DE2100269C3

DE2100269C3 -

Info

Publication number: DE2100269C3
Application number: DE2100269A
Authority: DE
Inventors: Vincent F. Pine Brook Cannito; Raul O. Upper Montclair Fernandez; Oscar Colonia Olsen
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1970-01-06
Filing date: 1971-01-05
Publication date: 1975-01-23
Also published as: CH569475A5; DK127493B; DE2100269A1; NL7100019A; FR2081411A1; SU396860A3; HU162337B; GB1334732A; FR2081411B1; DE2100269B2; CA943864A; SE366916B; ZA7155B; BE761276A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf beschichtete Tabletten und insbesondere auf beschichtete Tabletten, die einen Kern und eine Mehrzahl von diesen Kern umgebenden medikamenthaltigen Schichten aufweisen. Der Kern kann entweder pharmakologisch inert sein oder kann leibst eine aktive Substanz enthalten, die eventuell sogar mit den aktiven Ingredientien in den umgebenden Schichten pharmazeutisch unverträglich sein kann.The invention relates to coated tablets and, more particularly, to coated tablets containing a Have core and a plurality of drug-containing layers surrounding this core. The core can either be pharmacologically inert or can contain an active substance, possibly even may be pharmaceutically incompatible with the active ingredients in the surrounding layers.

Solche laminierten Tabletten sind für verschiedene Zwecke praktisch, wie beispielsweise dafür, unterschiedliche Auflösungsgeschwindigkeiten und/oder unterschiedliche Stellen für die Auflösung zu erreichen. Nach dieser Methode kann man Tabletten für wiederholte Wirkung herstellen, wobei eine Dosis des Medikaments im Kern oder in einer inneren Schicht und eine andere Dosis in einer weiter außen gelegenen Schicht durch eine Zwischenschicht getrennt sind, wie das beispielsweise in der USA.-Patentschrift 2 991 226 beschrieben wird. Eine andere Verwendungsmöglichkeit liegt darin, eine äußere Schicht herzustellen, die für sublinguale Absorption im Mund löslich ist, während eine innere Schicht sich erst auflöst, nachdem die Tablette geschluckt worden ist. Eine weitere wichtige Anwendung des Schichtaufbaues ist die Herstellung Von Tabletten, die pharmazeutisch miteinander unberträgliche Medikamente enthalten, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure und Phenylephrin oder Phenylephrinhydrochlorid. Such laminated tablets are useful for various purposes such as different To achieve dissolution rates and / or different places for the dissolution. According to this method, one can make tablets for repeated action, taking one dose of the drug in the core or in an inner layer and another dose in one further out Layer separated by an intermediate layer, such as that in U.S. Patent 2,991,226 is described. Another use is to make an outer layer that for sublingual absorption while being soluble in the mouth an inner layer does not dissolve until after the tablet has been swallowed. Another important one Application of the layer structure is the production of tablets that are pharmaceutically intolerable to each other Medicines contain such as acetylsalicylic acid and phenylephrine or phenylephrine hydrochloride.

Die Herstellung solcher beschichteter Tabletten war bis jetzt ein mühsames und langwieriges Verfahren. Typischerweise wird dabei ein Kern aus den Medikamenten und geeigneten Arzneimittelträgern in bekannter Weise gebildet, indem man entweder diese Komponenten direkt verpreßt oder zuerst ein feuchtes oder trockenes Granulat herstellt und dann dieses Granulat verpreßt. Wünscht man einen inerten Kern, so verwendet man mit Gelatine überzogene Zuckerkristalle oder ähnliches. Die benötigte Zahl von Medikament enthaltenden Schichten wird dann auf den Kern aufgetragen. Nach dem Auftragen jeder Schicht wird gewöhnlich ein Streupulver aufgebracht, um das Zusammenkleben der einzelnen Tabletten zu verhindem und um den Aufbau der Schichtdicke der Tablette zu unterstützen. Typische Beispiele für solche Pulver sind Stärke, Talk, Terra alba, pulverisierter Gummi, Akaziengummi usw. Sobald das Streupulver absorbiert worden ist, wird die Tablette getrocknet, in einem typischen Beispiel mit heißer Luft. Dann werden verschiedene gebräuchliche, rauhe, färbende und polierende Überzüge zweckmäßig nach bekannten Methoden aufgebracht, um den Tabletten pharmazeutisch gefällige Form zu geben. Die Trocknungsstufe ist der zeitraubendste Schritt im gesamten Verfahren der Tablettenherstellung und besonders beschwerlich, wenn Medikamente verwendet werden, die schlechte Trocknungseigenschaften haben, beispielsweise Phenylephrin, Phenylephrinhydrochlorid und Diäthylpropion. The manufacture of such coated tablets has hitherto been a troublesome and lengthy process. Typically, a core made up of the drugs and suitable drug carriers is known in the art Formed by either pressing these components directly or a damp one first or produces dry granules and then compresses these granules. If you want an inert core, for example, sugar crystals coated with gelatin or the like are used. The number of medication required containing layers is then applied to the core. After applying each layer a powder is usually applied to prevent the individual tablets from sticking together and to help build up the layer thickness of the tablet. Typical examples of such powders are starch, talc, terra alba, powdered gum, acacia gum etc. Once the scattering powder is absorbed has been, the tablet is dried, in a typical example with hot air. Then different Customary, rough, coloring and polishing coatings expediently according to known methods applied to give the tablets pharmaceutically acceptable shape. The drying stage is the most time-consuming step in the entire tablet production process and particularly arduous when using drugs that have poor drying properties, such as phenylephrine, Phenylephrine hydrochloride and diethyl propion.

Es ist bekannt, bei der Herstellung von Medikamente enthaltenden Tabletten als einen Bestandteil gewisse spezielle amorphe Kieselsäuren zu verwenden. Amorphe Kieselsäuren werden üblicherweise unterteilt in Kieselsäuregel, kolloidale Keiselsäure, gefällte Kieselsäure und Dampfphasenkieselsäure. Von diesen amorphen Kieselsäuren wird eine bestimmte Dampfphasenkieselsäure in den Firmenschriften der Degussa »Acrosil in der Pharmazie und Kosmetik«, Nr. 4 Ausgabedatum: 10. März 1967 und in »Aerosil als Hilfsstoff in der pharmazeutischen Praxis«, 1966, beschrieben und in diesen Veröffentlichungert als »Aerosil 200« bezeichnet. Diese Veröffentlichungen berichten unter anderem von der Verwendung des »Aerosil 200« als Bestandteil von Drageedecken. Die Dampfphasen-Kieseisäure ist eine nicht poröse Kieselsäure.It is known to be an ingredient in the manufacture of medicament-containing tablets to use certain special amorphous silicas. Amorphous silicas are usually divided into silica gel, colloidal keiselsäure, precipitated Silica and vapor phase silica. One of these amorphous silicas is a certain vapor-phase silica in the company publications of Degussa "Acrosil in der Pharmazie und Kosmetik", No. 4 Issue date: March 10, 1967 and in "Aerosil as an auxiliary agent in pharmaceutical practice", 1966, described and in these publications as »Aerosil 200« designated. These publications report, among other things, the use of the »Aerosil 200« as Component of dragee covers. The vapor phase silica is a non-porous silica.

Es wurde nun gefunden, daß die Anwesenheit einer Schicht, die ein Kieselsäuregel von bestimmtem Porendurchmesser enthält, zwischen den Medikament enthaltende Schichten einer beschichteten Tablette die Trockenzeit verringert und dadurch die Gesamtherstellungszeit im Vergleich zu Tabletten verkürzt, die keine Kieselsäuregel enthaltende Schicht oder eine Schicht aufweisen, die eine Dampfphasen-Kieselsäure enthält. Wie man aus den am Ende der Beschreibung aufgeführten Vergleichsversuchen entnehmen kann, führt die Verwendung eines Kieselsäuregels mit bestimmtem Porendurchmesser zu überraschenden und unerwarteten Ergebnissen. Diese Ergebnisse konnten dem Stand der Technik nicht entnommen werden.It has now been found that the presence of a layer constituting a silica gel of a certain pore diameter contains, between the drug-containing layers of a coated tablet the Reduced drying time and thereby the total production time Compared to tablets, the layer or layer containing no silica gel is shortened Have layer containing a vapor phase silica. How to get from the at the end of the description listed comparative experiments can be seen, leads to the use of a silica gel with certain Pore diameter to surprising and unexpected results. These results could cannot be taken from the state of the art.

Die Erfindung betrifft beschichtete Tabletten, die einen Kern, eine Mehrzahl von ihn umgebenden medikamenthaltigen Schichten und gewünschtenfalls Deckschichten und zwischen wenigstens zwei der genannten medikamenthaltigen Schichten und gewünschtenfalls auch zwischen anderen der genannten Schichten und/ oder zwischen dem Kern und der innersten der medikamenthaltigen Schichten eine Kieselsäure enthaltende Schicht aufweist und ist dadurch gekennzeichnet, daß die Kieselsäure enthaltende Schicht eine Schicht ist, die 1Ü bis 50 Gewichtsprozent eines Kieselsäuregels, das einen durchschnittlichen Porendurchmesser von ungefähr 90 bis 400 A aufweist, enthält.The invention relates to coated tablets which have a core and a plurality of medicament-containing ones surrounding it Layers and, if desired, top layers and between at least two of the aforesaid drug-containing layers and, if desired, between other of the layers mentioned and / or a silica containing between the core and the innermost of the drug-containing layers Has layer and is characterized in that the layer containing silica is a layer the 1Ü to 50 percent by weight of a silica gel having an average pore diameter of has approximately 90 to 400 amps.

Die genannte Kieselsäure enthaltende Schicht verringert die Trocknungszeit. Ferner schützt sie davon, daß ingredientien von einer Schicht in eine andere Schicht wandern oder in den Kern oder an die Oberfläche der Tablette. In ähnlicher Weise schützt sie davor, daß Materialien aus dem Kern in die Schichten wandern. Ferner wirkt sie wie ein Docht, was dazu führt, daß der Überzug der Tabletten unter den gewünschten Bedingungen rasch und vollständig zerfällt.The above-mentioned silica-containing layer reduces the drying time. Furthermore, it protects from that ingredients migrate from one layer to another layer or into the core or to the surface of the tablet. In a similar way, it protects against materials from the core entering the layers hike. Furthermore, it acts like a wick, which means that the coating of the tablets is below the desired Conditions rapidly and completely disintegrates.

Die beschichteten Tabletten werden nach im allgemeinen bekannten Verfahren hergestellt. Nach einem dieser Verfahren werden beispielsweise die Komponen-The coated tablets are produced by generally known processes. After a of these processes, for example, the components

ten der Kerne gemischt (ζ. B. aktive Ingredientien, Füller, Bindemittel, stabilisierende Mittel, Gleitmittel usw.) und granzliert. Wenn dies erforderlich ist, werden weitere Komponenten zugefügt, und dieses Material wird dann in dia geeignete Form gepreBt. Die so erhaltenen Kerne werden in eine Besehichtungsvorrichtung eingebracht und werden dort abwechselnd mit Medikament enthaltendem Material und dem Kieselsäuregel enthaltenden Material behandelt, um die medikamenthaltigen und die Kieselsäuregel enthaltenden Schichten aufzutragen. Für diesen Zweck wird eine Aufschlämmung des medikamenthaltigen Materials verwendet. Die Kieselsäuregel enthaltende Schicht kann entweder in Form von Pulver oder in Form einer Aufschlämmung aufgebracht werden. Dieser Prozeß wird wiederholt, bis die gewünschte Schichtdicke erreicht ist. Die Trocknung wird beispielsweise mit heißer Luft bewirkt. Deckschichten können ebenfalls jn der gleichen Weise aufgetragen werden, gewünschtenfalls abwechselnd mit Kieselsäuregel enthaltenden Schichten.of the kernels mixed (ζ. B. active ingredients, Fillers, binders, stabilizing agents, lubricants etc.) and granulated. If necessary, be further components are added and this material is then pressed into the appropriate shape. The so obtained Cores are introduced into a coating device and are there alternately with Drug-containing material and the silica gel-containing material treated to the medicated and those containing silica gel To apply layers. For this purpose a slurry of the drug-containing material is used used. The layer containing silica gel can be either in the form of powder or in the form of a Slurry can be applied. This process is repeated until the desired layer thickness is achieved is. The drying is effected, for example, with hot air. Top layers can also can be applied in the same way, alternating with silica gel if desired Layers.

Das Kieselsäuregel enthaltende Pulver oder die entsprechende Aufschlämmung, die oben erwähnt wurde, kann weitere Komponenten enthalten, wie beispielsweise Füller (z. B. Stärke, Zucker, Mais, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphatum Gelatine, Gummi, Polyäthylenglykol, Akaziengummi oder Cellulose, Stearinsäure, Talk, Terra alba, Titandioxid), suspendierende, stabilisierende, befeuchtende und emulgierende Mittel. Die Aufschlämmung kann in ihrerThe powder or slurry containing silica gel mentioned above may contain other components, such as fillers (e.g. starch, sugar, corn, magnesium stearate, Dicalciumphosphatum gelatin, gum, polyethylene glycol, acacia gum or cellulose, Stearic acid, talc, terra alba, titanium dioxide), suspending, stabilizing, moisturizing and emulsifying Middle. The slurry can be in their

flüssigen Phase Flüssigkeiten, wie beispielsweise Wasser, Alkohole, insbesondere niedrige Alkohole, beispielsweise Methanol, Isopropanol und insbesondere Äthanol und die wäßrigen Lösungen derselben, organische Lösungsmittel (z. B. Chloroform, Tetra-liquid phase liquids such as water, alcohols, especially lower alcohols, for example Methanol, isopropanol and in particular ethanol and the aqueous solutions thereof, organic solvents (e.g. chloroform, tetra-

chlorkohlenstoff) oder Mischungen derselbe:, enthalten. chlorocarbon) or mixtures of the same :, contain.

Vorzugsweise enthält die Kieselsäuregel enthaltende Schicht wenigstens 15%, insbesondere 20 bis 40 Gewichtsprozent Kieselsäuregel. Die bevorzugten Kiesel-The layer containing silica gel preferably contains at least 15%, in particular 20 to 40% by weight Silica gel. The preferred pebbles

is särregele haben einen durchschnittlichen Porendurchmesser von 90 bis 200, insbesondere von 100 bis 150 Ä. Beispiele von kommerziell erhältlichen Kieselsäuregelen, die diesen Erfordernissen entsprechen, sind Syloid 74 (durchschnittlicher Porendurch:r: isc'lOOÄ)is särregele have an average pore diameter from 90 to 200, especially from 100 to 150 Å. Examples of commercially available silica gels, which meet these requirements are Syloid 74 (average pore diameter: r: isc'lOOÄ)

so und Syloid 244 (durchschnittlicher Porendurchmesser A), die beide bei Firma W. R. Grace and Company erhältlich sind und am Anmeldetag unter dieser Typenbezeichnung bekannt waren.so and Syloid 244 (average pore diameter A), both of which are available from W. R. Grace and Company and on the filing date under this type designation were known.

Das folgende Beispiel der Herstellung einer TabletteThe following example of making a tablet

*5 gegen Erkältungen erläutert eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung.* 5 against colds explains a preferred embodiment the invention.

Herstellung von beschichteten Tabletten Vergleichsversuche unter Verwendung verschiedener Kieselsäure-VerbindungenProduction of coated tablets Comparative tests using different silica compounds

Die Versuchsbedingungen waren die gleichen wie im Beispiel der vorliegenden Anmeldung, mit Ausnahme des Pulvers B, dessen Zusammensetzu g in der Tabelle angegeben ist.The test conditions were the same as in the example of the present application, with the exception of powder B, the composition of which is given in the table.

Versuch Nr.attempt No.

Pulver B
GewichtsprozentPowder B
Weight percent

Kicselsäureverbindung Silicic acid compound

Terra Alba
(dehydriertes
Calciumsulfat) Kieselsäure-VerbindungTerra Alba
(dehydrated
Calcium sulfate) silica compound

Typ durchschnittlicher Porendurchmesser
ÄType of average pore diameter
Ä

Handelsbezeichnung Trade name

2525th

7575

7575

100100

Kieselsäuregel Silica gel

Dampfphasen- KieselsäureVapor phase silica

weniger als
20less than
20th

Syloid 244Syloid 244

Syloid 63Syloid 63

Cab-O-SilCab-O-Sil

ErgebnisseResults

Gesamtherstellungszeit 7 Stunden, Tabletten von guter Qualität, ohne Rißbildung oder EntfärbungTotal production time 7 hours, tablets of good quality, without cracking or Discoloration

unvollständige Trocknung, die Zurückhaltung von Feuchtigkeit bewirkt die Rißbildung und Brechen der Tablettenschichten und EntfärbungIncomplete drying, the retention of moisture causes the formation of cracks and breakage of the tablet layers and discoloration

Beschichtungsverfahren konnte nicht zu Ende durchgeführt werden. Die Tablette konnte nicht mit ausreichender Menge Pulver beschichtet werden, um Trocknung zu bewirken Coating process could not be carried out to the end will. The tablet could not be coated with enough powder to To effect drying

Gesamtherstellungszeit 3bis4Tage auf Gi und der langen Trocknungszeiten Total production time 3 to 4 days on Gi and the long drying times

example

Tausend Tablettenkerne werden nach einer Standardmethode hergestellt, indem man zuerst 162 g Phenacetin, 32 g Koffein und 40 g Stärke mischt und daraus ein feuchtes Granulat mit 50 ml einer 10%igen Gelatinelösung herstellt. Die Mischung wird durch ein Sieb getrieben, im Ofen getrocknet ur;d wieder gesiebt. Danach gibt man 15 g Stärke und 4 g Cakiumstearat (Gleitmittel) zu, dann fügt man 230 g Acetylsalicylsäure bei und preßt die Mischung in üblicher Weise zu Kernen. Man bringt diese Kerne in eine übliche Beschichtuflgsvorrichtung ein und beschichtet sie wie folgt: zunächst beschichtet man sie mit einer Mischung A, die aus 51,2% Zucker, 12,8% Akaziengummi und 36,0% Wasser besteht. Dann bestäubt man die beschichteten Kerne mit einem Pulver B, das aus 25 Gewichtsprozent Kieselsäuregel mit einem durchschnittlichen Porendurchmesser von 150 A (Syloid 244) Und 75 Gewichtsprozent Terra alba (dehydriertes Calciumsulfat) besteht.A thousand tablet cores are made by a standard method by first adding 162 g Mixes phenacetin, 32 g of caffeine and 40 g of starch and turns it into a moist granulate with 50 ml of a 10% strength Produces gelatin solution. The mixture is passed through a sieve, dried in the oven and sieved again. Then 15 g of starch and 4 g of calcium stearate (lubricant) are added, then 230 g of acetylsalicylic acid are added and presses the mixture into cores in the usual way. These cores are placed in a conventional coating device and coat them as follows: first coat them with a mixture A, which consists of 51.2% sugar, 12.8% acacia and 36.0% water. Then you pollinate the coated cores with a powder B, which consists of 25 percent by weight silica gel with an average Pore diameter of 150 A (Syloid 244) And there is 75 percent by weight terra alba (dehydrated calcium sulfate).

Man trocknet die bestäubten Kerne wie üblich mit heißer Luft. Die getrockneten Kerne beschichtet man mit einer Suspension C, die 2 g DL-3-(p-dichIorphenyl)-3-(2-pyridyl)-propylen und 10 g L-Phenylephrin in Form der freien Base suspendiert in 50 ml der Mischung A enthält. Pulver B bringt man danach auf und trocknet die beschichteten Kerne mit heißer Luft. Diese Verfahrensstufen des Aufbringens der Suspension C und des Pulvers B, gefolgt von Trocknen mit heißer Luft, wird fünfmal wiederholt. Darauf folgt das Aufbringen von Deckschichten aus der Mischung A, gefolgt von Bestäuben mit Pulver B und Heißlufttrocknen. Diese Verfahrensschritte wiederholt man. Danach trägt man 3 Schichten aus einer körnigen Mischung bestehend aus 20% Pulver B, 3% Titandioxid, 3% Maisstärke, 48% Zucker und 26% Wasser auf. Die Tabletten versieht man danach mit einer weißen Farbe, indem man sie mit einer Suspension von 3% Titandioxid in Zuckersirup beschichtet.The dusted kernels are dried with hot air as usual. The dried cores are coated with a suspension C containing 2 g of DL-3- (p-dichlorophenyl) -3- (2-pyridyl) propylene and 10 g of L-phenylephrine in free base form suspended in 50 ml of the mixture A contains. Powder B is then applied and the coated cores are dried with hot air. These process steps of applying the suspension C and the powder B, followed by drying with hot air, is repeated five times. This is followed by the application of top layers from mixture A, followed by dusting with powder B and hot air drying. These process steps are repeated. Then apply 3 layers of a granular mixture consisting of 20% powder B, 3% titanium dioxide, 3% corn starch, 48% sugar and 26% water. The tablets are then given a white color by coating them with a suspension of 3% titanium dioxide in sugar syrup.

Das Beispiel wird zu Vergleichszwecken wiederholt, wobei als Pulver B ein Material verwendet wird, das im Versuch 1 ein Kieselsäuregel mit einem Porendurchmesser gemäß der Erfindung, im Versuch 2 ein Kiesel-The example is repeated for comparison purposes, a material being used as powder B which is im Experiment 1 a silica gel with a pore diameter according to the invention, in experiment 2 a silica gel

säurege! mit einem Porendurchmesser außerhalb der Erfindung, im Versuch 3 eine Dampf phasenkieselsäure inicht porös) und im Versuch 4 keine Kieselsäure enthält. Die Ergebnisse werden in der vorstehenden Tabelle angegeben.acidic! with a pore diameter outside the invention, in experiment 3 a vapor phase silica in not porous) and does not contain any silica in experiment 4. The results are presented in the preceding Table given.

is Wie man aus den Ergebnissen der Vergleichsversuche ersieht, können nur unter Verwendung von Kieselsäuregele bestimmter Durchschnittsporendurchmesser Tabletten von guter Qualität in geringer Zeit, wie beispielsweise nur 7 Stunden, hergestellt werden.is How to get from the results of the comparative experiments can only be achieved by using silica gels of certain average pore diameters Good quality tablets can be produced in a short time, such as only 7 hours.

so Die Herstellung der Tablette» dauert entweder sehr viel langer (3 bis 4 Tage) oder man erhält Tabletten, die noch Feuchtigkeit enthalten und deren Oberfläche daher Risse zeigt (bei Verwendung eines Kieselsäuregels mit einem durchschnittlichen Porendurchmesserso The manufacture of the tablet »takes a long time either much longer (3 to 4 days) or you get tablets, which still contain moisture and whose surface therefore shows cracks (when using a silica gel with an average pore diameter

außerhalb des beanspruchten Bereichs) oder die Beschichtung der Tabletten konnte nicht durchgeführt werden (unter Verwendung einer Dampfphasenkieselsäure entsprechen! dem Stand der Technik, welches am Anmeldetag vorliegender Anmeldung unter der Handelsbezeichnung »Cab-O-Sil« bekannt war.outside the claimed range) or the coating of the tablets could not be carried out (using a vapor phase silica correspond! the state of the art, which on the filing date of the present application under the Trade name "Cab-O-Sil" was known.

Wie das Ergebnis des Vergleichsversuchs 3 zeigt, konnte die Beschichtung nicht zu Ende durchgeführt werden. Das Pulver konnte nicht in genügender Menge auf die Tablette beschichtet werden, um das Abtrocknen der Schichten zu bewirken.As the result of Comparative Experiment 3 shows, the coating could not be carried out to the end will. The powder could not be coated onto the tablet in sufficient quantity to allow it to dry off to effect the layers.

Claims

Claim:

Coated tablet having a core, a plurality of drug-containing surrounding it Layers and, if desired, top layers and between at least two of the said drug-containing layers Layers and, if desired, also between other of the layers mentioned and / or between the core and the innermost one of the drug-containing layers has a layer containing silica, characterized in that that the silica-containing layer is a layer that is 10 to 50 percent by weight of a silica gel that has an average pore diameter of approximately 90 to 400 A.