DE2118200A1

DE2118200A1 - Thiamine disulphide salicylate - with vitamin,analgesic and anti-inflammatory activity

Info

Publication number: DE2118200A1
Application number: DE19712118200
Authority: DE
Inventors: Der Anmelder Ist
Original assignee: Klosa, Josef, Dipl.-Chem. Dr.rer. nat, 1000 Berlin
Priority date: 1971-04-08
Filing date: 1971-04-08
Publication date: 1972-10-12

Abstract

Title cpd. of formula (I):- which has the same vitamin activity (wt. for wt.) as thiamine hydrochloride and has better analgesic and anti-inflammatory activity than salicylic acid, salicylamide and phenylbutazone, and has the advantages of good water-solubility and lack of gastro-intestinal side-effects, is prepd. by reacting thiamine disulphide with an appropriate molar proportion of salicylic acid, opt. in the presence of a solvent or diluent.

Description

Thiamindisulfid-salicylate, ihre Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen.Thiamine disulphide salicylates, their production and those containing them pharmaceutical preparations.

Die erfindung 'rhialaindisulfid-salicylate der nachstehenden Konstitution : Es wurde gefunden, daß# Thiamindisulfid-salicylate, als kristalline Salze von Thiamindisulfid und Salicylsäure durch Umsatz von Thiamindisulfid mit Salicylsäure in. Hol-Verhältnissen in geeigneten Lösungs- und Verdünnungsmitteln erhalten werden. Thiamindisulfid als Doppehmolekül des Thiamins bildet mit zwei Mol Salicylsäure ein gut kristallisiertes farbloses und geruchloses Salz mit einem bitter-süßen Geschmack. Dieses alz ist stabil und in -Wasser leicht löslich.The invention 'rhialaindisulfid-salicylate of the following constitution: It has been found that thiamine disulfide salicylates are obtained as crystalline salts of thiamine disulfide and salicylic acid by reacting thiamine disulfide with salicylic acid in Hol ratios in suitable solvents and diluents. Thiamine disulfide as a double molecule of thiamine forms a well-crystallized, colorless and odorless salt with two moles of salicylic acid with a bitter-sweet taste. This salt is stable and easily soluble in water.

Es wurde nun gefunden, daß dieses Thiamindisulfid-Salicylat im biologischen Testversuch eine gleiche Vitamin-Wirksamkeit besitzt wie Thiamin-hydrochlorid. Das ist überraschend, denn wegen des Anteils der Salicylsäure war eine entsprechend geringere Vitaminwirksamkeit zu erwarten.It has now been found that this thiamine disulfide salicylate in biological Test experiment has the same vitamin effectiveness as thiamine hydrochloride. That is surprising, because because of the proportion of salicylic acid one was appropriate lower vitamin effectiveness to be expected.

Weiterhin ist es überraschend, daß das neue Salz wasserlöslich und geruchlos ist.It is also surprising that the new salt is water-soluble and is odorless.

Ein weiteres Kennzeichen der Erfindung ist, daß das neue Salz nicht die Ätzwirkung und Magenunverträglichkeit der Salicylsäure besitzt.Another characteristic of the invention is that the new salt does not has the corrosive effect and gastric intolerance of salicylic acid.

Bekanntlich ist durch Einnahme-der Salicylsäure, wie auch die der Acetylsalicylsäure mit Magenreizungen und D#rmblutungen verbunden. Selbst die Alkalisalze sowie Salze mit organischen Basen, wie lIorpholin oder Diäthylamin, sind mehr oder weniger stark unverträglich und haben einen unangenehmen Geschmack. - Die reizende Wirkung der Salicylsäure wie ihrer bisher bekannten Salse, wie des Natriumsalzes, ist schon in Dosen von 50 mg auf der Zunge auffallend und unangenehm, so daß die Salicylsäure selbst für orale therapeutische Verwendungen wegen ihrer Unverträglichkeit höchst ungeeignet ist und nur wenig verwendet wird, obwohl ihre analgetische, antiphlogistische und antirheumatische Wirkung ausgezeichnet ist.It is well known that salicylic acid is ingested, as is that of the Acetylsalicylic acid associated with gastric irritation and intestinal bleeding. Even the alkali salts and salts with organic bases, such as lIorpholine or diethylamine, are more or less intolerant and have an unpleasant taste. - The lovely one Effect of salicylic acid like its previously known salts, such as the sodium salt, is conspicuous and unpleasant on the tongue even in doses of 50 mg, so that the Salicylic acid itself for oral therapeutic uses because of its intolerance is highly unsuitable and little used, although its analgesic, anti-inflammatory and anti-rheumatic effect is excellent.

Ilagenverträglichkeit: Die Magenverträglichkeit wurde an 180 bis 240g schweren Ratten geprüft.Ilage tolerance: The stomach tolerance was at 180 to 240g heavy rats tested.

Den Versuch#tieren wurde 24 Stunden or dem Versuch und während des Versuchs die Nahrung entzogen, Trinkwasser stand jederzeit zur Verfiigung. Die Arzneimittel wurden in 1 %iger wässriger Carbo#ymethylcelluloselösung gelöst bzw. suspendiert (, Acetylsalicylsäure) und mit einer Dosis von 10 mg/kg durch einen-liagenschlauch verabfolgt.The experiment was done 24 hours before and during the experiment Tried the food deprived, drinking water was available at all times. The medicines were dissolved or suspended in 1% aqueous carbonyl methyl cellulose solution (, Acetylsalicylic acid) and at a dose of 10 mg / kg through a bed tube administered.

Für jeden Versuch betrug die Dosis 150 mg/kg.The dose for each experiment was 150 mg / kg.

Folgende Substanzen wurden geprüft Wr. Name 1 Kontrolle. 1 ziege Carboxymethylcellulose-Lösung 2 Salicylsäure 3 Acetylsalicylsäure 4 Diäthylaminsalicylat 5 Morpholinosalicylat 6 Thiamindisulfid 7 Thiamindisulfid-disalicylat (Erfindungssubstanz) 24 Stunden nach Einverleibung der Substanzen wurden die Versuchstiers mitteln Chloroform getötet, ihre Kägen reseziert und zur Untersuchung aufgeschnitten. Die @agenschäden wurden gemäß nachfolgender Bewertungsskala beurteilt : Schäden Bewertungszahl keine Schäden 1 geringe Blutungen 2 starke Blutung 3 kleines Geschwür 2 groses Geschwär 5 aufgebrochenen Geschwär 6 Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse an : Substanz Nr. Anzahl der Tiere mit Schäden gemäß Bewertungs- 1 2 3 4 6 skale 1. 8 1 1 - - 2. 0 0 4 4 2 3. 0 2 1 6 1 4. 0 0 3 4 3# 5. 2 1 1 3 3# 6. 7 3 - - - 7. 9 1 - - - Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die mit der erfindungsgemäßen Substanz behandelten Tiere signifikant keine Magenschäden hatten.The following substances were tested Wr. Name 1 control. 1 goat carboxymethyl cellulose solution 2 salicylic acid 3 acetylsalicylic acid 4 diethylamine salicylate 5 morpholino salicylate 6 thiamine disulfide 7 thiamine disulfide disalicylate (substance of the invention) 24 hours after incorporation of the substances, the test animals were cut up with chloroform and their cages were cut open for examination. The damage was assessed using the following rating scale: Damage Rating number No damage 1 minor bleeding 2 heavy bleeding 3 small ulcer 2 large ulcer 5 broken ulcer 6 The following table shows the results: Substance No. Number of animals with damage according to the assessment 1 2 3 4 6 scale 1. 8 1 1 - - 2. 0 0 4 4 2 3. 0 2 1 6 1 4. 0 0 3 4 3 # 5. 2 1 1 3 3 # 6. 7 3 - - - 7. 9 1 - - - It can be seen from the table that the animals treated with the substance according to the invention had significantly no gastric damage.

oxizität - Analgesie - Entzündungshemmuung: ie D@50 mit 3,2 g/kg Maus oral ist geringer als diejenige nach Salicylsäure mit 1,5 g/kg Maus.Oxicity - analgesia - anti-inflammatory: ie D @ 50 with 3.2 g / kg mouse oral is lower than that after salicylic acid with 1.5 g / kg mouse.

Die analgetische wirkung wurde nach der "Hot-plate"-Methode au weißen Käusen bestimmt.The analgesic effect was determined by the "hot plate" method on white Käusen determined.

Die antiphlogistische Wirkung wurde einmal am durch interplantare Injektion von 0,05 cm³ 1 %iger Carrageninlösung erzeugten Oedem von Rattenpfoten wie auch am Formalinoeden an Ratten bestimmt. Die Substanzen wurden oral veranreicht: Die Tabelle gibt jene Dosen an, die eine 50%ige Wirksamkeit ergeben haben : Tabelle 2 Substanz Analgesie Entzündungshemmende "hot-plate"-Methode Wirkung : Maus in mg/kg Formalin Carragenin- oedem mg/kg Ratte mg/kg Ratte Salicylsäure 160 980 1100 Salicylamid 120 900 860 Phenylbutazon 140 520 250 Thiamindisulfiddisalicylat 48 95 160 Die neue erfindungsgemäße Substanz hiamindisulfid-disalicylat zelrt überraschende und überlegende schmerzstillende und entzündungswidrige Bi enschaften.The anti-inflammatory effect was determined on the one hand on the edema of rat paws produced by the interplantar injection of 0.05 cm 3 of 1% carrageenin solution and on the formalinoed one on rats. The substances were administered orally: The table shows the doses that have resulted in 50% effectiveness: Table 2 Substance analgesia anti-inflammatory "hot plate" method Effect: Mouse in mg / kg formalin carrageenin edema mg / kg rat mg / kg rat Salicylic acid 160 980 1100 Salicylamide 120 900 860 Phenylbutazone 140 520 250 Thiamine disulfide disalicylate 48 95 160 The new substance according to the invention, hiamine disulfide disalicylate, has surprising and superior analgesic and anti-inflammatory properties.

Ein besonders bevorzugtes Anwendungsgebiet für den neuen Wirkstoff ist folglich das Gebiet der verschiedenen rheumatischen Erkrankungen, wie aber auch die Behandlung von Neuriten und Polyneuriten, sowie Erkrankungen, die gleichzeitig a#f die verschiedenen oben genannten Aktivitäten und die innewohnenden Eigenschaften sowohl das Vitamins B1 wie der Salicylsäure ansprechen, so also auch zur wirksamen Behandlung von verschiedenen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, Akne vulgaris u.ä. in Form von Salben, Lösungen, Tinkturen und dergl., aber auch als Einreibemittel gegen verschiedene rheumatische oder Nervenschmerzen.A particularly preferred area of application for the new active ingredient is consequently the field of various rheumatic diseases, as well as the treatment of neurites and polyneurites, as well as diseases that occur simultaneously a # f the various above activities and inherent properties both vitamin B1 and salicylic acid respond, so also to the effective Treatment of various skin diseases, such as psoriasis, acne vulgaris and the like In the form of ointments, solutions, tinctures and the like., But also as Liniment for various rheumatic or nerve pains.

Für Nervenschmerzen oder rheumatische Leiden kann als mittlere Tragesdosis 0,5 - 3 g verabfolgt werden, die in 3 oder 4 regelmäßig einzunehmende, in der iacht etwa weiter auseinanderliegende binzeldosen aufgeteilt sInd. Die Verabreithung kann auch parenteral erfolgen.For nerve pain or rheumatic ailments can be used as a medium carrying dose 0.5 - 3 g are administered, those to be taken regularly in 3 or 4, in the eighth Small cans that are further apart are divided up. The preparation can can also be done parenterally.

Der Wirkstoff kann in die verschiedenen üblichen pharmazeutischen Verabreichungsformen gebracht werden, wie Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, die jewe ls eine Einzeldosis von 50, 100, 250 oder 500 mf3; enthalten. Der Wirkstoff kann aber auch in Sirups, Pulvern oder Granulaten verabreicht werden. Er kann auch erfolgreich mit lokalanjstttischen Wirkstoffen kombiniert werden. In dieser Hinsicht obliegt der Erfindung kleinerlei Beschränkung.The active ingredient can be used in various common pharmaceuticals Administration forms are brought, such as tablets, coated tablets, capsules or suppositories, each a single dose of 50, 100, 250 or 500 mf3; contain. The active substance but can also be administered in syrups, powders or granules. He can too can be successfully combined with local ingredients. In this regard the invention is subject to minor limitations.

Es soll an einem Beispiel die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Substanz gezeigt werden, ohne daß dadurch die erfindung beschränkt wird.The production of the new inventive Substance can be shown without thereby limiting the invention.

Beispiel 1 27,6 g Salicylsäure werden in 150 ml Aceton gelöst.Example 1 27.6 g of salicylic acid are dissolved in 150 ml of acetone.

In diese Lösung werden 56,4 g Thiamindisulfid eingetragen.56.4 g of thiamine disulfide are introduced into this solution.

Die ersten Portionen bis 30 g lösen sich @latt aul, hierauf erfolgt schlagartige Kristallisation und Ausfall von farblosen Nadeln. Die restliche Menge Thiamindisulfid wird zugefügt und die Kristallisation noch 30 Minuten unter Rückfluß auf dem Wasserbade erwärmt. Man läßt erkalten, verdünnt mit Äther und saugt ab.The first portions up to 30 g dissolve @latt aul, this is followed by Sudden crystallization and loss of colorless needles. The remaining amount Thiamine disulfide is added and the crystallization under reflux for a further 30 minutes warmed up on the water bath. It is allowed to cool, diluted with ether and suctioned off.

Ausbeute 82 g. Fp.: 116/118°C.Yield 82g. M.p .: 116/118 ° C.

Die Kristalle werden in Methanol umkristallisiert.The crystals are recrystallized from methanol.

Fp. 124/1260C. Ausbeute 78 g Beispiel 2 : 27,6 g Salicylsäure werden in ca 50 ml Methanol gelöst.M.p. 124 / 1260C. Yield 78 g. Example 2: 27.6 g of salicylic acid become dissolved in about 50 ml of methanol.

Dieser Lösung wird eine Lösung von 56,2 g Thiamindisulfid in 100 ml heißem Methanol zugefügt.This solution becomes a solution of 56.2 g of thiamine disulfide in 100 ml added hot methanol.

Es tritt Lösung ein und nach Stehen kristallisiert Thiamindisulfid-disalicylat aus.Solution occurs and, after standing, thiamine disulphide disalicylate crystallizes the end.

Fp.: 124/126°C. Ausbeute 80 g.M.p .: 124/126 ° C. Yield 80 g.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1.Thiamine disulfide salic lat of the following constitution:

2. Production according to claim 1 by reacting thiamine disulfide with salicylic acid # In suitable molar ratios, optionally in a solvent and diluent.

3. Pharmaceutical preparations containing an active ingredient according to Claims 1 and 2.