DE2028595A1 - Improved X-ray contrast medium - Google Patents
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Description
Verbessertes RöntgenkontrastmittelImproved X-ray contrast medium
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue RöntgenkontrastzusammenSetzung zur intravaskulären Verabreichung, insbesondere zum Sichtbarmachen der Herzklappen und der Blutgefäße, und insbesondere das Verfahren zur Herstellung eines Reaktionsproduktes von Gelatine und einem nicht-toxischen polyjodierten Benzoesäurederivat oder einem Salz davon, die durch dieses Verfahren hergestellte Zusammensetzung und ein Verfahren zur Verwendung dieser Zusammensetzung.The present invention relates to a new x-ray contrast composition for intravascular administration, especially for making the heart valves and blood vessels visible, and in particular the process for the preparation of a reaction product of gelatin and a non-toxic polyiodinated one Benzoic acid derivative or a salt thereof, by this A method made composition and a method of using this composition.
Die Sichtbarmachung der Blutgefäße des Herzens durch intravaskuläre Verabreichung von konzentrierten Lösungen wasserlöslicher Salze von substituierten polyjodierten Benzoesäuren ist ein gut eingeführtes Verfahren und gehört zum Instrumentarium des Radiologen. Die strahlenundurchlässige Lösung wird nach der Injizierung in die Arterien schnell durch das Kreislaufsystem verteilt, so daß es, wenn man selbst für eine kurze Zeit eine annehmbare Sichtbarmachung der Gefäße erzielenThe visualization of the blood vessels of the heart through intravascular Administration of concentrated water-soluble solutions Salts of substituted polyiodinated benzoic acids is a well established process and belongs to the tools of the radiologist. The radio-opaque solution is quickly distributed through the circulatory system after being injected into the arteries, so that if you look for one yourself achieve an acceptable visualization of the vessels for a short time
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will, notwendig ist, eine hohe Konzentration der strahlenundurchlässigen Lösung mit hoher Geschwindigkeit zu injizieren, wodurch manchmal ungünstige physiologische Reaktionen hervorgerufen werden.wants, is necessary, a high concentration of the radiopaque Inject solution at high speed, sometimes causing adverse physiological reactions will.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung hat einen deutlichen Vorteil gegenüber bisher bekannten intravaskulären angiographi-. sehen Mitteln dadurch, daß sie, wenn sie injiziert wird, dazu neigt, an den Wänden der sichtbar zu machenden Gefäße und Klappen einen Überzug zu bilden. Als Ergebnis wird die Strahlenundurchlässigkeit über einen längeren Zeitraum beibehalten, als es bei bisher bekannten Mitteln möglich ist, und die anatomischen Strukturen sind deutlicher sichtbar. Diese größere Wirksamkeit gestattet es auch, niedrigere Dosierungen zu verwenden, wodurch sich das Risiko toxischer Reaktionen vermindern läßt.The composition according to the invention has a distinct advantage compared to previously known intravascular angiographic. see remedies by doing so when injected tends to be visible on the walls of the vessels and Flaps to form a coating. As a result, the radiopacity becomes Maintained over a longer period of time than is possible with previously known means, and the anatomical Structures are more clearly visible. This greater effectiveness also allows lower dosages to be used, whereby the risk of toxic reactions can be reduced.
Die Röntgenkontrastmittel, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte verwendet, werden können, sind polyjodierte Benzoesäurederivate, deren Alkalimetall- oder Aminsalze im wesentlichen wasserlöslich und bei den verwendeten Dosismengen nicht-toxisch sind. Die verwendeten polyjödierten Benzoesäurederivate sollten einen akuten intravenösen Toxizitätswert (LD50) von mindestens etwa 5000 mg/kg und vorzugsweise oberhalb 12 000 mg/kg aufweisen. Bevorzugte Röntgenkontrastsubstanzen in der Säureform sind 3-Acetamido-2,-4,6-trijodbenzoesäure, 3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure, 3,5-Dipropionamido-2,4,6-trijodbenzoesäure, 5-Acetarnido-2,4,6-trijod^N-methylisophthalamidsäure, S-CN-MethyläcetamidöJ-S-acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure, 3-Acetamido»5-acetamidomethyl-2,4,6-trijodbenzoesäure, 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyäthyl)-isophthalamidsäure und N,N'-Adipyl-bis-(3-amino-5-N~methylcarbamyl-2,4,6-trijodbenzoesäureK Die Säuren können auch in Form ihrer Salze verwendet werden, z.B. in Form der Natrium-, Calcium-, Magnesium- oder N-Methylglucaminsalzeo Die Natrium- und N-Methylglucaminsalse sind bevorzugt auf Grund ihrer größeren Löslichkeit, jedoch können die Calcium- und MagnesiumsalzeThe X-ray contrast media which can be used in the manufacture of the products according to the invention are polyiodinated benzoic acid derivatives, the alkali metal or amine salts of which are essentially water-soluble and non-toxic at the dose levels used. The polyiodinated benzoic acid derivatives used should have an acute intravenous toxicity value (LD 50 ) of at least about 5000 mg / kg and preferably above 12,000 mg / kg. Preferred X-ray contrast substances in the acid form are 3-acetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid, 3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid, 3,5-dipropionamido-2,4,6-triiodobenzoic acid and 5-acetarnido -2,4,6-triiodo-N-methylisophthalamic acid, S-CN-methylacetamidoJ-S-acetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid, 3-acetamido, 5-acetamidomethyl-2,4,6-triiodobenzoic acid, 5-acetamido -2,4,6-triiodo-N- (2-hydroxyethyl) -isophthalamic acid and N, N'-adipyl-bis- (3-amino-5-N-methylcarbamyl-2,4,6-triiodobenzoic acid) The acids can also be used in the form of their salts, for example in the form of the sodium, calcium, magnesium or N-methylglucamine salts o The sodium and N-methylglucamine salts are preferred because of their greater solubility, but the calcium and magnesium salts
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in Kombination mit den" Natrium- und N-Methylglucaminsalzen .verwendet werden, um Formulierungen mit verbesserter physiologischer Verträglichkeit herzustellen.in combination with the "sodium and N-methylglucamine salts" . used to make formulations with improved physiological Establish compatibility.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden hergestellt, indem man Gelatine mit einer nicht-toxischen polyjodierten Benzoesäureverbindung der Art, wie sie oben beschrieben wurde, oder einem nicht-toxischen Salz davon in wäßrigem Medium erhitzt. .The compositions according to the invention are produced by making gelatin with a non-toxic polyiodinated Benzoic acid compound of the type described above or a non-toxic salt thereof is heated in an aqueous medium. .
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine demineralisierte Gelatinelösung verwendet. Diese läßt sich leicht herstellen, ausgehend von im Händel erhältlicher pulverisierter Gelatine, indem man sie in Wasser löst und die Lösung mit einem Ionenaustauscherharz behandelt. Eine Lösung', die etwa 100 bis 300 g/l demineralisierter Gelatine enthält, wird auf 60 fci ^ 80°C erwärmt, und man gibt dazu portionsweise eine nicht-toxische polyjodierte Benzoesäureverbindung oder ein nicht-toxisches Salz davon, bis die Mischung einen Jodgehalt von mindestens etwa 50 mg/ml aufweist. Der Zusatz des strahlenundurchlässigen Mittels kann sich über einen Zeitraum von einigen Minuten bis zu einigen Stunden erstrecken. Die entstehende Mischung wird für eine kurze Zeit, zwischen etwa 10 und 120 Sekunden, zum Siedenerhitzt und dann abgekühlt. Wenn nötig, gibt man, um die gewünschte Jodkonzentration zu erzielen, eine weitere Menge der polyjodierten Benzoesäureverbindung in der nicht-toxischen Salzform hinzu und stellt den p„-Wert auf den physiologischen Bereich (etwa 7,3) ein, wodurch man eine Lösung erhält, die mindestens etwa 175 mg/ml Jod enthält und einen Gelierungspunkt im Bereich von 25 bis 31°C aufweist.In the method according to the invention, a demineralized gelatin solution is used. This is easy to make, based on powdered gelatine available in stores, by dissolving it in water and treating the solution with an ion exchange resin. A solution 'that is about 100 to 300 g / l contains demineralized gelatin, is heated to 60 fci ^ 80 ° C, and a non-toxic one is added in portions polyiodinated benzoic acid compound or a non-toxic salt thereof until the mixture has an iodine content of at least about 50 mg / ml. The addition of the radiopaque agent can take a period of a few minutes to extend to a few hours. The resulting mixture is used for heated to boiling for a short time, between about 10 and 120 seconds, and then cooled. If necessary, add a further amount of the iodine to achieve the desired concentration of iodine polyiodinated benzoic acid compound in the non-toxic salt form and sets the p "value to the physiological Range (about 7.3) to give a solution that contains at least about 175 mg / ml iodine and has a gelation point in the range of 25 to 31 ° C.
Der Jodgehalt der endgültigen Zusammensetzung kann so hoch sein wie 220 bis 250 mg/ml, wobei die obere Grenze lediglich durch die Löslichkeit des strahlenundurchlässigen Salzes und durch die entstehende Viskosität der Lösung, die genügend niedrig sein muß, so daß sie leicht durch die üblichen Katheter fließt, gegeben ist.The iodine content of the final composition can be as high as 220 to 250 mg / ml with the upper limit merely by the solubility of the radio-opaque salt and by the resulting viscosity of the solution, which is sufficiently low must be so that it can be easily passed through the usual catheter flows, is given.
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Im Fall, daß die polyjodierte Benzoesäureverbindung in der freien Säureform vorliegt, wenn sie zu der Gelatinelösung zugegeben wird, gibt man sie normalerweise bis zu dem Ausmaß zu, in dem sich die Säure der Gelatinelösung löst. In diesem Fall kann es notwendig sein, um den gewünschten Jodgehalt zu erzielen, anschließend ein nicht-toxisches Salz der polyjodierten Benzoesäureverbindung zuzusetzen. Der p„-Wert der entstehenden Mischung liegt dann *im sauren Bereich, und es ist notwendig, den p„-Wert auf den physiologischen Bereich einzustellen durch Zugabe eines geeigneten Neutralisätionsmittels, z.B. Natriumhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat oder N-Methylglucamin.In the case that the polyiodinated benzoic acid compound in the in the free acid form, when added to the gelatin solution, it will normally be added to that extent in which the acid in the gelatin solution dissolves. In this In some cases, it may be necessary to achieve the desired iodine content, then a non-toxic salt of the polyiodinated Add benzoic acid compound. The p “value of the resulting mixture is then * in the acidic range, and it is necessary to reduce the p "value to the physiological range set by adding a suitable neutralizing agent, e.g. sodium hydroxide, carbonate or bicarbonate or N-methylglucamine.
In dem Fall, daßdie polyjodierte Benzoesäureverbindung in einer wasserlöslichen, nicht-toxischen Salzform vorliegt, jwt=nn sie zu der Gelatinelösung zugegeben wird, kann sie in dem Ausmaß zugegeben werden, das notwendig ist, um den gewünschten Jodgehalt in der Lösung zu erzielen, wodurch die Notwendigkeit, nachträglich eine Menge des strahlenundurchlässigen Salzes zuzugeben, vermieden wird.In the event that the polyiodinated benzoic acid compound is in a water-soluble, non-toxic salt form, jwt = nn it is added to the gelatin solution, it can be added to the To the extent necessary to achieve the desired iodine content in the solution, eliminating the need to subsequently adding a lot of the radio-opaque salt is avoided.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, ohne sie jedoch zu beschränken.The following examples explain the invention further without, however, restricting it.
Eine Mischung von 23,0 g Gelatine in 100 ml Wasser wurde gerührt und dann auf 60°C erwärmt, bis die Gelatine sich .vollständig gelöst hatte. Diese Mischung wurde 20 Minuteri bei 45°C mit 10 g Amberlite^MG 1-Ionenaustauscherharz verrührt unddann durch einen erwärmten Büchner-Trichter filtriert. Ein Teil des Filtrats (46 ml) wurde auf 70°C erwärmt und gerührt. Dazu gab man 3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure portionsweise im Verlauf von 2 Stunden. Man gab zunächst etwa 1 g 3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure hinzu, rührte die Mischung, bis der Feststoff sich gelöst hatte, und gab danach weitere Säureportionen von 0,5 g hinzu, wenn sich die vorher!-, ge Portion gelöst hatte. Auf diese Weise wurde eine Gesamt- A mixture of 23.0 g of gelatin in 100 ml of water was stirred and then heated to 60 ° C. until the gelatin had completely dissolved. This mixture was stirred for 20 minutes at 45 ° C. with 10 g of Amberlite® MG 1 ion exchange resin and then filtered through a heated Buchner funnel. A portion of the filtrate (46 ml) was heated to 70 ° C. and stirred. 3,5-Diacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid was added in portions over the course of 2 hours. First about 1 g of 3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid was added, the mixture was stirred until the solid had dissolved, and then further portions of acid of 0.5 g were added when the previously! , ge portion had loosened. In this way an overall
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menge von'4,5 g 3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure zugegeben, bevor die Löslichkeitsgrenze erreicht war und etwas Festkörper in der Suspension verblieb.amount of'4.5 g of 3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid added, before the solubility limit was reached and some solid remained in the suspension.
Der Kolben, der die Mischung enthielt, 'wurde in ein Ölbad von 16O0C überführt und darin 50 bis 80 Sekunden gehalten. Im Verlaufe dieser Zeit erreichte die Mischung den Siedepunkt, und der verbliebene Feststoff löste sich. Die Mischung wurde dann abgekühlt, und man gab etwa 20 g des N-Methylglucaminsalzes der 3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure portionsweise schnell unter Rühren bei etwa 300C hinzu, bis die Mischung einen Jodgehalt von etwa 220 mg/ml aufwies. Der pH-Wert (4,23) der Mischung wurde durch Zusatz von N-Methylglucamin in kleinen Portionen auf 7,3 eingestellt.The flask containing the mixture 'was transferred to an oil bath at 16O 0 C and kept at approximately 50 to 80 seconds therein. In the course of this time the mixture reached the boiling point and the remaining solid dissolved. The mixture was then cooled, and was added about 20 g of the N-methylglucamine salt of 3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid portionwise rapidly with stirring at about 30 0 C is added until the mixture has a iodine content of about 220 mg / ml. The pH value (4.23) of the mixture was adjusted by the addition of N-methylglucamine in small portions to 7.3.
Eine Mischung von 40 g Gelatine in 160 ml Wasser wurde gerührt und 4 Stunden auf etwa 70°C erwärmt. Man gab 20 g des N-Methylglucaminsalzes der 3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure hinzu, erhitzte die Mischung zum Sieden und hielt sie etwa 30 Sekunden am Siedepunkt. Die Mischung wurde abgekühlt, und man gab weitere 73,5 g des N-Methylglucaminsalzes der 3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure unter Rühren bei 300C hinzu. Der pH-Wert wurde mit N-Methylglucamin auf 7,14 eingestellt.A mixture of 40 g of gelatin in 160 ml of water was stirred and heated to about 70 ° C. for 4 hours. 20 g of the N-methylglucamine salt of 3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid were added, the mixture was heated to the boil and kept at the boiling point for about 30 seconds. The mixture was cooled, and was added additional 73.5g of N-methylglucamine salt of 3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid added under stirring at 30 0 C. The pH value was adjusted to 7.14 with N-methylglucamine.
Ähnliche Präparationen wurden gemäß dem V,er fahr en von Beispiel 1 hergestellt, wobei man anstelle von 3,5-Diacetamido-2,4,6-tri-Jodbenzoesäure S-Acetamido-^^je-trijod-N-methylisophthalamidsäure und N,Nt-Adipyl-bis-(3-amino-5-N-methylcarbamyl-2,4,6-trijodbenzjoesäure verwendete.Similar preparations were made according to the V, he drives of Example 1, using instead of 3,5-diacetamido-2,4,6-tri-iodobenzoic acid S-acetamido - ^^ je-triiodo-N-methylisophthalamic acid and N, N t -adipyl-bis- (3-amino-5-N-methylcarbamyl-2,4,6-triiodobenzoic acid used.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel wurden in Mengen von l/2 bis 1 ml in die Coronararterien von anästhesierten Hunden injiziert. In Abhängigkeit von der einzelnen Probe des Kontrastmittels wurde Röntgenstrahlenundurchlässigkeit in diesen Versuchen für Zeiträume von 3 bis 10 Sekunden beobachtet. Die Kontrastwirkung von bekannten angiographischen Mitteln dauert The contrast media according to the invention were injected into the coronary arteries of anesthetized dogs in amounts of 1/2 to 1 ml. X-ray opacity was observed in these experiments for periods of 3 to 10 seconds, depending on the individual sample of contrast agent. The contrast effect of known angiographic means lasts
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selten länger als 1 oder 2 Sekunden, wogegen das Überziehen der inneren Schichten der Gefäße durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine verlängerte Dauer der radiographischen Sichtbarmachung bewirkt. In anderen Untersuchungen wurde gezeigt, daß es, weil die erfindungsgemäßen Kontrastmittel· dazu neigen, an den Wänden des cardiovaskulären Systems anzuhaften, möglich ist, selektiv die intracardiale Struktur sichtbar zu machen, während das Herz mit Blut gefüllt ist. Das selektive Überziehen von Herzklappen ist also auch möglich, und alle drei Blättchen der Aortaklappe können gleichzeitig sichtbar gemacht werden durch einfache Injizierung einiger weniger ml des erfindungsgemäßen Kontrastmittels oberhalb der Klappe. Die Bewegung und Mobilität der Klappen können über mehrere Herzzyklen studiert werden.rarely longer than 1 or 2 seconds, whereas the coating of the inner layers of the vessels by the composition according to the invention causes a prolonged duration of the radiographic visualization. In other studies it has been shown that because the contrast media of the invention tend to adhere to the walls of the cardiovascular system, it is possible is to selectively visualize the intracardiac structure while the heart is filled with blood. The selective coating of heart valves is also possible, and all three leaflets of the aortic valve can be made visible at the same time are achieved by simply injecting a few ml of the contrast medium according to the invention above the valve. The movement and mobility of the valves can be studied over several cardiac cycles.
Es zeigten sich weniger ungünstige physiologische Nebenreaktionen als Ergebnis der Verwendung der erfindungsgemäßen Kontrastmittel, verglichen mit üblichen angiographisehen Mitteln» Es zeigte sich, daß der Metabolismus des Herzmuskels zu einem geringeren Maß durch die neuen Kontrastmittel gestört wird«There were fewer unfavorable physiological side reactions as a result of the use of the contrast media according to the invention, compared to common angiographic means » It turned out that the metabolism of the heart muscle is disturbed to a lesser extent by the new contrast media «
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Kontrastmittel liegt darin, daß sie wegen ihrer verbesserten Wirksamkeit und besseren Retention dem Tier langsamer injiziert werden können. So ist das Kontaktieren des Gefäßes des Organs mit dem fremden Material weniger plötzlich,und die Schädigung des Gewebes durch das Kontrastmittel wird weiter vermindert.Another advantage of the contrast media according to the invention is that they are effective because of their improved effectiveness and better retention can be injected into the animal more slowly. So is the contact with the vessel of the organ the foreign material less suddenly, and the damage of the tissue by the contrast agent is further reduced.
Eine weitere Anwendung der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich der femoralen Arteriographia» Die Znjizierung eines ml der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in die Schenkelarterien von Hunden schaffte eine Sichtbarmachung9 die 8 bis 10 Sekunden dauerte, was eine beträchtlich längere Ratentionsseit - :■ darstellt bei geringerer Gefäßerweiterung als mit üblichen MittelnAnother application of the present invention is in the field of femoral arteriography. Injecting one ml of the composition according to the invention into the femoral arteries of dogs created visualization 9 that lasted 8 to 10 seconds, which is a considerably longer period of time -: ■ with less vasodilation than with usual means
Eine weitere Anwendung der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich der Hysterosalpingographie und der Sichtbarmachung der Eileiter.Another application of the present invention is in Area of hysterosalpingography and visualization the fallopian tube.
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