DE2102586A1 - Acid amide - Google Patents
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Description
HAU 4060/45HAU 4060/45
SäureamideAcid amides
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Vitamin A-Säureamide der allgemeinen FormelThe present invention relates to new vitamin A acid amides of the general formula
worin R und R1 je eine gegebenenfalls mit einer niederen Alkoxygruppe oder einer Di-nieder alley laminogruppe substituierte Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-nlederalkylgruppe, die Phenyl- oder die Benzylgruppe darstellen und R zusätzlichwherein R and R 1 each represent an alkyl group with 1-10 carbon atoms optionally substituted with a lower alkoxy group or a di-lower alley lamino group, a hydroxy-nlederalkyl group, the phenyl group or the benzyl group and R additionally
109833/2009 Cot'".ii.70109833/2009 Cot '".ii.70
Der Ausdruck "Alkylgruppe" bedeutet sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen «it 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, n-Decyl und dgl. Der Ausdruck "Hydroxy-niederalkylgruppe" bedeutet Hydroxynlederalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispiels weise die Hydroxyäthylgruppe. Der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen beispielsweise Methoxy, Aethoxy und dgl. Der Ausdruck "Niederalkylaminogruppe" bedeutet Alkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen beispielsweise Methylamlno, Aethylamino und dgl.The term "alkyl group" means both straight chain as well as branched hydrocarbon groups with 1 to 10 Carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, η-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, n-decyl and the like. The term "hydroxy-lower alkyl group" means hydroxy leather alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as, for example wise the hydroxyethyl group. The term "lower alkoxy group" means straight or branched chain alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms, for example methoxy, ethoxy and the like. The term "lower alkylamino" means For example, alkylamino groups having 1 to 4 carbon atoms Methylamino, ethylamino and the like.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Vitamin Α-Säure oder ein funktionelles Derivat hiervon mit einem Amin der allgemeinen FormelThe inventive method is characterized in that one vitamin Α acid or a functional Derivative thereof with an amine of the general formula
R H— N^ IIR. H— N ^ II
worin R und R, die obige Bedeutung haben, umsetzt.wherein R and R, have the above meaning, reacts.
Als Amin der Formel II wird bevorzugt das Aethylamin verwendet.Ethylamine is preferably used as the amine of the formula II.
Als funktioneile Derivate der Vitamin Α-Säure können insbesondere die Vitamin A-SMurehalogenide, vorzugsweise das Chlorid, sowie die Vitamin A-Säureester genannt werden.As functional derivatives of vitamin Α acid can especially the vitamin A-S-acid halides, preferably that Chloride, as well as the vitamin A acid esters.
Die Reaktion wird zweckmässig in ein«· a in- ten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aethei v. :. - >>ei einerThe reaction is expediently carried out in an internal organic solvent, such as, for example, Aethei v . :. - >> ei one
109833/2009109833/2009
Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rtickflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.Temperature carried out from about room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
Die Reaktion wird auch zweckmässig unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. The reaction is also expediently under an inert gas atmosphere, for example carried out under a nitrogen atmosphere.
Die erfindungsgemässen, neuen Vitamin A-Säureamide können zur topischen und systemischen Therapie von Praekanzerosen und Karzinomen sowie zur systemischen und topischen Λ The novel vitamin A acid amides according to the invention can be used for topical and systemic therapy of precancerous diseases and carcinomas and for systemic and topical Λ
Prophylaxe von Karzinomen verwendet werden. Sie können hierzu als solche oder in Kombination mit zytostatischen Mitteln sowie Strahlentherapie angewandt werden. Des weiteren können sie zur topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit verstärkter oder pathologisch veränderter Verhornung einhergehender! dermatologischer Affektionen sowie bei Ekzemen verwertet werden. Sie können auch bei Affektionen der Schleimhäute, die mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen einhergehen, verwendet werden. Als bevorzugtes Vitamin A-Säurearaid kann das Vitamin A-Säureaethylamid genannt werden.Carcinoma prophylaxis can be used. You can do this as such or in combination with cytostatic agents as well as radiation therapy can be applied. They can also be used for topical and systemic therapy of acne and psoriasis and others with increased or pathologically changed cornification! dermatological affections as well can be used in the case of eczema. They can also be used with affections of the mucous membranes associated with inflammatory or degenerative or metaplastic changes will. Vitamin A-acid ethylamide can be named as a preferred vitamin A acid avaai.
Die an der Maus und Ratte durchgeführten Toxizitätsprüfungen ergaben folgende Resultate für die akute Toxizität:The toxicity tests carried out on the mouse and rat gave the following results for acute toxicity:
A-RatteA rat
Vitamin A-Säureäthylamid in Rüböl mg/kg p.o und i.p. 24 h 10 TageVitamin A acid ethylamide in rapeseed oil mg / kg po and i.p. 24 h 10 days
0 > 4000 > 4000 0 >4000> 4000
^40OO ■=» 4000^ 40OO ■ = » 4000
>4000 > 4000> 4000> 4000
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'10'10
'50'50
B-MausB mouse
1) Vitamin A-Säureäthylamid in RUböl1) Vitamin A acid ethylamide in RUböl
mg/kg p.o. 24 hmg / kg p.o. 24 hours
> 4000 y 4000 j 4000> 4000 y 4000 j 4000
und i.ρ. 10 Tageand i.ρ. 10 days
7 4000 7 4000 7 40007 4000 7 4000 7 4000
20 Tage20 days
7 4000 > 4000 7 40007 4000> 4000 7 4000
1IO 1 IO
'50'50
'90'90
2) Vitamin A-Säureäthanolamid in Rüböl ' mg/kg l.p.2) Vitamin A acid ethanolamide in rapeseed oil 'mg / kg l.p.
24 h 10 Tage24 h 10 days
> 4000 710> 4000 710
> 4000 1000> 4000 1000
> 4000 l400> 4000 l400
10 '5010 '50
3) Vitamin A-Säuredläthylamid, Vitamin ATSäure-nbutylamidy Vitamin A-Säurephenylamid, Vitamin A-Säureisopropylamid, Vitamin A-Säuremethylamid in Rüböl 3) Vitamin A acid diethylamide, vitamin A T acid n-butylamidy, vitamin A acid phenylamide, vitamin A acid isopropylamide, vitamin A acid methylamide in rapeseed oil
mg/kgmg / kg
> 4000 γ 4000> 4000 γ 4000
> 4000> 4000
i .p.i .p.
> 4000> 4000
> 4000> 4000
7 4000 7 4000
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen substituierten Vitamin A-Säureamide besitzen eine ausgeprägte Epithelschutzwirkung (ermittelt gemäss Boguth et al. Int. Z.The obtained by the process according to the invention Substituted vitamin A acid amides have a pronounced protective effect on the epithelium (determined according to Boguth et al. Int. Z.
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Vitaminf. iy60, ~2±_, 6), verursachen aber im Gegensatz zur freien Vitamin Α-Säure und dem unsubstituierten Amid keine Hautreizung und keine sogenannte A-Hypervitaminose.Vitamin f. iy60, ~ 2 ± _, 6), but in contrast to the free vitamin Α acid and the unsubstituted amide, do not cause skin irritation and no so-called A hypervitaminosis.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden.The products of the process can be used as medicinal products, e.g. in the form of pharmaceutical preparations.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der aligemeinen Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.The preparations used for systemic use can be produced by a compound of the general Formula I as an active ingredient non-toxic, solid or inert per se in such preparations adds to liquid carriers.
Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Suspensionen, Lösungen sowie Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.The agents can be administered enterally or parenterally will. For enteral application, e.g. agents in the form of tablets, capsules, coated tablets, syrups, suspensions, Solutions as well as suppositories. Agents in the form of infusion or injection solutions are available for parenteral administration suitable.
Die Dosierungen in welchen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg und je nach den Bedürfnissen des Patienten variieren. The doses in which the products of the process are administered can vary depending on the type of application and route of use and depending on the needs of the patient.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen bis zu 1000 mg täglich in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden.The products of the process can be administered in amounts of up to 1000 mg daily in one or more doses.
Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem 109833/2009 A preferred dosage form are capsules with a 109833/2009
Gehalt von etwa 20 mg bis etwa 200 mg Wirkstoff. Geeignet sind Kapseln aus Hart- oder Weichgelatine, Methylcellulose oder aus einem anderen geeigneten Material, welches im Verdauungstrakt gut gelöst wird.Content of about 20 mg to about 200 mg of active ingredient. Are suitable Capsules made of hard or soft gelatine, methyl cellulose or any other suitable material that is in the digestive tract is solved well.
Die Präparate können inerte oder auch medizinisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula, z.B. können eine Heihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Mittel können beispielsweise in Form einer sterilen,mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weitern können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die Üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer oder andere Zusätze vorhanden sein.The preparations can contain inert or medically active additives. Tablets or granules, e.g. one Hehe of binders, fillers, carriers or diluents contain. Liquid agents can, for example, be in the form of a sterile, water-miscible solution. In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener. Furthermore, they can improve the taste Additives and those commonly used as preservatives, stabilizers, humectants or emulsifiers Substances, also salts to change the osmotic pressure, buffers or other additives may be present.
Die vorstehend erwähnten Träger und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magneslumstearat, Talk, Gummi arabicum, Polyalkylenglycolen und dergleichen bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.The above-mentioned carriers and diluents can consist of organic or inorganic substances, e.g. Water, gelatine, lactose, starch, magnesium stearate, talc, Gum arabic, polyalkylene glycols and the like. The prerequisite is that everyone in the manufacture of the preparations the auxiliary substances used are non-toxic.
Zur topischen Anwendung können die Verfahrr ' -ocukt-e zweckmässig in Form von Sa,lben, Tinkturen, Cremen, Lösungen,For topical application, the process' -ocukt-e useful in the form of sa, oil, tinctures, creams, solutions,
109833/2009 »AD original109833/2009 »AD original
Lotionen, Sprays, Suspension und dergleichen verwendet werden. Bevorzugt werden Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese, zur topischen Anwendung dienenden Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxisehen, inerten, für die topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.Lotions, sprays, suspensions, and the like can be used. Ointments and creams as well as solutions are preferred. This, for Preparations for topical application can be produced by treating the products of the process as effective Ingredient non-toxic, inert, for topical treatment suitable solid or usual in such preparations mixed with liquid carriers.
Zur topischen Anwendung gelangen zweckmässig etwa 1 bis etwa lOjtige, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 5#ige Lösungen, und etwa 1 bis etwa 10£ige, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 5#ige Salben oder Cremen.For topical application, approximately 1 to approximately 10%, preferably approximately 2 to approximately 5% solutions are used, and from about 1 to about 10, preferably from about 2 to about 5 Ointments or creams.
Die Verfahrensprodukte können auch zusammen mit einem Antioxydationsmittel verwendet werden. Hiervon kommen insbesondere in Betracht Tocopherole, N-Methyl-'y-tocopheramin, sowie butyliertes Hydroxyanisoi; butyllertes Hydroxytoluol oder Aethoxyquin. Jj The products of the process can also be used together with an antioxidant. Of these, tocopherols, N-methyl-γ-tocopheramine, and butylated hydroxyanisols are particularly suitable; butylated hydroxytoluene or ethoxy quin. Yy
bO Gewichtstelle Aethylamin und 300 Raumteile absoluter Aether werden unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre gerührt und das Säurechlorid aus 30 Gewichtsteilen Vitamin Α-Säure in 100 Raumteilen absolutem Aether innert 30 Minuten zugetropft. Man rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur und während 2 Stunden am Rückfluss weiter, kühlt das Gemisch ab, verdünntbO weight point ethylamine and 300 parts by volume absolute Ether are stirred under ice cooling and a nitrogen atmosphere and the acid chloride from 30 parts by weight of vitamin Α acid in 100 parts by volume of absolute ether were added dropwise within 30 minutes. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature and for 2 hours under reflux, the mixture is cooled and diluted
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mit 1000 Raumteilen Aether und wäscht 4 mal mit je 100 Raumteilen Wasser aus. Die Aetherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus einem Benzol-Hexangemisch kristallisiert. Man erhält das Vitamin A-Säureäthylamid mit einem Schmelzpunkt von 137°-13ö°Ciwith 1000 parts of ether and washes out 4 times with 100 parts of water each time. The ethereal solution is over sodium sulfate dried, the solvent evaporated and the residue crystallized from a benzene-hexane mixture. You get that Vitamin A acid ethylamide with a melting point of 137 ° -136 ° Ci
In zu Beispiel 1 analoger Weise können die folgenden substituierten Vitamin A-Säureamide hergestellt werden:In a manner analogous to Example 1, the following substituted vitamin A acid amides can be prepared:
- Vitamin A Säuremethylamid- Vitamin A acid methylamide
Smp. 174°-175°C;A max 3*5 ™μ, E ^ Qm 1045 M.p. 174-175 ° C; A max 3 * 5 ™ µ, E ^ Qm 1045
- Vitamin A Säureisopropylamid- Vitamin A acid isopropylamide
Smp. 134o-135°Ci*max ?45 πΐμ, Ε J^ 1515M.p. 134 o -135 ° Ci * max ? 45 πΐμ, Ε J ^ 1515
- Vitamin A-Säurebutylamid- Vitamin A acid butylamide
Smp. ^°'^°CiXmax 347 ΐημ, E \*Qm 1430 M.p. ^ ° '^ ° CiX max 347 ΐημ, E \ * Qm 1430
- Vitamin A-Säuremethylpropylamid- Vitamin A acid methylpropylamide
Smp. 112o-113°C;Nmax 347 mM, E ]*cm 1462. Mp 112 o -113 ° C; max N 347 m M, E] * cm 1462
- Vitamin A-Säure-n-decylamid- Vitamin A acid n-decylamide
Smp. 71°-72°C}X max 347 πιμ, Ε J^n 1163M.p. 71 ° -72 ° C} X max 347 πιμ, Ε J ^ n 1163
- Vitamin A-Säureäfehanolamid- Vitamin A acid ethanolamide
Smp. 13öo-13b'oCiN|nax 347 πιμ, E ^Cffl 1475 Nax 347 πιμ, E ^ CFFL 1475 | smp 13ö o -13b 'o CiN.
- Vitamin A-Säurephenylamid- Vitamin A acid phenylamide
Smp. 146°-147°C;N max 362 ταμ, E "^Qm 1450M.p. 146-147 ° C; N max 362 ταμ, E "^ Qm 1450
- Vitamin A-Säurediphenylamid- Vitamin A acid diphenylamide
Smp. 1ΐ6°'-117°0;λ Μβν 36ö ηΐμ, Ε ,„„ 1130Mp. 1ΐ6 ° '-117 ° 0; λ Μβν 36ö ηΐμ, Ε , "" 1130
max χ einmax χ a
- Vitamin A-Säurebenzylamid- Vitamin A acid benzylamide
Smp. 1O4°-1O5°C;A max 350 ιημ, E ^cm 1220M.p. 104-1O5 ° C; A max 350 ιημ, E ^ cm 1220
- Vitamin A-Säure-2-diäthylaminoäthylamid
Smp. Ö6°-87°C;X max 3^7 ίημ, E \*om I310- Vitamin A acid-2-diethylaminoethylamide
Mp. 6 ° -87 ° C; X max 3 ^ 7 ίημ, E \ * om I310
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- Vitamin A-Säure-2-methoxyäthylamid- Vitamin A acid 2-methoxyethylamide
Smp. οόοο,λ maX 54Ö ΐημ, Ε \\^ 1352 Smp. Οόοο, λ max 54Ö ΐημ, Ε \\ ^ 1352
In zu Beispiel 1 analoger Weise, wird das Vitamin A-Säurediäthylamid hergestellt. Zur Reinigung wird die Substanz an bOO g Aluminiumoxyd (Aktivität III neutral) mittels Hexan chromatographiert, wobei nach Abtrennung einer Vorfraktion das reine Amid mit Hexan durchläuft. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man das Vitamin A-Säurediäthylamid in FormIn a manner analogous to Example 1, the vitamin A acid diethylamide is used manufactured. For cleaning, the substance is treated with 100 g of aluminum oxide (activity III neutral) using hexane chromatographed, the pure amide running through with hexane after a preliminary fraction has been separated off. After removing the solvent the vitamin A acid diethylamide is obtained in the form
l'i
eines Oeles.^max 340 ιημ E ' 1500 l'i
of an oil. ^ max 340 ιημ E ' 1500
In zu Beispiel 1 und 3 analoger Weise, können die folgenden substituierten Vitamin A-Säureamide hergestellt werden:In a manner analogous to Examples 1 and 3, the following substituted vitamin A acid amides can be prepared will:
- Vitamin A-Säuredi-ri-butylamid \ 337 ηιμ
Λ max ^ ^- Vitamin A acid di-ri-butylamide \ 337 ηιμ
Λ max ^ ^
- Vitamin A-Säure/äi-n-decylamid - Vitamin A acid / ai-n-decylamide
337 π>μ Ε 775 337 π> μ Ε 775
Es wird in üblicher Welse eine 2#ige Salbe mit folgender Zusammensetzung hergestellt:In the usual catfish a 2 # ointment with the following Composition made:
Vitamin A-Säureäthylamld 2,0 gVitamin A acid ethyl amide 2.0 g
Cetylalkohol 2,4 gCetyl alcohol 2.4 g
Wollfett 6,0 gWool fat 6.0 g
Weisse Vaseline 51*6 gWhite Vaseline 51 * 6 g
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Dest. Wasser ad 100,0 gDistilled water to 100.0 g
Es wird in üblicher Weise eine 2&Lge Lösung folgender Zusammensetzung hergestellt:In the usual way, a 2 & Lge solution is used as follows Composition made:
Vitamin A-Säureäthylamid 2 gVitamin A acid ethylamide 2 g
Peinsprit 94#Lg 70 gPeinsprit 94 # Lg 70 g
Propylenglycol ad 100 mlPropylene glycol ad 100 ml
Es werden in üblicher Weise Weichgelatine-Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:Soft gelatine capsules with the following composition are produced in the usual way:
Vitamin A-Säureäthylamid 20 mgVitamin A acid ethylamide 20 mg
Wachsmischung 51,5 mgWax blend 51.5 mg
Pflanzenöl 103,0 mgVegetable oil 103.0 mg
Sequestrin 0,5 mgSequestrin 0.5 mg
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Claims (5)
H — N""R.
H - N ""
Butylamin, n-Decylamin, Aethanolamin, 2-Methoxyäthylamin,
Diäthylarainoäthylamin, Benzylamin oder Anilin verwendet.6. The method according to claim 4, characterized in that the amine of the formula II is methylamine, isopropylamine,
Butylamine, n-decylamine, ethanolamine, 2-methoxyethylamine,
Diethylarainoäthylamin, Benzylamin or aniline used.
sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.where R and H, each one optionally substituted with a lower alkoxy group or a di-n1ederalkylamino group, "alkyl groups with 1-10 carbon atoms," Ine hydr, xy-ni "deralkyl group, the phenyl or benzyl group" represent " and R also denotes hydrogen,
as well as a pharmaceutical carrier material.
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