknoten in hoher Konzentration, was von großer BedeutungSuch products have many uses in the clinical administration of drugs or nutrients together with an oil found. For example, if an emulsion of an aqueous solution of a cytostatic such as 5-fluorouracil, bleomycin or Mitomycin C, when administered to an oil, acts directly on the drug due to the properties of the oil present the lymph glands. As a result, the drug reaches the lymph nodes in high concentrations, which is of great importance
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bei der Behandlung von Krebs-Metastasen in den LympHKndreir rsx. Wenn ein Analgetikum oder Antibiotikum in feine Öltröpfchen einverleibt und injiziert wird, wobei die Partikelgröße des Öls eine vorbestimmte Größe übersteigt, bleiben die Partikel in den Kapillaren. Der Arzneistoff dringt dann nach und nach in die umliegenden Gewebe ein. Somit kann die Konzentration des Arzneistoffes in einem bestimmten Gewebe lange Zeit auf einem hohen Wert gehalten und dadurch die Wirksamkeit des Arzneistoffes gesteigert werden. Dieses Verfahren eignet sich auch zur Verabreichung eines Öls zusammen mit Nährstoffen, wie Aminosäuren und Glucose, an Patienten, die einer Operation unterzogen wurden. Es ist auch möglich, auf diese Weise ein Öl selbst als Nährstoff in Form einer Emulsion zu verabreichen.in the treatment of cancer metastases in the LympHKndreir rsx. When an analgesic or antibiotic in fine oil droplets is incorporated and injected with the particle size of the oil exceeding a predetermined size, the particles remain in the capillaries. The drug then gradually penetrates the surrounding tissues. Thus, the concentration of the drug Maintained a high value for a long time in a certain tissue, thereby increasing the effectiveness of the drug will. This method is also suitable for administering an oil along with nutrients such as amino acids and glucose, to patients who have undergone surgery. It is also possible to use an oil as a yourself To administer nutrient in the form of an emulsion.
Aus dem Vorstehenden ist ersichtlich, daß eine doppelte Emulsion einer Wasser-in-Öl-Emulsion in Wasser oder einer Öl-inWasser-Emulsion sehr nützlich ist. Jedoch ist die Stabilität einer solchen Emulsion an sich bzw. einer Emulsion von Arznei- und Nährstoffen keineswegs befriedigend. Wenn nämlich eine Emulsion längere Zeit gelagert wird, trennen sich Öl und Wasser und die Emulsion wird gebrochen. Auch bleibt der Arznei- oder Nährstoff als Wirkstoff nicht unbedingt stabil.From the above it can be seen that a double emulsion of a water-in-oil emulsion in water or an oil-in-water emulsion is very useful. However, the stability is such an emulsion per se or an emulsion of drugs and nutrients is by no means satisfactory. If namely an emulsion If stored for a long time, the oil and water separate and the emulsion is broken. The drug or nutrient also remains not necessarily stable as an active ingredient.
Die Stabilität einer Öl-in-Wasser-Emulsion wird nachstehend erläutert. Zur Bereitung einer Emulsion wird eine Lösimg von Mitomycin C in Benzylalkohol mit Sesamöl versetzt und das Ge-' misch in Wasser im Mengenverhältnis 1 : 4 emulgiert. Die Teilchengrößenverteilung der so hergestellten Öl-in-Wasser-Emulsion wird unmittelbar nach der Herstellung und nochmals nach dreimo-The stability of an oil-in-water emulsion is explained below. To prepare an emulsion, a solution of mitomycin C in benzyl alcohol is mixed with sesame oil and the mixture mixed in water in a ratio of 1: 4 emulsified. The particle size distribution the oil-in-water emulsion produced in this way is immediately after production and again after three
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natiger Aufbewahrung bei Raumtemperatur mit Hilfe eines Steinkohlenteerzählers gemessen. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt, wobei die horizontale Achse die Teilchengröße (u) und die vertikale Achse die Teilchengrößenverteilung (Prozent) angibt. Es ist ersichtlich, daß nach dreimonatigem Stehenlassen die Teilchengröße sehr uneinheitlich wird. Weiterhin wurde die Stabilität von Mitomycin C in einer auf die gleiche Weise hergestellten Öl-in-Wasser-Emulsion getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.Natural storage at room temperature using a coal tar counter measured. The results are shown in Fig. 1, with the horizontal axis representing the particle size (u) and the vertical axis indicates the particle size distribution (percent). It can be seen that after standing for three months the particle size becomes very inconsistent. Furthermore, the stability of mitomycin C in a on the tested in the same way produced oil-in-water emulsion. The results are summarized in Table I.
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß sich Mitomycin C sehr rasch zersetzt.From Table I it can be seen that Mitomycin C changes very rapidly decomposed.
Um die aufgezeigten Nachteile zu überwinden, hat man vorgeschlagen, die Emulsionen unmittelbar vor der Verabreichung zu bereisten. Die Herstellung einer Emulsion ist jedoch zeitraubend und' erfordert hochentwickelte Vorrichtungen und ist daher für den allgemeinen Gebrauch unpraktisch. Man hat auch vorgeschlagen, eine Lösung eines Arzneistoffes in Öl oder eine Emulsion einer wäßrigen Löaung von Arzneistoffen in Öl in Mikrokapseln her-In order to overcome the disadvantages indicated, it has been proposed that to travel the emulsions immediately prior to administration. However, making an emulsion is time consuming and ' requires sophisticated equipment and is therefore impractical for general use. It has also been suggested a solution of a drug in oil or an emulsion of an aqueous solution of drugs in oil in microcapsules
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zustellen und diese Kapseln unmittelbar vor der Verabreichung in V/asser zu emulgieren. Dieses Verfahren hat aber ebenfalls verschiedene Nachteile. Die Herstellung von Mikrokapseln ist ein kompliziertes Verfahren, und es ist schwierig, Mikrokapseln von der Größe einiger Mikron zu erhalten. Außerdem lösen sich die Mikrokapseln In den Kapillargefäßen nicht ohne weiteres auf.and emulsify these capsules in water immediately before administration. But this procedure also has various disadvantages. The manufacture of microcapsules is a complicated process, and it is difficult to make microcapsules the size of a few microns. In addition, the microcapsules do not readily dissolve in the capillaries on.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von ;;um Bereiten von Emulsionen geeigneten pulverförmigen Produkten zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.The invention is therefore based on the object of an improved process for the preparation of emulsions to create suitable powdered products. This object is achieved by the invention.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Das pulverförmige Produkt ist gekennzeichnet durch eine Struktur, bei der die Oberfläche kleiner Partikel oder Tröpfchen von Öl, einer Lösung eines Arznei- oder Nährstoffes in Öl oder eine Wasser-in-Öl-Emulsion eines Arznei- oder Nährstoffes mit einer dünnen Schicht eines Filmbildners überzogen wird. Das Produkt ist ein Pulver oder eine pulverförmige Masse.The invention relates to the subject matter characterized in the claims. The powdery product is indicated by a structure in which the surface of small particles or droplets of oil, a solution of a drug or nutrient in oil or a water-in-oil emulsion of a drug or nutrient is coated with a thin layer of a film former. The product is a powder or a powdery mass.
Entsprechend der jeweiligen Herstellungsmethode liegt der Arznei- oder Nährstoff in der wäßrigen Lösung hauptsächlich zwischen der Oberfläche der Ölpartikel und der dünnen Schicht t des Filmbildners. Bei bestimmten Anwendungen wird ein Teil der wäßrigen Lösung direkt dem Öl in Form feiner Partikel einverrleibt. According to the respective production method, the drug or nutrient in the aqueous solution is mainly between the surface of the oil particles and the thin layer t of the film former. For certain applications, part of the aqueous solution incorporated directly into the oil in the form of fine particles.
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Das erfindungsgemäß hergestellte Produkt ist in seiner Struktur stabil. Auch der einverleibte Arznei- oder Nährstoff ist sehr stabil und kann lange Zeit aufbewahrt werden.The product produced according to the invention is stable in its structure. The drug or nutrient that is incorporated is also very great stable and can be stored for a long time.
Das erfindungsgemäß hergestellte Produkt kann zu einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer doppelten Emulsion von Wasser-in-01-in Wasser durch Vermischen mit der erforderlichen Menge Wasser leicht verarbeitet werden. Die erhaltene Emulsion kann dann sofort verabreicht werden. Es können auch Emulsionen mit einer Teilchengröße zwischen ein Mikron und einigen Hundert Mikron hergestellt werden, die gleichzeitig eine enge ' Teilchengrößenverteilung aufweisen. Das erfindungsgemäß hergestellte Produkt eignet sich somit zur kurzfristigen Bereitung von Emulsionen und anschließenden Verabreichung.The product prepared according to the invention can be formed into an oil-in-water emulsion or a double emulsion of water-in-01-in Water can be easily processed by mixing it with the required amount of water. The emulsion obtained can then administered immediately. Emulsions with a particle size between one micron and a few hundred microns can also be used are produced, which at the same time have a narrow 'particle size distribution exhibit. The product produced according to the invention is therefore suitable for the short-term preparation of emulsions and subsequent administration.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine wäßrige Lösung eines Arznei- oder Nährstoffes hergestellt. Die Konzentration hängt von der Löslichkeit oder der gewünschten Dosierung des Arznei- oder Nährstoffes ab. Wenn die T.7asserlöslichkeit des Arznei- oder Nährstoffes gering ist, wird er zunächst in einem wassermischbaren Lösungsmittel gelöst und die Lösung dann mit V/asser vermischt. Für die Herstellung von wäßrigen Lösungen können. Pufferlösungen, wie Tris-Puffer, und physiologische Natriumchloridlösung zusätzlich zu destillier- : tem Wasser verwendet worden.In one embodiment of the method according to the invention, an aqueous solution of a medicament or nutrient is produced. The concentration depends on the solubility or the desired dosage of the drug or nutrient. If T is small .7asserlöslichkeit of medicinal or nutrient, it is first dissolved in a water miscible solvent and then the solution / ater mixed with V. For the production of aqueous solutions you can. Buffer solutions such as tris-buffer, and physiological sodium chloride solution in addition to distilled: been used tem water.
In der wäßrigen Lösung wird dann ein Filmbildner aufgelöst. Der Filmbildner muß einen dünnen Film bilden können, wasserlöslich und bei der Verabreichung verträglich sein. SpezielleA film former is then dissolved in the aqueous solution. The film former must be able to form a thin film, water-soluble and be tolerable when administered. Specific
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Beispiele hierfür sind Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyäthylenglykol und Fettsäureester von Rohrzucker. Die Konzentration des FilmMldners beträgt 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 3 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht von Öl und YJasser.Examples are gelatin, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, Polyvinyl alcohol, polyethylene glycol and fatty acid esters of cane sugar. The concentration of the film folder is 0.5 to 10 percent by weight, preferably 1 to 3 percent by weight, based on the total weight of oil and water.
Danach wird ein Öl in der so hergestellten wäßrigen Lösung dispergiert und eine Emulsion bereitet. Spezielle Beispiele für verwendbare öle sind Erdnußöl, Olivenöl, Vitamin A- und Vitamin Ε-Öl, vorzugsweise wird jedoch Sesamöl verwendet. Das Mischungsverhältnis von öl und wäßriger Lösung beträgt 1:1 bis 1:40, vorzugsweise 1:4 bis 1:5. Bei der Herstellung der Emulsionen kann gegebenenfalls auch ein Stabilisator für den Arznei- oder Nährstoff zugesetzt werden. Zusätzlich können auch ein Emulgator, wie ein Metzmittel,oder andere Zusätze verwendet v/erden. Spezielle Beispiele für verwendbare Netzmittel sind, kationaktive? Netzmittel, wie Benzäthoniurnchlorid und Benzalkoniumchlorid, anionaktive Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, und nichtionische Netzmittel," wie Polyoxyäthylenfettsäureester und Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester.Thereafter, an oil becomes in the aqueous solution thus prepared dispersed and an emulsion is prepared. Specific examples of oils that can be used are peanut oil, olive oil, vitamin A and Vitamin Ε oil, but preferably sesame oil is used. The mixing ratio of oil and aqueous solution is 1: 1 to 1:40, preferably 1: 4 to 1: 5. In the preparation of the emulsions, a stabilizer for the Medicinal or nutrient can be added. In addition, an emulsifier, such as a meat agent, or other additives can also be used v / earth. Specific examples of useful wetting agents are, cation-active? Wetting agents such as benzethonium chloride and Benzalkonium chloride, anionic wetting agents such as sodium lauryl sulfate, and nonionic wetting agents such as polyoxyethylene fatty acid esters and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
Die Emulgierung wird durchgeführt, indem man entweder eine den Filmbildner und den Arznei- oder Nährstoff enthaltende wäßrige Lösung unter kräftigem Rühren mit Öl oder das Öl mit der wäßrigen Lösung versetzt. Ein Emulgator kann entweder der wäßrigen Lösung oder dem Öl zugesetzt werden. Als Homogenisiermaschine kann jede dazu übliche Vorrichtung verwendet werden. Um eine homogene Emulsion zu erhalten, kann während der Emulgierung erhitzt oder gekühlt v/erden. Bei dem EmulgierungsVorgang wird die,The emulsification is carried out by either one of the Film-forming agent and the drug or nutrient-containing aqueous solution with vigorous stirring with oil or the oil with the aqueous solution Solution added. An emulsifier can be added to either the aqueous solution or the oil. As a homogenizing machine any conventional device can be used. In order to obtain a homogeneous emulsion, heating can be carried out during emulsification or cooled down. During the emulsification process, the
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Teilchengröße des Öls durch Auswahl der Rührbedingungen, der Temperatur und der Art oder Konzentration des Filmbildners eingestellt. Die erhaltene Emulsion wird anschließend sprühgetrocknet und zwar entsprechend der Art und Konzentration des Arznei- oder Nährstoffs, des Öls oder der -sonstigen, hierbei verwendeten Rohstoffe oder der Teilchengröße in der Emulsion. Im allgemeinen wird die Sprühtrocknung bei einer Einlaßtemperatur des Gases von 100 bis 2000C und einer Auslaßtemperatur von 70 bis 1000C mit Hilfe üblicher, bekannter Vorrichtungen durchgeführt, wie z.B. einem mit einem Druck-, Fliehkraftoder Zweistoffdüsenzerstäuber versehenen Cylinder- oder Cyclonenspruhtrockner (Zerstäubungstrockner). Bei Vervrendung eines Sprühtrockners mit Fliehkraftzerstäuber wird die Trocknung gewöhnlich mit 10.000 bis 25.000 UpM durchgeführt.Particle size of the oil is adjusted by selecting the stirring conditions, the temperature and the type or concentration of the film former. The emulsion obtained is then spray-dried according to the type and concentration of the drug or nutrient, the oil or the other raw materials used here or the particle size in the emulsion. In general, the spray drying is carried out at an inlet temperature of the gas of 100 to 200 0 C and an outlet temperature of 70 to 100 0 C with the help of customary, known devices, such as a cylinder or cyclone spray dryer provided with a pressure, centrifugal or two-fluid nozzle atomizer (atomization dryer ). When using a spray dryer with a centrifugal atomizer, drying is usually carried out at 10,000 to 25,000 rpm.
In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein pulverförmiges Produkt einer doppelten Emulsion einer Wasser-in-Öl-Emulsion einer wäßrigen Lösung von Arzneioder Nährstoffen in Öl-in-Wasser folgendermaßen hergestellt: Zunächst wird eine wäßrige Lösung eines Arznei- oder Nährstoffs hergestellt. Die Konzentration hängt von der Löslichkeit des zu verwendenden Arznei- oder Nährstoffs, bzw. der gewünschten Dosierung ab. Die Konzentration der Substanzen kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Zur Herstellung der wäßrigen Lösung können Pufferlösungen, wie Tris-Puffer, und physiologische Natriumchloridlösung zusätzlich zu destilliertem Wasser verwendet werden. Die erhaltene wäßrige Lösung wird.sodann in einem Öl, wie Erdnußöl, Olivenöl, Vitamin Α-Öl oder Vitamin Ε-Öl, vorzugsweise Sesamöl, in einem Mischungsverhältnis von Öl zu wäßriger Lösung des Arznei- oder Nährstoffs von 1:10 bis 1:1, vorzugsweise 1:6 bis 1:4, dispergiert und emulgiert« Zur Herstellung der Wasser-in-Öl-Emulsion können gegebenenfalls ein Stabilisator für den Arzneioder Nährstoff und ein Emulgator, wie die vorstehend beschrie-In another embodiment of the method according to the invention, a powdery product is a double emulsion a water-in-oil emulsion of an aqueous solution of medicament or Nutrients in oil-in-water made by: First, an aqueous solution of a drug or nutrient is prepared. The concentration depends on the solubility of the drug or nutrient to be used, or the desired dosage. The concentration of the substances can lie in a relatively wide range. To prepare the aqueous solution, buffer solutions such as Tris buffers, and physiological sodium chloride solution can be used in addition to distilled water. The obtained aqueous Solution wird.sodann in an oil such as peanut oil, olive oil, vitamin Α oil or vitamin Ε oil, preferably sesame oil, in a mixing ratio from oil to aqueous solution of the drug or nutrient from 1:10 to 1: 1, preferably 1: 6 to 1: 4, dispersed and emulsified «To produce the water-in-oil emulsion, a stabilizer for the drug or Nutrient and an emulsifier such as those described above
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beiien Netzmittel, sowie weitere Zusätze zugesetzt werden.wetting agents and other additives can be added.
Die so hergestellte Wasser-in-Öl-Emulsion wird sodann mit einer einen Filmbildner enthaltenden wäßrigen Lösung vermischt und erneut eraulgiert, um eine Wasser-in-Öl-in-V/asser-Eraulsion zu bereiten. Das Mischungsverhältnis der Wasser-in-Öl-Eraulsion zu der wäßrigen Lösung beträgt 1:1 bis 1:10, vorzugsweise 1:2 bis 1:3. Als Filmbildner verwendet man die vorstehend beschriebenen Verbindungen in der gleichen Konzentration. . Emulgatoren, wie Netzmittel und sonstige Zusätze können nach der erneuten Emulgierung zugesetzt werden. Die Teilchengröße wird während der Herstellung der doppelten Emulsion eingestellt.The water-in-oil emulsion produced in this way is then with mixed with an aqueous solution containing a film-forming agent and rehydrated to form a water-in-oil-in-water emulsion to prepare. The mixing ratio of the water-in-oil emulsion to the aqueous solution is 1: 1 to 1:10, preferably 1: 2 to 1: 3. The film formers used are those described above Compounds in the same concentration. . Emulsifiers such as wetting agents and other additives can be added be added to the re-emulsification. The particle size is adjusted during the preparation of the double emulsion.
Die Emulgierung zur Herstellung der wTasser~in~Öl~Emulsion und der doppelten Emulsion von Wasser-in-Öl-in-V7asser wird auf die gleiche Vieise durchgeführt wie bei der Herstellung der Öl-in-V/ass er-Emulsion.The emulsification for preparing the w T ater ~ in ~ oil ~ emulsion and the double emulsion of water-in-oil-in-V7asser is in the same Vieise performed as in the preparation of the oil-in-V / ass he emulsion.
Die so hergestellte Emulsion ist eine doppelte Emulsion, deren Struktur durch kleine Teilchen gekennzeichnet ist, wobei jedes Teilchen einer wäßrigen Lösung eines Arznei- oder Nährstoffes mit Öl überzogen und in einer einen Filmbildner enthaltenden wäßrigen Lösung dispergiert ist.The emulsion so prepared is a double emulsion, the structure of which is characterized by small particles, each Particles of an aqueous solution of a medicament or nutrient coated with oil and in a containing a film former aqueous solution is dispersed.
Das erfindungsgemäß hergestellte pulverförmige Produkt wird durch Sprühtrocknen der doppelten Emulsion erhalten. Die Sprüh·« trocknung wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie sie für die Herstellung des pulverförmigen Produktes vorstehend beschrieben sind.The powdery product produced according to the invention is obtained by spray drying the double emulsion. The spray « drying is carried out under the same conditions as they are described above for the production of the powdery product.
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Die erfindungsgernäß hergestellten Produkte sind sehr stabil und können lange Zeit aufbewahrt werden. Die Produkte v/erden zur Herstellung einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer "Wasser-in-Öl-in-Viasser-Emulsion einfach mit Wasser vermischt. Die Emulsion ist sehr stabil und kann lange Zeit aufbewahrt werden.The products manufactured according to the invention are very stable and can be kept for a long time. The products are used to produce an oil-in-water emulsion or a "Water-in-oil-in-Viasser emulsion simply mixed with water. The emulsion is very stable and can be stored for a long time.
So ist beispielsweise ein Pulver mit einer mittleren Teilchengröße von 15 Ui das aus mit 20 Gewichtsprozent Gelatine, bezogen auf das Gesamtgewicht des Öls, überzogenem Sesamöl besteht, physikalisch und chemisch sehr stabil. Nach"18avonatigeT! Stehenlassen bei Raumtemperatur zeigt das Pulver keine Änderung im Aussehen und in der Teilchengrößenverteilung, wenn es in 'iasser dispergiert wird. Um das Pulver zu dispergieren, werden 3 g Pulver und 20 ml ΐ/asser in ein 50 ml Zentrifugalfällungsrohr mit einem Innendurchmesser von j5 cm, das mit einem Stöpsel luftdicht verschlossen ist, gegeben. Durch Hin- und Herschüttein mit einer Amplitude von 4 cm und einer Frequenz von 280 pro Minute wird die erforderliche Zeit bis zur vollständigen Emulgierung gemessen. Der Versuch wird unmittelbar nach der Herstellung des pulverförmigen Produktes sowie nach 30 Tagen, 12 Monaten und 18 Monaten durchgeführt. Aus dem Pulver entsteht in jedem Falle innerhalb von 2 Minuten eine Emulsion«For example, there is a powder with an average particle size from 15 Ui that based on 20 weight percent gelatin Based on the total weight of the oil, coated sesame oil is physically and chemically very stable. After "18avonatigeT! If left to stand at room temperature, the powder shows no change in appearance and in particle size distribution it is dispersed in water. To disperse the powder, 3 g powder and 20 ml ΐ / water in a 50 ml centrifugal precipitation tube with an inner diameter of 5 cm, which is hermetically sealed with a stopper. By Shaking back and forth with an amplitude of 4 cm and one The time required for complete emulsification is measured at a frequency of 280 per minute. The attempt is immediate carried out after the production of the powdery product as well as after 30 days, 12 months and 18 months. In any case, the powder forms an emulsion within 2 minutes «
Die Teilchengrößenverteilung des Pulvers wird unmittelbar nach der Herstellung und nach 18 Monaten gemessen. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 zusammengefaßt, wobei die horizontale Achse die Teilchengröße (u) und die vertikale Achse die Teil-The particle size distribution of the powder becomes immediate measured after manufacture and after 18 months. The results are summarized in Fig. 2, the horizontal Axis is the particle size (u) and the vertical axis is the partial
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chengrößenverteilung (%) angibt. V/ie aus Fig. 2 ersichtlich, tritt keine wesentliche Änderung in der Teilchengrößenverteilung ein. Um die Stabilität des erfindungsgemäß hergestellten Produktes weiterhin zu erläutern, wird ein pulverförmiges Produkt mit einer mittleren Teilchengröße von 12 u aus einem 2 mg/g Mitomycin C enthaltenden, mit Gelatine überzogenem Se- size distribution (%) . As can be seen from FIG. 2, there is no significant change in the particle size distribution. In order to further explain the stability of the product prepared according to the invention, a powdery product with an average particle size of 12μ is made from a gelatin-coated se-
direktem
samöl ein Jahr lang vor /Licht geschützt gelagert. Der Mitomycin C-Gehalt wird periodisch gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle
Il zusammengefaßt.direct
samöl stored protected from / light for one year. The mitomycin C content is measured periodically. The results are summarized in Table II.
nach der
HerstellungDirect
after
Manufacturing
2,08
2,032.12
2.08
2.03
2,01
2,002.06
2.01
2.00
2,01
1,982.01
2.01
1.98
1,
1,2,
1,
1,
98
9600
98
96
Nr.sample
No.
2
31
2
3
2,10
2,022.08
2.10
2.02
Wie aus Tabelle II ersichtlich, ist das in dem Produkt enthaltene Mitomycin C sehr stabil.As can be seen from Table II, the mitomycin C contained in the product is very stable.
Bei der Herstellung der pulverförmiger Produkte nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es auch möglich, °Ö1B Arznei- und ?- Nährstoff als Gemisch von zwei oder mehr Bestandteilen zu verwenden. Man kann auch ein einen öllöslichen und einen wasserlöslichen Arzneistoff enthaltendes Produkt herstellen, indem man einen öllöslichen Arzneistoff in Öl und einen wasserlöslichen Arzneistoff in Wasser auflöst, die Lösung vermischt und _jIn the production of the powdery products according to the method according to the invention, it is also possible to use ° Ö1 B medicinal and ? - To use the nutrient as a mixture of two or more ingredients. A product containing an oil-soluble drug and a water-soluble drug can also be prepared by dissolving an oil-soluble drug in oil and a water-soluble drug in water, mixing the solution, and _j
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emulgiert, die Emulsion in Wasser dispergiert, urn eine doppelte Emulsion zu erhalten, und diese doppelte Emulsion anschließend sprühtrocknet.emulsified, the emulsion is dispersed in water by a factor of two To obtain emulsion, and this double emulsion is then spray-dried.
Wenn aus dem erfindungsgemäß erhaltenen Produkt eine Emulsion zur Verabreichung hergestellt werden soll, kann eine Nährstoffe, wie Glucose, Aminosäuren^und andere Arzneistoffe enthaltende wäßrige Lösung verwendet werden.If an emulsion for administration is to be prepared from the product obtained according to the invention, a nutrient, such as containing glucose, amino acids and other drugs aqueous solution can be used.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
1,5 Liter Sesamöl, 3 Liter destilliertes Wasser und 3 Liter einer lOprozentigen wäßrigen Gelatinelösung werden vermischt und unter Eiskühlung mit einer Ultraschallvorrichtung emu]giert. Die erhaltene öl-in-Vi'asser-Emulsion v.ird bei einer Einlaßteivtpera'-ur des Gases von 150 C und bei einer .Auslaßtemperatur des Gases von 90 C sprühgetrocknet. Man erhält 1,2 kg eines feinen Pulvers mit einer mittleren Teilchengröße von 1,5 y. Nach dem Mischen mit Wasser entsteht aus dem Pulver unmittelbar eine Emulsion.1.5 liters of sesame oil, 3 liters of distilled water and 3 liters of a 10 percent aqueous gelatin solution are mixed and emulsified with an ultrasound device while cooling with ice. The oil-in-water emulsion obtained is spray-dried at a partial inlet temperature of the gas of 150 ° C. and an outlet temperature of 90 ° C. for the gas. 1.2 kg of a fine powder with an average particle size of 1.5 y are obtained. After mixing with water, the powder immediately forms an emulsion.
1,5 Liter Erdnußöl, 3 Liter destilliertes Wasser und 3 Liter einer lOprozentigen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung werden gemäß *- Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 1,3 kg eines feinen Pulvers mit einer mittleren Teilchengröße von 2 p. Durch Mischen mit Wasser entsteht aus dem Produkt eine Emulsion.1.5 liters of peanut oil, 3 liters of distilled water and 3 liters of one 10 percent aqueous polyvinylpyrrolidone solution are used according to * - Example 1 worked up. 1.3 kg of a fine powder with an average particle size of 2 μm are obtained. By mixing with Water turns the product into an emulsion.
J 509819/ 1109J 509819/1109
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
B e i s ρ i c 1 3 1,5 Liter Sesamöl, 3 Liter destilliertes Wasser, 3 Liter einer lOprozentigen wäßrigen Gelatinelösung und 60 g Polyoxyälhy3en-B e i s ρ i c 1 3 1.5 liters of sesame oil, 3 liters of distilled water, 3 liters of one 10 percent aqueous gelatin solution and 60 g Polyoxyälhy3en-
("Tweer; CO")
sorbitan-monooleat / . werden gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet.("Tweer;CO")
sorbitan monooleate /. are worked up as in Example 1.
Man erhält 1,3 kg eines feinen Pulvers mit einer mittleren Teilchengröße von 2 μ. Durch Mischen mit Wasser entsteht aus dem Produkt eine Emulsion.1.3 kg of a fine powder with an average particle size are obtained of 2 μ. Mixing it with water creates an emulsion from the product.
B e i s ρ i c 1 4B e i s ρ i c 1 4
500 g Tocopherol werden in 1,5 Liter Sesaraöl gelöst« Die Lösung wird mit 3 Liter destilliertem Wasser, 3 Liter einer lOpro.senticjen wäßrigen Gelatinelösung und 60 g "Tween GO" vermischt und das Gemisch unter Eiskühlung mit einer Ultrascha!!vorrichtung emulgiert. Die erhaltene 01-in-V7asser-Em.uls.ion wird bei einer E'inlaß-500 g of tocopherol are dissolved in 1.5 liters of sesara oil «The solution is made with 3 liters of distilled water, 3 liters of a lOpro.senticjen aqueous gelatin solution and 60 g of "Tween GO" are mixed and the mixture is emulsified with an ultrasound device while cooling with ice. The 01-in-V7asser-Em.uls.ion obtained is at an inlet
o οo ο
temperatur des Gases von 100 C und einer iVuslaßteoiperatur von CO C sprühgetrocknet. Man erhellt 1,8 kg eines feiren Pulvers mit einer mittleren Teilchengröße von 5 μ. Durch Mischen mit Wasser entsteht aus dem Produkt eine Emulsion.temperature of the gas of 100 C and an outlet temperature of CO C spray dried. 1.8 kg of a fine powder are illuminated with a mean particle size of 5 μ. Mixing with water creates an emulsion from the product.
Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch verwendet man Olivenöl anstelle von Sesamöl und Methylcellulose anstelle von Gelatine. Mein erhält 1,8 kg eines pulverförinigen Produktes mit einer mittleren Teilchengröße von 6 μ. Durch Mischen mit Wasser ' entsteht aus dem Produkt eine Emulsion.The procedure of Example 4 is repeated but used using olive oil instead of sesame oil and methyl cellulose instead of gelatin. Mine receives 1.8 kg of a powdery product an average particle size of 6 μ. By mixing with water ' an emulsion is created from the product.
8,25 Liter Sesamöl> 60 g 'Sorbitan-monooleat ("Span-CO") und .15 g
eines
■ /JiFlTylenoxidaddukts von hydriertem Rizinusöl. ("IICO-60" der KiW;o j8.25 liters of sesame oil> 60 g of sorbitan monooleate ("Span-CO") and .15 g of one
■ / JiFlTylene Oxide Adduct of Hydrogenated Castor Oil. ("IICO-60" of the KiW; oj
50981 971109 BAD ORIGINAL50981 971109 BAD ORIGINAL
Chemical Co., Ltd.) werden vermischt. 2 Liter des Gemisch.·; v/x'den mit 350 ml einer 175 my Mitomycin C entha.ltend.cn -wäßrigen Lösung vorsetzt und das Gemisch bei einer Temperatur von 53 C mit einer Ultraschallvorrichtung omulgiert. Dann vdrd 1 Liter der erhaltenen V7?sser-5ii--öl-uT.ulsion mit 1,G Liter c-iner ICproriontigen v.'äßrigen Gelatinelösung in einer Homogenisiermaschine 15 Minuten mit 5.000 UpJi erneut emu3 giert. Die erhaltene doppelte Emulsion "wird bei einer Ein.1 aßteraperatur der; Gases von 110 C und. einer hut;lz.P.-teiuperatur von 90°C sprühgetrocknet. Man erhält ein pulverförmiges Produkt mit einer mittleren Teilchengröße von 20 y\f das durch Mischen mit Uasser eine Viasser-in-öl~in-Vfasser-Emulsion ergibt.Chemical Co., Ltd.) are mixed. 2 liters of the mixture. ·; v / x'den with 350 ml of a 175 my mitomycin C entha.ltend.cn aqueous solution and the mixture is omulsified at a temperature of 53 C with an ultrasound device. Then 1 liter of the resulting V7? Sser-5ii oil emulsion was emulsified again with 1. G liter of c-iner% aqueous gelatin solution in a homogenizing machine for 15 minutes at 5,000 rpm. The double emulsion "is obtained at a Ein.1 the aßteraperatur; gas of 110 C and a hat;.. Lz.P.- teiuperatur spray dried from 90 ° C to give a powdery product with a mean particle size of 20 y \ f the by mixing with water a Viasser-in-Öl ~ in-Vfasser emulsion results.
Ein Gemisch aus 43,49 Prozent Sesamöl, 40,21 Prozent einer 0,5 mg/ml S-Fluoruracil enthaltenden wäßrigen Lösung und jeweils 4,42 Prozent Benzylalkohol, Lecithin, Sorbitan-F.onooleat und Sorbitan-monostearat wird mit einer Ultraschallvorrichtung zu einer Wasser-in-Öl-Emulsion emu]giert. Ein Gemisch aus 37,25 Present der erhaltenen Emulsion, 5,75 Prozent "p3u"onic F-68" ("!•yandotte Chemical Corv.orat.io3i) und 57,0 Proper t destillier tarn Wasser wird in einer Homogenisiermaschine 15 Minuten mit 7.000 UpM emulgiert. Man erhält eine doppelte Emulsion, die bei einer Einlaßtemperatur des Gases von 110 C und bei einer 2\uslaßte~v eratur von 90°C sprühgetrocknet v/ird. Das erhaltene Pulver hat eine mittlere Teilchengröße von 10 μ.A mixture of 43.49 percent sesame oil, 40.21 percent one 0.5 mg / ml S-fluorouracil-containing aqueous solution and each 4.42 percent benzyl alcohol, lecithin, sorbitan monooleate and Sorbitan monostearate is used with an ultrasound device too a water-in-oil emulsion emulsified. A mixture of 37.25 Present the emulsion obtained, 5.75 percent "p3u" onic F-68 " ("! • yandotte Chemical Corv.orat.io3i) and 57.0 Proper t distilled tarn Water is emulsified in a homogenizing machine at 7,000 rpm for 15 minutes. A double emulsion is obtained Inlet temperature of the gas of 110 C and at an outlet temperature spray-dried at 90 ° C. The powder obtained has a mean particle size of 10 μ.
Das Verfahren von Beispiel 5 wird wiederholt, jedoch wird Bleomycin b.-.w.· Mitomycin C anstelle von 5-Fluoruracil verve η 02c,The procedure of Example 5 is repeated, but Bleomycin b .-. W. Mitomycin C instead of 5-fluorouracil verve η 02c,
5098 197 1109 BAD ORIGINAL5098 197 1109 BAD ORIGINAL
Man erhält pulverförrniga Produkte, die die entsprechenden nrzneistoffe enthalten.Powder-like products are obtained which contain the corresponding medicinal substances contain.
B e i s ρ i el 9B e i s ρ i el 9
300 ml einer 250 mg Mitomycin C enthaltenden wäßrigen Lösung/ 300 ml einer lOprozentigen wäßrigen Gelatinelösung xxnä 150 ml Sesamöl werden vermischt und unter E.i skühlung mit einer Ultraschall vor richtung emul'giert. Die erhaltene Emulsion wird bei einer E:i iilaßtempt-ratur des Gases von 16(TC und einer J^uslaßtem^eratur von 80 C sprühgetrocknet. Man erhält 120 g eines feinen Pulvers mit einer mittleren Teilchengröße von 2 yx, das durch Vermischen mit Uasser eine Emulsion ergibt.300 ml of an aqueous solution containing 250 mg of mitomycin C / 300 ml of a 10 percent aqueous gelatin solution xxnä 150 ml of sesame oil are mixed and emulsified with an ultrasound device while cooling with ice. The emulsion obtained is spray-dried at an outlet temperature of the gas of 16 ° C and an outlet temperature of 80 ° C. This gives 120 g of a fine powder with an average particle size of 2 ×, which is obtained by mixing with water results in an emulsion.
Beispiel 10Example 10
300 ml einer 6 g 5-Fluoruracil enthaltenden wäßrigen Lösung, 300 ml einer 5prosenbigen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung und 150 ml Erdnußöl v/erden gemäß Beispiel 9 aufgearbeitet. Man erhält 130 g eines Pulvers mit einer mittleren Teilchengröße von 5 μ, das durch Vermischen mit Wasser eine Emulsion ergibt.300 ml of an aqueous solution containing 6 g of 5-fluorouracil, 300 ml of a 5 bones aqueous polyvinylpyrrolidone solution and 150 ml of peanut oil v / earth according to Example 9 worked up. Man receives 130 g of a powder with an average particle size of 5 μ which, when mixed with water, results in an emulsion.
'Beispiel 11'Example 11
500 ml einer 10 g Chlor;, romazin enthaltenden wäßrigen Lösung, 500 ml einer 5j:rozentigen wäßrigen Gelatinelösung und 200 ml Sesamöl, in dem 20 g Polyoxyäthylensorbitan-raonooleat gelöst wurden, werden in einer Homogenisiermaschine 15 Minuten mit 10.000 U1M emulgiert. Die erhaltene Emulsion wird bei einer Ein'--IaTtCm1. er α Lur res G?ses von 105 C und einer L.v-nl.r.P.tcra^eratur von 03 C sprühgetrocknet. Mnn erh-'.lh 200 g eines feiner, Pulvers mil: einer mittleren Teilchengröße- von 6 p, das durch Vermisch ..η500 ml of an aqueous solution containing 10 g of chlorine; romazine, 500 ml of a 5% aqueous gelatin solution and 200 ml of sesame oil in which 20 g of polyoxyethylene sorbitan raonooleate were dissolved are emulsified in a homogenizing machine for 15 minutes with 10,000 U 1 M. The emulsion obtained is at an Ein '- IaTtCm 1 . he α Lur res G? ses of 105 C and a Lv-nl.rPtcra ^ erature of 03 C spray-dried. Mnn received - '. Lh 200 g of a fine, powder mil: an average particle size of 6 p, which by mixing ..η
5 0 9 8 19/1109 BAD ORiGJNAL · ■ -5 0 9 8 19/1109 BAD ORiGJNAL · ■ -
rait Wasser eine Emulsion ergibt.Rait water gives an emulsion.
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