DE2048790A1

DE2048790A1 - \ experienced in the extraction of dl Isoleu

Info

Publication number: DE2048790A1
Application number: DE19702048790
Authority: DE
Priority date: 1970-10-05
Filing date: 1970-10-05
Publication date: 1972-04-06
Also published as: IT942203B; FR2111014A5; NL7111760A; DE2048790B2; JPS549172B1

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCIIEIDEANSTALT VO RMA. LS ROESSLJiR
Frankfurt am Main, Weissfrauons fcrasse 9GERMAN GOLD AND SILVER SCIIEIDEANSTALT VO RMA. LS ROESSLJiR
Frankfurt am Main, Weissfrauons fcrasse 9

Verfahren zur Gewinnung von dl-IsoloueinProcess for the production of dl-isolouein

Die Erfindung betrifft ein. Verfahren zur Gewinnung des dl-Isoleucin aus Gemischen der isomeren Isoleucine (#-Amino-ß-methyläthyl-propionsäuren) durch fraktionierte Kristallisation, gegebenenfalls nach Epimerisierung der Gemische.The invention relates to a. Process for the production of dl-isoleucine from mixtures of the isomeric isoleucines (# -amino-ß-methylethylpropionic acids) by fractional crystallization, if necessary after epimerization of the mixtures.

Es ist bekannt, die Gemische der isomeren Säuren durch fraktio- m liierte Kristallisation in dl-Isoleucin und dl-Allo-isoleucin zu zerlegen. Es werden entweder die Säuren aus wässriger Lösung
oder die Natriutnsalze der Säuren aus alkoholischer Lösung fraktioniert kristallisiert (US-PS 2 456 7^2). Die Verfahren sind
aufwendig und ergeben nur unbefriedigende Ausbeuten.It is known to break down the mixture of isomeric acids by fractional crystallization m Affiliated in dl-isoleucine and DL-allo-isoleucine. There are either the acids from aqueous solution
or the sodium salts of the acids are fractionally crystallized from an alcoholic solution (US Pat. No. 2,456,7 ^ 2). The procedures are
expensive and only give unsatisfactory yields.

Es ist ferner bekannt, Gemische der isomeren (Y-Amino-ß-methyläthyl-pz'opioTisäuren durch Behandeln mit Bariumhydroxid oder mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure zu epiiuerisioren (Greonstein
und Winitz, Chemistry of the Amino Acids, I961, Band 3, Seite
2071). Diese Verfahren sind umständlich; in dem einen Fall entstehen Fremdsalze, deren Abtrennung schwierig ist, in dem anderen Fall Acety!verbindungen, die eine Hydrolyse erfordern.It is also known that mixtures of the isomeric (Y-amino-β-methylethyl-pz'opio-acids) can be reduced in acetic acid by treatment with barium hydroxide or with acetic anhydride (Greonstein
and Winitz, Chemistry of the Amino Acids, 1961, Volume 3, p
2071). These procedures are cumbersome; In one case, foreign salts are formed, which are difficult to separate, in the other case acetyl compounds, which require hydrolysis.

Es wurde nun ein Verfahren zur Gewinnung von dl-Isoleucin aus
Gemischender isomeren Isoleucine (si-Amino-ß-nfjethyläthyl-propionsäuren) durch fraktionierte Kristallisation aus wässriger Lösung, gegebenenfalls nach Epimerisierung der Gemische in alkalischer
Lösung, gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass entwederThere has now been a process for the production of dl-isoleucine from
Mixtures of the isomeric isoleucines (Si-amino-ß-nfjethylethyl-propionic acids) by fractional crystallization from aqueous solution, optionally after epimerization of the mixtures in alkaline
Solution, found, which is characterized in that either

a) die Gemische der isomeren Säuren einer mehrstufigen fraktionierten Kristallisation aus ihren wässrigen Lösungen unterworfen werden, bei der die Mutterlauge im Gegenstrom geführt wird, odera) the mixtures of the isomeric acids of a multi-stage fractionated Subjected to crystallization from their aqueous solutions in which the mother liquor is conducted in countercurrent will, or

209815/1627209815/1627

b) die Gemische der isomeren Säuren zunächst durch Erhitzen in Alkalihydroxidlösung einer Epimerisierung unterworfen werden, aus den Alkalihydroxidlös.ungen die Geraische der Säuren durch Einstellen eines pH-Wertes von etwa 5»5 abgeschieden werden und dann diese Gemische der isomeren Säuren wie nach a) behandelt werden.b) the mixtures of isomeric acids first by heating in Alkali hydroxide solution are subjected to an epimerization, from the Alkalihydroxidös.ungen the Geraische of the acids through Adjusting a pH of about 5 »5 are deposited and then these mixtures of isomeric acids treated as according to a) will.

Überraschenderweise gelingt es durch die erfindungsgemässe Art der fraktionierten Kristallisation, die mehrstufige Wiederholung und die Führung der Mutterlauge im Gegenstrom, mit verhältnisrnässig wenig Aufwand in hoher Ausbeute ein stark an dl-Isoleucin angereichertes Isomerengemisch zu gewinnen. Beispielsweise kann aus einer Mischung von je 50 $ dl-Isoleucin und dl-Allo-isoleuein schon in 3 Stufen ein Produkt erhalten werden, das zu mindestens 90 ^a aus dl-Isoleucin besteht. Für viele Zwecke, beispielsweise für Infusionslösungen, ist ein derart angereichertes dl-Isoleu~ ein bereits ausreichend. Die Anwendung von drei Stufen gestaltet sich besonders vorteilhaft und wird daher bevorzugt. Erforderlichenfalls kann in einer entsprechend grösseren Zahl von Stufen das dl-Isoleucin bis auf über 99 $ angereichert werden. Derartige Produkte sind beispielsweise für mikrobiologische Anwendung wertvoll.Surprisingly, the type of fractional crystallization according to the invention, the multistage repetition and the passage of the mother liquor in countercurrent, succeeds in obtaining a mixture of isomers strongly enriched in dl-isoleucine in high yield with relatively little effort. For example, from a mixture of 50 $ dl-isoleucine and dl-allo-isoleucine each, a product can be obtained in 3 stages which consists of at least 90% dl-isoleucine. For many purposes, for example for infusion solutions, such an enriched dl-isoleu ~ a is already sufficient. The use of three stages is particularly advantageous and is therefore preferred. If necessary, the dl-isoleucine can be enriched to over $ 99 in a correspondingly larger number of stages. Such products are valuable for microbiological use, for example.

Durch die gegebenenfalls vorzuschaltende Epimerisierung ist es möglich, dl-Isoleucin auch aus Isomerengemischen zu gewinnen, in denen es in nur geringen Anteilen vorliegt. Zufolge der erfindungsgemässen Anwendung von Alkalihydroxid gestaltet sich die Epimerisierung einfach.The epimerization, which can optionally be connected upstream, makes it possible to obtain dl-isoleucine also from mixtures of isomers, in which it is only present in small proportions. According to the invention When using alkali hydroxide, epimerization is easy.

Zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens der Trennung der isomeren Säuren durch fraktionierte Kristallisation wird in einer beliebigen Stufe das Isomerengeini sch aus der vorhergehenden Stufe in der aus der folgenden Stufe anfallenden Mutterlauge umkristallisiert. Erforderlichenfalls werden die Mutterlaugen durch Wasser verdünnt. In der ersten Stufe wird das Ausgangsgo-To carry out the inventive method of separation of isomeric acids by fractional crystallization is in at any stage, the isomeric mixture from the previous stage in the mother liquor obtained from the following stage recrystallized. If necessary, the mother liquors diluted by water. In the first stage, the initial goal

- 3 - . ■V^W.'OA*. 209815/1627- 3 -. ■ V ^ W.'OA *. 209815/1627

misch der isomeren Säuren in der Mutterlauge aus dor zweiten Stufe umkristallisiert. Aus der in der ersten Stufe anfallenden. Mutterlauge kann, beispielsweise durch Eindampfen, ein an dl-Allo-isoleucin angereichertes Isomerengemisch gewonnen werden. In der letzten Stufe wird das aus der vorletzten Stufe anfallende Isomerengemisch in reinen Wasser umkristallisiert. Aus dieser letzten Stufe wird das an dl-Isoleucin angereicherte Produkt gewonnen. Die Mengen des in der ersten Stufe einzusetzenden Tsosierengemischs und des in der letzten Stufe als Lösungsmittel einzusetzenden Wassers, sowie des gegebenenfalls in die einzelnen Stufen zusätzlich einzubringenden Wassers werden so abgestimmt, jQ dass in allen Stufen bei Siedetemperaturen annähernd gesättigte Lösungen vorliegen.mixing of the isomeric acids in the mother liquor from the second Stage recrystallized. From the incurred in the first stage. Mother liquor can, for example by evaporation, an an dl-allo-isoleucine enriched isomer mixture can be obtained. The last stage is what comes from the penultimate stage Isomer mixture recrystallized in pure water. From this In the last stage, the product enriched in dl-isoleucine is obtained. The amounts of the metering mixture to be used in the first stage and the water to be used as a solvent in the last stage, as well as that optionally in the individual Stages of additional water to be brought in are coordinated in such a way that jQ that almost saturated solutions are present in all stages at boiling temperatures.

Zu der erfindungsgemässen fraktionierten Kristallisation kann von Gemischen aus dl-Isoleucin und dl-Allo-isoleucin beliebiger Mengenverhältnisse ausgegangen werden. Zweckmässigerweise wird ein Isomerengemisch mit wenigstens 50 <fo dl-Tsoleucin eingesetzt. Bei Gemischen, die wesentlich weniger als 50 'o dl-Isoleucin enthalten, empfiehlt es sich, diese zunächst einer Bpimerisierung zu unterwerfen, bei der sie in ein Gemisch von jo 50 $> dl-Isoleuciri und dl-Allo-isoleucin übergeführt werden.For the fractional crystallization according to the invention, mixtures of dl-isoleucine and dl-allo-isoleucine in any proportions can be used as a starting point. An isomer mixture with at least 50 <fo dl-tsoleucine is expediently used. For mixtures that significantly less than 50 'o dl-isoleucine contained, it is recommended to submit this first one Bpimerisierung, they are transferred into a mixture of jo 50 $> dl-Isoleuciri and dl-allo-isoleucine in.

Erfindungsgemäss erfolgt die Epimerisierung durch Behandlung mit Alkalihydroxid in wässriger Lösung bei erhöhter Temperatur. Als Alkalihydroxid wird Natriumhydroxid bevorzugt. Je Mol Isomerongemisch wird etwas mehr als ein Mol Alkalihydroxid eingesetzt. Beispielsweise werden etwa 1,1 bis 1,3 Mol Natriumhydroxid je Mol Isomerengemisch angewendet. Die für eine vollständige Epimerisierung zu Gernischen von je 50 'fo dl-Isoleucin und dl-Allo-isoleucin erforderliche Behandlungszeit richtet sich nach der Temperatur. ICs empfiehlt sich, Temperaturen von wenigstens 100 0, insbesondere von \kO bis 180 C,anzuwenden. Es können beliebig zusammengesetzte GeiiiiHche von isomeron T r, öl ο ijc-i non eiti^Rss^'/.i; wcrdnn, In io:lo'u Pall wird box ausreichen.'] lang«r i?r-tiijndlung «in Gf'nsc·.According to the invention, the epimerization takes place by treatment with alkali hydroxide in aqueous solution at an elevated temperature. Sodium hydroxide is preferred as the alkali hydroxide. Slightly more than one mole of alkali metal hydroxide is used per mole of isomerone mixture. For example, about 1.1 to 1.3 moles of sodium hydroxide are used per mole of isomer mixture. For a complete epimerization to Gernischen of 50 'fo dl-isoleucine and DL-allo-isoleucine required treatment time depends on the temperature. ICs are recommended to use temperatures of at least 100 °, in particular from \ kO to 180 ° C. Any combination of isomerone T r, oil ο ijc-i non eiti ^ Rss ^ '/. I; wcrdnn, In io: lo'u Pall box will suffice. '] lang «ri? r-tiijndlung« in Gf'nsc ·.

209815/1627 TS, OWGBNAL209815/1627 TS, OWGBNAL

gebildet, das je zur Tiälfto aus dl-Isoleucin und dl-Allo-isoleucin besteht. Aus dem alkalischen Umsetzungsgemisch werden die isomeren Säursn durch Einstelion eines pH-Wertes von etwa 5i5> beispielsweise mit Schwefelsäure, abgeschieden.formed, the tiälfto of dl-isoleucine and dl-allo-isoleucine consists. From the alkaline reaction mixture, the isomeric acid by setting a pH value of approx for example with sulfuric acid deposited.

Die Epimerisierung wird insbesondere Tür die an dl-Allo-isoleucin angereicherten Gemische angewendet, die nach dem zuvor beschriebenen Schema aus der ersten Stufe der fraktionierten Kristallisation anfallen. Durch wiederholte Aufeinanderfolge von fraktionierter Kristallisation und Epimerisierung wird nach und nach das im Isomerengemisch eingesetzte dl-Allo-isoleucin vollständig in dl-Isoleucin übergeführt. Da im übrigen bei der Ausführung der Kristallisation und der Epimeriaiorung keine wesentlichen Verluste auftreten und als Lösungsmittel Wasser verwendet wird, ist das Verfahren ausserordentlich wirtschaftlich.The epimerization will in particular door that of dl-allo-isoleucine enriched mixtures applied according to the previously described Scheme from the first stage of fractional crystallization attack. By repeating the sequence of fractional crystallization and epimerization will gradually and after the dl-allo-isoleucine used in the isomer mixture is complete converted into dl-isoleucine. As in the rest of the execution crystallization and epimerization are not essential If losses occur and water is used as the solvent, the process is extremely economical.

Es ist überraschend, dass trotz des hohen Gehalts an dl-Allo-isoleucin in den Mutterlaugen in den ersten Stufen der Trenneffekt so gut ist, dass hier eine weitere Anreicherung an dl-Allo-isoleucin in den Mutterlaugen eintritt und das sich ausscheidende Isomorengemisch einen gesteigerten Gehalt an dl-Isoleucin aufweist.It is surprising that despite the high content of dl-allo-isoleucine In the first stages of the mother liquor, the separation effect is so good that there is a further accumulation of dl-allo-isoleucine occurs in the mother liquors and the isomore mixture which separates out has an increased content of dl-isoleucine.

Bei,s pi e 1At, s pi e 1

Dio fraktionierte Kristallisation erfolgte in drei Stufen. Sie wurde so lange ausgeführt, bis sich in allen Stufen stationäre Vorhältnisse eingestellt hatten. Diese waren:Fractional crystallization took place in three stages. she was carried out until stationary conditions had set in at all stages. These goods:

Stufe 1 j Es wurden 271 S eines Isoinerengemisohes aus je 50 fo dl-Isoleucin und dl-Allo-isoleucin mit 400 g Wasser und der Mutterlauge aus Stufe 3, ik25 g, eingesetzt. Nach der Unikristallieation und Trennung durch Abschleudern auf einer Zentrifuge wurden 1896 g Mutterlauge und 200 g Feuchtsubatanz eines Isomerougomischtf, enthaltend 179 g Trockensubstanz mit 70 'o Gehalt an dl-jsoleucin, gowonnen.Stage 1 j 271 S of a mixture of isomers of 50 fo dl-isoleucine and dl-allo-isoleucine with 400 g of water and the mother liquor from stage 3, ik25 g, were used. After unicrystallization and separation by spinning on a centrifuge, 1896 g of mother liquor and 200 g of moist substance of an isomerougo mixture containing 179 g of dry substance with 70% dl-isoleucine content were obtained.

209815/1627209815/1627

Stufe 2: Es wurden das aus Stufe 1 gewonnene Isomerengemisch mit hOO g Wasser und der Mutterlauge aus Stufe 3i 9^0 g, eingesetzt, Nach der Umkristallisation wurden 1^25 g Mutterlauge und 115 fj Feuchtsubstanz eines Isomerengemischs, enthaltend 105 g Trockensubstanz mit 81 ^cfa Gehalt an dl-Tsoleucin, gewonnen.Stage 2: The isomer mixture obtained from stage 1 with 100 g of water and the mother liquor from stage 3i 9 ^ 0 g were used ^c fa content of dl-tsoleucine, obtained.

Stufe 3: Es wurden das aus der Stufe 2 gewonnene Isomerengemisch und 890 g Wasser eingesetzt. Nach der Uiikristallisation wurden 9^0 g Mutterlauge und 65 g Feuchtsubstanz eines Isomerengemischs, enthaltend 59 ß' Trockensubstanz mit 91 $ Gehalt an dl-Isolcucin, gewonnen. Das entspricht 5'+ S reinem dl-Isoleucin beziehungsweise ä kO fo des mit dem ursprünglichen Isomereingemisch eingesetzten dl-Isoleucin. Stage 3: The isomer mixture obtained from stage 2 and 890 g of water were used. After crystallization, 9 ^ 0 g of mother liquor and 65 g of moist substance of an isomer mixture containing 59 μs of dry substance with 91% of dl-isolcucine were obtained. This corresponds to 5 '+ S of pure dl-isoleucine or a kO fo of the dl-isoleucine used with the original isomeric mixture.

Die aus Stufe 1 gewonnenen I896 g Mutterlauge wurden auf 450 ml eingedampft. Es wurden 78 g Natriumhydroxid zugesetzt. Die Mischung wurde 8 Stunden lang auf I65 C erhitzt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt, durch Zugabe von Schwefelsäure auf den pH-Wert 5»5 eingestellt und schliesslich auf kO C abgekühlt. Der abgeschiedene Feststoff wurde durch Abschleudern auf einer Zentrifuge von der Mutterlauge getrennt. Es waren 183 g eines Isoinerengemischs, das je 50 ¹P dl-Isoleucin und dl-Allo-isoleucin enthielt und zum erneuten Einsatz in Stufe 1 der Umkristallisation geeignet war. ™The 1896 g mother liquor obtained from stage 1 were evaporated to 450 ml. 78 grams of sodium hydroxide was added. The mixture was heated to 165 ° C. for 8 hours, then diluted with 100 ml of water, adjusted to pH 5-5 by adding sulfuric acid and finally cooled to kO C. The deposited solid was separated from the mother liquor by spinning on a centrifuge. There were 183 g of a Isoinerengemischs, the 50 ¹ P dl-isoleucine and DL-allo-isoleucine contained and was suitable for reuse in step 1 of the recrystallization. ™

Es wurden 271 g Isotnerengesnisch mit 50 $ Isoleucin eingesetzt und es wurden nach der Epimerisierung 183 g eines gleichen Isomerengemischs zurückerhalten. Gewonnen wurden aus der Differenz— menge von 88 g IsoruerengeniiHch 59 ίϊ eines Isomerengomiadis mit 91 i'j Isoleucin, entsprechend einer Ausbeute von 67 ⁿp. 271 g of Isotnerengesnisch with 50% isoleucine were used and 183 g of an identical mixture of isomers were obtained after the epimerization. Recovered were calculated from the differential amount of 88 g IsoruerengeniiHch 59 ίϊ a Isomerengomiadis 91 i'j isoleucine, corresponding to a yield of 67 ⁿ p.

Das Isonierenverhältnis wurde jeweils durch gaschrotnatographische Untersuchung dos N-acetyl~isoleucin-butylesr.ors ermittelt.The isolation ratio was determined in each case by gas shot natographic Investigation of the N-acetyl ~ isoleucine-butylesr.ors determined.

209815/1627 BAD OBlQJNAL209815/1627 BAD OBlQJNAL

Claims

20A879020A8790

Claim

Process for the production of dl-isoleucine from gas niches of the isomers Isoleucine (A-amino-ß-methylethyl-propionic acids) fractional crystallization from aqueous solution, if necessary after epimerization of the mixtures in alkaline solution, characterized in that either

^ a) the mixtures of the isomeric acids of a multi-stage fractionated Crystallization from their aqueous solutions are subjected, in which the mother liquor is led in countercurrent will, or

b) the mixtures of isomeric acids are first subjected to epimerization by heating in an alkali hydroxide solution, mixtures of acids from alkali hydroxide solutions A share of a pH of about 5 »5 can be deposited and then these mixtures of the isomeric acids treated as in a.) will.

2.10.70

209815/1627209815/1627