DE2137807A1 - 1 N Benzyl beta methoxy 3 fluoromethylphenylethylarran and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, process for its production and medicinal preparations - Google Patents
1 N Benzyl beta methoxy 3 fluoromethylphenylethylarran and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, process for its production and medicinal preparationsInfo
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Description
11 l-N-Benzyl~ß-methoxy-3-trifluormethylphenyläthylamin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneipräparate " 11 IN-Benzyl ~ ß-methoxy-3-trifluoromethylphenylethylamine and its pharmacologically acceptable acid addition salts, process for its production and medicinal preparations "
Priorität: 28. Juli 1970, V.St.A., Nr. 59 041Priority: July 28, 1970, V.St.A., No. 59 041
Gegenstand der Erfindung ist l-N-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenyläthylamin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze. Die genannten Verbindungen dienen als wertvolle Appetitzügler.The invention relates to l-N-benzyl-ß-methoxy-3-trifluoromethylphenylethylamine and its pharmacologically acceptable acid addition salts. The compounds mentioned serve as valuable ones Appetite suppressants.
Zur Herstellung von l-N-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenyläthylamin geht man von d,l-N-Benzyl-ß-methoxy-3-tri fluorine thy I-äthylamin aus, das in den US-Patentschriften 3 226 440 und 3 459 803 beschrieben ist. Die Herstellung von 1-N-Benzyl-ßmethoxy-3-trifluormethylphenyläthylamin erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass manFor the production of l-N-benzyl-ß-methoxy-3-trifluoromethylphenylethylamine one goes from d, l-N-benzyl-ß-methoxy-3-tri fluorine thy I-ethylamine described in U.S. Patents 3,226,440 and 3,459,803. The preparation of 1-N-benzyl-ßmethoxy-3-trifluoromethylphenylethylamine takes place according to the invention in that one
(a) eine Lösung von d,l-N-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenyläthylamin in einem niederen aliphatischen Alkohol mit einer linksdrehenden organischen Säure behandelt, das so(a) a solution of d, l-N-benzyl-ß-methoxy-3-trifluoromethylphenylethylamine treated in a lower aliphatic alcohol with a levorotatory organic acid, so that
erhaltene Salz des l-N-Be^zyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenyläthylamins umkristallisiert und anschiiessend mitobtained salt of l-N-Be ^ zyl-ß-methoxy-3-trifluoromethylphenylethylamine recrystallized and then with
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einer Base behandelt, odera base treated, or
(b) eine Lösung von d^-IT-Benzyl-ß-methoxy-S-trifluormethylphenyläthylamin in einen Gemisch eines niederen aliphatischen Alkohols und Wasser mit-einer optisch aktiven organischen Säure behandelt, das d-N-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenyläthylainin in Form des entsprechenden Salzes abtrennt, die Mutterlauge alkalisch macht, mit der entsprechenden enantiomeren organischen Säure behandelt, das erhaltene Salz umkristallisiert und ansehliessend mit einer Base behandelt(b) a solution of d ^ -IT-benzyl-ß-methoxy-S-trifluoromethylphenylethylamine into a mixture of a lower aliphatic alcohol and water with an optically active organic one Treated acid, the d-N-benzyl-ß-methoxy-3-trifluoromethylphenyläthylainin separates in the form of the corresponding salt, makes the mother liquor alkaline, treated with the corresponding enantiomeric organic acid, the salt obtained recrystallized and then treated with a base
und das nach (a) oder (b) freigesetzte l-N-Ben;syl-ß-me.thoxy-3-trifluormethylphenyläthylamin isoliert und gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.and the 1-N-ben; syl-ß-me.thoxy-3-trifluoromethylphenylethylamine released according to (a) or (b) isolated and optionally converted into a pharmacologically acceptable acid addition salt.
Als niedere aliphatische Alkohole können erfindungsgemäss z.B. Äthanol oder Isopropanol verwendet werden. Als Basen können z.B. eine wässrige Ammoniaklösung oder Natron- oder Kalilauge dienen.According to the invention, ethanol or isopropanol, for example, can be used as lower aliphatic alcohols. As bases you can E.g. an aqueous ammonia solution or sodium or potassium hydroxide solution are used.
Zur Spaltung von d,l-N~Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenyläthylamin wird vorzugsweise optisch aktive Weinsäure verwendet. Zu diesem Zweck können jedoch auch andere optisch aktive organische Säuren, wie 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Apfelsäure, Campfersäure, Menthyloxyessigsäure, O,O-Dibenzoylweinsäure, Ö,O-Di-(p-toluoyl)-weinsäure, Mandelsäure, Campher-10-sulfonsäure und fr-Bromcampher-TT-sulfonsäure, verwendet werden.For the cleavage of d, l-N ~ benzyl-ß-methoxy-3-trifluoromethylphenylethylamine optically active tartaric acid is preferably used. For this purpose, however, other optically active organic Acids, such as 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid, malic acid, Camphoric acid, menthyloxyacetic acid, O, O-dibenzoyltartaric acid, Ö, O-di- (p-toluoyl) -tartaric acid, mandelic acid, camphor-10-sulfonic acid and fr-bromocamphor-TT-sulfonic acid can be used.
l-N-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenyläthylamin kann inl-N-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluoromethylphenylethylamine can be used in
freien Base oder in Form seiner
Form der / pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze,free base or in the form of its
Form of the / pharmacologically acceptable acid addition salts,
die die Wirksamkeit der freien Base besitzen, angewandt werden.which have the effectiveness of the free base, are used.
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BAD oBATHROOM or similar
Solche Säureadditionssalze, die nach üblichen Methoden hergestellt werden, werden sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren gebildet. Beispiele solcher Säuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, 2,2'-Dihydroxy-Such acid addition salts prepared by conventional methods are formed with both inorganic and organic acids. Examples of such acids are maleic acid, Fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, 2,2'-dihydroxy
1,1' -dinaphthylmethan-3,3·-dicarbonsäure, Bernste insäure, 2,2!-Dihydroxy-i,1-diphenylmethan-3,3'-dicarbonsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure^Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.1,1'-dinaphthylmethane-3,3 · -dicarboxylic acid, succinic acid, 2.2 ! -Dihydroxy-i, 1-diphenylmethane-3,3'-dicarboxylic acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, acetic acid, oxalic acid ^ propionic acid, tartaric acid, salicylic acid, citric acid, gluconic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, cinnamic acid, citraconic acid, aspartic acid, Itaconic acid, glycolic acid, p-aminobenzoic acid, glutamic acid, benzenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, cyclohexylsulfamic acid, phosphoric acid and nitric acid.
l-N-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenyläthylamin weist einel-N-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluoromethylphenylethylamine has a
gute pharmakodynamisehe Aktivität auf und dient als Appetitruft good pharmacodynamic activity and serves as an appetite alarm
zügler. Die erfindungsgemässe Verbindung/Appetitlosigkeit hervor und führt zu einer beträchtlichen Abnahme des Körpergewichts, wobei nur geringe oder keine Nebenwirkungen auftreten. Die genannte Verbindung unterscheidet sich pharmakologisch von anderen Appetitzüglern dieser Verbindungskiasse durch ihre geringere Toxizität und geringere sedierende Wirkung bei der wirksamen Dosis als Appetitzügler. 'Zügler. The compound according to the invention / loss of appetite emerges and results in a significant decrease in body weight with little or no side effects. The compound mentioned differs pharmacologically from other appetite suppressants of this class of compounds in that it is lower Toxicity and less sedative effect at the effective dose as an appetite suppressant. '
Die appetitzügelnde Wirkung von l~N-Benzyl-ß-methoxy-3-trif^ormethylphenyläthylamin wird mittels eines standardisierten pharmakologischen Tests nachgewiesen. Bei diesem Test werden die zu untersuchenden Verbindungen oral auf ihre Fähigkeit zur quantitativen Reduktion der Futteraufnähme von Ratten während der ersten Stunde geprüft, wobei Ratten verwendet werden, die daraufThe appetite suppressing effect of l-N-benzyl-ß-methoxy-3-trif ^ ormethylphenylethylamine is detected by means of a standardized pharmacological test. In this test, they become investigating compounds orally for their ability to quantitatively reduce the feed intake of rats during the first hour tested using rats that were on it
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r- 4 ~r- 4 ~
dressiert sind, ihr tägliches Putter in nur 6 Stunden aufzunehmen. Bei diesem Test wird für die Verbindung der Erfindung bei Ratten eine orale appetitzügelnde EDcq von 2,5 mg/kg erhalten.are trained to pick up their daily putter in just 6 hours. In this test, the compound of the invention is used in Rats received an oral appetite suppressant EDcq of 2.5 mg / kg.
Wie bereits erwähnt» ist die niedrige Toxizität und die geringe sedierende Wirkung von l-ii-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethyl-As already mentioned »the low toxicity and the low sedative effect of l-ii-benzyl-ß-methoxy-3-trifluoromethyl-
äthyl ·ethyl
pheny3/amin bei wirksamen appetitzügelnden Dosen von besonderer Bedeutung. Die sedierende Wirkung wird durch einen Test nachgewiesen, bei dem die motorische Aktivität von Hatten bestimmt wird, die unter flächenmässig beschränkten Bedingungen leben. Bei diesem pharmakologischen lest werden die zu untersuchenden ■ Verbindungen auf ihre Fähigkeit zur Induktion einer abgestuften Depression oder Stimulierung der exploratorischen motorischen Aktivität von auf engem Raum eingesperrten Ratten geprüft. Die DDc0 ist als die Dosis definiert, die eine 50prozentige Abnahme der durchschnittlichen 15-Minuten-Zählwerte behandelter Ratten unter die durchschnittlichen 15-Minuten-Zählwerte der Kontrollgruppe hervorruft. Nach diesem Test wird für die Verbindung der Erfindung eine DDc0 von 11,1 mg/kg bestimmt. Das Verhältnis der DDfJ0 bezüglich der unter den vorgenannten Bedingungen bestimmten exploratorischen motorischen Aktivität zu der oralen appetitzügelnden EDcq beträgt für l-N-Benzyl-ß-metboxy-3-trifluormethylphenyläthylamin annähernd 4,4 : 1 (11,1 : 2,5). Dieser hohe Wert zeigt die geringe sedierende Wirkung bei appetitzügelnden Dosen der Verbindung der Erfindung an.pheny3 / amine is of particular importance in effective appetite suppressing doses. The sedative effect is demonstrated by a test in which the motor activity of hats is determined who live under conditions restricted in terms of area. In this pharmacological test, the compounds to be examined are tested for their ability to induce gradual depression or to stimulate exploratory motor activity in rats confined in a confined space. The DDc 0 is defined as the dose that causes a 50 percent decrease in the mean 15 minute counts of treated rats below the mean 15 minute counts of the control group. According to this test, a DDc 0 of 11.1 mg / kg is determined for the compound of the invention. The ratio of DDfJ 0 with respect to the exploratory motor activity determined under the aforementioned conditions to the oral appetite suppressing EDcq for IN-benzyl-β-metboxy-3-trifluoromethylphenylethylamine is approximately 4.4: 1 (11.1: 2.5). This high value indicates the low sedative effect at appetite suppressing doses of the compound of the invention.
Die vorteilhaften Eigenschaften von l-H-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenyläthylamin treten besonders beim Vergleich mit dem pharmakologischen Profil von d,l-N-Benzyl-ß-methoxy-3-tri-The beneficial properties of 1-H-benzyl-ß-methoxy-3-trifluoromethylphenylethylamine occur especially when compared with the pharmacological profile of d, l-N-benzyl-ß-methoxy-3-tri-
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fluorine thy lpheny läthy lamin hervor. So weist die Verbindung der Erfindung, wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich ist, einen höheren therapeutischen Faktor (LDcq/EDcq) und eine bessere Trennung zwischen der appetitzügelnden und der sedierenden Wirkung als das Racemat auf. In der Tabelle sind die Werte für LDcQ, ED·™ und DDcQ in mg/kg angegeben, wobei diese Werte bei oraler Verabreichung der aufgeführten Verbindungen an Ratten erhalten wurden.fluorine thy lpheny läthy lamin. So the connection of the Invention, as can be seen from the table below, a higher therapeutic factor (LDcq / EDcq) and a better one Separation between the appetite suppressant and the sedative effect as the racemate. The table shows the values for LDcQ, ED · ™ and DDcQ given in mg / kg, these values at oral administration of the listed compounds to rats.
1-N-Benzyl-ß-methoxy-1-N-benzyl-ß-methoxy-
3-trifluormethylphenyl- 1500/2,5 = 600 11 ,.1/2,5 = 4,43-trifluoromethylphenyl-1500 / 2.5 = 600 11, .1 / 2.5 = 4.4
äthylaininethylainine
d,1-N-Benzyl-ß-methoxy-d, 1-N-benzyl-ß-methoxy-
3-trifluormethylphenyi- 1000/6,4 =150 14,5/6,4 = 2,23-trifluoromethylphenyl-1000 / 6.4 = 150 14.5 / 6.4 = 2.2
äthylaminethylamine
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass für 1-N-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenyläthylamin der therapeutische Faktor vierfach und die Trennung zwischen der sedierenden und der appetitzügelnden Wirkung zweifach höher liegt als bei d,l-N-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenyläthylamin. Die geringere sedierende Wirkung bei appetitzügelnden Dosen mit einem grösseren Sicherheitsspielraum zeigt deutlich die vorteilhaften Eigenschaften der Verbindung der Erfindung gegenüber dem Racemat. Dieser Befund ist umso überraschender, wenn man in Betracht zieht, dass im allgemeinen bei Ratten die appetitzügelnde Wirkung des Racemats grosser ist als die des 1-Isomeren.The table shows that for 1-N-benzyl-ß-methoxy-3-trifluoromethylphenylethylamine the therapeutic factor fourfold and the separation between the sedating and the The appetite suppressing effect is twice as high as that of d, l-N-benzyl-ß-methoxy-3-trifluoromethylphenylethylamine. The lower sedative effect at appetite suppressing doses with a larger one Safety margin clearly shows the beneficial properties of the compound of the invention versus the racemate. This finding is all the more surprising when you consider draws that in general in rats the appetite suppressing effect of the racemate is greater than that of the 1-isomer.
Die Verbindung der .Erfindung kann oral oder parenteral in üblichen Dosiereinheiten verabreicht werden. Vorzugsweise wird dieThe compound of the invention can be administered orally or parenterally in the usual way Dosing units are administered. Preferably the
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' Verbindung oder eines ihrer Säureadditionssalze oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht. Die Dosiereinheiten werden nach üblichen pharmazeutischen Methoden hergestellt, indem pro Einheit etwa 10 bis etwa 75 mg der Verbindung der Erfindung mit Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln verarbeitet werden. Vorzugsweise werden 2- bis 4mal täglich gleiche Dosen verabreicht, wobei die tägliche Dosis etwa 20 bis etwa 300 mg beträgt .'Compound or one of its acid addition salts orally in the form of Tablets or capsules administered. The dosage units are produced according to conventional pharmaceutical methods by pro Unit of about 10 to about 75 mg of the compound of the invention can be processed with carriers and / or diluents. The same doses are preferably administered 2 to 4 times a day, the daily dose being from about 20 to about 300 mg.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.The example illustrates the invention.
Eine Lösung von 8,93 g (0,028 Mol) d,l-N-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenyläthylamin in 152 ml Wasser von 650C und 38 ml Isopropanol wird unter Rühren mit 4,34 g (0,028 Mol) D-Weinsäure versetzt. Die so erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, etwa 2 Stunden gerührt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird mit etwa 5,5 ml wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und anschliessend mit Diäthyläther extrahiert. Der Diäthylätherextrakt wird getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird. 6,15 g (0,02 Mol) dieses Öls werden in 110 ml Wasser von 60 bis 65°C und 28 ml Isopropanol suspendiert und anschliessend mit 2,98 g (0,02 Mol) L-Weinsäure versetzt. Die so erhaltene Lösung wird während mehrerer Stunden auf etwa 18°C abgekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit 10 ml kaltem 20prozentigera Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen wird das so erhaltene L-Tartrat von l-N-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenyM^h^lamin aus einem Gemisch von 20 VolumprozentA solution of 8.93 g (0.028 mole) of d, lN-benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenyläthylamin in 152 ml of water at 65 0 C and 38 ml of isopropanol is added under stirring with 4.34 g (0.028 mole) D- Tartaric acid added. The solution obtained in this way is cooled to room temperature, stirred for about 2 hours and then filtered. The filtrate is made alkaline with about 5.5 ml of aqueous ammonia solution and then extracted with diethyl ether. The diethyl ether extract is dried and then evaporated under reduced pressure to give an oil. 6.15 g (0.02 mol) of this oil are suspended in 110 ml of water at 60 to 65 ° C. and 28 ml of isopropanol and then 2.98 g (0.02 mol) of L-tartaric acid are added. The solution obtained in this way is cooled to about 18 ° C. over several hours. The deposited precipitate is filtered off and washed with 10 ml of cold 20 percent isopropanol. After drying, the resulting L-tartrate of lN-benzyl-ß-methoxy-3-trifluoromethylphenyM ^ h ^ lamin from a mixture of 20 percent by volume
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Isopropanol mid 80 Volumprozent Wasser umkristallisiert. 7,2 g des so gereinigten L-Tartrats vom P. 132 bis 1360C werden in 70 ml Wasser suspendiert und anschliessend mit 30 ml Diathyl-■ äther zusammen mit 3,2 ml wässriger Ammoniaklösung versetzt. Nach Abtrennen der Diäthylätherschicht wird die wässrige Schicht mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherlösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann bis zur sauren Reaktion mit Chlorwasserstoff behandelt. Das so erhaltene Geraisch wird gerührt und mehrere Stunden gekühlt. Sodann wird der Peststoff, abfiltriert, mit Diäthyläthpr gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 C getrocknet. Das so erhaltene l-N-Benzyl-ß-methoxy-3-tri fluorme thylphenyläthylamin-hydrochlorid wird aus einem Aceton-Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert. Die umkristallisierte Verbindung hat einen P. von 167 bis 168°Ö und eijten [**fL· = -58,3° (c = 1 Prozent Äthanol).Isopropanol recrystallized mid 80 percent by volume of water. 7.2 g of the thus purified L-tartrate from P. 132 to 136 0 C are suspended in 70 ml of water and then treated with 30 ml of diethyl ether together with 3.2 ml of aqueous ammonia solution. After the diethyl ether layer has been separated off, the aqueous layer is extracted with diethyl ether. The combined diethyl ether solutions are washed with water, dried and then treated with hydrogen chloride until an acidic reaction. The device obtained in this way is stirred and cooled for several hours. The pesticide is then filtered off, washed with diethyl ether and dried at 60 ° C. under reduced pressure. The IN-benzyl-ß-methoxy-3-tri fluorine methylphenylethylamine hydrochloride thus obtained is recrystallized from an acetone-diethyl ether mixture. The recrystallized compound has a P. of 167 to 168 ° Ö and eijten [** fL · = -58.3 ° (c = 1 percent ethanol).
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109887/1978109887/1978
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