DE2116211C3

DE2116211C3 - Process for the preparation of 2α, 3α-epithio-5α -steroids

Info

Publication number: DE2116211C3
Application number: DE2116211A
Authority: DE
Inventors: Y Hamashima
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1970-04-02
Filing date: 1971-04-02
Publication date: 1981-12-10
Also published as: DK130838C; DK130838B; GB1353394A; ZA724650B; CA951310A; NL169322B; CH589674A5; JPS5031156B1; DE2116211B2; ZA712136B; SE375537B; FR2100613A1; DE2116211A1; NL7104485A; NL169322C; GB1353393A; FR2100613B1

Description

(H)(H)

Y-S,Y-S,

(V)(V)

Y' C
■V Y'C
■ V

X-X-

(IV)(IV)

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2c^3«-EpithtQ-5a-steroiden der Teilstrukturformeln (I)The invention relates to a new process for the preparation of 2c ^ 3 «-EpithtQ-5a-steroids of the partial structural formulas (I)

dadurch gekennzeichnet, daß mancharacterized in that one

(a) das 3a- oder 3/3-Halogen- oder 3«- oder 3j3-Acyloxy-5«-steroid mit einer starken Base in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder deren Gemischen zur Umsetzung bringt,(a) the 3a- or 3/3-halogen or 3 "- or 3j3-acyloxy-5 «-steroid with a strong base in Water or in an organic solvent or mixtures thereof for the reaction brings,

(b) das erhaltene /l^Sa-Steroid der Teilstrukturformel (III)(b) the obtained / l ^ Sa steroid of partial structural formula (III)

(III)(III)

mit einem Schwefelhalogenid der allgemeinen Formel (V)with a sulfur halide of the general formula (V)

in der Y ein Halogenatom oder ein gegebenenfalls substituierter niederer Kohlenwasserstoffrest ist, X ein Halogenatom bedeutet und η eine ganze Zahl mit einem Wert von mindestens 2 ist, kondensiert undin which Y is a halogen atom or an optionally substituted lower hydrocarbon radical, X is a halogen atom and η is an integer with a value of at least 2, condensed and

(c) das erhaltene Produkt der Teilstrukturformel (IV)(c) the product of partial structural formula (IV) obtained

entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend in einem Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel und einem Enthalogenierungsmittnl behandelt.treated either simultaneously or sequentially in a solvent with a reducing agent and a dehalogenating agent.

gemäß dem Patentanspruch.according to the claim.

Es ist bekannt, diese 2a3«-Epithio-5a-steroide aus 3«- oder 3/f-Halogen- oder 3a- oder 3ß-Acyloxy-5a-steroidenderTeflstrukturformel(II)It is known to make these 2a3 «-epithio-5a-steroids 3 «- or 3 / f-halogen or 3a- or 3ß-acyloxy-5a-steroid of the Tefl structural formula (II)

in einem 7stufigen Verfahren in einer Gesamtausbeute von etwa 20% der Theorie herzustellen.in a 7-stage process in a total yield of about 20% of theory.

Aufgabe der Eifindung war es, ein neues Verfahren zur Herstellung dieser 2«3«-Epithio-5a-steroide der Teilstrukturformel (I) zur Verfügung zu stellen, das weniger Reaktionsstufen erfordert, in höherer Ausbeute verläuft und leichter abtrennbare NebenprodukteIt was the task of the invention to find a new procedure for the production of these 2 «3« -Epithio-5a-steroids of the partial structural formula (I) available, the requires fewer reaction steps, proceeds in higher yield and by-products which are easier to separate off liefert Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöstThis object is achieved by the invention

Bei dem aus Tetrahedron Letters 28 (1965) S. 2369 — 70 bekannten Verfahren ist von einer 75prozentigen Ausbeute eines d²,4³-Gemisches die Rede, wobei das zl³-lsomere als von der gewünschtenThe process known from Tetrahedron Letters 28 (1965) pp. 2369-70 speaks of a 75 percent yield of a d ² , 4 ³ mixture, the zl ³ isomer being the desired one id²-Verbindung nicht abtrennbar bezeichnet wird. Die Ausbeuteangabe bezieht sich lediglich auf das Isomerengemisch. Es muß jedoch davon ausgegangen werden, daß die nach dem in (1) beschriebenen Verfahren hergestellte Δ¹·Verbindung zu mehir als 10% mit demid ² connection is designated as not separable. The stated yield refers only to the mixture of isomers. However, it must be assumed that the Δ ¹ · connection produced by the method described in (1) to more than 10% with the nicht abtrennbaren zl³-Isomeren verunreinigt istnon-separable zl ³ isomers is contaminated

Darüber hinaus sind die als Ausgangsverbindungen einzusetzenden 3a-Aminosteroide keine ohne weiteres verfügbaren SubstanzenIn addition, the 3a-aminosteroids to be used as starting compounds are not readily available available substances

Die Umsetzung von 3-Sulfonyloxysteroiden in flüssigem Ammoniak führt als Nebenprodukt zur 3/J-Aminoverbindung, die für die gemäß (1) durchzuführende Abspaltung der Amidogruppe nicht geeignet ist Das Nebenprodukt muß daher durch umständliche chromat&graphische Verfahren in großem Maßstab abgetrennt werden. Bei der Reduktion von Oximen mit LiAIH* werden die iso:neren 3-Aminosteroide im Verhältnis 3ß : 3λ-Isomere von 6 :4 bis 5 :4 gebildet, während bei der teuren und explosionsgefährdeten Hydrierung mit Platin als Katalysator das 3/?-Aminosteroid immer noch mit bis zu 10% Ausbeuten neben dem 3a-Amin entsteht.The conversion of 3-sulfonyloxysteroids in liquid ammonia leads as a by-product to the 3 / I-amino compound, which is not suitable for the cleavage of the amido group to be carried out according to (1). In the reduction of oximes with LiAIH *, the isonic 3-aminosteroids are formed in a ratio of 3ß: 3λ isomers of 6: 4 to 5: 4, while in the expensive and potentially explosive hydrogenation with platinum as a catalyst, the 3 /? - aminosteroid still forms with up to 10% yields in addition to the 3a-amine.

Wie die Schwierigkeiten bei der Herstellung des 3f*-Aminosteroids als Ausgangsprodukt zeigen, ist die in Tetrahedron Letters beschriebene Verfahrensmethode kein in der Steroidchemie allgemein anwendbarer Weg zur Herstellung von /P-5<x-Steroiden.As the difficulties in producing the 3f * -amino steroid as a starting product show, the in Tetrahedron Letters method method described is not a generally applicable method in steroid chemistry for the production of / P-5 <x steroids.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist auch insgesamt den erforderlichen technischen Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik auf. Wie aus dem nachstehenden Reaktionsschema ersichtlich, werden unter Zugrundelegung bescheidener Durchschnittswer-Overall, the process according to the invention also has the necessary technical progress compared to the prior art. Like from the The reaction scheme below is based on modest average values.

te in einem dreistufigen Verfahren erfindungsgemäß Gesamtausbeuten von 32,4% erzielt, während man nach dem aus Steroid Reactions, Pjerassi, 1963, S. 648te achieved total yields of 32.4% according to the invention in a three-stage process, while after that from Steroid Reactions, Pjerassi, 1963, p. 648

Reaktionsschema:Reaction scheme:

90%90%

HOHO

90%90%

TsOTsO

bekannten fünfstufigen Verfahren 2«ß«-Epithio-choIestane in einer Gesamtausbeute von 13,2% erhäJtknown five-step process 2 «ß« -Epithio-choIestane obtained in a total yield of 13.2%

80%80%

C₂H₅OCSSC ₂ H ₅ OCSS

60%60%

32%32%

C₂H₅OCSSC ₂ H ₅ OCSS

HO HHO H

2%2%

GesamtausbeuteTotal yield

des erfindungsgemäßen Verfahrens:of the method according to the invention:

32,4%32.4%

Die Verfahrensstufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens verläuft praktisch selektiv. Für diese Verfahrensstufe wird Elementenschutz beansprucht. Wenn man diese Eliminierungsreaktion nach üblichen Verfahren durchführt, z. B. durch Pyrolyse in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin, durch Dehydratisierung einer 3-Hydroxygruppe unter sauren Bedingungen, z. B. mit verdünnter Schwefelsäure oder Thionylchlorid, oder durch Enolisierung einer 3-Oxogruppe in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, erhält man neben dem /d²-5«-Steroid auch das /l³-5a-Steroid im Mengenverhältnis von etwa 3:1 bis 4:1. Im erfindungsgemäßen Verfahren beträgt das Isomerenverhältnis im Produkt mindestens etwa 20 :1. Außerdem läßt sich das Produkt leicht durch Umkristallisation reinigen, so daß praktisch kein zP-5«-Steroid vorliegt.Process stage (a) of the process according to the invention is practically selective. Element protection is claimed for this procedural stage. If this elimination reaction is carried out by conventional methods, e.g. B. by pyrolysis in the presence of an acid acceptor such as pyridine, by dehydrating a 3-hydroxy group under acidic conditions, e.g. B. with dilute sulfuric acid or thionyl chloride, or by enolization of a 3-oxo group in the presence of an acidic catalyst such as p-toluenesulfonic acid, in addition to the / d ² -5 "steroid, the / l ³ -5a steroid is obtained in a ratio of about 3: 1 to 4: 1. In the process according to the invention, the isomer ratio in the product is at least about 20: 1. In addition, the product can easily be purified by recrystallization, so that practically no zP-5 "steroid is present.

Die verfahrensgemäß eingesetzten 3a- oder 3#-Halogen- oder 3a- oder 3/J-Acyloxy-5«-steroide der Teilstrukturformel (II) können nach üblichen Verfahren aus den entsprechenden 3-Hydroxy-5<*-steroiden hergestellt werden. Diese Ausgangssleroide können der östran-, Androstan-, Pregnan-, Spirostan-, Cholan- oder Cholestanreihe angehören und inerte Substituenten an den verschiedenen Stellungen des SteroidgerüstesThe 3a- or 3 # -halogen- or 3a- or 3 / J-acyloxy-5'-steroids used according to the process Partial structural formula (II) can be prepared from the corresponding 3-hydroxy-5 <* - steroids by customary processes. These parent seroids can be the estran, androstan-, pregnan-, spirostan-, cholan- or Belong to cholestane series and inert substituents at the various positions of the steroid structure

GesanttausbveleGesanttausbvele

des Verfahrens nach (2):of the method according to (2):

13.2%13.2%

aufweisen, z. B. an den Stellungen 1,2,3,4,5,6,7,8.9,11, 16,17,18,20 und 21. Als Substituenten kommen niedere Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Octyl-, Vinyl- oder Äthtnylgruppen, gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen, Sauerstoffunktionen, wie Oxo-, Hydroxy-, Keial-, Acyloxy-, Alkoxy-, Cycloalkyloxy- oder Epoxygruppen, Stickstoffunktionen, wie Nitro- oder Aminogruppen, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyangruppen, ungesättigte Bindungen, Halogenatoine, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, in Frage. Die Halogenatome in der 3-Stellung können Chlor-, Brom oder Jodatome sein. Die Acyloxygruppen in der 3-Siellung können sich von gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren ableiten, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isov&leriansäure, Octancarbonsäure, Dodecancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäu- re, Adamantancarbonsiure, 0-Phenylpropionsäure, Methacrylsäure oder Glycin, oder von aliphatischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Propansulfonsäure, Pentansulfonsäure, Cyclohexanes sulfonsäure, Benzylsulfonsäure oder Diphenylmethansulfonsäure, oder von gegebenenfalls substituierten monocyclischen oder polycyclischen aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure, p-Nitrobenzoesäure,have e.g. B. at positions 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 16, 17, 18, 20 and 21. Lower ones are used as substituents Hydrocarbon radicals, such as methyl, ethyl, isopropyl, octyl, vinyl or ethyl groups, if appropriate substituted phenyl groups, oxygen functions such as oxo, hydroxy, keial, acyloxy, alkoxy, cycloalkyloxy or epoxy groups, nitrogen functions such as Nitro or amino groups, carboxy, alkoxycarbonyl or cyano groups, unsaturated bonds, halogen atoms, such as fluorine, chlorine or bromine atoms, are possible. the Halogen atoms in the 3-position can be chlorine, bromine or iodine atoms. The acyloxy groups in the 3-Siellung can be derived from optionally substituted aliphatic or aromatic carboxylic acids derive, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, isov & leric acid, octanecarboxylic acid, dodecanecarboxylic acid, cyclohexanecarboxylic acid re, adamantane carboxylic acid, 0-phenylpropionic acid, Methacrylic acid or glycine, or of aliphatic sulphonic acids, such as methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, pentanesulphonic acid, cyclohexanesulphonic acid, benzylsulphonic acid or diphenylmethanesulphonic acid, or of optionally substituted monocyclic or polycyclic aromatic carboxylic acids, such as benzoic acid, p-nitrobenzoic acid,

m-Cblorbenzoesäure, p-Brombenzoesäure oder Ä-Naphthalincarbonsäure, oder von gegebenenfalls substituierten monocyclischen oder polycyclischen aromatischen Sulfonsäuren, wie Benzolsuifonsäure, p-BrombenzoIsulfonsäure, p-ToluolsuIfonsäure,m-chlorobenzoic acid, p-bromobenzoic acid or Ä-naphthalenecarboxylic acid, or of optionally substituted monocyclic or polycyclic aromatic sulfonic acids, such as benzenesulfonic acid, p-bromobenzene sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid,

^-Naphthalinsulfonsäure oder Pyridin-3-sulfonsäure.^ -Naphthalenesulfonic acid or pyridine-3-sulfonic acid.

Beispiele für die in der Verfahrensstufe (a) verwendbaren starken Basen sind Alkalimetallalkoholate, wie Alkalimetallmethylate, -äthylate oder -tert-butylate, Natrium- oder Kaliumsalze von Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, quartäre Ammoniumhydroxide, wie Bcnzyltrialkylammoniumhydroxide, Alkalimetallhydridkomplexe, wie Lithiuraaluminiumhydrid, Kaliumaluminiumhydrid, Lithiumalkylaluminiumhydrideund Kaliumalkoxyaluminiumhydride.Examples of the strong bases which can be used in process step (a) are alkali metal alcoholates, such as Alkali metal methylates, ethylates or tert-butylates, Sodium or potassium salts of dimethyl sulfoxide and dimethylformamide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali metal amides such as Sodium amide and potassium amide, alkali metal hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, quaternary ammonium hydroxides, such as benzyltrialkylammonium hydroxide, Alkali metal hydride complexes such as lithium aluminum hydride, potassium aluminum hydride, lithium alkyl aluminum hydrides and potassium alkoxy aluminum hydrides.

Das Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Hexan, Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan. Chloroform und Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton uncf Cyclohexanon, Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und tert-ButanoI, organische Basen, wie Pyridin, Collidin und Chinolin, Wasser, verflüssigtes Ammoniak, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril und deren Gemische. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid und Dimethylsulfon, die die Reaktionsfähigkeit der Base steigern. Die Umsetzung kann unter Rühren und unter Ausschluß von Sauerstoff und beim Arbeiten in organischen Lösungsmitteln unter FeuchtigkeitsausschluB durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann bei Raumtemperatur oder etwa erhöhter Temperatur liegen. Vorzugsweise wird mehr als 1 Moläquivalent Kalium-tert-butylat als Base verwendet. Vorzugsweise wird Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel verwendet, und -'.essen Gewichtsmenge beträgt mindestens die zweifache Gewichtsmenge des Ausgangssteroids. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 60 bis 95° C während 30 Minuten bis 5 Stunden durchgeführtThe process is preferably carried out in the presence of a solvent. Examples of suitable solvents are hydrocarbons, such as Petroleum ether, hexane, benzene and toluene, halogenated Hydrocarbons such as dichloromethane. Chloroform and chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, dioxane and Tetrahydrofuran, ketones such as acetone and cyclohexanone, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanoI, organic bases such as pyridine, collidine and quinoline, water, liquefied ammonia, dimethyl sulfoxide, Dimethylformamide, acetonitrile and their mixtures. Particularly preferred solvents are dimethyl sulfoxide and dimethyl sulfone, which reduce the reactivity of the Increase base. The reaction can be carried out with stirring and in the absence of oxygen and when working in organic solvents with the exclusion of moisture. The reaction temperature can be at room temperature or at an elevated temperature. Preferably more than 1 molar equivalent of potassium tert-butoxide is used as the base. Preferably, dimethyl sulfoxide is used as the solvent, and the amount by weight is at least twice the weight of the parent steroid. The reaction is preferably carried out at temperatures of 60 to 95 ° C carried out for 30 minutes to 5 hours

Das erhaltene 4²-5«-Steroid der Teilstrukturformel (III) wird nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt, z. B. durch Neutralisation des Reaktionsgemisches, Extraktion, Waschen und Trocknen des Extraktes und Abdampfen des Lösungsmittels, Chromatographie und Umkristallisation. Büweilen werden Nebenreaktionen beobachtet, z. B. Hydrolyse oder Oxydation durch Luft, Lösungsmittel oder die Base. Diese Nebenprodukte, z. B. 3«-Hydroxy-5«-androstan-17-on, lassen sich leicht vom entsprechenden zl²-5a-Steroid abtrennen und nach üblichen Methoden, z. B. durch Tosylierung, wieder in die Ausgangsverbindung der Teilstruktur (H) zurückverwandeln.The 4 ² -5 "steroid of partial structural formula (III) obtained is isolated and purified by customary methods, e.g. B. by neutralization of the reaction mixture, extraction, washing and drying of the extract and evaporation of the solvent, chromatography and recrystallization. Side reactions are sometimes observed, e.g. B. hydrolysis or oxidation by air, solvent or the base. These by-products, e.g. B. 3 "-Hydroxy-5" -androstan-17-one, can easily be separated from the corresponding zl ² -5a steroid and by conventional methods, for. B. by tosylation, to convert back into the starting compound of the substructure (H).

Das Stellungsisomerenverhältnis im Produkt kann zum Beispiel durch Analyse des Masaenspeklrums oder anhand der optischen Rotationsdispersionskurve bestimmt werden. Als Hauptprodukt entsteht das d²«5a= Steroid, das gegebenenfalls durch untergeordnete Mengen an /P-5«-Steroid verunreinigt ist Sofern das Produkt auch ein 3-Hydroxy-5«-steroid enthält, wird das Gemisch erneut halogeniert oder acyliert und mit der Base zur Unisetzung gebracht. Auf diese Weise IaDt sich die Ausbeute auf Ober 90% der Theorie steigern.The positional isomer ratio in the product can be determined, for example, by analyzing the mass spectrum or using the optical rotation dispersion curve. The main product is the d ² «5a = steroid, which may be contaminated by minor amounts of / P-5« steroid the base brought to a standstill. In this way, the yield can be increased to over 90% of theory.

In der zweiten Stufe (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das erhaltene /J^-Sot-Steroid der Teilstrukturformel (III) mit dem Schwefelhalogenid der allgemeinen Formel Y—S_fl—X zur Umsetzung gebracht, in der Y, X und _n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Ausgangssteroide sind: 5a-Androst-2-en-17p-ol, A-nor-5«-Androst-2-en-17^-ol, 5a-östr-2-en-17/J-ol, l(x-Methyl-5a-androst-2-en-170-ol, 2-Methyl-5«-androst-2-en-17ß-ol, 3-Methyl-5«-androst-2-en-17ß-ol,In the second stage (b) of the process according to the invention, the / J ^ -Sot steroid of partial structural formula (III) obtained is reacted with the sulfur halide of the general formula Y — S _fl —X, in which Y, X and _n are as above have given meaning, examples of starting steroids used according to the process are: 5a-androst-2-en-17p-ol, A-nor-5'-androst-2-en-17 ^ -ol, 5a-oestr-2-en-17 / J-ol, l (x-methyl-5a-androst-2-en-170-ol, 2-methyl-5 "-androst-2-en-17β-ol, 3-methyl-5" -androst-2 -en-17ß-ol,

WßlWßl

8ß-Methyl-5«-androst-2-en-17^-oI, t7«-Methyl-5flc-androst-2-en-170-ol, 18-Methyl-5«-androst-2-en-170-oI, 17Ä-Vinyl-5«-androst-2-en-17/J-ol, 17a-Äthinyl-5a-androst-2-en-l 7/J-oI, 6)?,i7a-DimethyI-5Ä-androst-2-en-17ß-ol, 7(x,t7«-DimethyI-5a-androst-2-en-17^-oI, 6ß,17^-Dihydroxy-5«-androi-;-2-en, 7a, 17^-Dihydroxy-5«'-androst-2<;n, 5«-Androsta-2£(l l)-dien-170-ol, 5a-Androsta-2,6-dien-17/?-ol,8ß-methyl-5 "-androst-2-en-17 ^ -oI, t7 «-Methyl-5flc-androst-2-en-170-ol, 18-methyl-5 "-androst-2-en-170-oI, 17Ä-Vinyl-5 "-androst-2-en-17 / J-ol, 17a-ethynyl-5a-androst-2-en-l 7 / J-oI, 6) ?, i7a-DimethyI-5Ä-androst-2-en-17ß-ol, 7 (x, t7 «-DimethyI-5a-androst-2-en-17 ^ -oI, 6β, 17 ^ -dihydroxy-5 "-androi -; - 2-en, 7a, 17 ^ -dihydroxy-5 «'- androst-2 <; n, 5 "-Androsta-2 £ (l l) -dien-170-ol, 5a-Androsta-2,6-diene-17 /? - ol,

17-Exomethylen-5α-androst-2-en, Sa-Androst-2-en-17ß-carbonsäure, 5Ä-Pregn-2-en-20-on, 17«-Hydroxy-5«-pregn-2-en-20-on, 17«-Hydroxy-5«-pregn-2-en-11,20-dion,17-exomethylene-5α-androst-2-en, Sa-androst-2-en-17ß-carboxylic acid, 5Ä-Pregn-2-en-20-on, 17 "-Hydroxy-5" -pregn-2-en-20-one, 17 "-Hydroxy-5" -pregn-2-en-11,20-dione,

17(X^l-Dihydroxy-5«-pregn-2-en-11^0-dion, 110,1 7«-Dihydroxy-9oc-fluor-5«-pregn-17 (X ^ l-dihydroxy-5 «-pregn-2-en-11 ^ 0-dione, 110.1 7 "-dihydroxy-9oc-fluoro-5" -pregn-

2-en-20-on,2-en-20-one,

5«-Spirost-2-en, 5«-ChoI-2-ensäure und 5«-Cholest-2-en.5 "-Spirost-2-en, 5" -ChoI-2-enoic acid and 5 «-Cholest-2-en.

Weitere Beispiele für verwendbare Ausgangssteroide sind 17-Ketosteroide,wie 5λ-Androst-2-en-17-on, A-nor-5«-Androst-2-en-17-on, 1 «-Methyl-Sa-androst^-en-17-on,Further examples of usable starting steroids are 17-ketosteroids, such as 5λ-androst-2-en-17-one, A-nor-5 "-androst-2-en-17-one, 1 «-Methyl-Sa-androst ^ -en-17-one,

7«-Methyl-5(X-androst-2-en-17-on, 6^-Hydroxy-5a-androst-2-en-17-on und 5«-Androsta-2£(l l)-dien-17-oa Wenn das Ausgangssteroid acylierbare Hydroxylgruppen enthält, können auch deren Ester eingesetzt werden, z. B. deren Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Valeriansäure, önanthsäure.Trimethylessigsäure, tert-Butylessigsäure, ferner die Ester von Cycloalkylalkancarbonsäuren, Adamantancarbonsäure, Methacryl säure, Bernsteinsäure, Kampfercarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, von Halogenessigsäuren, aromatischen Carbonsäuren, wie einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure, Furancarbonsäure, Nicotin-5; s.ur-2, Phthalsäure, oder anorganische Säuren, wie Schwefelsäure. Phosphorsäure oder Kohlensäure, oder Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äihansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Sofern die Ausgangssteroide auch verätherbare Hydroxylgruppen enthalten, können auch deren Äther in dieser Verfahrensstufe eingesetzt werden, z. B. die Tetrahydropyranyl· und Tetrahydrofuranyllther, die I-Nieder-cycloalkenyl- und 1-Nieder-alkox^-l-cycloalkyläther.7 "-Methyl-5 (X-androst-2-en-17-one, 6 ^ -Hydroxy-5a-androst-2-en-17-one and 5 "-Androsta-2 £ (l l) -dien-17-oa If the starting steroid contains acylatable hydroxyl groups, their esters can also be used be e.g. B. their esters with lower aliphatic carboxylic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, valeric acid, önanthic acid, trimethyl acetic acid, tert-butylacetic acid, also the esters of cycloalkylalkanecarboxylic acids, adamantanecarboxylic acid, methacrylic acid, succinic acid, camphor carboxylic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, of haloacetic acids, aromatic carboxylic acids, such as an optionally substituted benzoic acid, furancarboxylic acid, nicotine-5; s.ur-2, phthalic acid, or inorganic acids such as Sulfuric acid. Phosphoric acid or carbonic acid, or sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, cyclohexanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. If the starting steroids also contain etherealizable hydroxyl groups, their ethers can also be used in this stage of the process are used, for. B. the Tetrahydropyranyl · and Tetrahydrofuranyllther, the I-lower cycloalkenyl and 1-lower alkox ^ -l-cycloalkyl ethers.

In den verfahrensgemäß eingesetzten Schwefelhalogeniden können die Halogenatome Chlor-, Brom- oder Jodatome sein. Der gegebenenfalls substituierte niedere Kohlenwasserstoffrest kann sich von einem aliphati-In the sulfur halides used according to the process, the halogen atoms can be chlorine, bromine or Be iodine atoms. The optionally substituted lower hydrocarbon radical can be from an aliphatic

sehen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest ableiten. Spezielle Beispiele für verwendbare Schwefelhalogenide sind Schwefelmonochlorid, d. h.see or derive aromatic hydrocarbon residue. Specific examples of sulfur halides that can be used are sulfur monochloride; H.

Dischwefeldichlorid, Schwefelmonobromid, Trischwefeitrichlorid und Tetraschwefeldichlorid,Disulfur dichloride, sulfur monobromide, Trisulfuric trichloride and Tetrasulfur dichloride,

Alkyl-, Aralkyl- oder Arylalkylthiosulfenylhalogenide, wieAlkyl, aralkyl or arylalkylthiosulfenyl halides, how

Methanthiosulfenylchlorid, Ä thanthiosulfenylchlorid.
Butanthiosulfenylchlorid.
Benzyilhiosulfenylchlorid,
Phenylthiosulfenylbromid, Methanthiosulfenyl chloride, ethanthiosulfenyl chloride.
Butanthiosulfenyl chloride.
Benzyl thiosulfenyl chloride,
Phenylthiosulfenyl bromide,

substituierte Phenylthiosulfenylhalogenide. wiesubstituted phenylthiosulfenyl halides. how

o-Nitrophenylthiosulfenylchlorid und
p-Toluolthiosulfenylchlorid,o-nitrophenylthiosulfenyl chloride and
p-toluene thiosulfenyl chloride,

f-i ,,,Ι, l«l_* If I 1*1 'Jf-i ,,, Ι, l «l_ * If I 1 * 1 'J

pDrofnDCnzyiiniGSiiiicriyiCrüGriG,
o-Nitrophenyltrithiosulfenylchlorid und
2.4-Dinitrophenyltetrathiosulfenylchlorid. pDrofnDCnzyiiniGSiiiicriyiCrüGriG,
o-nitrophenyltrithiosulfenyl chloride and
2,4-dinitrophenyl tetrathiosulfenyl chloride.

Besonders günstige Ergebnisse werden erhalten, wenn weniger als 1 Moläquivalent des 4²-5«-Steroids mit I Moläquivalent des Schwefelhalogenids umgesetzt werden, insbesondere wenn das Ausgangssteroid ein gegebenenfalls substituiertes <4²-5«-Androstan oder zl²-5«-Pregnan ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Aceton verlangsamt die Reaktionsgeschwindigkeit. Vorzugsweise werden halogenierte Kohlenwasserstoffe. Äther oder Acetonitril verwendet. Acetonitril und Dichlormethan sind besonders bevorzugte Lösungsmittel. Die Umsetzung verläuft selbst bei Raumtemperatur glatt. Man erhält das 3ß- oder 20-Halogen-5rx-steroid-2«- oder -3«-polysulfid der Teilstrukturformel (IV) in guter Ausbeute. Gewöhnlich wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 40°C während 1 bis 50 Stunden durchgeführt. Nötigenfalls kann die Umsetzung auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden. Die Umsetzung kann durch Gegenwart von metallischen Katalysatoren, wie Nickel. Eisen. Chrom, Mangan oderParticularly favorable results are obtained if less than 1 mol equivalent of the 4 ² -5 "steroid is reacted with 1 mol equivalent of the sulfur halide, especially if the starting ^{steroid is an optionally substituted <4 2} -5" -androstane or zl ² -5 "-pregnane is. The reaction is preferably carried out in a solvent. Acetone slows the reaction rate. Halogenated hydrocarbons are preferred. Ether or acetonitrile used. Acetonitrile and dichloromethane are particularly preferred solvents. The reaction proceeds smoothly even at room temperature. The 3β- or 20-halogen-5rx-steroid-2 "- or -3" -polysulfide of the partial structural formula (IV) is obtained in good yield. Usually the reaction is carried out at temperatures of 0 to 40 ° C for 1 to 50 hours. If necessary, the reaction can also be carried out at higher or lower temperatures. The reaction can be carried out by the presence of metallic catalysts such as nickel. Iron. Chromium, manganese or

ι/ 1: ι Li :_* ι 17: :_. 1 1 ι / 1: ι Li: _ * ι 17:: _. 1 1

bevorzugt. Das 4²-5<x-Steroid der Teilstrukturformel (III) kann ohne weitere Reinigung in die Verfahrensstufe (b) eingesetzt werden.preferred. The 4 ² -5 <x steroid of partial structural formula (III) can be used in process step (b) without further purification.

In der Verfahrensstufe (c) wird das erhaltene Produkt der Teilstrukturformel (IV) mit einem Reduktionsmittel und Enthalogenierungsmittel behandelt. Als Reduktionsmittel kommen Verbindungen in Frage, die eine Polysulfidbindung unter Bildung einer Thiolgruppe oder einer äquivalenten Gruppe, z. B. eines Sulfidanions oder Schwefelradikals, zu reduzieren vermögen. Typische Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid und Lithiumalu miniumhydrid. Alkali- und Erdalkalimetallsulfide, wie Natrium-, Kaiium-, Calcium- und Bariumsulfid, Metallamalgame, wie Natrium- und Aluminium amalgam. Alkalimetalle, wie Kalium, Natrium oder Lithium in verflüssigtem Ammoniak, Alkalimetalle in Alkohol, sowie reduzierende Metallsalze, wie Quecksilber(r)-salze und Eisen(ir)-salze. Als Reduktionsmittel können ferner Mercaptoverbindungen dienen, wie Methylmercaptan und Cystein, sowie Hydrierungskatalysatoren, wie Palladhim-auf-HoIzkohle. In process step (c), the product of partial structural formula (IV) obtained is treated with a reducing agent and dehalogenating agent. Suitable reducing agents are compounds which form a polysulfide bond with the formation of a thiol group or an equivalent group, e.g. B. a sulfide anion or sulfur radical, able to reduce. Typical examples of such reducing agents are complex metal hydrides such as sodium borohydride and lithium aluminum hydride. Alkali and alkaline earth metal sulfides, such as sodium, potassium, calcium and barium sulfide, metal amalgams, such as sodium and aluminum amalgam. Alkali metals such as potassium, sodium or lithium in liquefied ammonia, alkali metals in alcohol, and reducing metal salts such as mercury (r) salts and iron (ir) salts. Mercapto compounds, such as methyl mercaptan and cysteine, and hydrogenation catalysts, such as palladhim-on-charcoal, can also serve as reducing agents.

Als Enthalogenierungsmittel kommen Basen in Frage. die das Halogentiol, dessen Salze oder äquivalente Verbindungen in die 2a3«-Epithioverbindung umwandeln können. Typische Beispiele für verwendbare Enthalogenierungsmittel sind Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydride, organische Basen, wie quartäre Ammoniumhydroxide, komplexe Alkaiimetallhydride, Alkali- oder ^alkalimetallsulfide. Alkalimetalle in flüssigem Ammoniak oder in einem Alkohol, sowie basische Metallsalze. Bases are suitable as dehalogenating agents. which can convert the halotiol, its salts or equivalent compounds into the 2a3 «-epithio compound . Typical examples of dehalogenating agents which can be used are alkali metal carbonates, alkali metal hydrides, organic bases such as quaternary ammonium hydroxides, complex alkali metal hydrides, alkali metal or ^ alkali metal sulfides. Alkali metals in liquid ammonia or in an alcohol, as well as basic metal salts.

Das Reduktions- und Enthalogenierungsmittel kann in der Verfahrensstufe (c) entweder gleichzeitig oderThe reducing and dehalogenating agent can be used in process step (c) either simultaneously or

in aufeinanderfolgend verwendet werden. Es ist nicht erforderlich, das Zwischenprodukt zu isolieren. Ferner können als Reduktions- und Enthalogenierungsmittel auch Verbindungen verwendet werden, die gleichzeitig beide Funktionen ausüben. Sehr gute Ergebnisse to be used in consecutive order. It is not necessary to isolate the intermediate. Furthermore , compounds which simultaneously exercise both functions can also be used as reducing agents and dehalogenating agents. Very good results

1> werden erhalten, wenn als Reduktions- und Emhalogcnierungsmittel ein Alkalimetallsulfid, wie Natriumsulfid, oder ein Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, verwendet wird. Sehr gute Ergebnisse werden auch erhalten, wenn als Reduktionsmittel Natriumborhydrid1> are obtained when used as a reducing and emhalogenating agent an alkali metal sulfide, such as sodium sulfide, or an alkali metal borohydride, such as sodium borohydride, is used. Very good results are also obtained when sodium borohydride is used as the reducing agent

-Ό und als Enthalogenierungsmittel Kaliumhydroxid ver wendet wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, einem Äther, einem halogenieren Kohlenwasserstoff oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemei--Ό and as a dehalogenating agent potassium hydroxide ver is turned. The reaction is preferably carried out in a solvent, e.g. B. an alcohol, an ether, a halogenated hydrocarbon or dimethyl sulfoxide carried out. The implementation is generally

:~> nen bei Temperaturen von 0 bis 40⁰C während etwa 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Das nach dem erfindungsßemäßen Verfahren hergestellte 2«.3«-Epithio-5rt-steroid kann nach üblichen Methoden isoliert und gereinige werden, z. B. durch Umkristallisation und: ~> nen carried out at temperatures from 0 to 40 ⁰ C for about 5 minutes to 5 hours. The 2 ".3" -Epithio-5rt -steroid produced by the process according to the invention can be isolated and purified by conventional methods, e.g. B. by recrystallization and

in Chromatographie.in chromatography.

Während der verschiedenen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens können Substituenten an anderen Stellen des Steroidgerüstes der Hydrolyse, der Reduktion oder Oxydation unterliegen. Diese Nebenreaktio-During the various stages of the process of the invention, substituents can be present on others Places of the steroid structure are subject to hydrolysis, reduction or oxidation. This side reaction

ii nen haben jedoch eine untergeordnete Bedeutung gegenüber der eigentlichen Aufgabe, die durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst wird.However, ii nen are of subordinate importance compared to the actual task that is carried out by the inventive method is solved.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können 2aJA-Epithio-5«-steroide mit wertvollen physiologi-According to the method according to the invention, 2aJA-Epithio-5 «steroids with valuable physiological

4(i sehen Eigenschaften, z. B. myogener, antiöstrogener. androgener, antilipämischer oder uterotroper Aktivität hergestellt werden. Spezielle Beispiele für derartige t\.. . J .ι .. _;_j I IUUUIM^ 31ItU 4 (i see properties, e.g. myogenic, antiestrogenic, androgenic, anti-lipemic or uterotropic activity can be produced. Specific examples of such t \ ... J .ι .. _; _ j I IUUUIM ^ 31ItU

2*3«-Epithio-5(*-androstan-17/J-ol sowie2 * 3 «-Epithio-5 (* - androstan-17 / J-ol as well as

seine Ester und Äther,
2a Ja-Epithio-5«androst-6-en-170-ol,
2/?-Methyl-2«.3<v Epithio-5a-androstan-1 7ß-o\.
3^-Methyl-2ajÄ-epithio-5*-androstan-17/?-ol.its esters and ethers,
2a Ja-Epithio-5 «androst-6-en-170-ol,
2 /? - Methyl-2 «.3 <v Epithio-5a-androstane-1 7ß-o \.
3 ^ -Methyl-2ajÄ-epithio-5 * -androstan-17 /? - ol.

2x3*-Epithio-17<%-methyl-5*-androstan-17/?-ol,
2«_3<x-Epithio-5*-pregn-20-on
17* Jl -Dihydroxy- 2a3«-epithio-2x3 * -Epithio-17 <% - methyl-5 * -androstan-17 /? - ol,
2 «_3 <x-Epithio-5 * -pregn-20-on
17 * Jl -dihydroxy- 2a3 «-epithio-

5*-pregnan-l 1,20-dion und 2«3«-Epithio-5ix-cholestan und 5 * -pregnan-l 1,20-dione and 2 «3« -epithio-5ix-cholestan and

deren Ester.their esters.

Die in der Verfahrensstufe (c) erhaltenen Produkte der Teilstrukturformel (IV) können zum Beispiel folgende allgemeine Formeln haben: The products obtained in the process stage (c) of the partial structural formula (IV) can for example have the following general formulas:

YS.YS.

(Al(Al

Sj HSj H

unit (A') unit (A ')

IOIO

OHOH

(K)(K)

IOIO

CH₁SS HCH ₁ SS H

I B) In diesen Formeln hat X die vorstehend angegebene Bedeutung und Z' ist eine Hydroxylgruppe, die durch eine niedere aliphatische oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Carbonsäure verestert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy- oder Cycloalkoxygruppe, eine Oxo- oder niedere Alkylendioxygruppe. Die Verbindungen der allgemeinen FormelI B) In these formulas, X has that given above Meaning and Z 'is a hydroxyl group, which is optionally replaced by a lower aliphatic or a substituted aromatic carboxylic acid can be esterified, an optionally substituted alkoxy or Cycloalkoxy group, an oxo or lower alkylenedioxy group. The compounds of the general formula

'C^ bis ^P^ antiöstroge.ien 2«₁3r*-Epithio-5a-androstan-l70-olsiind seiner Derivate verwendet.'C ^ to ^ P ^ anti _{-estroge.ien 2 «1} 3r * -Epithio-5a-androstane-170-ols are used of its derivatives.

Andere wichtige Verbindungen sind folgende:Other important connections are as follows:

In diesen Formeln haben X, Y und η die vorstehend >f> angegebene Bedeutung, während Z eine Seitenkette des 5.eroids, eine Hydroxyl- oder Esterfunktion oder eine einwertige oder zweiwertige Sauerstoffunktion bedeutet. Das Steroidgerüst selbst kann durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Für die r. praktische Verwendung sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln von besonderer Bedeutung:In these formulas, X, Y and η have the meaning given above>f>, while Z denotes a side chain of the 5th steroid, a hydroxyl or ester function or a monovalent or divalent oxygen function. The steroid structure itself can be substituted by one or more substituents. For the r. In practical use, compounds of the following general formulas are of particular importance:

z- !z-!

ICIC

H₁C XH ₁ CX

f- S ' Hf- S 'H

oileroiler

^L S CH, ■i '\ ^L S CH, ■ i '\

ι χ 1 i ι χ 1 i

S HS H

H,C X HH, C X H

oderor

SSSS

— NO,- NO,

(D)(D)

N -—s ! ηN -—S! η

IGlIGl

XX II. CC. —- VV HH OO 11 ΠΠ / )
j / )
j CH,CH, ii '■I'■ I i"i " OHOH 2121 OAcOAc (H)(H) -- I.I)I.I) ^;: ^; : R(*R (* 1621116211 1212th undand 55 OHOH S IlS Il (K)(K) Molekel- IR-Speklrum NMR-SpeklnimMolecular IR spectrum NMR spectrum 7). 6.62 I 7.-· 1.7). 6.62 I 7.- · 1. ohexan I : 51Hexane I: 51 980 m. 962 m. 'WN m.980 m. 962 m. 'WN m. 9 66 in. X69 m X.91 13 Hl 9.28 (3Hi9 66 in. X 69 m X.91 13 Hl 9.28 (3Hi 1037 m. 1026 m 9.23(3H)1037 m. 1026 m 9.23 (3H) ■■ Verbindunglink IlIl CH,CH, COCO i/\i / \ 206 2OX aus C 11,C,206 2OX from C 11, C, 1 f'U1 f'U Peak**) ICHCI₁ICm ^! |C IK I₁) r IMI kH/iPeak **) ICHCI ₁ ICm ^! | C IK I ₁ ) r IMI kH / i Alher R,0.46 lAirnkicetal 1375m. KXNs. 9.0513111.9.32(311)Alher R, 0.46 lAirnkicetal 1375m. KXNs. 9.0513111.9.32 (311) X6X mX6X w COCO ' ι ^l 'ι ^l T ί
iT ί
i CII₁OIl M'67X 1733 s. 14 53 m. 5.37CII ₁ OIl M'67X 1733 p. 14 53 m. 5.37 C VC V -S-S tt Äther M "766 1734 s. 145Om. 5.42 f - 1. 5.5? f - 1.Ether M "766 1734 p. 145Om. 5.42 f - 1. 5.5? F - 1. ίί HH IOIO 250 252 aus C H,Cl-250 252 from C H, Cl- CH₁OH M " 67S |735s. 1457 m. 6.15 2X]. 7.05 | breit].CH ₁ OH M "67S | 735s. 1457 m. 6.15 2X]. 7.05 | broad]. R, 0.40(AthvIacetat Cvclohexan 1374 m. 1254 s. 6.67 (7). 8.92 (3H)."R, 0.40 (Ethyl acetate cyclohexane 1374 m. 1254 see 6.67 (7). 8.92 (3H). " HH X und Z' haben die vorstehend angegebeneX and Z 'are as given above R, I1.4X lAth\lacet"at CR, I1.4X lAth \ lacet "at C \clohexan 1376m. KKNv 9.2X |3 Hl. 9.32 (311)\ clohexane 1376m. KKNv 9.2X | 3 St. 9.32 (311) I :5I: 5 jj Bedeutung. Diese Verbindungen (C) bis (K) könnenMeaning. These compounds (C) to (K) can 1:5)1: 5) 97X m. 964 m. X42 π 97X m. 964 m. X42 π OO (>Ac(> Ac durch Umsetzung des entsprechenden zl²-5(x-Steroidsby converting the corresponding zl ² -5 (x-steroid ■ —■ - IH)IH) >ii mit rinpm 5irhwpfplhaln(jpniH Hpr »llfrpmpinpn Fnrtnpl V> ii mit rinpm 5irhwpfplhaln (jpniH Hpr »llfrpmpinpn Fnrtnpl V hergestellt werden. Ihre physikalischen Daten sind ingetting produced. Your physical data is in _s/i- _{s /} i- Tabelle I zusammengestellt. Die Verbindungen derTable I compiled. The connections of the 125 126 aus Benzol125 126 from benzene M* 6X2 363Om. 1452 m. 5.40 Γ7.51 6.40M * 6X2 363Om. 1452 m. 5.40 Γ7.51 6.40 γγ HH Teilstrukturformel IV können in andere VerbindungenPartial structural formula IV can be used in other compounds R, 0.20 (Äthylacetat Benzol I : 2) 1052 s. 1020 m. It. J = 7l 6.65 [7.5].R, 0.20 (ethyl acetate benzene I: 2) 1052 s. 1020 m. It. J = 7l 6.65 [7.5]. AA. dieser Teilstrukturformel nach üblichen Verfahrenthis partial structural formula according to conventional methods :> umgewandelt werden. Beispielsweise kann eine Oxo-:> be converted. For example, an oxo SS. /*\ j / * \ j I II I gruppe in eine Hydroxygruppe reduziert, eine Hydroxygroup reduced to a hydroxyl group, a hydroxyl I₁ I ₁ t It I gruppe zu einer Oxogruppe oxydiert, eine Hydroxygroup is oxidized to an oxo group, a hydroxy 217 iZers.) aus C HCIj217 iZers.) From C HCIj γγ SS. HH gruppe zu einer Acyloxygruppe verestert und einegroup esterified to an acyloxy group and a AA. II. Acyloxygruppe zu einer Hydroxygruppe verseift wer-Acyloxy group to be saponified to a hydroxyl group /~\_ -/ ~ \ _ - Ui den.Ui den. ClCl SS. ^λλ CK^-CXTHjCK ^- CXTHj ■■ ' \ -'\ - :/\: / \ ClCl ii TabelleTabel SS. ClCl

1313th

Fortsetzung
Verbindung continuation
link

Snip. C Molekel- IR-Speklriim l'enk"! 1(IKI₁Km ' Snip. C Molecular IR specification l'enk "! 1 (IKI ₁ Km '

NMR-Spcklriim (( I)CI₁IrIMIkIMNMR spectra ((I) CI ₁ IrIMIkIM

π . Γπ. Γ

YYYY

SS Il SS Il

ss nss n

cmcm

203 aus Aceton203 from acetone

R, 0.42 (Athylaccuit/CyclohcxanR, 0.42 (Athylaccuit / Cyclohcxane

I :2lI: 2l

R,0.26 (Alhylacclat < ydohcxan I :2lR, 0.26 (Alhylacclat <ydohcxan I: 2l

M'493 1736 s. !592 m. 1.65 2,68 <4H).M'493 1736 s.! 592 m. 1.65 2.68 <4H).

1512 m. 1569 m. 5.45 f7J. 6.65 [7].1512 m. 1569 m. 5.45 f7J. 6.65 [7].

145Im. 1.141s. 8.90 (.1H). 9..12OiII145Im. 1.141s. 8.90 (.1H). 9..12OiII

HOd πι. IfW) ill. 1009 in. SSI mHOd πι. IfW) ill. 1009 in. SSI m

\t ■ .ιας ¹H 5 :v. ■ 5fr^ ::; ! £2 2??'Ήί* \ t ■ .ιας ¹ H 5 : v. ■ 5fr ^ ::; ! £ 2 2 ?? 'Ήί *

I 592 m. I 5IO m. M.l ( 7 ]. 6.15 (ΊΓ J X).I 592 m. I 5IO m. Ml (7 ]. 6.15 (ΊΓ J X).

1450 m. 114Os. 6.65 [7.5 j. 8.91 (1 H).1450 m. 114Os. 6.65 [7.5 y. 8.91 (1H).

1.104 m. MNK m. 9.271.Ul) 105(1 m. I0.1X πι. Ι02Γ. in. S 50 m1.104 m. MNK m. 9.271.Ul) 105 (1 m. I0.1X πι. Ι02Γ. in. S 50 m

(Ί CII₁ (Ί CII ₁

S HS H

(HI)CM,(HI) CM,

Amorphes l'tiherAmorphous l'tiher

R₁ O.IX (Ben/cl CHCI₁ ¹) Il \l ' 7<)4 R ₁ O.IX (Ben / cl CHCI ₁ ¹ ) Il \ l '7 <) 4

17.1(1 s. 1452 m.17.1 (1 p. 1452 m.

I.17« m. 1260 s.I.17 «m. 1260 p.

1040 m. 10.12 ni. 901 m1040 m.10.12 ni. 901 m

5.4.1 I J. 6.5Of4.5). X.00. 9.22.9.27(1H)5.4.1 I J. 6.5Of4.5). X.00. 9.22.9.27 (1H)

ClCl

S HS H

CH,CH,

Amorphes CulverAmorphous powder

R, (UO (Benzol ¹CHCI,9 Il 794R, (UO (benzene ¹ CHCI, 9 II 794

1710 s. 1485 m. 1452 m. 1.180 m. 1261 s. 1011 m1710 p. 1485 m. 1452 m. 1.180 m. 1261 p. 1011 m

5.42 [-]. 6.45 [-]. 8.00 IUII. 8.4Of J. 9.07 I.» Hl. 9.22 ( J 5.42 [-]. 6.45 [-]. 8.00 IUII. 8.4Of J. 9.07 I. » St. 9.22 ( J

ClCl

- S H- S H

CH,CH,

OCOCH,OCOCH,

Amorphes PulverAmorphous powder

R, 0.1.1 !Benzol CHCI, 9: Il R, 0.1.1! Benzene CHCI, 9: II

O =O =

CH₃ CH ₃

i CO i CO

OCOCH₃ OCOCH ₃

CI HCI H

M' 878 17.17 s. 1710 s. 1.172 m. 1.158 m. 969 m M '878 17.17 p. 1710 p. 1,172 m. 1,158 m. 969 m

5.1.1. 6.33. 7.87 1.1 Hl. 8.(X)(IH). 8.70(3H). 9.4.1(3H)5.1.1. 6.33. 7.87 1.1 St. 8. (X) (IH). 8.70 (3H). 9.4.1 (3H)

Amorphes Pulver M* 878 1736 s. 1710 s. 5.41 [breit]. 6,64 (si».Amorphous powder M * 878 1736 see 1710 see 5.41 [broad]. 6.64 (si ». R_r0.17(Äthylacetat/Cyclohexan 148Iw. 1373m. 7.88 (3 Hl 8.02 (3 H). R _r 0.17 (ethyl acetate / cyclohexane 148Iw. 1373m. 7.88 (3 Hl 8.02 (3 H).

1:2) 1359 m. 1253s. 8.71 (3 HJ. 9.43 (3 H)1: 2) 1359 m. 1253s. 8.71 (3 HJ. 9.43 (3 H)

1173 m. 969 m1173 m. 969 m

Abkürzungen:Abbreviations:

s = stark: m = mittelstark: w = schwach: t = Triplett: si = Singulelt: 3H- Singulett entsprechend 3H-Atomen: 4H = Multiplett. entsprechend 4 H-Atomen.s = strong: m = medium strength: w = weak: t = triplet: si = singlet: 3H singlet corresponding to 3H atoms: 4H = multiplet. corresponding to 4 H atoms.

*) DOnnschichtchromatogrjmm an Silicagel: *·) Molekel-Peak im Massenspektrogramm:*) Thin-layer chromatography on silica gel: *) Molecular peak in the mass spectrogram:

***) die in eckigen Klammern angegebenen Werte sind die Halbwellenbreiten: Werte wurden nur dann angegeben, wenn genaue Werte erhalten wurden.***) the values given in square brackets are the half-wave widths: Values were only given if exact values were obtained.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Prozentangaben bezieben sich auf das Gewicht Die Isomerea-Mengenverhältnisse wurden durch Analyse der optischen Rotationsdispersionskurven und Massenspektren bestimmt Die Produkte wurden mit authentischen Proben durch den Mischschmeizpunkt und den Vergleich der IR-Spektren und der Rf-Werte auf Dünnschichtchromatogrammen verglichen.The examples illustrate the invention. Percentages relate to weight. The proportions of isomerea were determined by optical analysis Rotational dispersion curves and mass spectra were determined. The products were made with authentic samples by the mixed melting point and the comparison of the IR spectra and the Rf values on thin layer chromatograms.

Beispiel 1example 1

Ein Gemisch aus 1,574 g 3/?-(p-Toluolsulfonyloxy)-5«- androstan-17-on und 2,014 g Kalium-tert-butylat wird unter Rühren mit 10 ml Dimethylsulfoxid versetzt Nach 90minütiger Umsetzung bei 55 bis 63°C zeigt sich im Dünnschichtehromatogramin des Reaktionsgemisches kein Fleck mehr für das AusgangsmateriaL Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit lOprozentiger Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit lOprozcniiger wäßriger Natriunicarboriauosung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Eier Rückstand wird an einer Silicagelsäule chromatographisch gereinigt Aus der mit Benzol eluierten Fraktion wird ein Gemisch von Δ²- und 4³-5a-Androsten-17-on vom F. 103,5 bis 1053" C erhalten. Das Mengenverhältnis des Δ²- zum 4³-Isomer beträgt 95 :5. Die restlichen Fraktionen der Chromatographie enthalten 3«-Hydroxy-5«-aiidrostan-17-on, 3^-Hydroxy-5a-androstan-17-on und 5«- Androstan-3,17-dion.A mixture of 1.574 g of 3 /? - (p-toluenesulfonyloxy) -5 "- androstan-17-one and 2.014 g of potassium tert-butoxide is admixed with 10 ml of dimethyl sulfoxide while stirring The reaction mixture is then poured into water, neutralized with 10 percent hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with 10 percent aqueous sodium carbonate solution and water, dried and evaporated. The egg residue is purified by chromatography on a silica gel column With the fraction eluted with benzene, a mixture of Δ ² - and 4 ³ -5a-androsten-17-one with a melting point of 103.5 to 1053 ° C. is obtained. The ratio of Δ ² - to the 4 ³ isomer is 95: 5. The remaining fractions of the chromatography contain 3 "-hydroxy-5" -aiidrostan-17-one, 3 ^ -hydroxy-5a-androstan-17-one and 5 "- androstane-3,17-dione.

Beispiel 2Example 2

Eine Lösung von 0,4 g Kalium-tert-butylat in 10 ml Dimethylsulfoxid wird auf etwa 75° C erwärmt und mit 0,517 g SjJ-ip-ToluolsulfonyloxyJ-Sa-androstan-17-on versetzt Das Gemisch wird 20 Minuten bei 74 bis 79° C gerührt, anschließend in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule chromatographisch gereinigt Es werden 0,203 g (60% der Theorie) eines Gemisches von Δ²- und /l³-5«-Androsten-17-on erhalten. Das Mengenverhältnis des Δ²- zum 4³-Isomer beträgt 94 :6. Die weiteren Fraktionen ergeben 0,082 gA solution of 0.4 g of potassium tert-butoxide in 10 ml of dimethyl sulfoxide is heated to about 75 ° C., and 0.517 g of SjJ-ip-toluenesulfonyloxyJ-sa-androstan-17-one is added ° C, then poured into ice water and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried and evaporated. The residue is purified by chromatography on a silica gel column. 0.203 g (60% of theory) of a mixture of Δ ² - and / l ^{3 are obtained} -5 "-Androsten-17-one received. The quantitative ratio of the Δ ² to the 4 ³ isomer is 94: 6. The other fractions add up to 0.082 g (26% der Theorie) eines Gemisches von 3«-Hydroxy-5«- androstan-17-on und 3/J-Hydroxy-5«-androstan-17-on.(26% of theory) of a mixture of 3 "-hydroxy-5" - androstan-17-one and 3 / J-hydroxy-5 «-androstan-17-one.

Beispiel 3Example 3

Eine Lösung von 5 g 17,17-Äthylendioxy-3/?-{p-toIuolsulfonyloxy)-5«-androstan in 15,35 ml Dimethylsulfoxid wird mit 230 g Kalium-tert-butylat versetzt und 90 Minuten auf 85 bis 90⁰C erhitzt Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft Es hinterbleibt230 g of potassium tert-butoxide are added to a solution of 5 g of 17,17-ethylenedioxy-3 /? - {p-toluenesulphonyloxy) -5 «-androstane in 15.35 ml of dimethyl sulphoxide and the mixture is heated to 85 to 90 ^° C. for 90 minutes The reaction mixture is then evaporated. It remains

ίο d-U.^-Äthylendioxy-Sa-androsten, das in einem Gemisch aus 30 ml Methanol, 5 ml konzentrierter Salzsäure und 15 ml Wasser auf 50⁰C erwärmt und gerührt wird. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert Das Filtrat wird eingeengt, und die ^{ίο dU. ^ - Äthylendioxy-Sa-androsten, which is heated to 50 °} C. and stirred in a mixture of 30 ml of methanol, 5 ml of concentrated hydrochloric acid and 15 ml of water. After cooling, the precipitated crystals are filtered off. The filtrate is concentrated and the

is ausgeschiedenen Kristalle werden ebenfalls abfiltriert und mit den ersten Kristallen vereinigt Die Kristalle werden in Chloroform gelöst die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Ausbeute 2,074 g (74,4% der Theorie) A¹Sk- Androsten-The precipitated crystals are also filtered off and combined with the first crystals. The crystals are dissolved in chloroform, the chloroform solution is washed with water, dried and evaporated. Yield 2.074 g (74.4% of theory) A ¹ Sk- androsten- 17-on sowieO3;I9 g(ll,7%derTheorie)3a-Hydroxy-5a- androsiän-17-ΰΐι. Es kann kein /U³-5a-Androsten-i7-on im Produkt festgestellt werden.17-one and O3; 19 g (11.7% of the theory) 3a-hydroxy-5a-androsiän-17-ΰΐι. No / U ³ -5a-androsten-i7-one can be found in the product.

Beispiel 4Example 4

25 Eine Lösung von 5 g 17,17-Äthylendioxy-30-(p-toIuolsulfonyloxy)-5a-androstan in 1535 ml Dimethylsulfoxid wird mit 230 g Kalium-tert-butylat versetzt und 90 Minuten auf 85 bis 90⁰C erhitzt Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in 10 ml Pyridin gelöst die Lösung mit 1,0 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird nochmals 90 Minuten mit Kalium-tert-butylat in Dimethylsulfoxid auf 85 bis 90⁰C erhitzt Danach wird das Gemisch auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet Ausbeute 2,680 g (88% der Theorie) <J²-5«-Androsten-17-on sowie 0,15 g (5% der Theorie) 3«-Hydroxy-5a-andro stan-17-on. 25 A solution of 5 g of 17,17-ethylenedioxy-30- (p-toIuolsulfonyloxy) -5a-androstane in 1535 ml of dimethyl sulfoxide is mixed with 230 g of potassium tert-butoxide and ^{heated to 85 to 90 0} C for 90 minutes The solvent is distilled off, the residue is mixed with water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane extract is washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 10 ml of pyridine, the solution is treated with 1.0 g of p-toluenesulfonyl chloride and left to stand for 20 hours at room temperature. The reaction mixture is then diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with water, dried and evaporated. The residue another 90 minutes by potassium tert-butoxide in dimethylsulfoxide at 85 to 90 ⁰ C. Thereafter, the heated mixture is worked up in the manner described above yield 2.680 g (88% of theory) <J ² -5 '-androstene-17 -one and 0.15 g (5% of theory) 3 ″ -hydroxy-5a-andro stan-17-one.

3030th

3535

Beispiele 5 bis Π Auf die vorstehend gescnilderte Weise werden folgende Reaktionen durchgeführt:Examples 5 to Π The following reactions are carried out in the manner outlined above:

Beispielexample AusgangssteroidStarting steroid O -O - TsOTsO Reiheline Basebase Lsm.Lsm. 3*1 17·*)3 * 1 17 *) (mgl(possibly AA. I mg)I mg) ImIlImIl 55 Cl OCl O K Ol BuK Ol Bu OMSOOMSO 1318113181 ΛΛ (450)(450) 13)13) ftft TsO OHTsO OH KOtBuKOtBu t-BuOHt-BuOH 1158)1158) ΛΛ (200)(200) (51(51 77th BzO OBzO O Na CK" H₁ Na CK "H ₁ MeOH. I)MSOMeOH. I) MSO (394)(394) ΛΛ (Κ»)(Κ ») (2; 0.16)(2; 0.16) 88th MsO OHMsO OH NaHClose DMSODMSO (388)(388) (50)(50) (51(51 ΛΛ 99 KOlBuKOlBu I)MSOI) MSO (45.1 g)(45.1 g) 1300113001

Zeil. Sld. Tp.Line. Sld. Tp.

AusheuleHowl

(mg. °o(mg. ° o

I-: I¹ I-: I ¹

50 C50 C

RückflußReflux

50 C50 C

7(1 75 C-7 (1 75 C-

65 68 V 65 68 V.

140 50".140 50 ".

■A■ A

" I"I.

10% J10% y

•»5: 5• »5: 5

93:793: 7

IWIW

62% J 181 66"62% J. 181 66 "

¹ 1 ¹ 1

% ι% ι

20 g 1
7')% [20 g 1
7 ')% [

KK):KK):

8.^l> g)8. ^l > g)

130 250/35130 250/35

Fortsetzungcontinuation

Beispiel Ausgangssternjd 3*1 17«)Example starting star 3 * 1 17 «)

(mg)(mg)

Reiheline

Basebase

(mg)(mg)

ZaX Std. Tp-ZaX std. Tp-

AusbeuieBulge

98:2 97:398: 2 97: 3

10 TsO 20-on P ICOtBu DMSO 2 105 110 TsO 20-on P ICOtBu DMSO 2 105 1

(236) (168) (5) 9OC 70%/(236) (168) (5) 9OC 70% /

11 TsO C KOtBu DMSO 2 117 111 TsO C KOtBu DMSO 2 117 1

(272) (112) (3) 60· C 63% |(272) (112) (3) 60 · C 63% |

Abkürzungen:Abbreviations:

KOtBu = Kalium-tert.-butylat; DMSO = Dimethylsulfoxid; O = Oxo; TsO = p-Toluolsulfonyloxy; t-BuOK = terL-Butanol; BzO = Benzyloxy; MsO = Melhansulfonyloxy: A = Androstan; P = Pregnan; C = Cholestan.KOtBu = potassium tert-butoxide; DMSO = dimethyl sulfoxide; O = oxo; TsO = p-toluenesulfonyloxy; t-BuOK = terL-butanol; BzO = benzyloxy; MsO = melhansulfonyloxy: A = androstane; P = pregnan; C = cholestane.

*) Substituent in der 3-Slellung; **) Substituent in der I7-Slellung (oder, wenn angegeben, in der 20-Stellung).*) Substituent in the 3-position; **) Substituent in the 17 position (or, if indicated, in the 20 position).

Nebenprodukte:By-products: Beispiel 5. 10 mg (3%) 3^-Hydroxy-5»-androstan-17-on.Example 5. 10 mg (3%) 3 ^ -hydroxy-5 »-androstan-17-one. Beispiel 6. 60 mg (54%) 3/*-Hydroxy-5»-androstan-I7-onExample 6. 60 mg (54%) 3 / * - Hydroxy-5 »-androstan-17-one Beispiel 8. 53 mg 114.3%) Ausgangssteroid.Example 8. 53 mg 114.3%) parent steroid. Beispiel 9. 5.1 gll5,4%) 3<*oder/(}-Hydroxy-5c<-androstan-I7-on.Example 9. 5.1 gll5.4%) 3 <* or / (} - Hydroxy-5c <-androstan-17-one. Beispiel 10. 3λ- oder 3/<-Hydroxy-5»-pregnan-20-on (0.01 g. 6%).Example 10. 3λ- or 3 / <- hydroxy-5 »-pregnan-20-one (0.01 g. 6%). Beispiel 11.3/l-Hydroxy-5*-cho!estan (0,03 g. 15%).Example 11.3 / 1-Hydroxy-5 * -cho! Estane (0.03 g. 15%). VergleichsversucheComparative experiments

Zur Bestimmung der Überlegenheit der Verfahrensstufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen 3-Acyloxy-Sa-androstane in üblicher Weise thermisch zersetzt wurden, um eine Doppelbindung in den A-Ring einzuführen.The following were used to determine the superiority of process step (a) of the process according to the invention Comparative experiments carried out in which 3-acyloxy-sa-androstanes were thermally decomposed in the usual way, to introduce a double bond into the A-ring.

Beisp.Ex. AusgangssteroidStarting steroid Reiheline Base Lsm.Base Lsm. Kühlschrankrefrigerator
RpaktinncapnRpaktinncapn Zeit,Time,
Min.Min. Ausbeuteyield I 2. I 3I 2. I 3 3* 17** (mg)3 * 17 ** (mg) AA.
AA. (mg) (ml)(mg) (ml) Tp.Tp. (mg, %)(mg,%) AA.
BB. TsO 0TsO 0
(4450)(4450)
Brosyl- 0Brosyl- 0
oxyoxy
(2500)(2500) AA. DMSODMSO
(10)(10)
DMSODMSO
(10)(10) 1010
150⁰C150 ⁰ C
1010
150°C150 ° C 2700 12700 1
99% J99% J.
870 I870 I.
64% J64% J. 79:2179:21
81: 1981: 19 CC. MsO 0MsO 0
(1840)(1840) DMSODMSO
(10)(10) 1010
150⁰C150 ⁰ C 960 1
86% J960 1
86% J. 78:2278:22 Die Abkürzungen haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel S bis 11.The abbreviations have the same meaning as in Examples S to 11. stehengelassen.ditched.
nivh nnfpr vprrnivh nnfpr vprr AnschließendAfterward
ninrlprtpm Γ)πιninrlprtpm Γ) πι wird daswill that
irlc ρΐπσρ-irlc ρΐπσρ- Beispiel 12Example 12

Eine Lösung von 1,088 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Gemisches von Δ²- und d³-5a-Androsten-17-on in 10 ml Dichlormethan wird unter Rühren mit einer Lösung von 270 mg Schwefelmonochlorid in 5 ml Dirhlormethan versetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dananach mit weiteren 100 mg Schwefelmonochlorid versetzt und nochmals 4 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1340 g eines hellgelben harzigen Adduktes erhalten. Dieses Addukt wird in einem Gemisch aus 30 ml Dioxan, 30 ml Methanol und 2 ml Wasser gelöst und unter äußerer Eiskühlung mit 200 mg kristallinem Natriumborhydrid versetzt.A solution of 1.088 g of the mixture of Δ ² - and d ³ -5a-androsten-17-one prepared according to Example 1 in 10 ml of dichloromethane is mixed with a solution of 270 mg of sulfur monochloride in 5 ml of dirhlomethane while stirring. The mixture is stirred for 16 to 18 hours at room temperature, then a further 100 mg of sulfur monochloride are added and the mixture is stirred for a further 4 hours. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure. 1340 g of a light yellow resinous adduct are obtained. This adduct is dissolved in a mixture of 30 ml of dioxane, 30 ml of methanol and 2 ml of water, and 200 mg of crystalline sodium borohydride are added with external ice cooling.

Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Danach werden nochmals 30 mg kristallines Natriumborhydrid zugegeben, und das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Nach nochmaliger Zugabe von 30 mg kristallinem Natriumborhydrid wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden imThe solution is warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Then another 30 mg crystalline sodium borohydride is added and the mixture is stirred for an additional hour. To repeated addition of 30 mg of crystalline sodium borohydride, the mixture is 16 to 18 hours in dampft und der Rückstand mit Benzol gewaschen. Esevaporated and the residue washed with benzene. It hinterbleiben 1,4 g eines hellgelben Rückstandes. Dieser1.4 g of a light yellow residue remain. This

Rückstand wird an 50 g Aluminiumoxid in einer SäuleThe residue is added to 50 g of aluminum oxide in a column

chromatographisch gereinigt. Aus dem Benzoleluatpurified by chromatography. From the benzene eluate werden 765 mg (50% der Theorie) 2«,3«-Epithio-5«-an765 mg (50% of theory) 2 ", 3" -Epithio-5 "-an drostan-l7j3-ol vom F. 125 bis 126° C erhalten.drostan-l7j3-ol with a melting point of 125 to 126 ° C.

« [λ]ϊ +243± 1,8° (C=0370, CHCI₃).«[Λ] ϊ + 243 ± 1.8 ° (C = 0370, CHCI ₃ ).

Die mit Chloroform eluierten Fraktionen liefern 557 mg eines Gemisches ausThe fractions eluted with chloroform yield 557 mg of a mixture

Di-(20-chlor-17/?-hydroxy-5«-androstan-3«-yl)-disuIfid (r eduziertes Addukt),Di- (20-chloro-17 /? - hydroxy-5 "-androstane-3" -yl) -disulfide (reduced adduct),

Di-(3/Nchlor-170-hydroxy-5«-androstan-Di- (3 / Nchlor-170-hydroxy-5 "-androstan-

2<x-yl)-disulfid und Di-(2/?-chIor-17/i-hydroxy-5«-androstan-2 <x-yl) disulfide and Di- (2 /? - chloro-17 / i-hydroxy-5 «-androstan-

3<x-yl)-trisulfid.3 <x-yl) trisulfide.

Beispiel 13Example 13

Eine Lösung von 2,72 g zl-5*-Androsten-17-on in 30 ml Acetonitril wird unter Rühren mit einer LösungA solution of 2.72 g of zl-5 * -androsten-17-one in 30 ml of acetonitrile is stirred with a solution

t9t9

von 0,81 g Schwefelmonochlorid in 5 ml Acetonitril versetzt und 90 Minuten bei 20" C gerührt Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein amorphes Addukt, das in einer Mischung aus 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst wird. Die Lösung wird mit Eiswasser abgekühlt und mit einer Lösung von 2£ g Natriumsulfid-nonahydrat in möglichst wenig Wasser versetzt Nach 35minütigem Rühren wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird in einer Mischung aus 16 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Methanol gelöst und 30 bis 40 Minuten mit 0,19 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung umgesetzt Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Chloroform gelöst die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird an 20 g Aluminiumoxid chromatographisch gereinige Es werden 1,9 g (62% der Theorie) 2e3a-Epithio-5a-andrcstan-17/?-o! und 0,036 g (13% der Theorie) A²StX-AnOTOStSn-17/?-o! erhalten.0.81 g of sulfur monochloride in 5 ml of acetonitrile are added and the mixture is stirred at 20 ° C. for 90 minutes. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure. An amorphous adduct remains, which is dissolved in a mixture of 10 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of dimethyl sulfoxide The solution is cooled with ice water and a solution of 2 g sodium sulfide nonahydrate in as little water as possible is added. After stirring for 35 minutes, the mixture is poured into ice water and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried and evaporated dissolved from 16 ml of tetrahydrofuran and 8 ml of methanol and reacted for 30 to 40 minutes with 0.19 g of sodium borohydride while cooling with ice. After evaporation of the solvent, the residue is dissolved in chloroform, the chloroform solution is washed with water, dried and evaporated chromatographically purified 1.9 g (62% of th eorie) 2e3a-Epithio-5a-andrcstan-17 /? - o! and 0.036 g (13% of theory) A ² StX-AnOTOStSn- 17 /? - o! obtain.

Beispiel 14Example 14

Eine Lösung von 2,76 g d^Soc-Androsten-U-on in 30 ml Dichlormethan wird mit einer katalytischen Menge Eisenpulver sowie einer Lösung von 0,82 g Schwefelmonochlorid in 10 ml Dichlormethan versetzt Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigt sich im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangssteroid mehr. Das R?aktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft Es hinterbleiben 3,8 g Addukt als ÖL Der Rückstand wire in einem Gemisch aus 25 ml Dimethylsulfoxid und 25 ml Dichlormethan gelöst, auf 10⁰C abgekühlt und mit eii.ir Lösung von 6 g Natriumsulfidnonahydrat in möglichst wenig Wasser versetzt Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, danach in Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Es werden 2fig rohes 2«3<x-Epithio-5a-androstan-17-on erhalten. Das Rohprodukt wird in einer Mischung aus 10 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und während 40 Minuten mit 0,2 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung reduziert Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird gewaschen und zur Trockne eingedampft Anschließend wird der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt Ausbeute 1,8 g (58,9% der Theorie) reines 2«3a-Epithio-5a-androstan-17/?-ol.A solution of 2.76 gd ^ Soc-Androsten-U-one in 30 ml of dichloromethane is mixed with a catalytic amount of iron powder and a solution of 0.82 g of sulfur monochloride in 10 ml of dichloromethane. After stirring for 1 hour at room temperature, the thin-layer chromatogram does not show any Starting steroid more. The R? Action mixture is evaporated under reduced pressure There remain behind 3.8 g of adduct as an oil The residue wire in a mixture of 25 ml of dimethyl sulfoxide and 25 ml of dichloromethane, cooled to 10 ⁰ C and treated with 6 g of sodium sulfide nonahydrate eii.ir solution in As little water as possible is added. The mixture is stirred for 15 minutes, then poured into water and extracted with chloroform. The chloroform extract is evaporated. Two times crude 2 «3 <x-epithio-5a-androstan-17-one are obtained. The crude product is dissolved in a mixture of 10 ml of methanol and 10 ml of tetrahydrofuran and reduced for 40 minutes with 0.2 g of sodium borohydride while cooling with ice. The reaction mixture is then evaporated and the residue is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed and evaporated to dryness. The residue is then purified by chromatography on aluminum oxide. Yield 1.8 g (58.9% of theory) of pure 2 «3a-epithio-5a-androstan-17 /? - ol.

Beispiel 15Example 15

Eine Lösung von 2,72 g 4^J-5«-Androsten-17-on in 100 ml Dichlormethan werden unter Lichtausschluß mit 233 g o-Nitrophenylthiosulfenylchlorid sowie hierauf mit einer katalytischen Menge Eisenpulver versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Es hinterbleibt ein harzartiges Addukt. Das Reaktionsgemisch kann auch mit 100 ml Methanol verdünnt und unter Eiskühlung mit 12 g Natriumsulfid-nonahydrat versetzt werden. Nach 1 stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 80 g Silicagel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 033 g Ausgangssteroid sowie 2,22 g (73% der Theorie) 2«,3«-Epithio-5<x-androstan-17-on. Durch Reduktion dieser Ver- bindung in einer Mischung aus 40 ml Methanol und 40 ml Dioxan mit 0,14 g Natriumborhydrid unter EisküWung werden 2,1 g (68% der Theorie) 2o3«-Epithio-5«-androstan-l70-oJvom F, 126 bis 129°CerhaJten, 233 g of o-nitrophenylthiosulfenyl chloride and then a catalytic amount of iron powder are added to a solution of 2.72 g of 4 ^J -5 "-androsten-17-one in 100 ml of dichloromethane, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is then evaporated. A resinous adduct remains. The reaction mixture can also be diluted with 100 ml of methanol and mixed with 12 g of sodium sulfide nonahydrate while cooling with ice. After 1 hour of reaction, the reaction mixture is poured into water and extracted with dichloromethane. The extract is washed with water, dried and evaporated. The residue is purified by chromatography on 80 g of silica gel. Yield 033 g starting steroid and 2.22 g (73% of theory) 2 ", 3" -Epithio-5 <x-androstan-17-one. By reducing this compound in a mixture of 40 ml of methanol and 40 ml of dioxane with 0.14 g of sodium borohydride under ice cooling, 2.1 g (68% of theory) 2o3 "-Epithio-5" -androstane-170-oJ of F , 126 to 129 ° CerhaJten,

Betspiel 16Bet game 16

Eine Lösung von 1653 mg 4M7/?-Acetyloxy-2-methyl-5Ä-androsten in 5 ml Dichlormethan wird mit einer katalytischen Menge Eisenpulver sowie 74 mg Sehwe felmonochlorid bei Raumtemperatur versetzt Nach 2stündigem Rühren wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden stehengelassen und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird an 10 g Silicagel chromatographisch gereinigt Aus dem Eiuat A solution of 1653 mg of 4M7 /? - acetyloxy-2- methyl-5Ä-androstene in 5 ml of dichloromethane is mixed with a catalytic amount of iron powder and 74 mg of sulfur monochloride at room temperature evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on 10 g of silica gel. From the egg

is worden 48 mg eines amorphen Addukts mit einem Rr Wert von 0,2 (Benzol/Chloroform 9:1) erhalten.there has been 48 mg of an amorphous adduct with a Rr value of 0.2 (benzene / chloroform 9: 1) was obtained.

Eine Lösung von 74 mg des Adduktes in einer Mischung aus 1 ml Dimethylsulfoxid und 1 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung vonA solution of 74 mg of the adduct in a mixture of 1 ml of dimethyl sulfoxide and 1 ml of tetrahydrofuran is stirred with a solution of 200 mg Natriumsulfid-nonahydrat in möglichst wenig Wasser unter Eiskühiung versetzt Nach 90rninütigem Rühren unter Eiskühlung wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge200 mg sodium sulfide nonahydrate in as little water as possible while cooling with ice. After 90 minutes Stirring while cooling with ice, the mixture is diluted with water and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried and incorporated dampft Es hinterbleiben 45 mg eines Rückstandes der an 1 g Silicagel chromatographisch gereinigt wird. Aus dem Eiuat werden 2 mg^n/J-Acetyloxy^-methyl-S«- androsten sowie 23 mg 17jJ-Acetyloxy-2/?-methyl-2«3<xepithio-5«-androstan vom F. 142°C (aus Äther umkri-evaporates 45 mg of a residue remains is purified by chromatography on 1 g of silica gel. the end 2 mg ^ n / I-acetyloxy ^ -methyl-S «- androsten as well as 23 mg 17jJ-acetyloxy-2 /? - methyl-2 «3 <xepithio-5« -androstane with a temperature of 142 ° C (from ether revolving stallisiert) erhalten. Ri-Wert 0,29 (SiO₂; Benzol/Chloroform 9:1).installed). Ri value 0.29 (SiO ₂ ; benzene / chloroform 9: 1).

Beispiel 17Example 17

Eine Lösung von 1653 mg d²-17/?-Acetloxy-3-me-A solution of 1653 mg d ² -17 /? - acetloxy-3-me-

thyI-5«-androsten in 10 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 74 mg Schwefelmonochlorid versetzt, 12 Stunden gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird an 10 g Silicagel chromatographisch gereinigt. Aus den mitthyI-5 "-androsten in 10 ml dichloromethane is used in 74 mg of sulfur monochloride are added to room temperature, the mixture is stirred for 12 hours and then evaporated under reduced pressure. The residue is added to 10 g Silica gel purified by chromatography. From the with Benzol eluierten Fraktionen werden 75 mg Ausgangssteroid gewonnen. Aus den mit einer Mischung von Benzol und Äther (10 :1) eluierten Fraktionen werden 80 mg Addukt erhalten.Benzene-eluted fractions, 75 mg of starting steroid are obtained. From those with a mixture of Benzene and ether (10: 1) eluted fractions, 80 mg of adduct are obtained.

Eine Lösung von 68 mg des Adduktes in einerA solution of 68 mg of the adduct in one

Mischung aus 1 ml Dimethylsulfoxid und 1 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von 200 mg Natriumsulfid-nonahydrat in möglichst wenig Wasser unter Eiskühiung versetzt Nach 2 Stunden wird das Gemisch mit Äther extrahiert der Ätherextrakt mitMixture of 1 ml of dimethyl sulfoxide and 1 ml of tetrahydrofuran is stirred with a solution of 200 mg sodium sulfide nonahydrate in as little water as possible is added while cooling with ice. After 2 hours, the mixture is added the mixture with ether extracted the ether extract with

Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. EsWashed water, dried and evaporated. It

hinterbleiben 31 mg eines Rückstandes, der an 1,2 gremain behind 31 mg of a residue, which is 1.2 g

Silicagel chromatographisch gereinigt wird. AusbeuteSilica gel is purified by chromatography. yield

1mg ^²-17/f-Acetyloxy-3-methyl-5a-androsten, 15 mg1mg ^ ² -17 / f-acetyloxy-3-methyl-5a-androstene, 15 mg 17ß- Acet> loxy-3-methyl-2«3«-epithio-5«-androstan 17β- acet> loxy-3-methyl-2 "3" -epithio-5 "-androstane und 12 mg eines nicht-identifizierten Produktes. Die gereinigte Epithioverbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äther bei 139 bis 140⁰C. R_f-Wert = 0,28 (Silicagel; Benzol/Chloroform 9:1).and 12 mg of an unidentified product. The purified Epithioverbindung melts after recrystallization from ether at 139-140 ⁰ C. R _f value = 0.28 (silica gel; benzene / chloroform 9: 1).

_M Beispiel 18 _M example 18

Eine Lösung von 186 mg 4²-17<x-Acetyloxy-5«-preg· nen-11,20-dion in 10 ml Dichlormethan wird mit einer katalytischen Menge Eisenpulver sowie 37 mg Schwefelmonochlorid bei Raumtemperatur unter Rühren versetzt. Nach 2stündigem Rühren werden nochmals 19 mg Schwefelmonochlorid zugegeben, und das Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt und anschließend 16 bis 18 Stunden stehengelassen. Hierauf wird dasA solution of 186 mg 4 ² -17 <x -acetyloxy-5 "-pregnene-11,20-dione in 10 ml dichloromethane is mixed with a catalytic amount of iron powder and 37 mg sulfur monochloride at room temperature with stirring. After stirring for 2 hours, a further 19 mg of sulfur monochloride are added, and the mixture is stirred for a further 2 hours and then left to stand for 16 to 18 hours. Then that will

2!2!

Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 220 mg eines Öls, das an Sllicagel Chromatographie« wird. Beim Eluieren mit Benzol werden 10 mg Ausgangssteroid erhalten. Durch weiteres Eluieren mit 10% Äther enthaltendem Benzol werden 200 mg eines amorphen Addukts erhalten.The reaction mixture was evaporated under reduced pressure. 220 mg of an oil remain, which is chromatographed on Silicagel. When eluting with Benzene, 10 mg of starting steroid are obtained. By further eluting with benzene containing 10% ether 200 mg of an amorphous adduct are obtained.

Eine Lösung von 200 mg des Adduktes in 3 ml Dimethylsulfoxid und 3 nil Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 800 mg Natriumsulfid-nonabydrat in möglichst wenig Wasser unter Eiskühlung versetzt Nach 30- bis 60minütJgem Rühren unter Eiskühlung wird das Gemisch mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Es !unterbleiben 133 mg eines farblosen Öls, das an 3 g Silicagel Chromatographien wird. Die erste Fraktion ergibt 43 mg Ausgangssteroid Die zweite Fraktion liefert ein Gemisch aus 27 mg Ausgangssteroid und l7«-Acetyloxy-2<x3*-epithio-5ix-pregnan-11,20-dion. Die dritte Fraktion liefert 37 mg der reinen A solution of 200 mg of the adduct in 3 ml of dimethyl sulfoxide and 3 ml of tetrahydrofuran is mixed with a solution of 800 mg of sodium sulfide nonabydrate in as little water as possible while cooling with ice Washed with water, dried and evaporated. 133 mg of a colorless oil remain, which is chromatographed on 3 g of silica gel. The first fraction gives 43 mg of starting steroid. The second fraction gives a mixture of 27 mg of starting steroid and 17 «-acetyloxy-2 <x3 * -epithio-5ix-pregnane-11,20-dione. The third fraction provides 37 mg of the pure

2«3<%-Epi-2 «3 <% - Epi-

thioverbindung, die nach Umkristallisation aus Äther bei 177 bis 178°C schmilzt R_f-Wert=032 (Silicagel; Äthylacetat/Cyclohexan 1 :2).thio compound which, after recrystallization from ether, melts at 177 to 178 ° C. R _f value = 032 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane 1: 2).

Beispiel 19Example 19

Eine Lösung vfen 274 mg eines Gemisches von Δ¹- und 4³-5«-Androsten-17-onen in 5 ml Dichlormethan wird unter Rühren mit einer Lösung von 80 mg Schwefelmonochlorid in 2 ml Dichlormethan versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft Es hinterbleiben 360 mg eines Adduktes. Eine Lösung von 342 mg des Addukts in 2 ml Methanol wird mit 360 mg Natriumsulfid-nonahydrat versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt Aus dem Eluat wird das 2«3«-Epithio-5<%-androstan-17-on gewonnen, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 106 bis 108° C schmilztA solution of 274 mg of a mixture of Δ ¹ - and 4 ³ -5 "-androsten-17-ones in 5 ml of dichloromethane is stirred with a solution of 80 mg of sulfur monochloride in 2 ml of dichloromethane and stirred for 16 to 18 hours at room temperature The reaction mixture is then evaporated. 360 mg of an adduct remain. A solution of 342 mg of the adduct in 2 ml of methanol is mixed with 360 mg of sodium sulfide nonahydrate and stirred for 10 minutes at room temperature. The reaction mixture is then diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried and evaporated under reduced pressure The residue is purified by chromatography on aluminum oxide. The 2 «3« -Epithio-5% - androstan-17-one, which melts at 106-108 ° C. after recrystallization from methanol, is obtained from the eluate

Beispiel 20Example 20

Ein Gemisch aus 275 mg d²-5«-Androsten-17/J-oI, 2 ml Dichlormethan und 2 Tropfen Pyridin wird mit einer Lösung von 160 mg Methylthiosulfenylchlorid in 1 ml Dichlormethan versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wild das Gemisch eingedampft und das erhaltene Addukt in 2 ml Dioxan gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 100 mg Natrium in 10 ml flüssigem Ammoniak versetzt Nach 16 bis 18stündigem Stehenlassen wird das Ammoniak verdampft der Rückstand in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Man erhält das 2«3«-Epithio-5«-androstan-17j?-ol vom F. 125 bis 126° C.A mixture of 275 mg of d ² -5 "-androstene-17 / J-oI, 2 ml of dichloromethane and 2 drops of pyridine is mixed with a solution of 160 mg of methylthiosulfenyl chloride in 1 ml of dichloromethane and left to stand for 16 to 18 hours at room temperature. Then the mixture was evaporated and the adduct obtained was dissolved in 2 ml of dioxane and a solution of 100 mg of sodium in 10 ml of liquid ammonia was added while stirring , dried and evaporated. The 2 "3" -Epithio-5 "-androstane-17j? -ol with a melting point of 125 to 126 ° C. is obtained.

Beispiel 21Example 21

Eine Lösung von 1,50 g /l²-5«-Androsten-17-on in 15 ml Dichlormethan wird mit einer Lösung von 0,446 g Schwefelmonochlorid in 3 ml Dichlormethan versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft Es hinterbleiben 1,973 g eines hellgelben Addukl.es. das in einer Mischung aus 10 ml Dioxan, 10 ml Methanol und 1 ml Wasser gelöst und mit einer Mischuiifc, aus 0,105 g NatriumborhydridA solution of 1.50 g / l ² -5 "-androsten-17-one in 15 ml dichloromethane is mixed with a solution of 0.446 g sulfur monochloride in 3 ml dichloromethane and left to stand for 16 to 18 hours at room temperature. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure. 1.973 g of a pale yellow adduct remain. dissolved in a mixture of 10 ml of dioxane, 10 ml of methanol and 1 ml of water and with a Mischuiifc, from 0.105 g of sodium borohydride und 0,310 g Kaliumhydroxid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach 16 bis »Sstündigem Stehenlassen im Kühlschrank wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird an 40 g Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt Ausbeute 1,172 g (70% ίο der Theorie) 2<x3a-Epithio-5«-androstan-17/i-ol vom F. 127 bis 128°C[«]? +24,8° (c= 1,001,CHCI₃).and 0.310 g of potassium hydroxide are added and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. After 16 to »5 hours of standing in the refrigerator, the reaction mixture is evaporated and the residue is dissolved in chloroform. The chloroform solution is washed with dilute hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on 40 g of aluminum oxide. Yield 1.172 g (70% of theory) 2 <x3a-epithio-5 «-androstane-17 / i-ol from 127 to 128 ° C [«]? + 24.8 ° (c = 1.001, CHCl ₃ ).

Beispiel 22Example 22

Die gleiche Verbindung wie im Beispiel 21 wird bei der Umsetzung des Adduktes mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder Aluminiumamalgam erhalten.The same compound as in Example 21 is used in the reaction of the adduct with lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran or aluminum amalgam obtain.

Beispiel 23Example 23

Eine Lösung von 1,09 g 4²-5«-Androsten-17-on in 10 ml Dichlormethan wird mit eine· Lösung von 037g Schwefeimonochiorid in 5 ml Dichiorr-tethan versetzt und nach 4stündiger Umsetzung wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft Es werdenA solution of 1.09 g of 4 ² -5 "-androsten-17-one in 10 ml of dichloromethane is mixed with a solution of 037 g of sulfur monochloride in 5 ml of dichloro-tethane and after 4 hours of reaction the mixture is evaporated under reduced pressure 134 g eines öligen Adduktes erhalten, das in einer Mischung aus 30 ml Dioxan, 30 ml Methanol und 2 ml Wasser gelöst und mit 0,26 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung und Rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur reduziert wird. Danach wird das Reaktionsgemisch134 g of an oily adduct obtained in a mixture of 30 ml of dioxane, 30 ml of methanol and 2 ml Dissolved water and treated with 0.26 g of sodium borohydride while cooling with ice and stirring for 1 hour at room temperature is reduced. Thereafter, the reaction mixture unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Benzol gelöst Die Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft Es werden 1,4 g eines Öls erhalten, das an 50 g Aluminiumoxid chromatographiert wird. Aus dem Benzoleluat werdenevaporated under reduced pressure and the The residue is dissolved in benzene. The solution is washed, dried and evaporated. 1.4 g are obtained of an oil which is chromatographed on 50 g of alumina. From the benzene eluate become 0,585 g (38,2% der Theorie) 2<x3<x-Epithio-5«-androstan-170-ol vom F. 125 bis 126° C und aus dem Chloroformeluat 0,54 g Di-(20-chlor-17jS-hydroxy-5aandrostan-3«-yl)-disulfid vom F. 192 bis 194° C (umkristallisiert aus Benzol) erhalten. Das Disulfid v.-ird bei0.585 g (38.2% of theory) 2 <x3 <x-Epithio-5 "-androstan-170-ol from 125 to 126 ° C and from the Chloroform eluate 0.54 g of di- (20-chloro-17jS-hydroxy-5aandrostane-3'-yl) disulfide with a melting point of 192 ° to 194 ° C. (recrystallized from benzene). The disulfide v.-ird at Raumtemperatur mit Essigsäureanhydrid und Pyridin umgesetzt Man erhält das Diacetat vom F. 217°C (Zersetzung); M⁺ 766. Die Reduktion von 03 g des Disulfids in 15 ml Tetrahydrofuran mit 0,1 g Lithiumaluminiumhydrid während 30 Minuten liefert 0,23 gReacted at room temperature with acetic anhydride and pyridine. The diacetate has a melting point of 217 ° C. (decomposition); M ⁺ 766. The reduction of 03 g of the disulfide in 15 ml of tetrahydrofuran with 0.1 g of lithium aluminum hydride for 30 minutes gives 0.23 g 2«3«-Epithio-5«-androstan-17/?-ol. Die gleiche Umwandlung wird auch durch Behandlung mit Natriumsulfid-nonahydrat erreicht2 «3« -Epithio-5 «-androstan-17 /? - ol. The same conversion is also achieved by treatment with sodium sulfide nonahydrate

Beispiel 24Example 24

so Ein Gemisch aus 160 mg 4²-17«-Methyl-5«-androsten-170-ol, 2 ml Dichlormethan und 47 mg Schwefelmonochlorid wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch iintP'¹ vermindertem Druck eingedampft Es hinterbleibtA mixture of 160 mg of 4 ² -17 "-Methyl-5" -androsten-170-ol, 2 ml of dichloromethane and 47 mg of sulfur monochloride is left to stand for 16 to 18 hours at room temperature. Thereafter, the reaction mixture iintP is' evaporated ¹ reduced pressure There remains behind ein hellgelbes Addukt das in einer Mischung aus 1 ml Dioxan, 1 ml Methanol und 0.1 ml Wasser gelöst und mit 150 mg Natriumsulfid-nonahydrat versetzt wird. Nach 1 stündigem Rühren wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert Dera light yellow adduct which is dissolved in a mixture of 1 ml of dioxane, 1 ml of methanol and 0.1 ml of water and with 150 mg sodium sulfide nonahydrate is added. After stirring for 1 hour, the mixture is poured into ice water poured and extracted with chloroform The Chloroformextra<t wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographisch gereinigt Man erhält das na-Methyl^ö^Ä-epithio-SÄ-androstan-^/J-oI vom F 168 bis 169° C.Chloroform extract is washed with water, dried and evaporated. The residue is on Silica gel purified by chromatography. The na-methyl ^ ö ^ Ä-epithio-SÄ-androstane - ^ / J-oI from F 168 to 169 ° C.

Beispiel 25Example 25

Eine Lösung von 186 mg d²-Cholesten in ImI Dichlormethan wird mit 45 mg SchwefelmonochloridA solution of 186 mg of d ² cholesterol in ImI dichloromethane is mixed with 45 mg of sulfur monochloride

versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Addukt wird mit 200 mg Natriumsulfid-nonahydrat in einer Mischung von I ml Dioxan und 1 ml Methanol 30 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch mitadded and left to stand at room temperature for 16 to 18 hours. The mixture is then evaporated and the residue extracted with chloroform. The chloroform extract is washed, dried and evaporated. The adduct obtained is mixed with 200 mg of sodium sulfide nonahydrate in a mixture of 1 ml Dioxane and 1 ml of methanol treated for 30 minutes at room temperature. Thereafter, the reaction mixture is with

Chloroform verdünnt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand, der durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit einer Mischung von Benzol und Hexan (1:2) als Laufmittel gereinigt wird. Nach Umkristallisation schmilzt das 2«,3a-Epithiocholestan bei 123 bis 124° C.Chloroform diluted, washed, dried and evaporated. An oily residue remains, the by preparative thin layer chromatography on silica gel with a mixture of benzene and hexane (1: 2) is cleaned as a solvent. After recrystallization, the 2,3a-epithiocholestane melts at 123 bis 124 ° C.

Claims

Patentanspruch;Claim;

Verfahren zur Herstellung von 2Λ\3α-ΕρίΛίο-5α-steroiden der Teilstrukturformel (I)Process for the preparation of 2Λ \ 3α-ΕρίΛίο-5α-steroids of partial structural formula (I)

/N// N /

(D(D

aus 3«- oder 3/?-Halogen- oder 3,x- oder 3/J-Acyloxy-5«-steroiden der Teilstrukturformel (II)from 3 "- or 3 /? - halogen or 3, x- or 3 / J-acyloxy-5" steroids of partial structural formula (II)