DE2117573A1 - Unsym 1,4-dihydropyridindicarboxylic acid esters - coronary active hypotensive - Google Patents

Unsym 1,4-dihydropyridindicarboxylic acid esters - coronary active hypotensive

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Abstract

Cpds. of formula (I): (where R is phenyl substd. with 1-3 same or different alkyl, alkoxy, halogen, nitro, cyano, azido, trifluoromethylene, carbalkoxy or SOn-alkyl (n=0, 1 or 2), or an opt. alkyl-, alkoxy- or halogen substd. naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, pyridyl, pyrimidyl, thenyl, furyl or pyrryl; R1 and R3 are same or different H, phenyl or opt. branched alkyl; R2 and R4 are different straight-chained, branched-or cyclic satd. or unsatd. hydrocarbons opt. contg. 1-2 O-atoms and/or substd. with a hydroxy gp.) are prepd. by reacting a cpd. (II) RCHO with a cpd. (III) : R1COCH2COOR2 and a cpd. (IV) : R3-CNH2=CHCOOR4 in the presence of water or inert solvent at 30-200 degrees C. (I) have coronary-dilatory- and antihypertensive activity. They reduce the irritability of the heart giving antifibrillating activity. They have also muscular-spasmolytic activity.

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern sowie ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere als Antihypertensiva und Coronarmittel. Process for the preparation of new asymmetrical 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters, and their use as medicaments is the subject of the present invention a new chemically peculiar process for the production of new asymmetrical ones 1,4-Dihydropyridinedicarbonsäureestern and their use as medicaments in particular as antihypertensive drugs and coronary drugs.

Es ist bereits bekannt geworden, daß die Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel RCHO mit ß-Ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel R1 C OCH2 C oOR2 und Ammoniak zu den symmetrischen I,4-Dihydropyridinderivaten der allgemeinen Formel(II*) führt: (Literatur: Kirchner, Ber. 25, 2786 (1892)) Dieselben 1,4-Dihydropyridinderivate erhält man literaturbekannterweise bei der Reaktion von Aldehyden mit ß-Ketocarbonsäureestern und i'aminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (Literatur: Fox, Lewis, Wenner, J. Org. Chem. 16 1259 (1951)).It has already become known that the reaction of aldehydes of the general formula RCHO with ß-ketocarboxylic acid esters of the general formula R1 C OCH2 C oOR2 and ammonia leads to the symmetrical I, 4-dihydropyridine derivatives of the general formula (II *): (Literature: Kirchner, Ber. 25, 2786 (1892)) The same 1,4-dihydropyridine derivatives are obtained, as is known from the literature, in the reaction of aldehydes with β-ketocarboxylic acid esters and aminocarboxylic acid esters of the general formula (Literature: Fox, Lewis, Wenner, J. Org. Chem. 16 1259 (1951)).

Es ist ferner bekannt, daß auch die Umsetzung von Aldehyden mit Enaminocarbonsaüreestern zu Dihydropyridinderivaten der allgemeinen Formel (11*) führt: (Literatur: Cook, Heilbron, Steger, J.Chem. Soc. Ztondon7, 1943, 413).It is also known that the reaction of aldehydes with enaminocarboxylic acid esters leads to dihydropyridine derivatives of the general formula (11 *): (Literature: Cook, Heilbron, Steger, J. Chem. Soc. Ztondon7, 1943, 413).

Eine weitere literaturbekannte Variante zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II*)besteht schließlich darin, daß man Yliden-ß-ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Struktur zur Reaktion bringt: (Literatur: Knoevenagel, Ber. 31, 743 (1898)) Bisher sind in der Literatur jedoch keine unsymmetrischen 1 , 4-Dihydropyridin dicarbonsäureester beschrieben.Another variant known from the literature for the preparation of the compounds of the general formula (II *) consists in that ylidene-ß-ketocarboxylic acid esters of the general formula with enaminocarboxylic acid esters of the general structure brings to reaction: (Literature: Knoevenagel, Ber. 31, 743 (1898)) So far, however, no asymmetrical 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid esters have been described in the literature.

Bei Zugrundelegung der aufgeführten bekannten Verfahren ist zu vermuten, daß die Umsetzung von Yliden-ß-ketocarbonsäureestern der Formel mit Enaminocarbonsäureestern der Formel Verbindungen der Formel (I) liefert: Der Nachteil dieses zweistufigen Verfahrens besteht jedoch darin, daß die in der ersten Stufe durch Kondensation eines ß-Ketocarbonsäureesters mit einem Aldehyd erhältlichen Yliden-ß-ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel sehr schwierig und oft nur mit geringen Ausbeuten in reiner Form zu isolieren sind.On the basis of the known processes listed, it is to be assumed that the reaction of ylidene-β-ketocarboxylic acid esters of the formula with enaminocarboxylic acid esters of the formula Compounds of the formula (I) yields: The disadvantage of this two-stage process, however, is that the ylidene-β-ketocarboxylic acid ester of the general formula obtainable in the first stage by condensation of a β-ketocarboxylic acid ester with an aldehyde are very difficult to isolate in pure form and often only with low yields.

Es wurde gefunden, daß man die neuen unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridine der Formel (I) in welcher R für einen Phenylrest, der 1 - 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (n = 0 - 2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl--, Furyl- oder Pyrrylrest steht und R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen und R2 und R4 voneinander verschieden sind und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen und/oder durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, stehen, in einem Reaktionsschritt und mit ausgezeichneten Ausbeuten erhält, wenn man Aldehyde der Formel (II) RCHO (11) in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit ß-Ketocarbonsäureestern der Formel (III) R1COCH2COOR2 (III) in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und Enaminocarbonsäureestern der Formel (IV) in welcher R3 und R4 die oben genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 30 und 2000 C umsetzt.It has been found that the new asymmetrical 1,4-dihydropyridines of the formula (I) in which R stands for a phenyl radical containing 1-3 identical or different substituents from the group consisting of alkyl, alkoxy, halogen, nitro, cyano, azido, trifluoromethyl, carbalkoxy or SOn-alkyl (n = 0-2) or for one, optionally through Alkyl, alkoxy or halogen-substituted naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, pyridyl, pyrimidyl, thenyl, furyl or pyrryl radical and R1 and R3 are identical or different and represent hydrogen, phenyl or a straight-chain or branched alkyl radical and R2 and R4 are different from one another and represent a straight-chain, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radical, which is optionally interrupted by 1 or 2 oxygen atoms in the chain and / or substituted by a hydroxyl group, is obtained in one reaction step and with excellent yields , if one aldehydes of the formula (II) RCHO (11) in which R has the meaning given above, with ß-ketocarboxylic acid esters of Fo sleeve (III) R1COCH2COOR2 (III) in which R1 and R2 have the meaning given above, and enaminocarboxylic acid esters of the formula (IV) in which R3 and R4 have the meaning given above, reacts in the presence of water or inert organic solvents at temperatures between 30 and 2000.degree.

Die unsymmetrischen 1,4-Dii.ydropyridine der Formel (I) weisen starke coronarerweiternde und antihypertensive Eigenschaften auf. The asymmetrical 1,4-dihydropyridines of the formula (I) have strong coronary and antihypertensive properties.

Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemaBen Umsetzung die unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridine in so hoher Reinheit und so guten Ausbeuten entstehen, weil man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß bei der erfindungsgemäßen Umsetzung ein hoher Anteil an unerwünschten symmetrischen 1,4-Dihydropyridinen entstehen, eine Ansicht, die auch durch die Literatur gestützt wird. (Weissberger, "Chemistry of Heterocyclic Compounds", Pyridine and Derivatives, Part I, p. 502). It can be described as extremely surprising that according to the According to the invention, the asymmetrical 1,4-dihydropyridines are so high Purity and such good yields arise because one is in terms of the state of the Technology had to expect that in the implementation according to the invention a high proportion of undesirable symmetrical 1,4-dihydropyridines arise, a view that is also supported by the literature. (Weissberger, "Chemistry of Heterocyclic Compounds ", Pyridine and Derivatives, Part I, p. 502).

Somit stellt das erfindungsgemäße Verfahren die Uberwindung eines Vorurteils dar. Thus, the method according to the invention represents the overcoming of a Prejudice.

Ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens liegt neben den ausgezeichneten Ausbeuten und der hohen Reinheit des gewünschten Produktes darin, daß es als einstufiger Prozeß mit geringem technischem Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann. A major advantage of the process lies in addition to the excellent Yields and the high purity of the desired product in that it is considered a single-stage Process carried out with little technical effort and high economic efficiency can be.

Verwendet man 3-Nitro-benzaldehyd, Acetessigsäure- isopropylester und Amino-crotonsäure-methylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: In der Formel (II) steht R vorzugsweise für einen Phenylrest, der durch 1 - 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkoxy mit 1 - 4, vorzugsweise 1 - 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Vitro, Cyano, Azido, Carbalkoxy mit vorzugsweise 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, oder SOn-Alkyl (n = 0 - 2) substituiert sein kann, oder für einen Naphthyl-, Chinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl-oder Pyrrylrest, wobei die Naphthyl-, Chinolyl-und Isochinolylreste durch Halogen, wie Fluor, oder Brom, Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 - 2 Kohlerstoffatomen, die vorerwähnten Pyridyl-, Pyrryl-, Thenyl- und Furylreste durch einen Alkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen und der Pyrimidylrest zusätzlich durch 1 - 2 Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sein können und R1 und R3 die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl und R2 und R4 die immer voneinander verschieden sein müssen, jeweils für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffkette durch 1 oder 2 Sauerstoffatome, vorzugsweise durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und/oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann.If 3-nitro-benzaldehyde, isopropyl acetoacetate and methyl amino-crotonate are used as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following equation: In the formula (II), R preferably represents a phenyl radical which, by 1 - 3 identical or different substituents from the group alkyl or alkoxy with 1 - 4, preferably 1 - 2 carbon atoms, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, vitro, Cyano, azido, carbalkoxy with preferably 1-4 carbon atoms in the alkoxy radical, or SOn-alkyl (n = 0-2) can be substituted, or for a naphthyl, quinolyl, pyridyl, pyrimidyl, thenyl, furyl or Pyrryl radical, where the naphthyl, quinolyl and isoquinolyl radicals are replaced by halogen, such as fluorine or bromine, alkyl and / or alkoxy groups with 1 - 2 carbon atoms, the aforementioned pyridyl, pyrryl, thenyl and furyl radicals by an alkyl radical with 1 - 2 carbon atoms and the pyrimidyl radical can additionally be substituted by 1-2 methoxy or ethoxy groups and R1 and R3, which are identical or different, represent hydrogen or a straight-chain or branched alkyl group with 1-4 carbon atoms or phenyl and R2 and R4 are always must be different from each other, in each case for a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical, preferably with 1-6 carbon atoms, in particular for an aliphatic hydrocarbon chain with 1-3 carbon atoms, the hydrocarbon chain by 1 or 2 oxygen atoms, preferably by one oxygen atom interrupted and / or substituted by a hydroxyl group.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsstoffe sind bereits bekannt oder können nach benannten Methoden hergestellt werden.The starting materials which can be used according to the invention are already known or can be produced according to the named methods.

Als Beispiele seien genannt: Aldehyde: Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylbenzaldehyd, 3,4, 5-Trimethoxybenzaldehyd, 2-Isopropoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor-, Brom-, Fluorbenzaldehyd, 2,4- oder 2, 6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4-Dimethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dinitrobenzaldehyd, 2-Nitro-6-brombenzaldehyd, 2-Nitro-3-methoxy-6-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbenzaldehyd, Benzaldehyd-2-carbonsäureäthylester, Benzaldehyd-3-carbonsäuremethyleste , Benzaldehyd-4-carbonsäurebutylester, 3-Nitrobenzaldehyd-4-carbonsäureäthylester, α,ß-oder t' t-Pyridinaldehyd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Pyrimidin-5-aldehyd, 4,6-Dimethoxy-pyrimidin-5-aldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Azidobenzaldehyd, 2-Methylmercaptobenzaldehyd, 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 2-Methylsulfonylbenzaldehyd, 2-Methylsulfinylbenzaldehyd, 1- oder 2-Naphthaldehyd, 5-Brom-1 -Naphthaldehyd, 2-Äthoxy-1 -naphthaldehyd, 4-Methyl-1 -Naphthaldehyd, Chinolin-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-aldehyd, Furan-2-aldehyd, Thiophen-2-aldehyd und Pyrrol-2-aldehyd.Examples include: Aldehydes: Benzaldehyde, 2-, 3- or 4-methoxybenzaldehyde, 2-, 3- or 4-methylbenzaldehyde, 3,4, 5-trimethoxybenzaldehyde, 2-isopropoxybenzaldehyde, 2-, 3- or 4-chloro-, bromo-, fluorobenzaldehyde, 2,4- or 2,6-dichlorobenzaldehyde, 2,4-dimethylbenzaldehyde, 2-, 3- or 4-nitrobenzaldehyde, 2,4- or 2,6-dinitrobenzaldehyde, 2-nitro-6-bromobenzaldehyde, 2-nitro-3-methoxy-6-chlorobenzaldehyde, 2-nitro-4-chlorobenzaldehyde, 2-nitro-4-methoxybenzaldehyde, 2-, 3- or 4-trifluoromethylbenzaldehyde, ethyl benzaldehyde-2-carboxylate, methyl benzaldehyde-3-carboxylate , Benzaldehyde-4-carboxylic acid butyl ester, 3-nitrobenzaldehyde-4-carboxylic acid ethyl ester, α, ß- or t'-pyridine aldehyde, 6-methylpyridine-2-aldehyde, pyrimidine-5-aldehyde, 4,6-dimethoxypyrimidine-5-aldehyde, 2-, 3- or 4-cyanobenzaldehyde, 2-, 3- or 4-cyanobenzaldehyde, 2-, 3- or 4-azidobenzaldehyde, 2-methylmercaptobenzaldehyde, 4-methylmercaptobenzaldehyde, 2-methylsulfonylbenzaldehyde, 2-methylsulfinylbenzaldehyde, 1- or 2-naphthaldehyde, 5-bromo-1-naphthaldehyde, 2-ethoxy-1-naphthaldehyde, 4-methyl-1-naphthaldehyde, quinoline-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-aldehyde, furan-2-aldehyde, thiophene-2-aldehyde and pyrrole-2-aldehyde.

ß-Ketocarbonsäureester: Formylessigsäureäthylester, Formylessigsäurebutylester, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäurebutylester, Acetessigsäure-6-butylester, Acetessigsäure-(- - oder ß-)-hydroxyäthylester, Acetessigäsure-(g - oder ß-)-methoxyäthylester, Acetessigsäure-( - oder ß-)-äthoxyäthylester, Acetessigsäure-(; - oder ß- )-propoxyäthylester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäurecyclohexylester, Propionylessigsäureäthylester, Butyrylessigsäureäthylester, Isobutyrylessigsäureäthylester, Benzoylessigsäureäthylester.ß-Keto carboxylic acid ester: ethyl formyl acetate, butyl formyl acetate, Methyl acetoacetate, ethyl acetoacetate, propyl acetoacetate, Isopropyl acetoacetate, butyl acetoacetate, 6-butyl acetoacetate, Acetoacetic acid - (- - or ß -) - hydroxyethyl ester, acetoacetic acid (g - or ß -) - methoxyethyl ester, Acetoacetic acid (- or ß-) - ethoxyethyl ester, acetoacetic acid (; - or ß-) -propoxyethyl ester, Allyl acetoacetate, propargylic acetoacetate, cyclohexyl acetoacetate, Ethyl propionyl acetate, ethyl butyrylacetate, ethyl isobutyrylacetate, Benzoylacetic acid ethyl ester.

Enaminocarbonsäureester: ß-Aminocrotonsäuremethylester, ß-Aminocrotonsäureäthylester, ß-Aminocrotonsäurepropylester, ß-Aminocrotonsäureisopropylester, ß-Aminocrotonsäurebutylester, ß-Aminocrotonsäure-( g - oder ß- ) -methoxyäthylester, ß-Aminocrotonsäureallylester, ß-Aminocrotonsäurepropargylester, ß-Aminocrotonsäurecyclohhexylester ß-Äthyl-ß-aminoacrylsäureäthylester, ß-Aminozimtsäureäthylester.Enaminocarboxylic acid ester: ß-aminocrotonic acid methyl ester, ß-aminocrotonic acid ethyl ester, ß-aminocrotonic acid propyl ester, ß-aminocrotonic acid isopropyl ester, ß-aminocrotonic acid butyl ester, ß-aminocrotonic acid (g- or ß-) methoxyethyl ester, ß-aminocrotonic acid allyl ester, ß-aminocrotonic acid propargyl ester, ß-aminocrotonic acid cyclohexyl ester, ß-ethyl-ß-aminoacrylic acid ethyl ester, ß-amino cinnamic acid ethyl ester.

Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther, oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.Water and all inert organic solvents can be used as diluents in question These include preferably alcohols such as methanol, ethanol, propanol, ether such as dioxane, diethyl ether, or glacial acetic acid, pyridine, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 2500 C., vorzugsweise bei Temperatur des Lösungsmittels.The reaction temperatures can be varied within a relatively wide range will. In general, between about 20 and 2500 ° C., preferably at Temperature of the solvent.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Durck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out under normal pressure, but also under increased pressure will. In general, normal pressure is used.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt.When carrying out the method according to the invention, the The substances involved in the reaction are used in approximately molar amounts.

Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologi schen Wirkungsspektrum.The new compounds are substances useful as medicines. They have a broad and varied range of pharmacological effects.

Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden: 1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Gorona.rgefEBe. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt.In detail, the following main effects could be demonstrated in animal experiments become: 1) The compounds effect when added parenterally, orally and perlingually a clear and long-lasting expansion of the Gorona.rgefEBe. This effect on the coronary vessels is relieved by a simultaneous nitrite-like Reinforced effect.

Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis. They influence or change the heart metabolism in the sense of a Energy saving.

2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.2) The excitability of the stimulation and conduction system inside the heart is lowered so that one is detectable in therapeutic doses Anti-flicker effect results.

3) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäß system stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z. B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.3) The tone of the smooth muscles of the vessels is under the effect of connections greatly reduced. This vasospasmolytic effect can occur throughout Vascular system take place, or are more or less isolated in circumscribed Vascular areas (such as the central nervous system) manifest.

4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.4) The compounds lower blood pressure from normotensive and hypertensive Animals and can thus be used as antihypertensive agents.

5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.5) The compounds have strong muscular-spasmolytic effects, those on the smooth muscles of the stomach, intestinal tract, and urogenital tract of the respiratory system become clear.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 b.is 90 GewichtsproZent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be converted into the customary formulations in a known manner be transferred, such as tablets, capsules, coated tablets, pills, granules, aerosols, Syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here the therapeutic effective connection each in a concentration of about 0.5 b. present up to 90 percent by weight of the total mixture, d. H. in quantities that are sufficient to achieve the stated dosage range.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt, durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching of the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate with use of emulsifiers and / or dispersants, where z. B. in the case of use of water as the diluent, optionally organic solvents as auxiliary solvents can be used.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B.The following are examples of auxiliary substances: water, non-toxic organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut / sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerine), glycols (e.g.

Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B.-Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B.Propylene glycol, polyethylene glycol), solid carriers, such as. B. natural rock flour (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic Ground rock (e.g. highly dispersed silica, silicates), sugar (e.g. raw, milk and grape sugar), emulsifiers such as nonionic and anionic emulsifiers (e.g. polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, alkyl sulfonates and aryl sulfonates), dispersants (e.g. lignin, sulfite waste liquors, methyl cellulose, Starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g.

Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).Magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.The application takes place in the usual way, preferably orally or parenterally, especially perlingually or intravenously.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabeltten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlegstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tabelttieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.In the case of oral use, tablets can of course in addition to the carrier substances mentioned, additives such as sodium citrate and calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably Contain potato starch, gelatin and the like. Furthermore, lubricants, such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are also used for tabulated animals will. in the Case of aqueous suspensions and / or elixirs that are intended for oral applications, the active ingredients can except with the above Various flavor enhancers or colorings are added to auxiliaries will.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.In the case of parenteral use, solutions of the active ingredients can be used be used using suitable liquid carrier materials.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,0001 bis 1 mg/kg vorzugsweise etwa 0,0005 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,005 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.In general, it has been found to be beneficial when administered intravenously Application amounts of about 0.0001 to 1 mg / kg, preferably about 0.0005 to 0.1 To administer mg / kg of body weight per day for effective results, and in the case of oral administration, the dosage is about 0.005 to 10 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg body weight per day.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.Even so, it may be necessary to use the above Quantities vary, depending on the body weight of the test animal or the type of application route, but also on the basis of the animal species and their individual Behavior towards the drug or the type of its formulation and the Time or interval at which the administration takes place. So it may in some In some cases it is sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases the upper limit mentioned must be exceeded. in the If larger amounts are to be applied, it may be advisable to split them up in several To distribute individual items over the day. For application in human medicine the same dosage range is provided. The above also apply accordingly Executions.

Beispiel 1 Nach 8-stündigem ErhitL einer Lösung von 5,3 g Benzaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 6,5 g Acetessigsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 1530 (Äthanol) erhalten.Example 1 After 8 hours of obtaining a solution of 5.3 g of benzaldehyde, 5.8 g of ß-aminocrotonic acid methyl ester and 6.5 g of ethyl acetoacetate in 50 ml Ethanol was the 2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethyl ester of m.p. 1530 (ethanol).

Ausbeute 74 % d. Th.Yield 74% of theory Th.

Beispiel 2 Nach.6-stündigem Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 6,5 g ß-Aminocrotnsäureäthylester in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 1580 (Äthanol) erhalten. Ausbeute 75 % d. Th.Example 2 After 6 hours of boiling a solution of 7.6 g of 3-nitrobenzaldehyde, 5.8 g of methyl acetoacetate and 6.5 g of ß-aminocrotic acid ethyl ester in 40 ml of ethanol the 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethyl ester of m.p. 1580 (ethanol). Yield 75% of theory Th.

Beispiel 3 Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 5,8'g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 7,0 g Acetessigsäurepropargylester in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-D,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-propargylester vom Fp. 112-3° (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 68 % d.Th.Example 3 After heating a solution of 7.6 g of 3-nitrobenzaldehyde for 10 hours, 5.8 g ß-aminocrotonic acid methyl ester and 7.0 g propargyl acetoacetate in 40 ml of ethanol became the 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-D, 5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-propargyl ester obtained from melting point 112-3 ° (petroleum ether / ethyl acetate). Yield 68% of theory

Beispiel 4 Durch 10-stündiges Koch; einer Lösung von 7,8 g 3-Nitrobenzaldehyd, 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester, 9,4 g Acetessigsäure-ß-propoxyäthylester in 40 ml Äthanol wurde der 2, 6-Dimethyl-4- (3 -nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-ß-propoxyäthylester vom Fp. 750 (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 51 % d. Th.Example 4 By 10 hour cook; a solution of 7.8 g of 3-nitrobenzaldehyde, 6.5 g of ß-aminocrotonic acid ethyl ester, 9.4 g of acetoacetic acid-ß-propoxyethyl ester in 40 ml of ethanol was the 2,6-dimethyl-4- (3 -nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-ß-propoxyethyl ester with a melting point of 750 (petroleum ether / ethyl acetate) obtain. Yield 51% of theory Th.

Beispiel 5 Durch 10-stündiges Erhitzen einer Lösung von 6,0 g 2-Methylbenzaldehyd, 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester und 7,1 g Acetessigsäureallylester in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-methylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-allylester vom Fp. 1050 (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 52 % d.Th.Example 5 By heating a solution of 6.0 g of 2-methylbenzaldehyde for 10 hours, 6.5 g of ß-aminocrotonic acid ethyl ester and 7.1 g of allyl acetoacetate in 40 ml of ethanol the 2,6-dimethyl-4- (2'-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-allyl ester obtained from m.p. 1050 (ethyl acetate / petroleum ether). Yield 52% of theory

Beispiel 6 Nach 8-stündigem Kochen von 8,7 g 2-Trifluor-methylbenzaldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-trifl.uormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthyIester vom Fp. 117-8° (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 65 % d. Th.Example 6 After 8 hours of boiling 8.7 g of 2-trifluoro-methylbenzaldehyde, 5.8 g of methyl acetoacetate and 6.5 g of ß-aminocrotonic acid ethyl ester in 50 ml Ethanol became the 2,6-dimethyl-4- (2'-trifl.uormethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methylester-5-ethyIester obtained from m.p. 117-8 ° (ethanol / water). Yield 65% of theory Th.

Beispiel 7 Durch 8-stündiges Erhitzen von 8,7 g 2-Trifluormethylbenzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 7,2 g ß-Aminocrotonsäure isopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2' trifluor:qethylphenyl)-1,4-dShydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester vom Fp- 106-7° .(Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 59 % d.Th.Example 7 By heating 8.7 g of 2-trifluoromethylbenzaldehyde for 8 hours, 6.5 g of ethyl acetoacetate and 7.2 g of ß-aminocrotonic acid isopropyl ester in 50 ml Methanol became the 2,6-dimethyl-4- (2 'trifluoro: qethylphenyl) -1,4-d-hydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-isopropyl ester obtained from melting point 106 ° -7 ° (petroleum ether / ethyl acetate). Yield 59% of theory

Beispiel 8 Durch 6-stündiges Kochen von 8,7 g 2-Trifluormethylbenzaldehyd, 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester und 7,1 g Acetessigsäureallylester in 50 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-allylester vom Fp. 1280 (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 57 % d.Th.Example 8 By boiling 8.7 g of 2-trifluoromethylbenzaldehyde for 6 hours, 6.5 g of ß-aminocrotonic acid ethyl ester and 7.1 g of allyl acetoacetate in 50 ml of isopropanol the 2,6-dimethyl-4- (2'-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-allyl ester of m.p. 1280 (ethanol / water). Yield 57% of theory

Beispiel 9 Nach 10-stundigem Erhitzen von 7,0 g 2-Chlorbenzaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsällremetllylester, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 122-3° (Äthanol) erhalten.Example 9 After heating 7.0 g of 2-chlorobenzaldehyde for 10 hours, 5.8 g of ß-aminocrotonsallremetllyl ester, 6.5 g of ethyl acetoacetate and 40 ml Ethanol was the 2,6-dimethyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethyl ester obtained from m.p. 122-3 ° (ethanol).

Ausbeute 69 % d.Th.Yield 69% of theory

Beispiel 10 Nach 10-stündigem Kochen von 7,6 g 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl -4-(4'-methylmercaptophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthyles-ter-5-methylester vom Fp. 1630 (Äthanol) erhalten. Ausbeute 67 % d.Th.Example 10 After 10 hours of boiling 7.6 g of 4-methylmercaptobenzaldehyde, 5.8 g of methyl acetoacetate and 6.5 g of ß-aminocrotonic acid ethyl ester in 40 ml Ethanol became the 2,6-dimethyl -4- (4'-methylmercaptophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-ester-5-methyl ester of m.p. 1630 (ethanol). Yield 67% of theory

Beispiel 11 Durch 6-stündiges Kochen von 5,3 g Pyridin-2-aldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4- -pyridyl-1,4-dShydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester vom Fp. 1880 (Äthanol) erhalten. Ausbeute 70 Yo d. Th.Example 11 By boiling 5.3 g of pyridine-2-aldehyde for 6 hours, 5.8 g of methyl acetoacetate and 7.1 g of ß-aminocrotonic acid isopropyl ester in 50 ml of ethanol became the 2,6-dimethyl-4-pyridyl-1,4-d-hydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-isopropyl ester obtained from m.p. 1880 (ethanol). Yield 70 yo d. Th.

Beispiel 12 Nach 12-stündigem Kochen von 5,3 g Pyridin-3-aldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ml (Äthanol) wurde der 2,6-Dimethyl-4-ß-pyridyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 191-2° (Äthanol) erhalten. Ausbeute 72 % d.Th.Example 12 After boiling 5.3 g of pyridine-3-aldehyde for 12 hours, 5.8 g of methyl acetoacetate and 6.5 g of ß-aminocrotonic acid ethyl ester in 40 ml (Ethanol) was 2,6-dimethyl-4-ß-pyridyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethyl ester obtained from m.p. 191-2 ° (ethanol). Yield 72% of theory

Beispiel 13 Nach 10-stündigem Erhitzen von 7,8 g 1-Naphthaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 6,5 g Acetessigsäureäthylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(1'-naphthyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 196-7° (Petrolther/Essigester) erhalten.Example 13 After heating 7.8 g of 1-naphthaldehyde for 10 hours, 5.8 g of ß-aminocrotonic acid methyl ester and 6.5 g of ethyl acetoacetate in 50 ml Methanol became the 2,6-dimethyl-4- (1'-naphthyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethyl ester of melting point 196-7 ° (petroleum ether / ethyl acetate).

Ausbeute 48 % d. Th.Yield 48% of theory Th.

Beispiel 14 Durch 8-stundiges Kochen von 5,8 g Thiophen-L-aldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 7,2 g Acetessigsäurepropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-thenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-5-methylester-5-isopropylester vom Fp. 121-2° (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 53 % d. Th.Example 14 By boiling 5.8 g of thiophene-L-aldehyde for 8 hours, 5.8 g of ß-aminocrotonic acid methyl ester and 7.2 g of propyl acetoacetate in 50 ml Methanol became the 2,6-dimethyl-4- (2'-thenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-methyl ester-5-isopropyl ester obtained from m.p. 121-2 ° (ethanol / water). Yield 53% of theory Th.

Beispiel 15 Nach 10-stündigem Kochen von 7,6 g 5-Nitrobenzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 9,1 g ß-Aminocrotonsäurecyclohexylester in 40 ml Äthanol wurde der-2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-cyclohexylester vom Fp. 1350 (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 43 % d.Th.Example 15 After 10 hours of boiling 7.6 g of 5-nitrobenzaldehyde, 6.5 g of ethyl acetoacetate and 9.1 g of ß-aminocrotonic acid cyclohexyl ester in 40 ml of ethanol was 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-cyclohexyl ester of melting point 1350 (petroleum ether / ethyl acetate). Yield 43% of theory

Beispiel 16 Nach 12-stündigem Erhitzen von 6,5 g 2-Cyanbenzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-Cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester vom Fp. 1520 (Äthanol) erhalten.Example 16 After heating 6.5 g of 2-cyanobenzaldehyde for 12 hours, 6.5 g of ethyl acetoacetate and 7.1 g of ß-aminocrotonic acid isopropyl ester in 50 ml of methanol became the 2,6-dimethyl-4- (2'-cyanophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-isopropyl ester of m.p. 1520 (ethanol).

Ausbeute 51 % dEho Beispiel 17 Durch 12-stundzges Kochen von 6,5 g 2-Cyanbenzaldehyd, 6,5 g ß-Aminocrotonsaureäthylester und 7,1 g Acetessigsäureallylester und 40 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-allylester oe Fp. 1480 (Äthanol) erhalten. Ausbeute 42 % d.Th.Yield 51% dEho. Example 17 By boiling 6.5 g for 12 hours 2-cyanobenzaldehyde, 6.5 g of ß-aminocrotonic acid ethyl ester and 7.1 g of allyl acetoacetate and The 2,6-dimethyl-4- (2'-cyanophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-allyl ester became 40 ml of isopropanol oe mp 1480 (ethanol) obtained. Yield 42% of theory

Beispiel 18 Durch 10-stündiges Erhitzen von 6,8 g 2-Methoxybenzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml.Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester vom Fp. 1300 (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 61 %0 d. Th.Example 18 By heating 6.8 g of 2-methoxybenzaldehyde for 10 hours, 6.5 g of ethyl acetoacetate and 7.1 g of ß-aminocrotonic acid isopropyl ester in 50 ml.Ethanol was the 2,6-dimethyl-4- (2'-methoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-isopropyl ester obtained from m.p. 1300 (ethanol / water). Yield 61% 0 d. Th.

Beispiel 19 Nach 10-stündigem Kochen von 7,6 g 2-Nitrobenzaldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 7,1g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 lul Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester vom Fp. 1740 (Äthanol) erhalten. Ausbeute 52 % d.Th Beispiel 20 Nach 8-stündigem Erhitzen von 7,6 g 2-Nitrobenzaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 7,2 g Acetessigsäurepropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2 ' -nitrophenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-propylester vom Fp. 127-8° (Essigester/ Petroläther) erhalten. Ausbeute 54 % d.Th.Example 19 After 10 hours of boiling 7.6 g of 2-nitrobenzaldehyde, 5.8 g of methyl acetoacetate and 7.1 g of isopropyl ß-aminocrotonate in 50 In ethanol, the 2,6-dimethyl-4- (2'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-isopropyl ester became of m.p. 1740 (ethanol). Yield 52% of theory. Example 20 After 8 hours Heat 7.6 g of 2-nitrobenzaldehyde, 5.8 g of ß-aminocrotonic acid methyl ester and 7.2 g of propyl acetoacetate in 50 ml of ethanol was 2,6-dimethyl-4- (2'-nitrophenyl) -1 , 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-propyl ester of melting point 127-8 ° (ethyl acetate / Petroleum ether). Yield 54% of theory

Beispiel 21 Durch 10-stündiges KocI einer Lösung von 7,6 g 3--Nitrobenzaldehyd, 7,2 g Acetessigsäurepropylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 40 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-propylester-5-isopropylester vom Fp.Example 21 By 10-hour KocI of a solution of 7.6 g of 3-nitrobenzaldehyde, 7.2 g propyl acetoacetate and 7.1 g ß-aminocrotonic acid isopropyl ester in 40 ml of methanol became the 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-propyl ester-5-isopropyl ester from fp.

109-10° (Äthanol) erhalten. Ausbeute 59 % d.Th.109-10 ° (ethanol) obtained. Yield 59% of theory

Beispiel 22 Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester und 7,1 g Acetessigsäureallylester in 50 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-allylester vom Fp.Example 22 After 8 hours of boiling a solution of 7.6 g of 3-nitrobenzaldehyde, 7.1 g of isopropyl ß-aminocrotonate and 7.1 g of allyl acetoacetate in 50 ml of isopropanol became the 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-isopropyl ester-5-allyl ester from fp.

96-97° (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 64 % d.Th.96-97 ° (isopropanol) obtained. Yield 64% of theory

Beispiel 23 Durch 6-stündiges Erhitzen einer Lösung von 9,3 g 3-Nitro-6-chlorbenzaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 6,5 g Acetessigsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro-6'-chlorphenyl)-1,4-dShydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 163-64° (Äthanol) erhalten. Ausbeute 65 % d.Th.Example 23 By heating a solution of 9.3 g of 3-nitro-6-chlorobenzaldehyde for 6 hours, 5.8 g of ß-aminocrotonic acid methyl ester and 6.5 g of ethyl acetoacetate in 50 ml Ethanol became the 2,6-dimethyl-4- (3'-nitro-6'-chlorophenyl) -1,4-d-hydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethyl ester obtained from m.p. 163-64 ° (ethanol). Yield 65% of theory

Beispiel 24 Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 6,0 g 2-Methylbenzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 7,0 g ß-Aminocrotonsäurepropargylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2 t ethylphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthyieater-5-propargylester vom Fp. 1290 (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 51 % d.Th.Example 24 After 8 hours of boiling a solution of 6.0 g of 2-methylbenzaldehyde, 6.5 g of ethyl acetoacetate and 7.0 g of ß-aminocrotonic acid propargyl ester in 50 ml of methanol was the 2,6-dimethyl-4- (2 t ethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyieater-5-propargyl ester of melting point 1290 (petroleum ether / ethyl acetate). Yield 51% of theory

Beispiel 25 Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 6,2 g 2-Fluorbenzaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 7,1 g Acetessigsäureallylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-allylester vom Fp. 1300 (Äthanol/Wasser) erhal-ten. Ausbeute 60 % d.Th.Example 25 By boiling a solution of 6.2 g of 2-fluorobenzaldehyde for 8 hours, 5.8 g ß-aminocrotonic acid methyl ester and 7.1 g acetoacetic acid allyl ester in 50 ml Ethanol became the 2,6-dimethyl-4- (2'-fluorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-allyl ester from m.p. 1300 (ethanol / water) obtained. Yield 60% of theory

Beispiel 26 Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 6,5 g 3-Cyanbenzaldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 100 (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 66 % d. Th.Example 26 After heating a solution of 6.5 g of 3-cyanobenzaldehyde for 10 hours, 5.8 g of methyl acetoacetate and 6.5 g of ß-aminocrotonic acid ethyl ester in 40 ml Methanol became the 2,6-dimethyl-4- (3'-cyanophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethyl ester obtained with m.p. 100 (isopropanol). Yield 66% of theory Th.

Beispiel 27 Nach 10-stündigem Erhitzen erner Lösung von 6,8 g 2-Methoxybenzaldehyd, 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester und 9,2 g Acetessigsäure-ß-propoxyäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,-Dimethyl-i-(2' -methoxyphenyl)-l, 4-dihydropyridin- 3, 5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-ß-propoxyäthylester vom Fp. 1300 (Petroläther/:Essigester) erhalten. Ausbeute 43 % d.Th.Example 27 After heating a solution of 6.8 g of 2-methoxybenzaldehyde for 10 hours, 6.5 g of ß-aminocrotonic acid ethyl ester and 9.2 g of acetoacetic acid-ß-propoxyethyl ester in 50 ml of ethanol was the 2, -Dimethyl-i- (2 '-methoxyphenyl) -1, 4-dihydropyridine- 3, 5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-ß-propoxyethyl ester of melting point 1300 (petroleum ether /: ethyl acetate) obtain. Yield 43% of theory

Beispiel 28 Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäurepropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-propylester vom Fp. 132-3° (Methanol) erhalten. Ausbeute 65 %0 d.Th.Example 28 By boiling a solution of 7.6 g of 3-nitrobenzaldehyde for 8 hours, 6.5 g of ethyl acetoacetate and 7.1 g of ß-aminocrotonic acid propyl ester in 50 ml Methanol became the 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-propyl ester obtained of melting point 132-3 ° (methanol). Yield 65% 0 of theory

Beispiel 29 Durch 10-stündiges Erhitzen einer Lösung von 5,3 g Benzaldehyd, 7,1 g Acetessigsäureallylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-allylester-5-isopropylester vom Fp. zu 1 1170 (Äthanol) erhalten.Example 29 By heating a solution of 5.3 g of benzaldehyde for 10 hours, 7.1 g of allyl acetoacetate and 7.1 g of isopropyl ß-aminocrotonate in 50 ml of ethanol became the 2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-allyl ester-5-isopropyl ester obtained from m.p. to 1170 (ethanol).

Ausbeute 62 % d.Th..Yield 62% of theory.

Beispiel 30 Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester und 8,0 g Acetessigsäure-ß-methoxyäthylester in 50 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-ß-methoxyäthylester vom Fp. 1080 (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 49 O/o d.Th.Example 30 After 8 hours of boiling a solution of 7.6 g of 3-nitrobenzaldehyde, 6.5 g of ß-aminocrotonic acid ethyl ester and 8.0 g of acetoacetic acid-ß-methoxyethyl ester in 50 ml of isopropanol, the 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester-5-β-methoxyethyl ester obtained from m.p. 1080 (petroleum ether / ethyl acetate). Yield 49 O / o of theory

Beispiel 71 Durch 8-stiindiges Erhit 1 einer Lösung von 7,8 g Chinolin-4-aldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(4' -chinolyl)-1 ,4-dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 2080 (Äthanol) erhalten. Ausbeute 58 % d.Th.Example 71 By heating a solution of 7.8 g of quinoline-4-aldehyde for 8 hours, 6.5 g of ethyl acetoacetate and 5.8 g of ß-aminocrotonic acid methyl ester in 40 ml Ethanol was the 2,6-dimethyl-4- (4'-quinolyl) -1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethyl ester of m.p. 2080 (ethanol). Yield 58% of theory

Beispiel 32 Kach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 5,3 g Benzaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 9,6 g Benzoylessigsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2-Methyl-4,6-diphenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 152-3° (Äthanol) erhalten.Example 32 After heating a solution of 5.3 g of benzaldehyde for 10 hours, 5.8 g of ß-aminocrotonic acid methyl ester and 9.6 g of benzoylacetic acid ethyl ester in 50 ml of ethanol was 2-methyl-4,6-diphenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester-5-ethyl ester obtained from m.p. 152-3 ° (ethanol).

Ausbeute 5z % d.Th.Yield 50% of theory

Claims (5)

PatentansprücheClaims 1.) Verfahren zur Herstellung von neuen unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen der Formel in welcher R für einen Phenylrest, der 1 - 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Azido, Trifluormethylen, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (n = 0-2), enthält, oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy-oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht und R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen und R2 und R4 voneinander'verschieden sind und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen und/oder durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der Formel RCH0 (11) in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit ß-Ketocarbonsäureeste:rn der Formel R1COCH2COOR2 (III) in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und Enaminocarbonsäureestern der Formel in welcher R3 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 30 und 2000 C umsetzt.1.) Process for the preparation of new asymmetrical 1,4-dihydropyridines of the formula in which R stands for a phenyl radical containing 1-3 identical or different substituents from the group consisting of alkyl, alkoxy, halogen, nitro, cyano, azido, trifluoromethylene, carbalkoxy or SOn-alkyl (n = 0-2), or for one naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, pyridyl, pyrimidyl, thenyl, furyl or pyrryl radical, optionally substituted by alkyl, alkoxy or halogen, and R1 and R3 are identical or different and represent hydrogen, phenyl or a straight-chain or branched one Alkyl radical and R2 and R4 are different from each other and represent a straight-chain, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radical which is optionally interrupted by 1 or 2 oxygen atoms in the chain and / or substituted by a hydroxyl group, characterized in that Aldehydes of the formula RCH0 (11) in which R has the meaning given above, with β-ketocarboxylic acid radicals: rn of the formula R1COCH2COOR2 (III) in which R1 and R2 are Have the meaning given above, and enaminocarboxylic acid esters of the formula in which R3 and R4 have the abovementioned meaning, reacts in the presence of water or inert organic solvents at temperatures between 30 and 2000.degree. 2.) Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen der Formel (I) gefäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung etwa bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.2.) Process for the preparation of asymmetrical 1,4-dihydropyridines of formula (I) vessel claim 1, characterized in that the reaction is about carried out at the boiling point of the solvent. 3.) Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridine gemäß Formel (I) in Anspruch 1.3.) Unsymmetrical 1,4-dihydropyridines according to formula (I) in claim 1. 4.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch eisen Gehalt an mindestens einem unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridin gemäß Anspruch 1.4.) Medicines characterized by an iron content of at least an unsymmetrical 1,4-dihydropyridine according to claim 1. 5.) Verfahren zur Herstellung von coronarwirksamen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man unsymmetrische 1,4-Dihydropyridine gelllaß Anspruch 1 mit inerten, nichtoxischan, phar-.5.) Process for the production of coronary active agents, thereby characterized in that unsymmetrical 1,4-dihydropyridines are allowed to claim 1 with inert, non-toxic, pharmaceutical. mazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.pharmaceutically suitable carriers mixed.
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