DE2145320A1 - Substituted benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such benzopyran derivatives - Google Patents
Substituted benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such benzopyran derivativesInfo
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Description
" Substituierte Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie solche Benzopyranderivate enthaltende pharmazeutische Präparate ""Substituted benzopyran derivatives, process for their preparation as well as pharmaceutical preparations containing such benzopyran derivatives "
Priorität: 14. September 1970, V.St.A., Nr. 72 217Priority: September 14, 1970, V.St.A., no.72 217
Die Erfindung betrifft substituierte Benzopyranderivate, welche in der 4-Stellung eine Tetrahydropyridylgruppe enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Präparate, welche mindestens eine derartige Verbindung als Wirkstoff enthalten. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen cardiovascular Aktivität und Aktivität in Bezug auf das zentrale Nervensystem auf und eignen sich insbesondere als blutdrucksenkende Mittel.The invention relates to substituted benzopyran derivatives which contain a tetrahydropyridyl group in the 4-position, as well as a process for the preparation of these compounds and pharmaceutical preparations which contain at least one such compound contained as an active ingredient. The compounds of the invention have cardiovascular activity and activity in relation affect the central nervous system and are particularly suitable as antihypertensive agents.
In der britischen Patentschrift Nr. 1 162 784 werden Pyridyl- . benzopyranderivate der nachstehenden allgemeinen Formel Ia beschrieben. Von aolchen Derivaten abgeleitete Ester und Äther der nachstehenden allgemeinen Formel Ib sind Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 21 22 643.7. In der weiteren deutschen Patentanmeldung P 21 35 521.5 werden die entsprechendenIn British Patent No. 1,162,784, pyridyl-. benzopyran derivatives of the general formula Ia below. Esters and ethers derived from such derivatives the following general formula Ib are the subject of German patent application P 21 22 643.7. In the further German Patent application P 21 35 521.5 are the corresponding
original inspected 209812/1876original inspected 209812/1876
basischen Ester und basischen Äther der nachstehenden allgemeinen Formel Ic beansprucht.basic esters and basic ethers of the following general Formula Ic claimed.
(Ia) X1 = OH oder ein davon abgeleitetes Salz(Ia) X 1 = OH or a salt derived therefrom
(Ib) X1 = eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe(Ib) X 1 = an etherified or esterified hydroxyl group
(Ic) X! = durch eine basische Äther- oder Estergruppe modifizierte Hydroxylgruppe. (Ic) X ! = hydroxyl group modified by a basic ether or ester group.
R, ist eine niedere Alkylgruppe und Rg stoffgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen.R, is a lower alkyl group and Rg substance group with 1 to 20 carbon atoms.
eine KohlenwasserAuf Grund des vorstehend erwähnten Standes der Technik war es jedoch nicht zu erwarten, dass die erfindungsgemässen Benzopyranderivate mit einer Tetrahydropyridylgruppe in 4-Stellung blutdrucksenkende Wirkung haben wurden.a hydrocarbon based on the prior art mentioned above, it was however, it is not to be expected that the benzopyran derivatives according to the invention with a tetrahydropyridyl group in the 4-position have antihypertensive effects.
Die erfindungsgemässen substituierten Benzopyranderivate entsprechend der nachstehenden allgemeinen FormelThe substituted benzopyran derivatives according to the invention accordingly the general formula below
(II)(II)
in welcher R-^ eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, R, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und X die Hydroxylgruppein which R- ^ an aliphatic group with 1 to 6 carbon atoms, R 2 an aliphatic group with 1 to 20 carbon atoms, R, an optionally substituted hydrocarbon group with 1 to 20 carbon atoms and X the hydroxyl group
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'-3- 2U5320'-3- 2U5320
oder eine davon abgeleitete Salz-, Ester- oder Äthergruppe bedeutet. Die Erfindung betrifft ausserdem Salze von Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel II, insbesondere Salze mit N-Oxiden, Säureadditionssalze und quarternäre" Salze.or a salt, ester or ether group derived therefrom. The invention also relates to salts of compounds of the formula II given above, in particular salts with N-oxides, acid addition salts and quaternary "salts.
Die in der Formel II angegebenen Gruppen R-^ und R2 können gesättigt oder ungesättigt sein, sowie geradkettige, verzeigte und cyclische Gruppen darstellen.The groups R- ^ and R 2 given in formula II can be saturated or unsaturated and represent straight-chain, branched and cyclic groups.
Die Gruppe R^ kann beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, Allyl-, Propenyl-, Butenyl- oder Butinylgruppe sein.·Im Rahmen der Erfindung sind jedoch Verbindungen bevorzugt, bei welchen R1 die Kethylgruppe ist.The group R ^ can be, for example, the methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, allyl, propenyl, butenyl or butynyl group. In the context of the invention, however, compounds are preferred in which R 1 is the ethyl group is.
Die Gruppe R2 kann die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend für die Gruppe R-^ angegeben ist. Zusätzlich kann R2 eine n-Heptyl-, 2-Octyl- oder 3-Methyl-2-octylgruppe sein. Bevorzugt sind im Rahmen der Erfindung solche Verbindungen, bei denen R2 die n-Amyl- oder die 3-Methyl-2-octylgruppe bedeutet.The group R 2 can have the same meaning as indicated above for the group R- ^. In addition, R 2 can be an n-heptyl, 2-octyl or 3-methyl-2-octyl group. In the context of the invention, preference is given to those compounds in which R 2 is the n-amyl or 3-methyl-2-octyl group.
Bei R* kann es sich um Arylkohlenwasserstoffgruppen,aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen und cycloaliphatische Kohlenwasserst off gruppen handeln, wobei alle diese Gruppen gesättigt oder ungesättigt sein können und verzweigte oder gerade Kohlenwasserst off ketten enthalten. Beispielsweise kann es sich bei R, um aliphatisch^ Gruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln. Ferner kann R, die Bedeutung von aryl-niedrigaliphatischen und cycloaliphatisch-niedrigaliphatischen Gruppen haben, wobei der cycloaliphatische Teil im letzteren Fall 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist. R * can be aryl hydrocarbon groups, aliphatic hydrocarbon groups and cycloaliphatic hydrocarbon groups, all of these groups being saturated or unsaturated and containing branched or straight hydrocarbon chains. For example, R 1 can be aliphatic groups with 1 to 20 carbon atoms and in particular with 1 to 6 carbon atoms. Furthermore, R 1 can have the meaning of aryl-lower aliphatic and cycloaliphatic-lower aliphatic groups, the cycloaliphatic part having 3 to 8 carbon atoms in the latter case.
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- 4 - 2U5320- 4 - 2U5320
Beispielsweise kann es sich bei IU, um die Allyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Propargyl- und Cyclopropyl-methylgruppe handeln. Ausserdem kann, R7 die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend für Rp angegeben ist. Bevorzugt sind im Räumen der Erfindung solche Verbindungen, bei denen R-* die Allyl-, Benzyl- oder Phenyläthylgruppe ist.For example, IU can be the allyl, benzyl, phenylethyl, propargyl and cyclopropylmethyl group. In addition, R 7 can have the same meaning as indicated above for Rp. Those compounds in which R- * is the allyl, benzyl or phenylethyl group are preferred within the scope of the invention.
X hat die Bedeutung der Hydroxylgruppe oder eines davon abgeleiteten Salzes, Esters oder Äthers. Die Salze können sich beispielsweise von Alkali- und Erdalkalimetallen ableiten, wobei Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt sind. Aus cjcl-uem können die physikalischen und pharmazeutischen Eigenschaften der betreffenden Verbindung durch Veresterung oder Verätherung der OH-Gruppe beeinflusst werden, um beispielsweise die Löslichkeitseigenschaften zu verbessern. Derartige Estergruppen können sich beispielsweise von einbasischen Säuren, v/ie Essigsäure oder Benzoesäure ableiten. Es kann aber auch eine Esterbildung mit · mehrbasischen Säuren stattfinden, beispielsweise kann es sich um den Honoester der Bernsteinsäure oder Phosphorsäure handeln oder es kann sich um Ester von aminosubstituierten Säuren'handeln, beispielsweise um Ester von Phenylglycin oder der 2-Diäthylaminopropionsäure . Für die Verätherung der Hydroxylgruppe können Verbindungen verwendet werden, welche unsubstituierte Äther ergeben, beispielsv/eise kann eine Methyl- oder Äthyläthergruppe gebildet werden, oder es können substituierte Äther bzw. basische Äther gebildet werden, beispielsweise kann die 2-Diäthylaminoäthyläthergruppe eingeführt werden/X has the meaning of the hydroxyl group or one derived therefrom Salt, ester or ether. The salts can be derived, for example, from alkali and alkaline earth metals, where Sodium and potassium salts are preferred. From cjcl-uem the physical and pharmaceutical properties of the compound in question by esterification or etherification of the OH group can be influenced, for example, the solubility properties to improve. Such ester groups can, for example, come from monobasic acids, v / ie acetic acid or Derive benzoic acid. However, ester formation can also take place with polybasic acids, for example it can be be the honey ester of succinic acid or phosphoric acid or they can be esters of amino-substituted acids, for example esters of phenylglycine or 2-diethylaminopropionic acid. For the etherification of the hydroxyl group Compounds can be used which give unsubstituted ethers, for example a methyl or Ethyl ether group can be formed, or substituted ethers or basic ethers can be formed, for example the 2-diethylaminoethyl ether group are introduced /
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Wenn.die für die Veresterung oder Verätherung eingeführte Gruppe saure oder basische Substituenten enthält, lassen sich die entsprechenden Salze bilden. Beispielsweise können Säureadditionssalze von aminosubstituierten Gruppen gebildet werden, wie das Hydrochlorid eines Dimethylaminoäthers oder eines Diathylaminoesters. If. The group introduced for esterification or etherification Contains acidic or basic substituents, the corresponding salts can be formed. For example, acid addition salts are formed by amino-substituted groups, such as the hydrochloride of a dimethylaminoether or a diethylaminoester.
Bevorzugt sind im Rahmen der Erfindung solche Verbindungen, bei denen X die Hydroxylgruppe oder ein davon abgeleitetes Alkalimetallsalz ist.In the context of the invention, preference is given to those compounds in which X is the hydroxyl group or an alkali metal salt derived therefrom is.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen FormelThe compounds according to the invention can be prepared by making a compound of the general formula below
III _ 'III _ '
in welcher B~ ein Anion bedeutet, mittels Borhydrid reduziert.in which B ~ denotes an anion, reduced by means of borohydride.
Zweckmässig wird diese Umsetzung in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem wässrigen Alkohol, bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Besonders geeignet ist für diese Umsetzung Natriumborhydrid. This reaction is expediently carried out in a solvent, for example an aqueous alcohol, at ambient temperature. Sodium borohydride is particularly suitable for this reaction.
Als wässrige Lösungsmittel eignen, sich bei dem erfindungsgemässen Verfahren vor allem wässriges Äthanol und wässriges Meh- thanol, insbesondere Mischungen aus Äthanol und Wasser im Ver- As the aqueous solvent suitable to register with the inventive method, especially aqueous ethanol and aqueous at stimulating THANOL, especially mixtures of ethanol and water in comparison
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hältnis 3:1.ratio 3: 1.
Die Temperatur, bei welcher die Reduktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch. In der Praxis hat sich jedoch gezeigt, dass die Reaktion in einer angemessenen kurzen Zeit beispielsv/eise innerhalb 1 Stunde oder sogar weniger auch bei Raumtemperatur abläuft.The temperature at which the reduction is carried out, is not critical. In practice, however, it has been shown that the response in a reasonably short time, for example expires within 1 hour or even less even at room temperature.
Gewünschteiifalls kann die Gruppe X in einer Verbindung der Formel II im Anschluss an die Reduktion durch eine oder mehrere Folgereaktionen verändert werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel II, in welcher X eine Äthergruppe bedeutet, dadurch hergestellt werden, dass man die Hydroxylgruppe im Anschluss an das Reduktionsverfahren durch eine übliche Standardmethode veräthert. Andererseits kann die Reduktion aber auch direkt mittels einer Verbindung der Formel III durchgeführt werden, in welcher X bereits eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet.If desired, the group X in a compound of the formula II can be changed after the reduction by one or more subsequent reactions. For example, a connection of the formula II, in which X denotes an ether group, can be prepared by subsequently adding the hydroxyl group etherified to the reduction process by a common standard method. On the other hand, the reduction can also be carried out directly by means of a compound of the formula III in which X is already an etherified hydroxyl group means.
Entsprechend kann auch die Gruppe R^ nach Durchführung der Re- duktion abgeändert oder durch eine andere Gruppe R^ ersetzt werden. Beispielsweise kann eine Benzylgruppe abhydriert und durch eine andere Gruppe R- ersetzt werden.The group R ^ can also correspondingly after the reduction has been carried out modified or replaced by another group R ^. For example, a benzyl group can be hydrogenated off and be replaced by another group R-.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzte Verbindung mit der Formel III kann sehr gut aus der entsprechenden Pyridylverbind ung der Formel I hergestellt werden. Beispielsweise kann man eine entsprechende Pyridylverbindung mit einer Verbindung R~B umsetzen, in welcher B ein Chlor-, Brom- oder Jodatjom oder beispielsweise eine Gruppe SOpCH·* bedeutet, wobei die Gruppe BThe compound of the formula III used as starting material can be very easily obtained from the corresponding pyridyl compound of formula I are produced. For example, a corresponding pyridyl compound can be reacted with a compound R ~ B, in which B is a chlorine, bromine or iodine atom or for example a group SOpCH * means, where the group B
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-7- 2U5320-7- 2U5320
sich nur leicht durch eine nucleophile iieaktion ersetzen lassen muKG. 1Oi η ο solche Umsetzung kann in einem üblichen Lösungauiittel, v/ie Aceton, Äther oder Limethylf orniamid, bei niedrigen, höheren oder Umgebungstemperaturen durchgeführt v/erden. Im allgemeinen arbeitet man dabei im höheren Temperaturbereich, beispielsweise unter Kückflusstemperatur, um die Umsetzung zu beschleunigen. can only easily be replaced by a nucleophilic reaction muKG. 1Oi η ο such a conversion can be done in a common solution, v / ie acetone, ether or limethylf orniamide, at low, higher or ambient temperatures. In general one works in the higher temperature range, for example below the reflux temperature, in order to accelerate the reaction.
Durch Tierversuche konnte bestätigt werden, dass die erfindungsgenuissen Verbindungen insbesondere eine gute blutdrucksenkende 'Wirkung haben.Animal experiments have confirmed that the benefits of the invention Compounds in particular have a good antihypertensive 'effect.
Demgemäss betrifft die Erfindung auch pharmazeutische Präparate, welche aus mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel II-und gegebenenfalls üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln bestehen. Derartige pharmazeutische Präparate können in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln oder auch als Injektionsflüssigkeiten vorliegen. Gewünschtenfalls können derartige Präparate auch noch andere bekannte blutdrucksenkende Mittel oder Diuretika enthalten.Accordingly, the invention also relates to pharmaceutical preparations, which are composed of at least one compound of the general formula II and, if appropriate, customary pharmacologically compatible Carriers and diluents exist. Such pharmaceutical preparations can be in the form of pills, tablets, Capsules or as injection liquids. If desired, such preparations can also be other known ones contain antihypertensive agents or diuretics.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
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Beispiel 1example 1
7-n-Amyl-4-(l-benzyl-l ,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl )-2, 2-dimethyl-2H~cliroinen-5-ol 7-n-Amyl-4- (1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -2, 2-dimethyl-2H ~ cliroinen-5-ol
6,46 g (0,02 Hol) der Verbindung 7-n-Amyl-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chroiaen-5-ol und 5,13 g (0,05 Mol) Benzylbromid werden in 20 ml Aceton 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung abgekühlt und das rohe Salz; abfiltriert. Dieses wird mit Aceton gewaschen und getrocknet und dann aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 9,40 g (Auaboute 95 Prozent) der Verbindung 4-(7-n-Amyl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl)-l-benzylpyridinium-Bromid mit einem Fp.von 251 bis 252 C.6.46 g (0.02 Hol) of the compound 7-n-Amyl-2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chroiaen-5-ol and 5.13 g (0.05 mole) benzyl bromide are refluxed in 20 ml of acetone for 4 hours. The reaction mixture is then cooled and the crude salt; filtered off. This is washed with acetone and dried and then recrystallized from aqueous ethanol. 9.40 g (Auaboute 95 percent) of the compound 4- (7-n-amyl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl) -l-benzylpyridinium bromide are obtained in this way with a m.p. of 251 to 252 C.
9,40 g· dieses Ben zylpy ridiniumbromids v/erden in einer Mischung aus 60 ml Methanol und 20 ml V/asser gelöst und dann setzt man im Verlauf 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur zu der gerührten Lösung insgesamt 1,45 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen hinzu. IIach Beendigung des Zusatzes wird die Reaktionsmischung noch 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit V/asser verdünnt.und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser ausgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel v/ird unter vermindertem Druck abgedampft. Es verbleibt ein öliger Rückstand, der aus Leichtbenzin (Siedebereich 60 bis 80 G) umkristallisiert wird. Man erhält 6,35 g (Ausbeute 80 Prozent) des gewünschten Endproduktes mit einem Fp. von 103 bis 104°C9.40 g of this benzylpyridinium bromide ground in a mixture dissolved from 60 ml of methanol and 20 ml of v / water and then added to the stirred solution in the course of 1/2 hour at room temperature add a total of 1.45 g of sodium borohydride in small portions. After the addition is complete, the reaction mixture is still Stirred for 1 hour at room temperature, then diluted with water and water extracted with ether. The ether extract is washed out with water, dried over magnesium sulfate and the solvent v / is evaporated under reduced pressure. An oily residue remains, which consists of light gasoline (boiling range 60 to 80 G) is recrystallized. 6.35 g (yield 80 percent) of the desired end product with a melting point of 103 to 104 ° C
0-9812/10^6 -0-9812 / 10 ^ 6 -
-9-* 2U5320-9- * 2U5320
7-n-Amyl-4-l-/I2-phenyläthyl)-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4~yl7 2 f 2-dimethyl-2H-chromen-5-ol7-n-Amyl-4-1- / I2-phenylethyl) -1, 2,5,6-tetrahydropyrid-4 ~ yl7 2 f 2-dimethyl-2H-chromen-5-ol
6,46 g (0,02 Mol) der Verbindung 7-n~Amyl-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol und 5,55 g (0,03 Mol) 2-Phenyläthylbromid werden 6 Stunden lang in 20 ml Aceton unter Rückfluss ernitzt. Die -weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 1. Man erhält so 9,17 g (Ausbeute 90 Prozent) der Verbindung 4-(7-n-Amyl-5-nydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl)-l-(2-phenyläthyl) pyridinium-Bromid, welche nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol einen Fp. von 257 bis 2580C aufweist. 6.46 g (0.02 mol) of the compound 7-n ~ amyl-2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromen-5-ol and 5.55 g (0.03 mol) 2-Phenylethyl bromide are refluxed in 20 ml of acetone for 6 hours. The further work-up is carried out according to Example 1. This gives 9.17 g (yield 90 percent) of the compound 4- (7-n-amyl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl) -l- (2-phenylethyl) pyridinium bromide, which after recrystallization from aqueous ethanol, mp. 257-258 0 C.
9,17 g dieses Phenyläthylpyridiniumbromids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 mittels 1,40 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 5,73 g (Ausbeute 72 Prozent) der gewünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus Leichtbenzin einen Pp. von 132 bis 133 C aufweist.9.17 g of this Phenyläthylpyridiniumbromids are according to the procedure of Example 1 using 1.40 g of sodium borohydride. This gives 5.73 g (72 percent yield) of the desired Compound which, after recrystallization from light gasoline, has a pp. Of 132 to 133 ° C.
7-n-Amyl-4-(1-äthyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol 7-n-Amyl-4- (1-ethyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol
5,0 g (0,015 Mol) der Verbindung 7-n~Amyl-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol und 6,80 g (0,062 Mol) Äthylbromid werden 6 Stunden lang in 70 ml Aceton unter Rückfluss erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 1. Man erhält so 5,68 g (Ausbeute 84 Prozent) der Verbindung 4-(7-n-Amyl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl)-l-äthylpyridinium-Bromid- 5.0 g (0.015 mol) of the compound 7-n ~ amyl-2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromen-5-ol and 6.80 g (0.062 mol) of ethyl bromide are refluxed in 70 ml of acetone for 6 hours. the Further work-up is carried out as in Example 1. This gives 5.68 g (yield 84 percent) of the compound 4- (7-n-amyl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl) -l -äthylpyridinium-Bromid-
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2H53202H5320
Hemihydrat, welche nach Umkristallisieren aus Aceton einen Fp. von 168 bis 17O0C aufweist.Hemihydrate, which after recrystallization from acetone, mp. Of 168 to 17O 0 C.
5,36 g dieses Äthylpyridiniumbromids v/erden gemäüs der Arbeitsweise von Beispiel 1 mittels 0,b0 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 3,10 g (Ausbeute 72 Prozent) der gewünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus wässrigen Äthanol einen Fp. von 150 bis 151 C aufweist.5.36 g of this ethylpyridinium bromide v / earth according to the procedure from Example 1 reduced by means of 0. b0 g of sodium borohydride. This gives 3.10 g (72 percent yield) of the desired compound, which, after recrystallization from aqueous ethanol, has a melting point of 150 to 151.degree.
7-n-Amyl-4-(l-methyl-l ,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl )-2,2-dirnethyl-2H-cnromen-5-ol 7-n-Amyl-4- (1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -2,2-dimethyl-2H-cnromen-5-ol
5,0 g (0,015 Hol) der Verbindung 7-n-Amyl-2,2-dimetiiyl-4-(4-pyriäyl)-2H-chromen-5~ol und 4,40 g (0,031 Mol) Kethyljodid werden 2 Stunden lang in 70 ml Aceton unter Rückfluss erhitzt. Die v/eitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 1. Man erhält so 4,52 g (Ausbeute 64 Prozent) der Verbindung 4-(7-n~Amyl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl)-l-methylpyridinium-Jodid-Hemlhydrat, welche nach Umkristallisieren aus Aceton einen Fp. von 184 bis 1860C aufweist.5.0 g (0.015 hol) of the compound 7-n-amyl-2,2-dimethyl-4- (4-pyriayl) -2H-chromen-5-ol and 4.40 g (0.031 mol) of methyl iodide are added for 2 hours heated under reflux in 70 ml of acetone for a long time. Further work-up is carried out according to Example 1. This gives 4.52 g (yield 64 percent) of the compound 4- (7-n-amyl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl ) -l-methylpyridinium iodide Hemlhydrat, which after recrystallization from acetone, mp. 184-186 0 C.
4,3 g dieses Methy!pyridiniumjodids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 mittels 0,50 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 1,21 g der gev/ünschten Verbindung (Ausbeute 40 Prozent) welche nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol einen Fp. von 160 bis l6l°C aufweist.4.3 g of this methyl pyridinium iodide are added according to the procedure of Example 1 using 0.50 g of sodium borohydride. 1.21 g of the desired compound are obtained in this way (yield 40 percent) which, after recrystallization from aqueous ethanol, has a melting point of 160 to 16 ° C.
2 09812/18762 09812/1876
- u - 2H5320- u - 2H5320
Beispiel 5Example 5
L-4-(l-allyl-l,2,5,6-tetraiiydropyrid-4~yl)-2,2-dirnethyl~ 211-chi-omen-5 - ο 1L-4- (1-allyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4 ~ yl) -2,2-dirnethyl ~ 211-chi-omen-5 - ο 1
5,0 β (0,015 Hol) der Verbindung 7-n-Amyl-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-cnromen-5-ol und 3,76 g (C,031 Hol) Allylbromid werden 2 Stunden lang in 70 ml Aceton unter Rückfluss erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel ..1. Man erhält5.0 β (0.015 Hol) of the compound 7-n-amyl-2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-cnromen-5-ol and 3.76 g (C, 031 Hol) allyl bromide are refluxed in 70 ml acetone for 2 hours. The further processing takes place according to example ..1. You get
Ausbeute
so 6,0 g(ft>ö Irozent) der Verbindung 4-(7-n-Arnyl-5~hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl
)-l-allylpyridinium-BromicL, die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Acetor und Äthylacetat
einen Fp. von le>8 bis 196 C aufweist.yield
so 6.0 g (ft> ole percent) of the compound 4- (7-n-amyl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl) -l-allylpyridinium-bromicL, which after recrystallize from a mixture of acetor and ethyl acetate has a melting point of le> 8 to 196 ° C.
5,9b g dieses Allylpyridiniumbroniids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 mittels 1,57 g Natriumborhydrid reduziert.5.9b g of this Allylpyridiniumbroniids are according to the procedure of Example 1 using 1.57 g of sodium borohydride.
der gewünnchten Verbindungthe desired connection
Man erhält so 3,41 g (Ausbeute 69 Prozent;/, welche nach Umkristallisieren aus Kethylcyanid einen Fp. von 96 bis 97°C aufweist (bei einer Temperatur von 55 bis 560C tritt Erweichung ein e in).As 3.41 g (yield 69 percent is obtained; /, which after recrystallization from Kethylcyanid mp 96-97 ° C (at a temperature of 55-56 0 C softening occurs in a E)..
7-n-Amyl-4-(1-n-propyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,2-dimethyl—2E-chroiaen-5-ol 7-n-Amyl-4- (1-n-propyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -2,2-dimethyl-2E-chroiaen-5-ol
3,23 g (0,01 Mol) der Verbindung 7-n-Amyl-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol und 4,92 g (0,04 Mol) n-Propylbromid werden 10 Stunden lang in 50 ml Aceton unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird anschliessend bis auf 25 ml aufkonzentriert und dann setzt man Äther hinzu. Der sich dabei abscheidende kristalline Niederschlag wird abgetrennt, mit Äther ausgewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus einem Ace-3.23 g (0.01 mol) of the compound 7-n-amyl-2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromen-5-ol and 4.92 g (0.04 mol) of n-propyl bromide are refluxed in 50 ml of acetone for 10 hours. The solution is then concentrated to 25 ml and then ether is added. The one thereby separating crystalline precipitate is separated off, washed with ether and dried. By recrystallizing from an acetic
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.- 12 -.- 12 -
2H53202H5320
ton-Äthergemisch erhält man 3,36 g (Ausbeute 76 Prozent) der Verbindung 4-(7-n-Ainyl-5-hydroxy-2,2-diinetü3rl-2H-chromen-4-yl )-1-n-propylpyridinium-Bromid mit einem Fp. von 209 bis 2120C.clay-ether mixture gives 3.36 g (yield 76 percent) of the compound 4- (7-n-Ainyl-5-hydroxy-2,2-diinetü3 r l-2H-chromen-4-yl) -1-n- propylpyridinium bromide with a mp. 209-212 0 C.
3,24 g dieses Propylpyridiniumbromids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 mittels 0,80 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 1,71 g (Ausbeute 64 Prozent) der gewünschten Ver— : bindung, welche nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol einen Fp. von 118 bis U9°C aufweist.3.24 g of this Propylpyridiniumbromids are according to the procedure of Example 1 using 0.80 g of sodium borohydride. 1.71 g (yield 64 percent) of the desired mixture are obtained in this way: bond which, after recrystallization from aqueous ethanol, has a melting point of 118 to 9 ° C.
Beispiel 7 .Example 7.
7-n-Amyl-4-(1-diphenylmethyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl )- -2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol7-n-Amyl-4- (1-diphenylmethyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) - -2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol
3,23 g (0,01 Mol) der Verbindung 7-n-Amyl-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol und 2,10 g (0,01 Mol) Diphenylmethylchlorid werden 2 Tage lang in 50 ml Aceton unter Rückfluss erhitzt, wobei man einen kleinen Kristall Kaliumiodid zusetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 6. Man erhält so 0,41 g (Ausbeute 8 Prozent) der Verbindung 4-(7-n-Amyl-5-hydro5ty-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl )-l-diphenylmethylpyridinium-Chlorid, welche nach Umkristallisieren aus einem Aeeton-A'thergemisch einen Fp. von 212 bis 215°C aufweist. r3.23 g (0.01 mol) of the compound 7-n-amyl-2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromen-5-ol and 2.10 g (0.01 mol) of diphenylmethyl chloride are refluxed in 50 ml of acetone for 2 days heated, adding a small crystal of potassium iodide. The further work-up takes place according to Example 6. One obtains so 0.41 g (yield 8 percent) of the compound 4- (7-n-amyl-5-hydro5ty-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl ) -l-diphenylmethylpyridinium chloride, which after recrystallization from an acetone-ether mixture has a mp of 212 to 215 ° C. r
0,3 g dieses Diphenylmethylpyridiniumchlorids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 mittels 0,10 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 0,13 g (Ausbeute 47 Prozent) der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 69 bis 71°C. . .0.3 g of this diphenylmethylpyridinium chloride are obtained according to the procedure of Example 1 using 0.10 g of sodium borohydride reduced. 0.13 g (yield 47 percent) of the desired compound with a melting point of 69 ° to 71 ° C. is obtained in this way. . .
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Beispiel 8Example 8
7-(3-Methyl-2-octyl)-4-/l-(2-phenyläthyl)-l,2,5,6-tetrahydro pyrid-4-yl/-2,2-dimetiiyl-2H-cliroinen-5-ol 7- (3-Methyl-2-octyl) -4- / 1- (2-phenylethyl) -1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl / -2,2-dimethyl-2H-cliroinen-5 -oil
10,0 g (0,026 Mol) der Verbindung 7-(3-Methyl-2~octyl)-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-ehromen-5-ol und 18,5 g (0,10 Mol) 2-Phenyläthylbromid werden 24 Stunden lang in 80 ml wasser-• freiem Äther unter Rückfluss erhitzt. Ansohltessend wird die Reaktionsmischung abgekühlt und das ausgeschiedene rohe Salz abfiltriert. Dieses Salz wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhält man 11,6 g (Ausbeute 77 Prozent) der Verbindung 4-/7-(3-Methyl-2-octyl)-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yi7-l-(2-phenyläthyl)-pyridinium-Bromid-Monohydrat mit einem Fp. von 204 bis 205°C.10.0 g (0.026 mol) of the compound 7- (3-methyl-2- octyl) -2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-ehromen-5-ol and 18.5 g (0.10 mol) of 2-phenylethyl bromide are in 80 ml of water for 24 hours • refluxed free ether. It will be solitary The reaction mixture is cooled and the crude salt which has separated out is filtered off. This salt is washed with ether and dried. Recrystallization from aqueous ethanol gives 11.6 g (77 percent yield) of the compound 4- / 7- (3-methyl-2-octyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yi7 -l- (2-phenylethyl) pyridinium bromide monohydrate with a m.p. of 204-205 ° C.
11,6 g dieses Phenyläthylpyridiniumbromids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 mittels 1,50 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 4>40 g (Ausbeute 46 Prozent) der gewünsch-11.6 g of this Phenyläthylpyridiniumbromids are according to the procedure of Example 1 using 1.50 g of sodium borohydride. This gives 4> 40 g (yield 46 percent) of the desired
von
ten Verbindung mit einem Fp. 100 bis 102 C.from
th compound with a m.p. 100 to 102 C.
7-(3-Methyl-2-octyl)-4~(1-allyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol. 7- (3-Methyl-2-octyl) -4 ~ (1-allyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol.
. 11,40 g (0,03 Mol) der Verbindung 7-(3-Methyl-2-octyl)-2,2-. 11.40 g (0.03 mol) of the compound 7- (3-methyl-2-octyl) -2,2-
dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol und 7,20 g (0,06 Mol) . Allylbromid werden 8 Stunden lang in 50 ml Aceton unter Rück-, fluss erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 1» Man erhält so 10,50 g (Ausbeute 70 Prozent) der Verbindungdimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromen-5-ol and 7.20 g (0.06 mol) . Allyl bromide are dissolved in 50 ml of acetone for 8 hours with back, river heated. The further work-up is carried out according to Example 1. This gives 10.50 g (yield 70 percent) of the compound
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■ii4- ' 2H5320■ ii4- '2H5320
4~/7-(3-Methyl-2-octyl )-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-ClIrOm en-4-yl/-1-allyl-pyridinium-Bromid, welche nach Umkristallisieren au3 einem Gemisch von Aceton und Äthanol einen Pp, von 208 bis 210°C aufweist.4 ~ / 7- (3-methyl-2-octyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-ClIrOm en-4-yl / -1-allyl-pyridinium bromide, which, after recrystallization from a mixture of acetone and ethanol, had a Pp of 208 to 210 ° C.
10,45 g dieses Allylpyridiniumbromids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 mittels 1,60 g llatriumborhydrid reduziert. Man erhält so 3,20 g (Ausbeute 37 Prozent) des gewünschten Endproduktes, welches nach Umkristallisieren aus Methylcyanid einen Pp. von 85 bis 86 C aufweist.10.45 g of this Allylpyridiniumbromids are according to the procedure of Example 1 using 1.60 g of sodium borohydride. This gives 3.20 g (yield 37 percent) of the desired end product, which after recrystallization from methyl cyanide is a Pp. From 85 to 86 ° C.
7-(3-Methyl-2-octyl)-4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol 7- (3-Methyl-2-octyl) -4- (1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol
7,25 g (0,019 Mol) der Verbindung 7-(3-Methyl-2-octyl)-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol und 5,0 g (0,04 Mol) Benzylchlorid werden 4 Stunden in 50 ml Aceton unter Rückfluss erhitzt, wobei man einen Natrium j odidkr istall zusetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 1. Man erhält so 7,98 g (Ausbeute 72 Prozent) der Verbindung 4-/7-(3-MethyI-2-octyl)—5-nydroxy-2,2-dimethyl-2H-ehromen-4-yi7-l-benzylpyridinium-Chlorid-Monohydrat, welche nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol einen Pp. von 242 bis 2430C zeigt.7.25 g (0.019 mol) of the compound 7- (3-methyl-2-octyl) -2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromen-5-ol and 5.0 g (0 0.04 mol) of benzyl chloride are refluxed in 50 ml of acetone for 4 hours, adding a sodium iodide crystal. The further work-up is carried out according to Example 1. This gives 7.98 g (72 percent yield) of the compound 4- / 7- (3-MethyI-2-octyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-Ehromen -4-yi7-l-benzylpyridinium chloride monohydrate, showing, after recrystallization from aqueous ethanol a Pp. 242-243 0 C.
7,69 g dieses Benzylpyridiniumchlorids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 1,50 g liatriumborhydrid reduziert. Man erhält so 3,10 g (Ausbeute 44 Prozent) der ,'gewünschtendverbindung in Form eines amorphen festen Stoffes, der an einer Säule von Silicagel unter Verwendung von7.69 g of this benzylpyridinium chloride are reduced according to the procedure of Example 1 using 1.50 g of liatrium borohydride. Are thus obtained 3.10 g (yield 44 percent) of the 'gewünschtendverbindung in the form of an amorphous solid material, which on a column of silica gel using
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Chlor of oria als Eluierungsmittel chromatographiseh gereinigt wird.Chlorine of oria purified by chromatography as the eluent will.
Beispiel 11Example 11
7-(2-Octyl)-4-/T-(2-phenyläthyl)-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl7-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol 7- (2-Octyl) -4- / T- (2-phenylethyl) -1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl7-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol
12,0 g (0,03 Mol) der Verbindung 7-(2-0ctyl)-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)~2H-chromen-5-ol und 1,30 g (0,05 Mol)' 2-Phenyläthyl-"bromid werden 8 Stunden lang in 50 ml Aceton unter Rückfluss erhitzt.12.0 g (0.03 mol) of the compound 7- (2-0ctyl) -2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) ~ 2H-chromen-5-ol and 1.30 g (0.05 mole) of '2-phenylethyl "bromide are refluxed in 50 ml of acetone for 8 hours.
Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 1. Man erhält so 14,70 g (Ausbeute 82 Prozent) der Verbindung 4-/7-(2-Octyl)-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl7-l-(2-phenyläthyl)-pyridinium-Bromid-Dihyarat, welche nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol einen Fp. von 226 bis 2280C aufweist.Further work-up is carried out according to Example 1. This gives 14.70 g (yield 82 percent) of the compound 4- / 7- (2-octyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl7 -l- (2-phenylethyl) pyridinium bromide Dihyarat, which after recrystallization from aqueous methanol, mp. 226-228 0 C.
14,0 g dieses Phenyläthylpyridiniumbromids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 1,70 g liatriumborhydrid reduziert. Man erhält so 8,70 g (Ausbeute 77 Prozent) der gewünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus Leichtbenzin einen Pp. von 99 bis 1000C aufweist.14.0 g of this phenylethylpyridinium bromide are reduced according to the procedure of Example 1 using 1.70 g of liatrium borohydride. As 8.70 g (yield 77 percent) of the desired compound are obtained, which after recrystallisation from a petroleum ether Pp. Of 99 to 100 0 C.
7_(2-Oetyl)-4-(1-allyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol 7_ (2-Oetyl) -4- (1-allyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol
12,0 g (0,033 Mol) der Verbindung 7-(2-0ctyl)-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol und 6,0 g (0,05 Mol) Allylbromid werden 8 Stunden lang in 50 ml Aceton unter Rückfluss erhitzt. Durch Aufarbeiten gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 er-12.0 g (0.033 mol) of the compound 7- (2-0ctyl) -2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromen-5-ol and 6.0 g (0.05 mol) of allyl bromide are refluxed in 50 ml of acetone for 8 hours. By working up according to the procedure of Example 1
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hält man 12,70 g (Ausbeute 81 Prozent) der Verbindung 4-Z7-(2-0ctyl)-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yi7-lallylpyridinium-Bromid, welche .nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol einen Fp. von 178 bis 180 C aufweist.12.70 g (81 percent yield) of the compound are kept 4-Z7- (2-0ctyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yi7-lallylpyridinium bromide, which .after recrystallization from aqueous Methanol has a melting point of 178 to 180.degree.
12,70 g dieses Allylpyridiniumbroraids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 mittels 2,0 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 2,0 g (Ausbeute 24 Prozent)-der"gewünsch-~ ten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus Leichtbenzin einen Pp. von 72 bis 73 C aufweist.12.70 g of this Allylpyridiniumbroraids are according to the procedure of Example 1 using 2.0 g of sodium borohydride. This gives 2.0 g (yield 24 percent) of the "desired" th compound which, after recrystallization from light gasoline, has a pp. of 72 to 73 ° C.
7-(2-Octyl)-4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol 7- (2-Octyl) -4- (1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol
3,65 g (0,01 Mol) der Verbindung 7-(2-0ctyl)-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol und 2,50 g (0,02 Mol) Benzylchlorid werden 8 Stunden lang in 90 ml Aceton unter Rückfluss er-, hitzt, wobei man einsi Natrium-odidkristall zusetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 1. Man erhält so 4,88 g (Ausbeute 99 Prozent) der Verbindung 4-Z7-(2-0ctyl}-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl7-l-benzylpyridinium-Chlorid, welche nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol einen Fp. von 235 bis 2380C aufweist. .3.65 g (0.01 mol) of the compound 7- (2-0ctyl) -2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromen-5-ol and 2.50 g (0.02 Mol) of benzyl chloride are heated under reflux in 90 ml of acetone for 8 hours, adding one sodium odide crystal. The further work-up is carried out according to Example 1. This gives 4.88 g (yield 99 percent) of the compound 4-Z7- (2-octyl} -5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl7- , which after recrystallization from aqueous ethanol, mp. of 235 l-benzylpyridinium chloride to 238 0 C..
4,0 g dieses Benzylpyridiniumchlorids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,7 g Natrium-Ausbeute borhydrid reduziert. Man erhält so 3,01 g(^81 Prozent) der .ge- ' wünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus Methyicyanid einen Fp. von 103 bis 104°C aufweist.4.0 g of this Benzylpyridiniumchlorids are according to the procedure of Example 1 using 0.7 g of sodium yield reduced borohydride. This gives 3.01 g (81 percent) of the. desired compound, which after recrystallization from Methyicyanid has a m.p. of 103-104 ° C.
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-'17 --'17 -
2U53202U5320
Beispiel 14Example 14
7-(n-Heptyl )-4- (1-benzyl-l, 2,5,6-t etrahy.dropyrid-4-yl )-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol. 7- (n-Heptyl) -4- (1-benzyl-1,2,5,6-t-ethrahydropyrid-4-yl) -2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol.
7,0 g (0,02 Mol) der Verbindung 7-(n-Heptyl)-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol und 5,0 g (0,04 Mol) Benzylchlorid werden zusammen mit 50 ml Aceton 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird durch Zusatz von 1 Kristall Natriurajodid in Gang gesetzt. Durch weitere Aufarbeitung gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man 9,öO g (Ausbeute 97 Prozent) der Verbindung 4-Z7-(n-Heptyl)-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl7-l-benzylpyridinium-Chlorid-Monohydrat, welche nach. Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol einen Pp, von 228°C aufweist.7.0 g (0.02 mol) of the compound 7- (n-heptyl) -2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromen-5-ol and 5.0 g (0.04 mol) of benzyl chloride are refluxed together with 50 ml of acetone for 3 hours heated. The reaction is started by adding 1 crystal of sodium iodide set in motion. Further work-up according to the procedure of Example 1 gives 9.00 g (yield 97 percent) the compound 4-Z7- (n-heptyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl7-l-benzylpyridinium chloride monohydrate, which after. Recrystallize from aqueous ethanol a pp, of 228 ° C.
9,30 g dieses Benzylpyridinium-Chlorids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 1,50 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 6,75 g (Ausbeute 7ö Prozent) des gewünschten Endproduktes in Form eines amorphen Peststoffes, der an einer Säule aus Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographisch gereinigt wird,9.30 g of this benzylpyridinium chloride are added according to the procedure of Example 1 using 1.50 g sodium borohydride. 6.75 g are obtained in this way (yield 70 percent) of the desired end product in the form of an amorphous pesticide, which is deposited on a column of silica gel using chloroform is purified by chromatography as the eluent,
Beispiel 15 *Example 15 *
7-(n-Heptyl)-4-/l-(2-phenyläthyl)-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-y]J-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol 7- (n-Heptyl) -4- / 1- (2-phenylethyl) -1, 2,5,6-tetrahydropyrid-4-y] J-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol
1,0 g (0,003 Mol) der Verbindung 7-(n-Heptyl)-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen~5-ol und 2,0 g 2-Phenyläthylbromid, -welches demgemäss in hohem Überschuss verwendet wird, werden1.0 g (0.003 mol) of the compound 7- (n-heptyl) -2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromene-5-ol and 2.0 g of 2-phenylethyl bromide, -which is accordingly used in large excess
Aceton
3 Stunden in 20 ml/unter Rückfluss erhitzt. Die weitere Aifar-acetone
3 hours in 20 ml / heated under reflux. The further Aifar-
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2U53202U5320
beitung erfolgt gemäss Beispiel 1. Man erhält so 1,0 g (Ausbeute 59 Prozent) der Verbindung 4-/7-(n-Heptyl)-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl7-l-(2-phenyläthyl)-pyridinium-Bromid, welche nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol einen Fp. von 264 bis 2660C aufweist.Processing is carried out according to Example 1. This gives 1.0 g (yield 59 percent) of the compound 4- / 7- (n-heptyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl7-1 - (2-phenylethyl) pyridinium bromide, which after recrystallization from aqueous ethanol, mp 264-266 0 C,.
0,9 g dieses Phenyläthylpyridiniumbroinids v/erden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 mittels 0,5 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 0,62 g (Ausbeute 81 Prozent) der gewünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus Methylcyanid einen Pp. von 114 bis 3 34,5°C aufv/eist.0.9 g of this Phenyläthylpyridiniumbroinids v / ground according to the procedure of Example 1 using 0.5 g of sodium borohydride. This gives 0.62 g (yield 81 percent) of the desired Compound which, after recrystallization from methyl cyanide, has a pp. Of 114-334.5 ° C.
7-(n-Nonyl)-4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol 7- (n-Nonyl) -4- (1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol
7,8g (0,02 Mol) der Verbindung 7-(n-Nonyl)-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol und 7,0 g (0,04 Mol) Behzylbromid werden 4 Stunden lang in 120 ml Aceton unter Rückfluss erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 1. Man erhält so 9,53 g (Ausbeute 87 Prozent) der Verbindung 4-/7-(n-Nonyl)-5-hydroxy-2,2-dimethyl - ^H-chromen^-yiy-l-benzylpyridinium-Bromid-Monohydrat, welche nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol einen Fp von 210 bis 2120C aufweist.7.8 g (0.02 mol) of the compound 7- (n-nonyl) -2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromen-5-ol and 7.0 g (0.04 mol ) Behzyl bromide are refluxed in 120 ml of acetone for 4 hours. The further work-up is carried out according to Example 1. This gives 9.53 g (yield 87 percent) of the compound 4- / 7- (n-nonyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl- ^ H-chromene ^ -yiy -l-benzylpyridinium bromide monohydrate, which has a mp 210-212 0 C after recrystallization from aqueous ethanol.
8,36 g dieses Benzylpyridiniumbromids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 5,50 g (Ausbeute 76 Prozent) der gewünschten Verbindung in Form eines amorphen Feststoffes, welcher an einer Säule aus Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographisch gereinigt wird.8.36 g of this Benzylpyridiniumbromids are according to the procedure of Example 1 using 1.2 g of sodium borohydride. This gives 5.50 g (yield 76 percent) of the desired compound in the form of an amorphous solid, which on a column of silica gel using chloroform is purified by chromatography as the eluent.
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-19- 2U5320-19- 2U5320
Beispiel 17Example 17
7-(n-lionyl )-4-/l- (2-phenyläthyl )-l ,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yi7-2,2-dimethyl-2H-chroraen-5-ol 7- (n-lionyl ) -4- / 1- (2-phenylethyl) -1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yi7-2,2-dimethyl-2H-chroraen-5-ol
7,8 g (0,02 Mol) der Verbindung 7-(n-Nonyl)-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H~chromen-5-ol und 7,40 g 2-i'henyläthylbromid (0,04 Mol) werden 7 Stunden lang in 120 ml Aceton unter Rückfluss erhitzt. iJurch weitere Aufarbeitung gemäss-Beispiel 17.8 g (0.02 mol) of the compound 7- (n-nonyl) -2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H ~ chromen-5-ol and 7.40 g of 2-i'henylethyl bromide (0.04 mol) are refluxed in 120 ml of acetone for 7 hours heated. iJ By further work-up according to Example 1
man
erhältv8,29 g (Ausbeute 74 Prozent) der Verbindung 4-/J-(n-Nonyl)-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2-H-chromen-4-yl7-l-(2-phenyl—
äthyl)-pyridinium-Broniid, welche nacn UmkristF "Visieren aus
wässrigem Äthanol einen Pp. von 237 bis 2400C aufweist.man
receives v 8.29 g (yield 74 percent) of the compound 4- / J- (n-nonyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-2-H-chromen-4-yl7-1- (2-phenyl - ethyl) pyridinium Broniid which NaCN UmkristF "visors from aqueous ethanol a Pp 237-240 0 C..
5,0 g dieses Phenyläthylpyridiniumbromids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 1,50 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 3,44 g (Ausbeute 80 Prozent) der gewünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus Methylcyanid einen Pp. von 107 bis 1080C aufweist.5.0 g of this phenylethylpyridinium bromide are reduced according to the procedure of Example 1 using 1.50 g of sodium borohydride. As 3.44 g (yield 80 percent) of the desired compound are obtained, which after recrystallization from methyl cyanide a Pp. 107-108 0 C.
7-(n-lIonyl)-4-£L- ally 1-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl7-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol 7- (n -ionyl) -4- £ L- ally 1-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl7-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol
5»0 g (0,013 Mol) der Verbindung 7-(n-Nonyl)-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol und 3,25 g (0,027 Mol) Allylbromid werden 8 Stunden lang in 100 ml Aceton unter Rückfluss"erhitzt. Durch Aufarbeitung gemäss Beispiel 1 erhält man 5,79 g (Ausbeufe 83 Prozent) der Verbindung 4-/7-(n-Nonyl)-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl7~l-allylpyridinium-Bromid, welche nach' Umkristallisieren aus einem Aceton-Äthylacetatgemisch einen Pp. von 155 bis 157°C aufweist.5 »0 g (0.013 mol) of the compound 7- (n-nonyl) -2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromen-5-ol and 3.25 g (0.027 mol) of allyl bromide are refluxed in 100 ml of acetone for 8 hours. Working up according to Example 1 gives 5.79 g (Ausbeufe 83 percent) of the compound 4- / 7- (n-nonyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl7 ~ l-allylpyridinium bromide, which after 'recrystallization from an acetone-ethyl acetate mixture a Has pp. From 155 to 157 ° C.
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- 3°- 2H5320- 3 ° - 2H5320
4,61 g dieses Allylpyridiniumbromids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,57 g Natriumborhydrid reduziert. Man, erhält so 2,20 g (Ausbeute 57 Prozent) der4.61 g of this allylpyridinium bromide are made according to the procedure of Example 1 using 0.57 g of sodium borohydride reduced. This gives 2.20 g (yield 57 percent) of the
gewünschten Verbindung, welche nach Reinigen an einer Säule aus Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel einen Fp.von 82 bis 84°C aufweist.desired compound, which after purification on a column of silica gel using chloroform as the eluent has a mp of 82 to 84 ° C.
4-(l-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,2,7-trimethyl-2H-chromen-5-ol 4- (1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -2,2,7-trimethyl-2H-chromen-5-ol
5,34 g (0,02 Mol) der /orbindung 2,2,7-Trimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol und 7,24 g (0,04 Mol) Benzylbromid werden 6 Stunden lang in 80 ml Dimethylformamid auf 1000C erhitzt. Anschliessend lässt man die Lösung abkühlen und giesst sie in 200 ml Äther ein. Das sich abscheidende rohe Salz wird abfiltriert, mit Äther ausgewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äthylacetatgemisch erhält man 8,39 g (Ausbeute 95 Prozent) der Verbindung 4-(5-Hydroxy-2,2,7-trimethyl-2H-chromen-4-yl)-l-benzylpyridinium-Bromid mit einem Fp. von 270 bis 271°C.5.34 g (0.02 mol) of the 2,2,7-trimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromen-5-ol and 7.24 g (0.04 mol) benzyl bromide are 6 Heated to 100 ° C. in 80 ml of dimethylformamide for hours. The solution is then allowed to cool and poured into 200 ml of ether. The crude salt which separates out is filtered off, washed out with ether and dried. Recrystallization from an ethanol / ethyl acetate mixture gives 8.39 g (yield 95 percent) of the compound 4- (5-hydroxy-2,2,7-trimethyl-2H-chromen-4-yl) -l-benzylpyridinium bromide mp 270-271 ° C.
7,37 g dieses Benzylpyridiniumbromids werden gemäss der Arbeits-. weise von Beispiel 1 unter Verwendung von 2,0 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 3,36 g (Ausbeute 58 Prozent) der gewünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus Leichtbenzin einen Fp. von 71 bis 73°C aufweist.7.37 g of this Benzylpyridiniumbromids are according to the working. as reduced from Example 1 using 2.0 g of sodium borohydride. This gives 3.36 g (yield 58 percent) of the desired compound which, after recrystallization from light gasoline, has a melting point of 71 to 73.degree.
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Beispiel 20Example 20
7-(n-Butyl)-4-(l~benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol 7- (n-Butyl) -4- (1,4-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol
Zu einer gerührten Mischung von 35 g (0,1b Mol) Äthy1-isonicotinoylacetat und 50 g (0,18 Mol) 5 n-Butylresorcin setzt man bei 0 C tropfenweise 84 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzu. Anschliessend setzt man noch 51 ml Phosphoryichlordd hinzu und rührt diese Mischung 18 Stunden lang bei Raumtemperatur. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in einen Überschuss angesättigter Natriumbicarbonatlösung eingegOESf».. Das sich abscheidende rohe Cumarin wird mittels Chloroform extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend dampft man den Äther ab und kristallisiert den verbleibenden Rückstand aus Methylcyanid um. Man erhält so 27,46 g (Ausbeute 53 Prozent) der Verbindung 7-n-Butyl-5-hydroxy-4-(4-pyri<lyl)-cumarin mit einem Pp. von 193 bis 1950C .84 ml of concentrated sulfuric acid are added dropwise at 0 C. to a stirred mixture of 35 g (0.1 mol) of ethyl isonicotinoyl acetate and 50 g (0.18 mol) of 5-n-butylresorcinol. Then 51 ml of phosphoryichloride are added and this mixture is stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured into an excess of saturated sodium bicarbonate solution. The crude coumarin which separates out is extracted using chloroform and the combined ether extracts are dried over magnesium sulfate. The ether is then evaporated off and the remaining residue is recrystallized from methyl cyanide. Are thus obtained 27.46 g (yield 53 percent) of the compound 7-n-butyl-5-hydroxy-4- (4-pyri <lyl) coumarin with a Pp. 193-195 0 C.
10,0 g (0,034 Mol) dieses Cumarins werden bei -100C unter einer Schutzschicht aus Stickstoff im Verlauf von 1/2 Stunde anteilsweise zu einer lm-Lösung von Methyllithium in Äther zuge-.eetzt (200 ml, 0,2QO Mol). Man rührt die dabei entstehende Löaung eine weitere Stunde bei -100C. Dann setzt man vorsichtig 100 ml verdünnte Salzsäure hinzu und lässt die Temperatur der Mischung allmählich auf 25 C ansteigen. Nach dem Neutralisieren mit Natriumbicarbonatlösung wird der Äther abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Ab-10.0 g (0.034 mol) of this coumarin be at -10 0 C under a blanket of nitrogen over a period of 1/2 hour (200 partly to a lm solution of methyllithium in ether was .eetzt-ml, Mol 0,2QO ). Stir the resulting Löaung an additional hour at -10 0 C. then added carefully 100 ml of dilute hydrochloric acid is added and the temperature of the mixture gradually to 25 C increase. After neutralizing with sodium bicarbonate solution, the ether is separated off and the aqueous layer is extracted with ether. The combined ether extracts are dried over magnesium sulfate. By leaving
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r22- 2U5320r22-2U5320
dampfen des Äthers erhält man 11,11 g der Verbindung l-(4-n-Butyl-2,6-dihydroxyphenyl)-3-methyl-l-(4-pyridyl)-but-l-en-3-ol in Form eines gelben Feststoffes. Dieses rohe Triol wird 1 Stunde lang mit 150 ml Eisessig unter Rückfluss erhitzt. Dann giesst man die Lösung in 100 ml V/asser ein und neutralisiert mit Natriumbicarbonatlb'sung. Das rohe_ Chromenol wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Metuylcyanid erhält man 7,80 g (Ausbeute 74 Prozent) der Verbindung 7-(n-Butyl)-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol mit einem Fp. von 194 bis 194,5°CEvaporation of the ether gives 11.11 g of the compound 1- (4-n-butyl-2,6-dihydroxyphenyl) -3-methyl-1- (4-pyridyl) -but-1-en-3-ol in the form of a yellow solid. This raw triplet will Heated under reflux with 150 ml of glacial acetic acid for 1 hour. The solution is then poured into 100 ml v / ater and neutralized with sodium bicarbonate solution. The crude_ Chromenol is filtered off, washed with water and dried. Recrystallization from methyl cyanide gives 7.80 g (yield 74 percent) of the compound 7- (n-butyl) -2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromen-5-ol with a m.p. of 194 to 194.5 ° C
5,0 g (0,016 Mol) dieses Chromenols v/erden mit 5,0 g (0,034 Mol) Benzylbromid 2 Stunden lang in 100 ml Aceton unter Rückfluss erhitzt. Durch weiteres Aufarbeiten gemäss Beispiel 1 erhält man 6,47 g (Ausbeute 84 Prozent) der Verbindung 4-/7-(n-Butyl)-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H~chromen-4-yi7-l-benzylpyridinium-Bromid, welche nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol einen Fp. von 262 bis 263°C aufweist.5.0 g (0.016 mol) of this chromenol v / earth with 5.0 g (0.034 mol) Benzyl bromide refluxed in 100 ml acetone for 2 hours. Further work-up according to Example 1 gives 6.47 g (yield 84 percent) of the compound 4- / 7- (n-butyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H ~ chromen-4-yi7-l-benzylpyridinium bromide, which, after recrystallization from aqueous ethanol, has a melting point of 262 to 263 ° C.
5t66 g dieses Benzylpyridiniumbromids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 mittels 1,00 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 3,63 g (Ausbeute 76 Prozent) der gewünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus Leichtbenzin einen Fp. von 136 bis 137°C aufweist.5t66 g of this benzylpyridinium bromide are made according to the procedure of Example 1 using 1.00 g of sodium borohydride. 3.63 g (yield 76 percent) of the desired compound are obtained in this way. which, after recrystallization from light gasoline, has a melting point of 136 to 137.degree.
7-(n-Jiexyl)-4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol 7- (n-Jiexyl) -4- (1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol
Zu einer gerührten Mischung aus 39,9 g (0,206 Mol) Äthyl-isonicotinoylacetat und 40,0 g (0,206 Mol) 5-n-Hexylresorcin setztTo a stirred mixture of 39.9 g (0.206 mol) of ethyl isonicotinoyl acetate and sets 40.0 g (0.206 moles) of 5-n-hexylresorcinol
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— 23- 2H5320- 23- 2H5320
man bei 0 C tropfenweise 112 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzu. Anschiiessend werden auch noch 64 ml Phosphorylchlorid zugesetzt und dann rührt man diese Mischung 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur. Durch die weitere Aufarbeitung gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 20 erhält man 55,2 g (Ausbeute Ö4 Prozent) der Verbindung 7-n-Hexyl-5-hydroxy-4-(4-pyridyl)-cumarin, welche nach Umkristallisieren aus Methylcyanid einen Fp. von 138 bis 1400C aufweist.112 ml of concentrated sulfuric acid are added dropwise at 0 C. Then 64 ml of phosphoryl chloride are also added and this mixture is then stirred for 24 hours at room temperature. Further work-up according to the procedure of Example 20 gives 55.2 g (yield 4 percent) of the compound 7-n-hexyl-5-hydroxy-4- (4-pyridyl) -coumarin, which, after recrystallization from methyl cyanide, has a melting point . from 138 to 140 ° C.
9,69 g (0,03 Mol) dieses Cumarins werden im Verlauf einer halben Stunde bei --10 C n.ii unter einer Schutzschicht aus Stickstoff zu einer 1 m-Lösung von Methyllithium in Äther hinzugesetzt (160 ml, 0,16 Mol). Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 20. Man erhält so 8,0 g der Verbindung 1-(4-n-Hexyl-2,6-dihydroxyphenyl)-3-methyl-1-(A-pyridyl)-but-len-3-ol in Form eines gelben Feststoffes. Dieses rohe Triol wird 1 Stmde lang in 120 ml Eisessig unter Rückfluss erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 20. Man erhält so 4,61 g (Ausbeute 45 Prozent) der Verbindung 7-(n-Hexyl)-2,2--dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-ehromen-5-ol, welche nach Umkristal- ' lisieren aus Metnylcyanid einen Fp. von 142 bis 144°C aufweist.9.69 g (0.03 mol) of this coumarin are added to a 1 M solution of methyllithium in ether (160 ml, 0.16 mol ). Further work-up is carried out as in Example 20. This gives 8.0 g of the compound 1- (4-n-hexyl-2,6-dihydroxyphenyl) -3-methyl-1- ( A- pyridyl) -but-butene-3 -ol in the form of a yellow solid. This crude triol is refluxed for 1 hour in 120 ml of glacial acetic acid. The further work-up is carried out according to Example 20. 4.61 g (yield 45 percent) of the compound 7- (n-hexyl) -2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-ehromen-5 are obtained in this way -ol, which after recrystallization from methyl cyanide has a melting point of 142 to 144.degree.
2,55 g (0,0075 Mol) dieses Chromenols werden mit 2,57 g (0,015 Mol) Benzylbr^mid 16 Stunden lang in 50 ml Aceton unter Rückfluss erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 1. Man erhält 3,50 g (Ausbeute 91 Prozent) der Verbindung 4-£l-(n-Kexyl)-5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yi7-l- " benzylpyridinium-Bromid-Monohydrat, welche nach Umkristallisieren aus einem Aeeton-Äthergemisch einen Fp. von 223 bis 2250C2.55 g (0.0075 mol) of this chromenol are refluxed with 2.57 g (0.015 mol) of benzyl bromide in 50 ml of acetone for 16 hours. The further work-up is carried out according to Example 1. 3.50 g (yield 91 percent) of the compound 4- £ 1- (n-kexyl ) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yi7- l- "benzylpyridinium bromide monohydrate, which after recrystallisation from a Aeeton ether mixture, mp. 223-225 0 C.
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-.24 - 2U5320-.24 - 2U5320
aufweist.having.
3,40 g dieses Benzylpyridiniumbromids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,6 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 2,0 g (Ausbeute 69 Prozent) der gewünschten Verbindung in Form einer gelblich gefärbten gummiartigen Substanz, welche an einer Säule von Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus 4 Teilen Leichtbenzin (Siedebereich 60 bis 800G) auf 1 Teil Diäthyläther als Eluierungsmittel chromatographisch gereinigt wird.3.40 g of this benzylpyridinium bromide are reduced according to the procedure of Example 1 using 0.6 g of sodium borohydride. This gives 2.0 g (yield 69 percent) of the desired compound in the form of a yellowish colored rubber-like substance, which is deposited on a column of silica gel using a mixture of 4 parts of light gasoline (boiling range 60 to 80 0 G) to 1 part of diethyl ether Eluent is purified by chromatography.
7-(n-Amyl)-4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-acetoxy-2,2-dimethyl-2H-ehr omen7- (n-Amyl) -4- (1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -5-acetoxy-2,2-dimethyl-2H-ore omen
4,17 g (0,01 Mol) der Verbindung 7-(n-Amyl)-4-(l-benzyl-l,2,5, 6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol, 0,82 g (0,01 Mol) wasserfreies Natriumacetat und 20 ml Essigsäureanhydrid werden 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser eingegossen utfd dann rührt man, um überschüssiges Essigsäureanhydrid zu zersetzen. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung basisch eingestellt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wird der Äther abgedampft. Man erhält so 3,51 g (Ausbeute 76 Prozent) der gewünschten Verbindung in Form einer gelbgefärbten gummiartigen Substanz, welche an einer Säule aus Silicagel unter Verwendung von Diäthyläther als Eluierungsmittel chromatographisch gereinigt wird.4.17 g (0.01 mol) of the compound 7- (n-amyl) -4- (l-benzyl-1,2.5, 6-tetrahydropyrid-4-yl) -2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol, 0.82 g (0.01 mol) of anhydrous sodium acetate and 20 ml of acetic anhydride are refluxed for 4 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into 300 ml of water Then stir to decompose excess acetic anhydride. The solution is made with sodium bicarbonate solution made basic and then extracted with ether. The ether extracts are dried over magnesium sulfate and then is the ether evaporated. This gives 3.51 g (yield 76 percent) of the desired compound in the form of a yellow-colored gummy substance which is chromatographed on a column of silica gel using diethyl ether as the eluent is cleaned.
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- ?5 - 2U5320-? 5 - 2U5320
Beispiel 23 'Example 23 '
7-(n-Amyl )-4-(l-benzyl-l ,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl )-2,2-di-πιetllyl-2H-chromen-5-yl-3-diäthylaminobutyrat-DihydrΌchlorid-Dihydrat 7- (n-amyl) -4- (l-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -2,2-di-πιetllyl-2H-chromen-5-yl-3-diethylaminobutyrate DihydrΌchlorid dihydrate
4,17 g (0,01 Mol) der Verbindung 7-(n-Amyl)-4-(l-benzyl-l,2,5, 6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-ol und 1»95 g (0,01 Mol) 3~Diäthylaminobuttersäure-hydrqehlorid werden in 100 ml Methylenchlorid eingerührt. Anschliessend setzt man 2,10 g(0,01 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt diese Mischung 5 £age lan/* "bei Zimmertemperatur. Anschliessend wird der ausgeschiedene Dicyelohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat etwa auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert. Durch Zusatz von Äther zu dieser konzentrierten Lösung scheiden sich 3,19 g (Ausbeute 48 Prozent) des rohen Salzes ab. Durch Umkristallisieren aus Butanon erhält man das gewünschte Endprodukt mit einem Fp. von 165 bis 169°C.4.17 g (0.01 mol) of the compound 7- (n-amyl) -4- (1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -2,2-dimethyl-2H- chromen-5-ol and 1 »95 g (0.01 mol) of 3 ~ diethylaminobutyric acid hydride stirred into 100 ml of methylene chloride. Then 2.10 g (0.01 mol) of dicyclohexylcarbodiimide are added and this is stirred Mix 5 age lan / * "at room temperature the precipitated Dicyelohexylurea filtered off and the filtrate concentrated to about half of the original volume. The addition of ether to this concentrated solution separates 3.19 g (yield 48 percent) of the crude salt away. The desired product is obtained by recrystallization from butanone End product with a melting point of 165 to 169 ° C.
Beispiel 24Example 24
7-(n-Amyl)-4-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-methoxy-2,2-dimethyl-2H-ehromen 7- (n-Amyl) -4- (1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) -5-methoxy-2,2-dimethyl-2H-Ehromen
6,46 g (0,02 Mol) der Verbindung 7-(n-Amyl)-2,2~dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol werden in 50 ml mit Benzol aufge-. löst. Dann setzt man 0,80 g einer 6Oprozentigen Dispersion von . Natriumhydrid in öl (0,02 Mol) in Anteilen bei Zimmertemperatur . zu der gerührten Lösung hinzu. Sobald die Wasserstoffentwick-. lung aufgehört hat, setzt man 1,25 ml (2,84 g, 0,02 Mol) Me-. thyljjodid zu der gerührten Suspension hinzu und erhitzt dieses . Gemiach 1 Stunde lang unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen setzt6.46 g (0.02 mol) of the compound 7- (n-amyl) -2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromen-5-ol are made up in 50 ml with benzene. solves. Then 0.80 g of a 60 percent dispersion of. Sodium hydride in oil (0.02 mol) in portions at room temperature. to the stirred solution. As soon as the hydrogen evolution. treatment has stopped, 1.25 ml (2.84 g, 0.02 mol) of Me-. thyliodid added to the stirred suspension and heated this. Reflux for 1 hour. After cooling, sets
209812/1876209812/1876
-26 - 2U5320-26 - 2U5320
man 30 ml Wasser hinzuyum das gebildete Natriumiodid aufzulösen, und trennt die beiden Schicht voneinander. Die Benzolschicht wird abgedampft und das als Rückstand verbleibende tiefrot gefärbte Öl wird an einer Säule aus Silicagel unter Verwendung von 1 Liter einer Mischung aus Leichtbenzin (60 bis 80 C) und Diäthyläther als Eluierungsmittel chromatographisch gereinigt. Man erhält 3,10 g (Ausbeute 46 Prozent) der Verbindur^ 7-(n-Amyl)-5-methoxy-2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen in Form eines gelbgefärbten Gummis.30 ml of water are added to dissolve the sodium iodide formed, and separates the two layers from each other. The benzene layer is evaporated and what remains as a residue Deep red colored oil is attached to a column of silica gel using 1 liter of a mixture of mineral spirits (60 to 80 C) and diethyl ether as eluent purified by chromatography. 3.10 g are obtained (yield 46 percent) of the compound 7- (n-amyl) -5-methoxy-2,2-dimethyl-4- (4-pyridyl) -2H-chromene in the form of a yellow colored rubber.
3,0 g (0,009 Mol) dieses Methyläthers und 1,171 g (0,01 Mol) Benzylbromid werden 3 Tage lang in 50 ml Aceton unter Rückfluss erhitzt. Gemäss Beispiel 1 wird weiter aufgearbeitet. Man erhält so 3,19 g (Ausbeute 71 Prozent) der Verbindung 4-/7-(Amyl)-5-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl7-l-benzylpyridinium-Bromid-Monohydrat, welche nach Umkristallisieren aus einem Aceton-Äthergemisch einen Fp. von 113 bis 1160C aufweist.3.0 g (0.009 mol) of this methyl ether and 1.171 g (0.01 mol) of benzyl bromide are refluxed in 50 ml of acetone for 3 days. Work-up is carried out according to Example 1. 3.19 g (71 percent yield) of the compound 4- / 7- (amyl) -5-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl7-1-benzylpyridinium bromide monohydrate are obtained in this way having a mp. of 113 after recrystallization from an acetone-ether mixture to 116 0 C.
2,90 g dieses Benzylpyridiniumbromids werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,80 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält so 1,58 g (Ausbeute 64 Prozent) der gewünschten Verbindung in Form einer gelben gummiartigen Substanz, welche an einer Säule aus Silicagel unter Verwendung von Diäthyläther als Eluierungsmittel chromatographisch gereinigt wird.2.90 g of this Benzylpyridiniumbromids are according to the procedure of Example 1 using 0.80 g of sodium borohydride. This gives 1.58 g (yield 64 percent) the desired compound in the form of a yellow gummy substance attached to a column of silica gel using is purified by chromatography of diethyl ether as the eluent.
209812/1876209812/1876
_27__ 27 _
2H53202H5320
Zum Uachweis der blutdrucksenkenden Eigenschaften von Verbindungen
gemäss der Erfindung werden Versuche mit Ratten durchgeführt. Diese Ratten v/eisen einen durch Neben "nierenhörmone
erzeugten erhöhten Blutdruck auf. Die erfindungsgemässen Verbindungen
werden oral in Dosen von 100 mg/kg verabreicht und 4 Stunden bzw. 24 Stunden danach wird die Verminderung des
systolischen Blutdruckes bestimmt. Die dabei erzielten Ergebnisse ergeben sich aus der nachstehenden Tabelle, wobei zum
Vergleich auch ein bekanntes blutdrucksenkendes Mittel aufgeführt worden ist. Es werden solche Verbindungen der Formel II angewendet,
bei denen R1 eine Methylgruppe und X die Hydroxylgruppe
bedeutet, während die Gruppen Rp und R-. die in der Tabelle
angegebene Bedeutung haben. Die Tabelle bestätigt die hohe Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere nachTo demonstrate the antihypertensive properties of compounds according to the invention, experiments are carried out with rats. These rats have a through-kidney horn
generated increased blood pressure. The compounds according to the invention are administered orally in doses of 100 mg / kg and 4 hours or 24 hours thereafter, the reduction in the
systolic blood pressure is determined. The results achieved are shown in the table below, with the
Comparison also a known antihypertensive agent has been listed. Those compounds of the formula II are used in which R 1 is a methyl group and X is the hydroxyl group, while the groups Rp and R-. those in the table
have given meaning. The table confirms the high activity of the compounds according to the invention, in particular after
24 Stunden.24 hours.
■ systolischenf percentage
■ systolic
BlutdruckesDecrease of the
Blood pressure
nach Verab
reichung4 hours
after appointment
reaching
nach Verab
reichung24 hours
after appointment
reaching
νΛΧίΟ Γ Λ IiνΛΧίΟ Γ Λ Ii
*) £-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methy!alanin*) £ -3- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-methy! Alanine
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