DE2025247B2 - Process for the production of orotic acid or an alkali salt thereof - Google Patents
Process for the production of orotic acid or an alkali salt thereofInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Orotsäure bzw. eines Alkalisalzes von dieser in einem dreistufigen Verfahren, wobei in erster Stufe aus Diketen und Chlor in Gegenwart von gegen Chlor inerten Lösungsmitteln als Reaktionsmedium y-Chloracetessigsäurechlorid und in zweiter Stufe aus diesem und Harnstoff, gelöst in einem Gemisch aus Pyridin und Eisessig, das 4-Chlormethyluracil und daraus durch Oxydation mit alkalischen Wasserstoffperoxid bei erhöhter Temperatur Orotsäure gebildet wird.The invention relates to a process for the production of orotic acid or an alkali salt thereof in a three-stage process, the first stage consisting of diketene and chlorine in the presence of against chlorine inert solvents as the reaction medium y-chloroacetoacetic acid chloride and in the second stage of this and urea, dissolved in a mixture of pyridine and Glacial acetic acid, 4-chloromethyluracil and from it by oxidation with alkaline hydrogen peroxide increased temperature orotic acid is formed.
Aus Angew. Chemie, Bd. 80 (1968), S. 405—406 ist es bekannt, Diketen bei Temperaturen von —5 bis 200C zu chlorieren, wobei y-Chloracetessigsäurechlorid erhalten wird. y-Chloracetessigsäurechlorid wurde ferner bereits mit in Pyridin-Eisessig gelöstem Harnstoff bei Temperaturen von 2O0C in 4-Chlormethyluracil umgesetzt. Diese Verbindung kann durch Oxydation mit alkalischem Wasserstoffperoxid in die Orotsäure überführt werden. Die Oxydation wird dabei durch Eintrag des Chlormethyluracils in die alkalische Peroxidlösung durchgeführt, wobei die Eintragung bei Zimmertemperatur begonnen und bei 5O0C zu Ende geführt wird. Eine Kombination dieser Verfahrensschritte liefert eine Rohausbeute an Orotsäure von etwa 22%.From Angew. Chemie, Vol. 80 (1968), pp. 405-406, it is known to chlorinate diketene at temperatures from -5 to 20 ° C., γ-chloroacetoacetic acid chloride being obtained. y-chloroacetoacetic has also been implemented with dissolved in pyridine-glacial acetic acid urea at temperatures of 2O 0 C in 4-chloromethyluracil. This compound can be converted into orotic acid by oxidation with alkaline hydrogen peroxide. The oxidation is carried out by entering the Chlormethyluracils in the alkaline peroxide solution, starting the recording at room temperature and is performed at 5O 0 C to an end. A combination of these process steps provides a crude yield of orotic acid of about 22%.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung von Oiotsäure zu erreichen.The invention is based on the object of improving the process for producing To achieve oiotic acid.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Orotsäure bzw. eines Alkalisalzes von dieser in einem dreistufigen Verfahren, wobei in erster Stufe aus Diketen und Chlor in Gegenwart von gegen Chlor inerten Lösungsmitteln als Reaktionsmedium y-Chloracetessigsäurechlorid und in zweiter Stufe aus diesem und Harnstoff, gelöst in einem Gemisch aus Pyridin und Eisessig, das 4-Chlormethyluracil und daraus durch Oxydation mit alkalischem Wasserstoffperoxid bei erhöhter Temperatur Orotsäure gebildet wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in den beiden ersten Verfahrensstufen bei Temperaturen im Bereich von —10 bis — 300C gearbeitet wird, wobei die Harnstofflösung nach Maßgabe seines Verbrauchs zur y-Chloracetessigsäurechloridlösung zudosiert wird und die Oxydation des isolierten Chlormethyluracils durch Eintrag desselben in das auf 50—600C vorerwärmte alkalische Wasserstoffperoxid durchgeführt wird.The invention relates to a process for the production of orotic acid or an alkali salt thereof in a three-stage process, in the first stage from diketene and chlorine in the presence of solvents inert to chlorine as the reaction medium y-chloroacetoacetic acid chloride and in the second stage from this and urea, dissolved in a mixture of pyridine and acetic acid, the 4-chloromethyluracil and formed therefrom by oxidation with alkaline hydrogen peroxide at elevated temperature orotic acid, which is characterized in that in the first two process steps at temperatures ranging from -10 to - 30 0 C wherein the urea solution according to its consumption to the y-Chloracetessigsäurechloridlösung is dosed and the oxidation of the isolated Chlormethyluracils by entry thereof into the preheated to 50-60 0 C alkaline hydrogen peroxide is carried out is carried out.
Die für die Umsetzung in den beiden ersten Stufen günstigsten Temperaturen liegen bei —15 bis -250C und vorzugssweise bei — 200C. Höhere Temperaturen als -1O0C begünstigen Nebenreaktionen, wie die Bildung von höherchlorierten Acetessigsäurechloriden. Werden niedrigere Temperaturen, also TemperaturenThe lowest for the reaction in the first two stages temperatures are from -15 to -25 0 C and vorzugssweise at - 20 0 C. Temperatures higher than -1O 0 C favor side reactions, such as the formation of higher chlorinated Acetessigsäurechloriden. Will lower temperatures, so temperatures
.υ unter — 300C, angewandt, geht die Reaktionsgeschwindigkeit stark zurück..υ below - 30 0 C, applied, the reaction rate drops sharply.
Als Reaktionsmedium sind Lösungsmittel, die inert gegenüber Chlor sind, anwendbar, z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichloräthan, Dichlorpropan, Tetrachlorkohlenstoff. Vorzugsweise wird Tetrachlorkohlenstoff angewandt. Auch Gemische können angewendet werden.Solvents which are inert to chlorine can be used as the reaction medium, e.g. B. chlorinated Hydrocarbons such as dichloroethane, dichloropropane, carbon tetrachloride. Carbon tetrachloride is preferred applied. Mixtures can also be used.
Das primär durch die Umsetzung von Diketen mit Chlor bei —30 bis — 100C erhaltene y-Chloracetessigsäurechlorid wird, ohne daß es vom Lösungsmittel getrennt wird, direkt mit der zur Anwendung kommenden Harnstofflösung umgesetzt, wobei die Harnstofflösung so zudosiert wird, daß der Harnstoff sofort, ohne in großem Überschuß vorzuliegen, verbraucht wird. DabeiThe primary by the reaction of diketene with chlorine at -30 to - obtained 10 0 C y-chloroacetoacetic acid chloride is, without being separated from the solvent, is reacted directly with the next to the application of urea solution, the urea solution is metered in such that the urea is consumed immediately, without being in large excess. Included
r> hat es sich als besonders günstig erwiesen, die Harnstofflösung direkt in das gekühlte Reaktionsgemisch nach Maßgabe seines Verbrauchs einzubringen und durch weitere Kühlung dafür zu sorgen, daß die Temperatur von —30 bis — 100C aufrechterhaltenr> it has proved to be particularly favorable to introduce the urea solution directly in the cooled reaction mixture according to its consumption and to ensure by further cooling so that the temperature of -30 to - 10 0 C maintained
JO bleibt.JO stays.
Nach der zweiten Stufe wird das gebildete 4-Chlormethyluracil nach Kühlen auf 0 bis — 100C abgetrennt und nach Trocknen in auf 50 bis 600C vorerwärmtes alkalisches Wasserstoffperoxid eingebracht. Das entstehende Alkalisalz der Orotsäure wird gegebenenfalls in eine wässerige Mineralsäure eingebracht und die Orotsäure in Freiheit gesetzt. Die Ausbeuten liegen bei ca. 44%, bezogen auf eingesetztes Diketen; die Reinheit beträgt über 99%.After the second stage, the formed 4-chloromethyluracil, after cooling to 0 to - 10 0 C separated and introduced, after drying in 0 to 60 C preheated to 50, alkaline hydrogen peroxide. The resulting alkali salt of orotic acid is optionally introduced into an aqueous mineral acid and the orotic acid is set free. The yields are around 44%, based on the diketene used; the purity is over 99%.
■to Die erfindungsgemäß hergestellte Orotsäure stellt ein wichtiges Zwischenprodukt, beispielsweise für die Herstellung von Vitamin B12, dar. Ferner kann sie unter anderem in der Leberschutztherapie und als Zusatz für Viehfuttermittel direkt verwendet werden.The orotic acid produced according to the invention sets important intermediate product, for example for the production of vitamin B12. It can also be used under Can be used directly in liver protection therapy and as an additive for animal feed.
■»■> Es war überraschend, daß das Verfahren der Erfindung, das gegenüber dem bekannten Verfahren in den ersten beiden Stufen bei deutlich tieferen Temperaturen ausgeführt wird, zu einer wesentlichen Erhöhung der Ausbeuten führt und trotz der wesentlichen Erniedrigung der Reaktionstemperatur in den beiden ersten Stufen für ein industrielles Verfahren in annehmbarer Zeit abläuft.■ »■> It was surprising that the Invention, which compared to the known method in the first two stages at significantly lower Temperatures is carried out, leads to a substantial increase in yields and despite the substantial Lowering the reaction temperature in the first two stages for an industrial process in acceptable time expires.
Vi Ein Gemisch aus 5000 ml Tetrachlorkohlenstoff und 840 g Diketen wurde auf —20° C abgekühlt. Unter Beibehaltung dieser Temperatur wurden 710 g Chlorgas eingeleitet. Anschließend wurde unter Aufrechterhaltung der Temperatur von — 200C eine Lösung von 600 gVi A mixture of 5000 ml of carbon tetrachloride and 840 g of diketene was cooled to -20 ° C. While maintaining this temperature, 710 g of chlorine gas were introduced. Then, while maintaining the temperature of -20 ° C., a solution of 600 g was added
bo Harnstoff in 4000 ml Eisessig von 820 g Pyridin eingetropft. Die Reaktion wurde unter Rühren zu Ende geführt (etwa 16 Stunden lang). Das entstandene 4-Chlormethyluracil wurde bei —5° C isoliert, gewaschen und getrocknet Dieses getrocknete Produktbo urea added dropwise to 4000 ml of glacial acetic acid of 820 g of pyridine. The reaction ended with stirring guided (about 16 hours). The resulting 4-chloromethyluracil was isolated at -5 ° C, washed and dried this dried product
»'> wurde chargenweise oxydiert, indem jeweils 80 g 4-Chlormethyluracil in eine auf 50 bis 6O0C vorerwärmte Lösung von 120 g NaOH in 1000 ml Wasser und 200 ml 35%iges Wasserstoffperoxid eingetragen wur-''> Was oxidized batchwise by mixing 80 g of 4-chloromethyluracil wur- to 6O 0 C preheated solution of 120 g NaOH in 1000 ml of water and 200 ml of 35% hydrogen peroxide was added to a 50 each
den. Nach halbstündigem Rühren bei 50 bis 600C wurde durch Ansäuern mit wässeriger Salzsäure (1 :1) aus den gebildeten Na-SaIz die Orotsäure in Freiheit gesetzt. Die Gesamtausbeute, bezogen auf Diketen, betrug 44% derTherorie. :the. After half an hour of stirring at 50 to 60 0 C was prepared by acidification with aqueous hydrochloric acid (1: 1) set the orotic acid in freedom from the formed sodium salt. The overall yield based on diketene was 44% of theory. :
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