DE2021762A1

DE2021762A1 - Androstane derivs

Info

Publication number: DE2021762A1
Application number: DE19702021762
Authority: DE
Inventors: Karl Prof Dr Schloegl; Geza Dr Schramm
Original assignee: Lentia Chem und Pharm Erz GmbH
Current assignee: Lentia Chem und Pharm Erz GmbH
Priority date: 1970-05-04
Filing date: 1970-05-04
Publication date: 1971-11-25

Abstract

Androstane derivs. are of formula: (in which the gp. X-Y are: each R being alkyl or aryl and may contain an OH gp., or both R groups may together form an ethylene gp. and when A has the structure C=O and X-Y is satd., a double bond may be present between the C atoms 4 and 5). They are prepd. by oxidation of an amino-steroid to give a 20-hydroxy deriv. which is then reduced using complex aluminium hydrides.

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Androstanderivaten Bei Versuchen, das Indolizidinringsystem in Alkaloiden der Solanidanreihe abzubauen, um letztere £Ur die Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Steroiden nutzbar zu machen, ist es gemäß einem älteren, nicht zum Stand der Technik gehörenden Vorschlag gelungen, durch Oxydation von #20,22-ungesättigten Enaminen mit Wasserstoffperoxyd in alkalischem Medium unter Spaltung des Ringes F und gleichzeitiger Einführung einer Hydroxygruppe in Stellung 20 Se..co-Solanidansäuren mit der Konfiguration herzustellen. Da sich diese 20-hydroxylierten Seco-Solanidansäuren, die die Struktur einer Laktamcarbonsäure besitzen, gegenüber weiteren Bemühungen, den Ring E zu öffnen, ungewöhnlich stabil erwiesen haben, war es notwendig, QUr den weiteren Abbau zunächst die Konfiguration des Ringes E so zu ändern, daß eine Abbaumöglichkeit unter Ringöffnung gegeben ist.Process for the production of new androstane derivatives In attempts to break down the indolizidine ring system in alkaloids of the solanidane series in order to make the latter useful for the production of pharmaceutically valuable steroids, it has been possible, according to an older proposal, which does not belong to the state of the art, to oxidize # 20,22-unsaturated enamines with hydrogen peroxide in an alkaline medium with cleavage of the ring F and simultaneous introduction of a hydroxyl group in position 20 Se..co-solanidanic acids with the configuration to manufacture. Since these 20-hydroxylated seco-solanidanoic acids, which have the structure of a lactam carboxylic acid, have proven to be unusually stable to further efforts to open ring E, it was necessary to first change the configuration of ring E for further degradation. that there is a possibility of dismantling under ring opening.

Es konnte nun gefunden werden, daß eine solche Strukturänderung des Ringes E erzielt werden kann, wenn man die Laktamgruppierung unter Bildung eines tertiären Amins reduziert, welches verschiedenen Abbaumöglichkeiten zugänglich ist. Als Reduktionsmittel dienen dabei komplexe Hydride des Aluminiums. r,leichzeitig vird die 9kregruppe in eine primäre Alkoholgruppe übergeführt.It has now been found that such a structural change in the Ring E can be obtained by removing the lactam grouping to form a reduced tertiary amine, which is accessible to various degradation options. Complex hydrides of aluminum serve as reducing agents. r, at the same time The 9kre group is converted into a primary alcohol group.

Es werden reine, einheitliche Produkte in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten, vas bei der doppelten Reduktion an dem komplizierten Molekül ausgesprochen überraschend ist. Damit ist ein weiterer wichtiger Schritt zu einem für präparative bzv. PUr technische Zwecke brauchbaren Abbau der Alkaloide der Solanidanreihe erreicht vorden, wobei die Verfahrensprodukte eine Sauerstofffunktion in Stellung 20 besitzen, die bei vielen therapeutisch wertvollen Pregnanderivaten vorkommt.Pure, uniform products are obtained in almost quantitative yield obtained, vas pronounced in the double reduction on the complicated molecule is surprising. This is another important step towards one for preparative bzv. Degradation of the alkaloids of the solanidane series useful for technical purposes vorden, whereby the process products have an oxygen function in position 20, which occurs in many therapeutically valuable pregnane derivatives.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen in Stellung 20 hydroxylierten Androstanderivaten der allgemeinen Formel in der die Sruppierung X-Y die Formel besitzen kann und A die Gruppe C = 0, oder die Gruppe bedeutet, in denen R als gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierter Alkylrest oder Arylrest definiert ist, oder beide Reste R eine Alkylengruppe bilden können, vobei für den Fall, daß A eine C=O-Gruppe darstellt und X - Y gesättigt ist, zwischen den C-Atomen 4 und 5 eine Doppelbindung sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß 20-hydroxylierte 22,23-Secosolanidansäuren der allgemeinen Formel in der X-t die oben angeführte Bedeutung hat und A' die Gruppierung C 02 H ¢,.H Cw bzw. Cs .Ol 1 oder die Gruppe bedeutet, in denen R wie oben definiert ist und R' Wasserstoff oder eine Acylgruppe einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure bedeutet, bzv. deren Ester mit niederen aliphatischen Mono- oder nialkoholen mit komplexen Hydriden des Aluminiums in Gegenvart eines inerten Lösungsmittels reduziert werden. Will man Verbindungen der Formel 1 herstellen, in denen A die Gruppe C=O darstellt, so muß man von Verbindwngen der Formel TT ausgehen, in denen die Ketogruppe in 3-Stellung durch Ketalisieren geschützt ist, um einen Angriff durch das Reduktionsmittel zu verhindern. Die Ketalgruppe muß dann anschließend wieder in die Ketogruppe rückverwandelt werden, was beispielsweise durch Rinvirkung von verdünnen Säuren möglich ist. Die Ketalisierung gelingt beispielsweise durch Umsetzung mit Alkoholen oder Dialkoholen in einem organischen ösungsmittel wie Benzol in Gegenwart von Spuren von Perchlorsäure. Gleichzeitig kann dabei eine Veresterung der Carboxylgruppe eintreten, vor allem dann, wenn größere Mengen Perchlorsäure als Katalysator verwendet werden.The present invention accordingly provides a process for the preparation of new androstane derivatives of the general formula which are hydroxylated in the 20 position in which the grouping XY the formula and A can have the group C = 0, or the group denotes in which R is defined as an alkyl radical or aryl radical optionally substituted by a hydroxyl group, or both radicals R can form an alkylene group, in the case that A represents a C = O group and X - Y is saturated, between the C Atoms 4 and 5 can be a double bond, characterized in that 20-hydroxylated 22,23-secosolanidanoic acids of the general formula in which Xt has the meaning given above and A ' the grouping C 02 H ¢, .H Cw or Cs .Ol 1 or denotes the group in which R is as defined above and R 'denotes hydrogen or an acyl group of an aliphatic, araliphatic or aromatic carboxylic acid, or whose esters are reduced with lower aliphatic mono- or dialcohols with complex hydrides of aluminum in the presence of an inert solvent. If one wishes to prepare compounds of the formula 1 in which A represents the group C =O, one must start from compounds of the formula TT in which the keto group in the 3-position is protected by ketalization in order to prevent attack by the reducing agent. The ketal group then has to be converted back into the keto group again, which is possible, for example, by the action of dilute acids. The ketalization is achieved, for example, by reaction with alcohols or dialcohols in an organic solvent such as benzene in the presence of traces of perchloric acid. At the same time, esterification of the carboxyl group can occur, especially when larger amounts of perchloric acid are used as a catalyst.

Die erfindungsgemäße Reduktion kann entveder bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur, höchstens jedoch bei Siedetemperatur des als Reaktionsmedium dienenden Lösung mittels durchgeführt verden, wobei die Temperatur auf die Reaktion beschleunigend virkt. Wird als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II eingesetzt, die in 3-Stellung eine acylierte Gruppe trägt, so vird während der Reduktion die Acylgruppe abgespalten und die Hydroxygruppe in Freiheit gesetzt. Als Reduktionsmittel ist neben Lithiumaluminiumhydrid und Natriumaluminiumhydrid vor allem das Natriumdihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-alanat hervorzuheben.The reduction according to the invention can either be carried out at room temperature or elevated temperature, but at most at the boiling point of the reaction medium serving solution by means of verden, whereby the temperature on the reaction accelerating virkt. If a compound of the formula II is used as the starting material, those in 3-position carries an acylated group, then during the Reduction split off the acyl group and set the hydroxyl group free. As a reducing agent, in addition to lithium aluminum hydride and sodium aluminum hydride especially to highlight the sodium dihydro-bis- (2-methoxy-ethoxy) -alanate.

Für die Durchführung der Reaktion empfiehlt es sich, eine Lösung der zu reduzierenden Verbindung der Formel II in einem gegen die Reduktionsmittel inertem Lösungsmittel langsam einer vorgelegten Lösung des Reduktionsmittels in dem gleichen Lösungsmittel zuzusetzen. Verläuft die Reaktion anfangs zu stürmisch, so muß nötigenfalls die überschüssige Reaktionswärme durch Kehlung abgeführt werden. Als geeignete Lösungsmittel können z.B. Diäthylather, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol genannt rerder" Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auf an sich übliche Weise erfolgen. Tn der segel wird zunächst das überschüssige Reduktionsmittei durch Zusatz von Wasser zerstört. Nach Abtrennen von eventuell dabei auftretenden Niederschlägen kann der alkohol der Formel T einfach durch Abdampfen des 'Lösungsmittels zur Trockne erhalten werden.To carry out the reaction, it is advisable to use a solution of the to be reduced compound of the formula II in an inert to the reducing agent Solvent slowly a submitted solution of the reducing agent in the same Add solvent. If the reaction is too stormy at first, it must if necessary the excess heat of reaction can be dissipated by cooling. As a suitable solvent For example, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or benzene can be called rerder "Die The reaction mixture can be worked up in a conventional manner. Tn The sail is first removed from the excess reducing agent by adding water destroyed. After separating any precipitates that may occur in the process, the Alcohol of formula T simply obtained by evaporating the 'solvent to dryness will.

Die Produkte sind dabei so rein, daß in vielen Fällen für die präparative Weiterverarbeitung ein Umkristallisieren nicht erforderlich ist.The products are so pure that in many cases they can be used for preparative purposes Further processing a recrystallization is not necessary.

Die neuen, als Ausgangsmaterial zu verwendenden 20-hydroxylierten Seco-Solanidansäuren der Formel II verden erhalten, brenn man 20,22-Enamine der formel TIT in denen A' und X-Y die gleiche Bedeutung haben wie in Formel II in einem mit Wasser bzv. wässerigen alkalischen Lösungen gut mischbaren, gegen Wasserstoffperoxyd ueitgehend indifferenten Lösungsmittel in Gegenvart wäßriger Alkalien mit Wasserstoffperoxyd oxydiert. Acylgruppen verden im Zuge der anschließenden, erfindungsgemäßen Reduktion vieder eliminiert, soferne sie nicht vorher abgespalten worden sind. Die Herstellung der Enamine der Formel IIT ist in der österreichischen Patentschrift Nr. 280.497 beschrieben.The new 20-hydroxylated seco-solanidanic acids of the formula II to be used as starting material are obtained by burning 20,22-enamines of the formula TIT in which A 'and XY have the same meaning as in formula II in a with water or. Aqueous alkaline solutions which are readily miscible, solvents which are completely indifferent to hydrogen peroxide, are oxidized with hydrogen peroxide in the presence of aqueous alkalis. Acyl groups are again eliminated in the course of the subsequent reduction according to the invention, provided they have not been split off beforehand. The preparation of the enamines of the formula IIT is described in Austrian patent specification No. 280,497.

Die neuen Verbindungen der Formel I stellen nicht nur interessante Zwischenprodukte im Abbau der Solanidan-Alkaloide dar, sie besitzen auch selbst pharmakologisch interessante Eigenschaften.The new compounds of formula I are not only interesting Intermediate products in the breakdown of the solanidane alkaloids, they also have themselves pharmacologically interesting properties.

Tn den nachfolgenden Beispielen soll das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert werden, ohne es darauP zu beschränken.In the following examples, the process according to the invention is intended will be explained in more detail without restricting it.

Beispiel 1: Eine Lösung von 4,0 g 3ß-Hydroxy-5α-androstan-[16ß,17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-4'-hydroxypyrrolidon-5', gelöst in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran und 240 ml absolutem Benzol, wird zu einer siedenden Lösung von 85 ml einer 70 %igen benzolischen Lösung von Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-alanat in 200 ml absolutem Benzol langsam zugetropft. Man erhitzt noch 1,5 Stunden unter Rückfluß, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 30 % iger Natronlauge, trennt die organische Phase ab, wäscht dieselbe mit wasser, trocknet mit NaCl und destilliert das Lösungsmittel zuletzt im Vakuum ab. Man erhält das 3ß-Hydroxy-5α-androstan-[16ß,17ß-b]-1'[2"(S)-methyl-4"-hydroxy]-butyl-4'(R)-methyl-4'-hydroxypyrrolidin als farblosen feinkristallinen Rückstand.Example 1: A solution of 4.0 g of 3β-hydroxy-5α-androstan- [16β, 17β-b] -1 '- [2 "(S) -methyl-3" -carboxy] -propyl-4' (R ) -methyl-4'-hydroxypyrrolidone-5 ', dissolved in 160 ml of absolute tetrahydrofuran and 240 ml of absolute benzene, becomes a boiling solution of 85 ml of a 70% benzene solution of sodium dihydro-bis (2-methoxyethoxy) alanate slowly added dropwise in 200 ml of absolute benzene. The mixture is heated under for a further 1.5 hours Reflux, decomposes excess reducing agent by adding 30% sodium hydroxide solution, separates the organic phase, washes the same with water, dried with NaCl and Finally, the solvent is distilled off in vacuo. The 3β-hydroxy-5α-androstan- [16β, 17β-b] -1 '[2 "(S) -methyl-4" -hydroxy] -butyl-4' (R) -methyl-4'-hydroxypyrrolidine is obtained as a colorless, finely crystalline residue.

Nach Umkristallisation aus essigester erhält man 3,2 g, das ist eine Ausbeute von 85 % der Theorie. Es sind farblose Nadeln mit Fp: 164 - 1670 C und [@ 2 = 9,90 (Methanol) Beispiel 2: rinne Lösung von 1,0 g 3ß-Hydroxy-androst-5-en-[16ß,17ß--b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-4'-hydroxy-pyrrolidon-5', gelöst in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 10 ml einer 70 %igen benzolischen Lösung von Natriumdihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-alanat versetzt, und die Mischung 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt, die Mischung mit MgSO4 versetzt, filtriert und der Niederschlag mit TetrahydroPuran gewaschen. Abdampfen des Lösungsmittels im3 Vakuum liefert 0,87 g 3ß-Hydroxy-androst-5-en-[16ß, 17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-4"-hydroxy]-butyl-4'(R)-methyl-41-hydroxy-pyrroiidin als farblosen, Peinkristallinen und dünnschichtchromatographisch fast einheitlichen Rückstand, der zweimal aus Essigester umkristallisiert wird: Man erhält so 0,58 g, das sind62 /. der Theorie. Es sind farblose Nadeln vom Fp. 142 - 1440 C; [α]20 = -39,2° (Methanol) £JD = -39,2 Beispiel 3: Eine Lösung von 0,8 q 3R-Hydroxy-androst-5-en-1ß13, 17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-4'-hydroxy-pyrrolidon-5', gelöst in einer Mischung von 36 ml absolutem Tetrahydrofuran und 24 ml absolutem Benzol wird unter Rühren zu einer siedenden Lösung von 10 ml einer 73 %igen benzolischen Lösung von Natriumdihhydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-alanat in 20 ml absolutem Benzol langsam getropft. Nach 2-stündigem erhitzen unter Rückfluß vird vie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet, vobei man 0,67 g Rohprodukt erhält, das beim Umkristallisieren aus Essigester 0,55 g, das sind 73 4 der Theorie 3ß-Hydroxy-androst-5-en-[16ß,17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl--4"-hydroxy]-butyl-4'(R)-methyl-4'-hydroxy-pyrrolidin vom Schmelzpunkt 145 - 146°C; [α]D20 = -40,0° (Methanol), liefert.After recrystallization from acetic ester, 3.2 g are obtained, that is one Yield of 85% of theory. They are colorless needles with mp: 164 - 1670 C and [@ 2 = 9.90 (methanol) Example 2: rinne solution of 1.0 g of 3β-hydroxy-androst-5-en- [16β, 17β-b] -1 '- [2 "(S) -methyl -3 "-carboxy] -propyl-4 '(R) -methyl-4'-hydroxy-pyrrolidone-5', dissolved in 50 ml of absolute tetrahydrofuran is mixed with 10 ml of a 70% benzene Solution of sodium dihydro-bis- (2-methoxy-ethoxy) alanate added, and the mixture Heated under reflux for 6 hours. Subsequently, excess reducing agent is used decomposed by careful addition of water, the mixture mixed with MgSO4, filtered and the precipitate was washed with tetrahydropurane. Evaporation of the solvent im3 vacuum gives 0.87 g of 3ß-hydroxy-androst-5-en- [16ß, 17ß-b] -1 '- [2 "(S) -methyl-4" -hydroxy] -butyl-4' (R) -methyl-41-hydroxy-pyrrolidine as colorless, peincrystalline and thin layer chromatography almost uniform residue, which is recrystallized twice from ethyl acetate: This gives 0.58 g, that is 62 /. the theory. There are colorless needles from Fp. 142-1440 C; [α] 20 = -39.2 ° (methanol) £ JD = -39.2 Example 3: A solution of 0.8 q 3R-Hydroxy-androst-5-en-1ß13, 17ß-b] -1 '- [2 "(S) -methyl-3" -carboxy] -propyl-4' (R) -methyl- 4'-hydroxy-pyrrolidone-5 ', dissolved in a mixture of 36 ml of absolute tetrahydrofuran and 24 ml of absolute Benzene is stirred to a boiling solution of 10 ml of a 73% benzene Solution of sodium dihydro-bis (2-methoxy-ethoxy) -alanate in 20 ml of absolute benzene slowly dripped. After refluxing for 2 hours, see the example 2 worked up, whereby one receives 0.67 g of crude product, which on recrystallization from ethyl acetate 0.55 g, that is 73 4 of the theory 3ß-Hydroxy-androst-5-en- [16ß, 17ß-b] -1 '- [2 "(S) -methyl - 4" -hydroxy] - butyl-4 '(R) -methyl-4'-hydroxypyrrolidine from a melting point of 145 - 146 ° C; [α] D20 = -40.0 ° (methanol).

Claims

Claims: Method for the preparation of new androstane derivatives of the general formula which are hydroxylated in position 20 in which the grouping XY has the formula and A can have the group c = a, or the group denotes in which R is defined as an alkyl radical or aryl radical optionally substituted by a hydroxy group, or both radicals R can form an ethylene group, in the event that A represents a C = O group and XY is saturated, between the C atoms 4 and 5 can be a double bond, characterized in that 20-hydroxylated 22, 23-secosolanidanoic acids of the general formula in which XY has the meaning given above and A 'is the grouping or the group respectively. denotes in which R is defined as above and R 'denotes hydrogen or an acyl group of an aliphatic, araliphatic or aromatic carboxylic acid, respectively. their raster reduced with lower aliphatic mono- or dialcohols with complex hydrides of aluminum in the presence of an inert solvent and then existing groups of the formula If desired, they can be converted into group C = 0 by treatment with acids.

2. The method according to claim 1, characterized in that the reduction at elevated temperatures, which are at most the boiling point of the solvent can be carried out.

3. The method according to claims 1 and 2, characterized in that that the solution of the 20-hydroxylated seco-solanidanic acid to be reduced of the formula II is slowly added to an initially introduced solution of the reducing agent.

4. The method according to claims 1 to 3, characterized in that that sodium dihydro-bis- (2-methoxyethoxy) alanate is used as the reducing agent will.

5. The new androstane derivatives of the general formula which are hydroxylated in position? 0 in which the grouping XY has the formula may have and A is the group CO, or the group respectively. denotes in which R is defined as a given alkyl radical or aryl radical substituted by a hydroxy group, or both Rs can together form an ethylene group, where, in the event that A represents a C = O group and XY is saturated, between the C atoms 4 and 5 can be a double bond.

6. 3β-Hydroxy-5α-androstan- [16β, 17β-b] -1 '- [2 "(S) -methyl 4" -hydroxy] -butyl-4' (R) -methyl-4'-hydroxypyrrolidine.

7. 3β-Hydroxy-androst-5-ene- [16β, 17β-b] -1 '- [2 "(S) -methyl-4" -hydroxy] -butyl-4' (R) -methyl-4 '-hydroxy-pyrrolidine.