DE202022102820U1

DE202022102820U1 - Neue biokompatible Ta-Nb-Ti-Legierungen und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE202022102820U1
Application number: DE202022102820.6U
Authority: DE
Original assignee: Otto Von Guericke Universitaet Magdeburg
Current assignee: Otto Von Guericke Universitaet Magdeburg
Priority date: 2022-05-03
Filing date: 2022-05-03
Publication date: 2022-10-10
Anticipated expiration: 2032-05-04

Abstract

Biokompatible Legierung, umfassend/bestehend im Wesentlichen aus/bestehend aus einer Metallzusammensetzung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Ta-Nb-Ti, Ta-Nb-nTi, Ta-Nb-Ti+X+Y und Ta-Nb-nTi+mX+kY, wobei n, m oder k = 1-70 Atom-% und X, Y = Pt, Zr, Co, Cr, V, Ag, Au, Ni, Hf, Mo, W, Al, Mn, Cu, Li, seltene Erden, Fe oder Ir ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue biokompatible Ta-Nb-Ti-Legierungen und deren Verwendung.
HINTERGRUND
Titan (Ti) oder Titanlegierungen (z.B. Ti-6Al-4V) sind das am häufigsten verwendete Material für Zahnimplantate, orthopädische Implantate, Prothesen und Gefäßstents aufgrund ihrer hervorragenden physikalischen und biologischen Eigenschaften wie geringe Dichte, ausgezeichnete mechanische Festigkeit, Korrosionsbeständigkeit (Vermeidung von Korrosionsschäden am Implantat) und Biokompatibilität (keine Schädigung des Gewebes durch das Implantatmaterial oder durch korrosive/abrasive Partikel).
Die Oberflächenchemie und -struktur von Titan oder Titanlegierungen sind die wichtigsten Faktoren für die Knochenintegration. Die Mechanismen der überlegenen Biokompatibilität von Titan und Titanlegierungen sind derzeit nicht bekannt, und Implantate, die daraus bestehen oder damit beschichtet sind, lösen immer noch eine erhebliche Entzündungsreaktion aus.
Neben Titan sind auch Tantal (Ta) und Niob (Nb) in der Medizintechnik etabliert und werden in verschiedenen Anwendungen eingesetzt: Ta wird für Nahtdrähte, Drahtgeflechte und Netze sowie für Schädelimplantate verwendet. Es ist besonders korrosionsbeständig und unterstützt das Einwachsen von Knochenstrukturen in die Implantatstrukturen. Nb wird als OXINIUM-Legierung^® in Knieimplantaten verwendet, und es gibt Studien, die zeigen, dass Nb als Bestandteil eine bessere Biokompatibilität aufweist als z. B. Kobalt, Nickel oder Vanadium.
In den letzten Jahren hat die moderne Werkstoffklasse der mehrkomponentigen hochentropen Legierungen (HEAs) enorme Aufmerksamkeit erlangt, was auf zwei Hauptgründe zurückzuführen ist.
Erstens führt das neue Konzept der Kombination mehrerer Elemente (mindestens 5 Hauptelemente mit Konzentrationen zwischen 5 und 35 Atom-%) im Gegensatz zu herkömmlichen Legierungen, die neben dem Hauptbestandteil der Legierung meist nur zwei oder drei Elemente enthalten, zu einer großen Vielfalt an Kombinationsmöglichkeiten, die zu völlig neuartigen Legierungen mit außergewöhnlichen Eigenschaften führen.
Zweitens haben kürzlich entwickelte hochentrope Legierungen auf Refraktärmetallbasis (RHEAs) Eigenschaften gezeigt, die denen der derzeit modernsten Legierungen überlegen sind, was auf mehrere einzigartige thermodynamische Effekte zurückzuführen ist. Neben den hervorragenden mechanischen Eigenschaften, der Abriebfestigkeit und der thermischen Beständigkeit gehört eine Vielzahl der in RHEAs verwendeten chemischen Elemente auch zur Kategorie der biokompatiblen Elemente, was zur Entwicklung potenziell überlegener biomedizinischer Materialien führen könnte.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der überraschenden Erkenntnis, dass neuartige Ta-Nb-Ti-Legierungen eine überlegene Biokompatibilität aufweisen, wie z.B. eine deutlich reduzierte Entzündungsfähigkeit, und darüber hinaus eine antibakterielle und antifibrotische Wirkung haben, was sie besonders geeignet macht für die Verwendung als biomedizinisches Material, z.B. für medizinische Geräte wie Implantate oder Prothesen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einem ersten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine biokompatible Legierung, die eine Metallzusammensetzung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ta-Nb-Ti, Ta-Nb-nTi, Ta-Nb-Ti+X+Y und Ta-Nb-nTi+mX+kY, umfasst, im Wesentlichen daraus besteht oder daraus besteht, wobei n, m oder k = 1-70 Atom-% und X, Y = Pt, Zr, Co, Cr, V, Ag, Au, Ni, Hf, Mo, W, Al, Mn, Cu, Li, seltene Erden, Fe oder Ir ist.
In einem zweiten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Material, das aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist.
In einem dritten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Material, das aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, zur Verwendung als Material mit antibakterieller und/oder entzündungshemmender Wirkung.
In einem vierten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Material, das aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, zur Verwendung als ein Material mit einer antifibrotischen Wirkung.
In einem fünften Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Material, das aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, zur Verwendung als Material für Prothesen mit reduzierter oder keiner septischen Prothesenlockerung.
In einem sechsten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Beschichtung, die die erfindungsgemäße biokompatible Legierung umfasst.
In einem siebten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung als Beschichtung.
In einem achten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die erfindungsgemäße biokompatible Legierung zur Verwendung als Beschichtung oder Substrat/Massenmaterial mit antibakterieller und/oder entzündungshemmender Wirkung.
In einem neunten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die erfindungsgemäße biokompatible Legierung zur Verwendung als Beschichtung oder Substrat/Masse-Material mit einer antifibrotischen Wirkung.
In einem zehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die erfindungsgemäße biokompatible Legierung zur Verwendung als Beschichtung oder Substrat/Masse-Material für Prothesen mit reduzierter oder keiner septischen Prothesenlockerung.
In einem elften Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung als Beschichtung oder Substrat/Massenmaterial mit antibakterieller und/oder entzündungshemmender Wirkung.
In einem zwölften Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung als Beschichtung oder Substrat/Masse-Material mit einer antifibrotischen Wirkung.
In einem dreizehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung als Beschichtung oder Substrat/Masse-Material für Prothesen mit reduzierter oder keiner septischen Prothesenlockerung.
In einem vierzehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung eines Materials, das aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, als Material mit antibakterieller und/oder entzündungshemmender Wirkung.
In einem fünfzehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung eines Materials, das aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, als ein Material mit einer antifibrotischen Wirkung.
In einem sechzehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung eines Materials, das aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, als Material für Prothesen mit reduzierter oder keiner septischen Prothesenlockerung.
In einem siebzehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung, wobei das Verfahren das Schmelzen/Umschmelzen oder mechanische Mahlen/Legieren von elementarem Ti, Nb, Ta und/oder Hydriden der jeweiligen Elemente sowie teilweise oder vollständig vorlegierten Ausgangsmaterialien in den jeweiligen relativen Mengen in einer Lichtbogenschmelzvorrichtung unter einer Ar-Atmosphäre, in einer Pulvermühle/Aufreibevorrichtung unter Inertgasatmosphäre und/oder anschließenden Sinterprozessen umfasst und/oder durch additive oder generative Herstellungsverfahren hergestellt wird.
In einem achtzehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von Knochenschäden, bei dem ein Material implantiert wird, das aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist.
In einem neunzehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung septischer Prothesenlockerungen, das das Implantieren einer Prothese umfasst, die aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist.
Diese Zusammenfassung der Erfindung beschreibt nicht unbedingt alle Merkmale und/oder alle Aspekte der vorliegenden Erfindung. Weitere Ausführungsformen werden aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Definitionen
Im Folgenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die Figuren näher beschrieben. Die beschriebenen spezifischen Ausführungsformen der Erfindung, Beispiele oder Ergebnisse sind jedoch nur zur Veranschaulichung gedacht und sollten nicht so ausgelegt werden, dass sie den Umfang der Erfindung, wie er in den beigefügten Ansprüchen angegeben ist, in irgendeiner Weise einschränken.
Es versteht sich von selbst, dass diese Erfindung nicht auf die hierin beschriebenen besonderen Methoden, Protokolle und Reagenzien beschränkt ist, da diese variieren können. Es versteht sich auch, dass die hier verwendete Terminologie nur dazu dient, bestimmte Ausführungsformen zu beschreiben, und nicht dazu gedacht ist, den Umfang der vorliegenden Erfindung zu begrenzen, der nur durch die beigefügten Ansprüche begrenzt wird. Sofern nicht anders definiert ist, haben alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie sie allgemein von einem Fachmann verstanden werden.
Alle in dieser Beschreibung zitierten Dokumente (einschließlich aller Patente, Patentanmeldungen, wissenschaftlichen Veröffentlichungen, Herstellerspezifikationen, Anleitungen usw.), ob supra oder infra, werden hiermit durch Verweis in ihrer Gesamtheit einbezogen. Im Falle eines Widerspruchs zwischen den Definitionen oder Lehren solcher inkorporierten Referenzen und den Definitionen oder Lehren, die in der vorliegenden Beschreibung aufgeführt sind, hat der Text der vorliegenden Beschreibung Vorrang.
Der Begriff „umfassend“ oder Abwandlungen davon, wie z. B. „umfasst (umfassen)“ im Sinne der vorliegenden Erfindung (insbesondere im Zusammenhang mit den Ansprüchen), ist als offener Begriff bzw. nicht ausschließlicher Einschluss zu verstehen (d. h. im Sinne von „einschließlich, aber nicht beschränkt auf“), sofern nicht anders angegeben.
Der Begriff „umfassend“ umfasst und schließt die restriktiveren Begriffe „im Wesentlichen bestehend aus“ oder „im Wesentlichen enthaltend“ und „bestehend aus“ ein.
Bei chemischen Verbindungen oder Zusammensetzungen bedeuten die Begriffe „im Wesentlichen bestehend aus“ oder „im Wesentlichen enthaltend“, dass bestimmte weitere Bestandteile vorhanden sein können, nämlich solche, die die wesentlichen Eigenschaften der Verbindung oder Zusammensetzung nicht wesentlich beeinflussen, z. B. unvermeidbare Verunreinigungen.
Die Begriffe „ein“, „ein“ und „die“, wie sie hier im Zusammenhang mit der Beschreibung der Erfindung (insbesondere im Zusammenhang mit den Ansprüchen) verwendet werden, sind so zu lesen und zu verstehen, dass sie mindestens ein Element bzw. eine Komponente umfassen, und sind so auszulegen, dass sie sowohl die Einzahl als auch die Mehrzahl umfassen, sofern hier nicht anders angegeben oder durch den Kontext eindeutig widerlegt.
Außerdem bezieht sich der Begriff „oder“, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, auf ein einschließendes „oder“ und nicht auf ein ausschließendes „oder“ (d.h. „und/oder“).
Bei allen numerischen Werten wird davon ausgegangen, dass sie durch den Begriff „ungefähr“ modifiziert werden, unabhängig davon, ob dies ausdrücklich angegeben ist oder nicht. Die Erwähnung von Wertebereichen dient lediglich als Kurzbezeichnung für jeden einzelnen Wert, der in den Bereich fällt, sofern hier nicht anders angegeben, und jeder einzelne Wert wird in die Spezifikation aufgenommen, als ob er hier einzeln aufgeführt wäre.
Die Verwendung von Begriffen wie „zum Beispiel“, „z.B.“, „wie“ oder Abwandlungen davon dient lediglich der besseren Veranschaulichung der Erfindung und stellt keine Einschränkung des Umfangs der Erfindung dar, sofern nichts anderes beansprucht wird. Diese Begriffe sind im Sinne von „aber nicht beschränkt auf“ oder „ohne Einschränkung“ zu verstehen.
Der hier verwendete Begriff „biokompatibel“ bezieht sich auf die Fähigkeit eines Biomaterials, die gewünschte Funktion in der medizinischen Therapie zu erfüllen, ohne unerwünschte lokale oder systemische Wirkungen beim Empfänger oder Nutznießer dieser Therapie hervorzurufen, sondern die in dieser spezifischen Situation am besten geeignete positive Zell- oder Gewebereaktion zu erzeugen und die klinisch relevante Performance dieser Therapie zu optimieren.
Der Begriff „Legierung“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Mischung chemischer Elemente, von denen mindestens eines ein Metall ist. Im Gegensatz zu chemischen Verbindungen auf metallischer Basis behält eine Legierung alle Eigenschaften eines Metalls in dem resultierenden Material bei, wie z. B. elektrische Leitfähigkeit, Duktilität, Opazität und Glanz, kann aber Eigenschaften aufweisen, die sich von denen der reinen Metalle unterscheiden, wie z. B. erhöhte Festigkeit oder Härte. In einigen Fällen kann eine Legierung die Gesamtkosten des Materials senken, während wichtige Eigenschaften erhalten bleiben. In anderen Fällen verleiht die Mischung den einzelnen Metallelementen synergetische Eigenschaften wie Korrosionsbeständigkeit oder mechanische Festigkeit. Die Erfinder fanden heraus, dass die hier beschriebene Legierung hervorragende antibakterielle und/oder entzündungshemmende Wirkungen hat, wie z. B. wachstumsbegrenzende/hemmende Wirkungen auf Bakterien. Sie fanden auch heraus, dass die hier beschriebene Legierung antifibrotische Wirkungen hat. Bei der Beschichtung von Prothesen stellten die Erfinder ferner fest, dass sich Prothesen Sepsis bedingt mit der Zeit weniger oder gar nicht lockerten.
Der hier verwendete Begriff „seltene Erden“ bezieht sich auf die Elemente Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb und Lu.
Der Begriff „Atomprozent“ (at. %), wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Anzahl der Atome eines Elements in 100 Atomen, die eine Substanz repräsentieren.
Der Begriff „interstitiell lösliche Elemente“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Elemente, die im Metallgitter einer Legierung vollständig oder teilweise löslich sind.
Der hier verwendete Begriff „äquiatomische Legierung“ bezieht sich auf eine Legierung, in der die metallischen Elemente in gleichen Atomprozentsätzen vorhanden sind.
Der Begriff „Medizinprodukt“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen nicht natürlich vorkommenden Gegenstand oder ein künstliches Objekt, das zur Untersuchung und/oder Behandlung eines Patienten verwendet wird, das in einen Patienten eingesetzt oder implantiert wird oder das auf eine Oberfläche eines Patienten aufgebracht wird. Ein implantierbares Produkt ist ein Produkt, das dazu bestimmt ist, vollständig in den Körper eingebettet zu werden, ohne dass eine Struktur außerhalb des Körpers verbleibt (z. B. ein Implantat oder eine Prothese).
Ein einführbares Produkt ist ein Produkt, das teilweise in den Körper eingeführt wird, aber einen Teil hat, der außerhalb des Körpers verbleibt (z. B. ein Katheter oder eine Drainage). Medizinprodukte können für einen kurz- oder langfristigen Verbleib an dem Ort bestimmt sein, an dem sie eingesetzt werden. Ein Hüftimplantat ist zum Beispiel für eine mehrjährige Verwendung vorgesehen. Im Gegensatz dazu wird ein Gewebeexpander möglicherweise nur für einige Monate benötigt und danach wieder entfernt. Einsetzbare Vorrichtungen verbleiben in der Regel kürzer an ihrem Platz als implantierbare Vorrichtungen, zum Teil weil sie häufiger mit Mikroorganismen in Kontakt kommen, die sie besiedeln können. Die hier beschriebenen medizinischen Geräte bestehen aus der biokompatiblen Legierung der vorliegenden Erfindung oder sind damit beschichtet. Diese Legierung hat eine antibakterielle und/oder entzündungshemmende Wirkung. Dadurch hat die medizinische Vorrichtung eine längere Lebensdauer und kann länger im Körper des Patienten verbleiben. Das hier beschriebene Subjekt kann ein Mensch oder ein Tier sein. Die medizinische Vorrichtung kann eine extrakorporale medizinische Vorrichtung, ein Implantat, vorzugsweise eine Prothese, oder ein Katheter sein.
Der Begriff „extrakorporales Medizinprodukt“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Produkte, deren Funktion außerhalb des Körpers ausgeführt wird. Extrakorporale Geräte sind künstliche Organe, die während der Behandlung eines Patienten außerhalb des Körpers verbleiben. Extrakorporale Geräte sind zum Beispiel bei der Hämodialyse und in der Herzchirurgie nützlich.
Der hier verwendete Begriff „Implantat“ bezieht sich auf ein künstliches Material, das dazu bestimmt ist, in den Körper eines Menschen oder eines Tieres eingesetzt zu werden. Insbesondere bezieht sich der hier verwendete Begriff „Implantat“ auf ein künstliches Material, das in den Körper eingepflanzt wird, um dort dauerhaft oder zumindest über einen längeren Zeitraum zu verbleiben. Der Begriff „Implantat“, wie er hier verwendet wird, kann auf das gesamte Spektrum der Medizinprodukte angewandt werden, die zum Einsetzen in den menschlichen oder tierischen Körper bestimmt sind. Das Implantat ist vorzugsweise eine Prothese.
Der Begriff „Prothese“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein medizinisches Gerät, das ein fehlendes Körperteil ersetzt, das durch ein Trauma, eine Krankheit oder eine angeborene Störung verloren gegangen ist. Eine Prothese dient dazu, die normalen Funktionen des fehlenden Körperteils wiederherzustellen. Eine „Prothese“ kann auch als prothetisches Implantat bezeichnet werden.
Vorzugsweise ist die Prothese eine Endoprothese.
Der Begriff Endoprothese (von griechisch endo „innen“), wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Gelenkersatz. Sie verbleibt dauerhaft im Körper und ersetzt ein beschädigtes Gelenk ganz oder teilweise. Eine Endoprothese, die ein geschädigtes Gelenk ganz ersetzt, wird als Totalendoprothese und eine Endoprothese, die ein geschädigtes Gelenk teilweise ersetzt, als Teilendoprothese bezeichnet. Vorzugsweise ist die Endoprothese ein Hüftgelenk oder ein Kniegelenk.
Der chirurgische Eingriff, bei dem das Gelenk durch eine Prothese ersetzt wird, heißt Arthroplastik.
Der Begriff „Beschichtung“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf jede Schicht, die eine Oberfläche, z. B. eines Materials oder eines Gegenstands wie eines medizinischen Geräts, bedeckt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird die erfindungsgemäße biokompatible Legierung zur Beschichtung oder als Beschichtung verwendet. Die zu beschichtende biokompatible Legierung kann in Form einer Flüssigkeit, einer Paste, eines Halbfeststoffs oder eines Feststoffs vorliegen. Vorzugsweise bedeckt die Beschichtung die Oberfläche des zu beschichtenden Materials vollständig und/oder gleichmäßig. Die Beschichtung hat vorzugsweise eine Dicke zwischen 1 nm und 1000 µm, bevorzugter zwischen 40 nm und 50 µm, noch bevorzugter zwischen 0,1 µm und 10 µm und am meisten bevorzugt zwischen 0,5 µm und 5 µm. Die Beschichtung kann durch Tauch- und/oder Sprühbeschichtung sowie durch dünnschichttechnische Verfahren (z. B. CVD, PVD) und Pulverpäckchenzementierung erreicht werden.
Medizinische Geräte wie Implantate oder Prothesen werden häufig eingesetzt, um beschädigtes Gewebe zu ersetzen oder verschiedene Krankheiten zu behandeln. Sie können jedoch mikrobielle Infektionen wie bakterielle Infektionen oder Pilzinfektionen verursachen, wenn sie in den Körper eines Patienten eingeführt werden.
Die hier beschriebene erfindungsgemäße Legierung hat eine antimikrobielle Wirkung oder Aktivität, insbesondere eine wachstumslimitierende/hemmende Wirkung auf Mikroorganismen. Die Mikroorganismen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bakterien, Viren, Archaeen, Pilzen und Protisten.
Der Begriff „antimikrobielle Wirkung oder Aktivität“ eines Materials, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Eigenschaft des Materials, Mikroorganismen abzutöten oder zu hemmen. Insbesondere wird die Hemmung von Mikroorganismen durch Verlangsamung der Wachstumsrate der Mikroorganismen erreicht. Der Begriff „antimikrobielle Aktivität oder Wirkung“, wie er hier verwendet wird, kann auch als Sammelbegriff für alle Wirkstoffe definiert werden, die das Wachstum von Mikroorganismen hemmen, die Bildung von Mikroorganismenkolonien verhindern und Mikroorganismen zerstören können.
Bei dem Material kann es sich um ein Material handeln, das aus der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Legierung besteht oder damit beschichtet ist.
Die hier beschriebene erfindungsgemäße Legierung hat eine antibakterielle Wirkung oder Aktivität, insbesondere eine wachstumsbegrenzende/hemmende Wirkung oder Aktivität auf Bakterien.
Der Begriff „antibakterielle Wirkung oder Aktivität“ eines Materials, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Eigenschaft des Materials, Bakterien abzutöten oder zu hemmen. Die Hemmung von Bakterien wird insbesondere durch eine Verlangsamung der Wachstumsrate der Bakterien erreicht. Der Begriff „antibakterielle Aktivität oder Wirkung“, wie er hier verwendet wird, kann auch als Sammelbegriff für alle Wirkstoffe definiert werden, die das Wachstum von Bakterien begrenzen/hemmen, die Bildung von Bakterienkolonien verhindern und Bakterien zerstören können.
Bei dem Material kann es sich um ein Material handeln, das aus der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Legierung besteht oder damit beschichtet ist.
Das Wachstum von Mikroorganismen wie Bakterien kann durch das Material, das aus der erfindungsgemäßen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, um mindestens 1 %, 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 % oder 100 % im Vergleich zu einem Material, das nicht aus der erfindungsgemäßen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, gehemmt werden. Vorzugsweise wird das Bakterienwachstum um mindestens 20 % gehemmt. Bevorzugter wird das Bakterienwachstum um mindestens 40 % gehemmt. Noch bevorzugter wird das Bakterienwachstum um mindestens 60 % gehemmt. Am meisten bevorzugt wird das Bakterienwachstum um mindestens 90% oder sogar um 100% gehemmt.
Wie bereits erwähnt, werden Medizinprodukte wie Implantate oder Prothesen häufig eingesetzt, um beschädigtes Gewebe zu ersetzen oder verschiedene Krankheiten zu behandeln. Neben dem Risiko mikrobieller Infektionen wie Bakterien- oder Pilzinfektionen kommt es jedoch in der Regel auch zu einer Entzündungsreaktion. Hier werden die jüngsten Fortschritte auf dem Gebiet der entzündungshemmenden Biomaterialien beschrieben. Die erfindungsgemäße Legierung, wie sie hier offenbart wird, verhindert eine Entzündungsreaktion im Körper eines Patienten oder verursacht sie nicht.
Der Begriff „entzündungshemmende Wirkung oder Aktivität“ eines Materials, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Eigenschaft des Materials, Entzündungen (wie Rötungen, Schwellungen und/oder Schmerzen) im Körper zu verringern. Ein entzündungshemmendes Material ist in der Lage, bestimmte Stoffe im Körper zu blockieren, die eine Entzündung verursachen, oder es verursacht aufgrund seiner eigenen Zusammensetzung/Struktur keine Entzündung.
Bei dem Material kann es sich um ein Material handeln, das aus der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Legierung besteht oder damit beschichtet ist.
Wie bereits erwähnt, werden Medizinprodukte wie Implantate oder Prothesen häufig eingesetzt, um beschädigtes Gewebe zu ersetzen oder verschiedene Krankheiten zu behandeln. Sie können jedoch zu einer verstärkten Fibrose führen, wenn sie in den Körper eines Patienten eingeführt werden. Die verstärkte Fibrose ist mit einer anschließenden Einschränkung des Bewegungsumfangs der betroffenen Medizinprodukte, z. B. der Gelenke, verbunden.
Neben der antimikrobiellen, z. B. antibakteriellen, und der entzündungshemmenden Wirkung hat die hier beschriebene erfindungsgemäße Legierung auch eine antifibrotische Wirkung. Auf diese Weise können Bewegungseinschränkungen nach der Implantation eines Medizinprodukts verhindert werden.
Fibrotische und narbige Prozesse werden hauptsächlich durch die Proliferation von Fibroblasten und eine übermäßige Expression der extrazellulären Matrix (ECM) hervorgerufen. Der Begriff „antifibrotische Wirkung oder Aktivität“ eines Materials, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Eigenschaft, solche fibrotischen und narbigen Prozesse im Körper zu verhindern.
Bei dem Material kann es sich um ein Material handeln, das aus der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Legierung besteht oder damit beschichtet ist.
Durch die Verwendung der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Legierung, z.B. als Prothesenbeschichtung, kann eine Prothesenlockerung reduziert oder verhindert werden.
Die Prothesenlockerung kann mit der erfindungsgemäßen Legierung als Beschichtung um mindestens 1 %, 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 % oder 99 % oder um 100 % im Vergleich zu einer nicht mit der erfindungsgemäßen Legierung beschichteten Prothese reduziert oder gehemmt werden. Vorzugsweise wird die Lockerung der Prothese um mindestens 20 % gehemmt. Bevorzugter wird die Prothesenlockerung um mindestens 40 % gehemmt. Noch bevorzugter wird die Prothesenlockerung um mindestens 60 % gehemmt. Am meisten bevorzugt wird die Prothesenlockerung um mindestens 90 % oder sogar um 100 % gehemmt.
Der hier verwendete Begriff „Substrat/Masse-Material“ bezieht sich auf die Legierung und/oder die Beschichtung in einem kompakten Zustand nach der Verarbeitung.
Keine Formulierung in dieser Beschreibung sollte so ausgelegt werden, dass sie ein nicht beanspruchtes Element als wesentlich für die Ausführung der Erfindung bezeichnet.
Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass neuartige Ta-Nb-Ti-Legierungen eine überlegene Biokompatibilität, wie z.B. eine deutlich reduzierte Entzündungsfähigkeit, aufweisen und darüber hinaus eine antibakterielle und fibrosehemmende Wirkung besitzen, was sie für den Einsatz als biomedizinisches Material, z.B. für Implantate oder Prothesen, besonders geeignet macht.
So bezieht sich die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt auf eine biokompatible Legierung, umfassend/bestehend im Wesentlichen aus/bestehend aus einer Metallzusammensetzung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Ta-Nb-Ti, Ta-Nb-nTi, Ta-Nb-Ti+X+Y und Ta-Nb-nTi+mX+kY, wobei n, m oder k = 1-70 Atom-% und X, Y = Pt, Zr, Co, Cr, V, Ag, Au, Ni, Hf, Mo, W, Al, Mn, Cu, Li, seltene Erden, Fe oder Ir sind. Es ist bevorzugt, wenn n, m oder k = 1-50 Atom-% sind. Bevorzugter ist es, wenn n, m oder k = 1-40 Atom-% sind. Noch bevorzugter ist es, wenn n, m oder k = 1-30 Atom-% sind. Immer noch bevorzugter ist es, wenn n, m oder k = 1-20 Atom-% sind.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die biokompatible Legierung ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ta-Nb-Ti, Ta-Nb-10Ti, Ta-Nb-50Ti, Ta-Nb-70Ti, Ta-Nb-Ti-6.2Co, Ta-Nb-Ti-6.2Cr, Ta-Nb-Ti-2.2Co-2.2Cr, Ta-Nb-Ti-Hf, Hf-Nb-Ti, Ta-Nb-Ti-Zr, Hf-Nb-Ti-Zr und Ta-Nb-Ti-Hf-Zr, wobei die relativen Mengen der einzelnen Elemente vorzugsweise um nicht mehr als ± 15 Atom-% variieren, z.B. ± 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 Atom-%.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die biokompatible Legierung zusätzlich eine oder mehrere Verbindungen oder Kombinationen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxiden, Nitriden, Boriden, Siliziden, Hydriden und Carbiden, insbesondere Al₂O₃, ZrO₂, TiO₂, Y₂O₃, HfO₂, TiN, Ca₅[OH|(PO₄)₃], TiC, TiH₂ und OXINIUM^® (eine Zr-Nb-Legierung, die im Handel von Smith & Nephew plc, London, UK erhältlich ist).
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die biokompatible Legierung zusätzlich ein oder mehrere interstitiell lösliche Elemente, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C, O, N, H und B, wobei die relativen Mengen jedes Elements in jeder einzelnen Phase maximal 2 Atom-% betragen, z. B. 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, oder 2 Atom-%.
Die biokompatiblen Legierungen der vorliegenden Erfindung haben antibakterielle und/oder entzündungshemmende und/oder antifibrotische Wirkungen und/oder reduzieren oder verhindern septische Prothesenlockerungen.
Die antibakterielle Wirkung umfasst vorzugsweise eine wachstumsbegrenzende/hemmende Wirkung auf Bakterien.
Die entzündungshemmenden Wirkungen umfassen die Verringerung oder Verhinderung von Entzündungen im Körper oder in Körperteilen, die z. B. zu Rötungen, Schwellungen und Schmerzen führen.
Die antifibrotischen Wirkungen umfassen die Verringerung oder Verhinderung von Fibrose, auch bekannt als fibrotische Narbenbildung, d. h. eine pathologische Wundheilung, bei der Bindegewebe normales parenchymales Gewebe in einem Ausmaß ersetzt, dass es unkontrolliert zu einem erheblichen Gewebeumbau und zur Bildung von dauerhaftem Narbengewebe führt.
In einem zweiten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Material oder einen Gegenstand, das bzw. der aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist.
Vorzugsweise bedeckt die Beschichtung vollständig und/oder gleichmäßig die Oberfläche des zu beschichtenden Materials oder Gegenstands. Die Beschichtung hat vorzugsweise eine Dicke zwischen 1 nm und 1000 µm, bevorzugter zwischen 40 nm und 50 µm, noch bevorzugter zwischen 0,1 µm und 10 µm und am meisten bevorzugt zwischen 0,5 µm und 5 µm. Die Beschichtung kann durch Tauch- und/oder Sprühbeschichtung sowie durch Verfahren der Dünnschichttechnologie (z. B. CVD, PVD) und Pulverpäckchenzementierung erreicht werden.
In einem dritten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Material oder einen Gegenstand, das bzw. der aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, zur Verwendung als Material oder Gegenstand mit antibakterieller und/oder entzündungshemmender Wirkung. Vorzugsweise umfassen die antibakteriellen Wirkungen eine wachstumsbegrenzende/hemmende Wirkung auf Bakterien.
Das Bakterienwachstum kann durch das Material oder den Gegenstand, das bzw. der aus der erfindungsgemäßen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, um mindestens 1 %, 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 % oder 99 % oder um 100 % im Vergleich zu einem Material oder Gegenstand, das bzw. der nicht aus der erfindungsgemäßen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, gehemmt werden. Vorzugsweise wird das Bakterienwachstum um mindestens 20% gehemmt. Bevorzugter wird das Bakterienwachstum um mindestens 40 % gehemmt. Noch bevorzugter wird das Bakterienwachstum um mindestens 60 % gehemmt. Am meisten bevorzugt wird das Bakterienwachstum um mindestens 90% oder sogar um 100% gehemmt.
In einem vierten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Material oder einen Gegenstand, das bzw. der aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, zur Verwendung als Material oder Gegenstand mit einer antifibrotischen Wirkung.
Das Material oder der Gegenstand, das bzw. der aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, hat somit antibakterielle und/oder entzündungshemmende und/oder antifibrotische Wirkungen.
In einem fünften Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Material oder einen Gegenstand, das bzw. der aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder damit beschichtet ist, zur Verwendung als Material oder Gegenstand für Prothesen mit reduzierter oder keiner septischen Prothesenlockerung.
Vorzugsweise ist das Material oder der Gegenstand, das bzw. der aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder damit beschichtet ist, ein medizinisches Gerät, z. B. ein Implantat (z. B. ein Zahnimplantat), eine Prothese (z. B. eine Hüft- oder Knieprothese), ein Werkzeug, ein Knochenstift, eine Knochenschraube, eine Knochenplatte oder ein Behälter. Handelt es sich bei dem Material oder Gegenstand um eine Prothese, verringern oder verhindern die antibakteriellen und antifibrotischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Legierungen septische Prothesenlockerungen. Unter Prothesenlockerung versteht der Mediziner, dass eine Endoprothese (auch Implantat genannt), zum Beispiel die Bestandteile eines künstlichen Hüft- oder Kniegelenks, nicht mehr fest im Knochen verankert ist. Prothesenlockerung ist ein Phänomen, das bei etwa 8 % aller implantierten Gelenkprothesen innerhalb von 10 Jahren nach dem Einbau auftritt. Weltweit sind etwa 10.000 bis 12.000 Patienten pro Jahr davon betroffen.
In einem sechsten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Beschichtung, die die erfindungsgemäße biokompatible Legierung umfasst.
Die Beschichtung hat vorzugsweise eine Dicke zwischen 1 nm und 1000 µm, bevorzugter zwischen 40 nm und 50 µm, noch bevorzugter zwischen 0,1 µm und 10 µm und am meisten bevorzugt zwischen 0,5 µm und 5 µm. Die Beschichtung kann durch Tauch- und/oder Sprühbeschichtung sowie durch Verfahren der Dünnschichttechnologie (z. B. CVD, PVD) und Pulverpäckchenzementierung erreicht werden.
Die Beschichtung kann auf ein Material (z. B. ein medizinisches Gerät) oder einen Gegenstand aufgebracht werden.
In einem siebten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung als Beschichtung oder Substrat/Masse-Material.
Die zu beschichtende biokompatible Legierung kann in Form einer Flüssigkeit, einer Paste, eines Halbfeststoffs oder eines Feststoffs vorliegen. Vorzugsweise bedeckt die Beschichtung die Oberfläche des zu beschichtenden Materials vollständig und/oder gleichmäßig. Die Beschichtung hat vorzugsweise eine Dicke zwischen 1 nm und 1000 µm, bevorzugter zwischen 40 nm und 50 µm, noch bevorzugter zwischen 0,1 µm und 10 µm und am meisten bevorzugt zwischen 0,5 µm und 5 µm. Die Beschichtung kann durch Tauch- und/oder Sprühbeschichtung sowie durch dünnschichttechnische Verfahren (z. B. CVD, PVD) und Pulverpäckchenzementierung erreicht werden.
Die Beschichtung kann auf ein Material (z. B. ein medizinisches Gerät) oder einen Gegenstand aufgebracht werden.
In einem achten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die erfindungsgemäße biokompatible Legierung zur Verwendung als Beschichtung oder Substrat/Masse-Material mit antibakterieller und/oder entzündungshemmender Wirkung. Vorzugsweise umfassen die antibakteriellen Wirkungen eine wachstumsbegrenzende/hemmende Wirkung auf Bakterien.
In einem neunten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die erfindungsgemäße biokompatible Legierung zur Verwendung als Beschichtung oder Substrat/Masse-Material mit einer antifibrotischen Wirkung.
In einem zehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die erfindungsgemäße biokompatible Legierung zur Verwendung als Beschichtung oder Substrat/Masse-Material für Prothesen mit reduzierter oder keiner septischen Prothesenlockerung.
In einem elften Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung als Beschichtung oder Substrat/Masse-Material mit antibakterieller und/oder entzündungshemmender Wirkung. Vorzugsweise umfassen die antibakteriellen Wirkungen eine wachstumsbegrenzende/hemmende Wirkung auf Bakterien.
In einem zwölften Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung als Beschichtung oder Substrat/Masse-Material mit einer antifibrotischen Wirkung.
In einem dreizehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung als Beschichtung oder Substrat/Masse-Material für Prothesen mit reduzierter oder keiner septischen Prothesenlockerung.
In einem vierzehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung eines Materials oder eines Gegenstands, das bzw. der aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, als Material oder Gegenstand mit antibakterieller und/oder entzündungshemmender Wirkung. Vorzugsweise umfassen die antibakteriellen Wirkungen eine wachstumsbegrenzende/hemmende Wirkung auf Bakterien.
In einem fünfzehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung eines Materials oder eines Gegenstands, das bzw. der aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, als Material oder Gegenstand mit einer antifibrotischen Wirkung.
In einem sechzehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung eines Materials oder eines Gegenstands, das bzw. der aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, als Material oder Gegenstand für Prothesen mit reduzierter oder keiner septischen Prothesenlockerung.
Vorzugsweise ist das Material oder der Gegenstand, das bzw. der aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist, ein medizinisches Gerät, z. B. ein Implantat (z. B. ein Zahnimplantat), eine Prothese (z. B. eine Hüft- oder Knieprothese), ein Werkzeug, ein Knochenstift, eine Knochenschraube, eine Knochenplatte oder ein Behälter.
Somit hat das Material oder der Gegenstand, das bzw. der aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder damit beschichtet ist, eine antibakterielle und/oder entzündungshemmende und/oder antifibrotische Wirkung. Wenn es sich bei dem Material oder Gegenstand um eine Prothese handelt, verringern oder verhindern die antibakteriellen und antifibrotischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Legierungen septische Prothesenlockerungen. Unter Prothesenlockerung versteht der Mediziner, dass eine Endoprothese (auch Implantat genannt), zum Beispiel die Bestandteile eines künstlichen Hüft- oder Kniegelenks, nicht mehr fest im Knochen verankert sind. Prothesenlockerung ist ein Phänomen, das bei etwa 8 % aller implantierten Gelenkprothesen innerhalb von 10 Jahren nach dem Einbau auftritt. Weltweit sind etwa 10.000 bis 12.000 Patienten pro Jahr davon betroffen.
In einem siebzehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung, wobei das Verfahren das Schmelzen/Umschmelzen oder mechanische Mahlen/Legieren von elementarem Ti, Nb, Ta und/oder Hydriden der jeweiligen Elemente sowie von teilweise oder vollständig vorlegierten Ausgangsmaterialien in den jeweiligen relativen Mengen in einer Lichtbogenschmelzvorrichtung unter einer Ar-Atmosphäre, in einer Pulvermühle/Aufreibevorrichtung unter Inertgasatmosphäre und/oder anschließenden Sinterprozessen umfasst und/oder durch additive oder generative Herstellungsverfahren hergestellt wird.
Bezüglich der bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung wird auf den ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung verwiesen.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung wird eine anschließende Wärmebehandlung durchgeführt, z. B. um eine ausreichende Homogenität der Legierung sicherzustellen.
In einem achtzehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von Knochenschäden, bei dem ein Material implantiert wird, das aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist.
In einem neunzehnten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung septischer Prothesenlockerungen, das das Implantieren einer Prothese umfasst, die aus der erfindungsgemäßen biokompatiblen Legierung besteht oder mit dieser beschichtet ist.
Bei allen oben beschriebenen Verwendungen kann es sich um in-vitro- oder in-vivo-Verwendungen handeln.
Figurenliste
Die folgenden Figuren dienen lediglich der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und sind nicht so auszulegen, dass sie den Umfang der Erfindung, wie er in den beigefügten Ansprüchen angegeben ist, in irgendeiner Weise einschränken.

1 zeigt die Berechnung des Verhältnisses von Zellkern zu Zytoplasma für die getesteten Legierungen zur Validierung der Anhaftung von Osteoblasten an Legierungsoberflächen.
2 zeigt die Expression von Entzündungs- und Fibrosemarkergenen durch Monozyten, die auf der neuen biokompatiblen Legierung Ta-Nb-Ti inkubiert wurden, im Vergleich zu den Daten von Standardimplantatmaterialien und elementarem Ta und Nb.
3 zeigt die antibakterielle Wirkung der neuen biokompatiblen Ta-Nb-Ti-Legierung im Vergleich zu den reinen Bestandteilen der Legierung und anderen als Biomaterialien verwendeten Legierungen.

BEISPIEL
Das nachstehende Beispiel dient nur der Veranschaulichung und schränkt die oben beschriebene Erfindung in keiner Weise ein.
Herstellung, Aufbereitung und Analyse von Substratmaterialien
Für die Musterherstellung einer äquiatomischen Ta-Nb-Ti-Legierung als Beispiel für eine erfindungsgemäße Legierung wurden hochreine elementare Späne oder Flocken aus Ta (99,9 %), Nb (99,9 %) und Ti (99,6 %) als Ausgangsmaterial verwendet und sorgfältig abgewogen. Der Legierungsprozess wurde in einer herkömmlichen Lichtbogenschmelzanlage unter Ar-Atmosphäre durchgeführt. Jede Probe wurde fünfmal umgeschmolzen, um eine ausreichende Homogenität zu gewährleisten.
Anschließend wurde die (aufgrund der Verwendung einer länglichen Form) länglich geformte Schmelze mittels Funkenerosion (EDM) in 2 mm dicke Scheiben geschnitten. Eine Scheibe wurde für die Gefügeanalyse verwendet und entsprechend metallografisch präpariert (mit SiC-Papier auf 1000er Körnung geschliffen, mit 3µ mund 1µ m Diamantsuspension poliert und anschließend mit kolloidaler Kieselsäuresuspension nachbearbeitet). Die restlichen Scheiben wurden vom Erodiergrat gereinigt und auf eine definierte Korngröße von 1200 geschliffen.
Zur Identifizierung der vorhandenen Phasen wurde eine Röntgenbeugungsanalyse (XRD) mit einem X'Pert Pro (PANalytical, Almelo, Niederlande) unter Verwendung von Co Kα Strahlung durchgeführt. Mikrostrukturelle Beobachtungen wurden mittels Rasterelektronenmikroskopie (ESEM XL30 FEG, FEI, Hillsboro, OR, USA) unter Verwendung von Rückstreuelektronen (BSE) mit folgendem Aufbau durchgeführt: Centaurus BSE-Detektor mit einer Beschleunigungsspannung von 25 kV, 100facher Vergrößerung und einem Arbeitsabstand von 11,4 mm.
Zur Bestimmung der Elementverteilung und der chemischen Zusammensetzung der Legierung wurde die (Si(Li))-Detektor-Energiedispersions-Röntgenspektroskopie (EDS) mit der Genesis-Software (EDAX, Mahwah, NJ, USA) durchgeführt.
Die Oberflächenrauheit der Proben wurde mit einem konfokalen Mikroskop (µ surf expert, NanoFocus AG, Oberhausen, Deutschland) auf einer Fläche von 322 x 321 µm unter Verwendung eines Objektivs mit 20facher Vergrößerung und einem lateralen (x, y) Messbereich von 800 µm analysiert.
Darüber hinaus wurden die Kontaktwinkel der Oberflächen mit einem optischen Kontaktwinkel- und Tropfenkonturanalysator (OCA 20, DataPhysics Instruments GmbH, Filderstadt, Deutschland) und der entsprechenden Software (SCA 20, DataPhysics Instruments GmbH, Filderstadt, Deutschland) bestimmt.
Zur Charakterisierung der Härte der hergestellten Legierung wurde eine Mikrohärteanalyse mit 20 HV0,1-Eindrücken in einem quadratischen Raster über die gesamte Probenoberfläche mit einem automatischen Härteprüfgerät VH3300 (Wilson/Buehler, Esslingen, Deutschland) durchgeführt.
Um die Biokompatibilität der Legierung Ta-Nb-Ti zu untersuchen und zu bewerten, wurden außerdem Zellkultivierungsexperimente auf der Oberfläche der Proben durchgeführt und mit modernen Biomaterialien, wie der Knetlegierung Co-28Cr-6Mo oder der Legierung Ti-6A1-4V, sowie mit Proben aus reinem Ta, Nb und Ti verglichen.
Test zur Anheftung von Osteoblasten (SaOs-Zellen)
SaOs-2-Zellen wurden mit einer Zellzahl von 0,3 × 10⁵ in 100 uL für 2 h auf Plättchen aus Standard-Implantatlegierungen (Co-28Cr-6Mo, Ti-6Al-4V und reines Ti), elementarem Ta und Nb und neuartiger biokompatibler Legierung Ta-Nb-Ti ausgesät, damit die Zellen an der Oberfläche haften. Anschließend wurde 1 ml DMEM (Dulbecco Modified Eagle Medium) Kulturmedium mit 10% FCS (fötales Kälberserum) und 1% Penicillin/Streptomycin in jede Vertiefung pipettiert, um die Plättchen mit Zellen zu bedecken.
Am folgenden Tag wurden die Zellen mit 4 % Formaldehyd fixiert und dreimal mit PBS (phosphatgepufferter Kochsalzlösung) gewaschen.
Anschließend wurden die Proben mit 200µ L PBS mit Phalloidin Alexa Fluor 488 (1:100) und DAPI (4',6-Diamidino-2-phenylindol) (1:1000) im Dunkeln für 15 Minuten (Raumtemperatur, RT) inkubiert. Überschüssige Färbelösung wurde durch dreimaliges Waschen mit PBS entfernt. Die Proben wurden bis zur weiteren Verwendung bei 4 °C im Dunkeln gelagert.
Die Abbildung erfolgte mit einem Zeiss-Fluoreszenzmikroskop (Axio Observer.Z1, Zeiss, Jena, Deutschland) bei 630facher Vergrößerung. Die Fluoreszenz wurde bei den Wellenlängen 488 nm (Phalloidin grün) und 454 nm (DAPI blau) nachgewiesen. Von jeder Probe wurden vier Bilder aufgenommen. Zur Auswertung wurde die Fläche einer Zelle (grüne Fluoreszenz) durch die Größe des Zellkerns (blaue Fluoreszenz) mit ImageJ geteilt.
1 zeigt die Berechnung des Verhältnisses von Zellkern zu Zytoplasma für die geprüften Legierungen (Mittelwert ± SEM Standardfehler des Mittelwerts), N = 3, p = 0,4 unter Verwendung einer einseitigen ANOVA (Varianzanalyse)) zur Validierung der Zellanhaftung an Legierungsoberflächen.
Im Vergleich zu den Referenzproben wurden eine gute Besiedlung und keine negativen Auswirkungen festgestellt.
Monozyten-Entzündungsreaktionstest
Mona-mac-6-Zellen (MM6) sind eine menschliche Zelllinie der akuten monozytären Leukämie. Diese Zellen wurden 24 Stunden lang in einer Dichte von 0,5 × 10⁶ in 100µ L auf den verschiedenen Legierungsproben kultiviert. Anschließend wurden die Zellen mit TRIZol lysiert und RNA (Ribonukleinsäure) für die quantitative RT-PCR (reverse Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion) isoliert.
RNA-Extraktion. cDNA-Synthese. RT-PCR in Echtzeit
Die Gesamt-RNA wurde mit TRIZol-Reagenz (Invitrogen, Thermo Fisher Scientific) aus den Zellen extrahiert. Anschließend wurde 1 ng Gesamt-RNA aus jeder Probe mit dem High-Capacity cDNA (complementary deoxyribonucleic acid) Reverse Transcription Kit (Applied Biosystems) unter Verwendung von Zufallsprimern revers transkribiert. Die quantitative PCR (Polymerase-Kettenreaktion) wurde mit SYBR green unter Verwendung von Applied Biosystems™ und Quantstudio 6 (Thermo Fisher Scientific) durchgeführt. Bei einer Annealing-Temperatur von 60 °C wurden Primer für humanes Interleukin-1β (hIL- 1β), humanen Tumor-Nekrose-Faktor-α(hTNF-α), humanes Interleukin-6 (hIL-6) und humane Glyceraldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase (hGAPDH) verwendet. Die absolute Quantifizierung wurde anhand von Standardkurven durchgeführt. Die Zielgenexpression wurde auf GAPDH normalisiert.
2 zeigt die Expression von Entzündungsmarkergenen (IL-6, IL-1β , TNF-α) und Fibrosemarkergenen (TGF-β, Fibronectin) durch Monozyten, die auf der neuen biokompatiblen Legierung Ta-Nb-Ti inkubiert wurden, im Vergleich zu den Daten von Standardimplantatmaterialien und elementarem Ta und Nb. Quantitative RT-PCR Ergebnisse (a) IL-6 Expression auf getesteten Implantatmaterialien, (b) IL-1β Expression, (c) TNF-α Expression, (d) TGF-β Expression und (e) Fibronectin Expression (N = 5). GAPDH wurde als Housekeeping-Wert verwendet. Die Werte sind als Mittelwert mit SEM angegeben und wurden mit einer einseitigen ANOVA mit Dunns Post-Hoc-Test auf statistische Signifikanz analysiert. * p <0,05; ** p < 0,01. In Bezug auf die Fibrosemarker ist die neue Legierung Ta-Nb-Ti mit den Referenzproben vergleichbar und zeigte somit keinen negativen Einfluss der Legierungszusammensetzung. Bei den Entzündungsmarkern zeigte die neuartige Legierung Ta-Nb-Ti jedoch einen deutlich niedrigeren Wert als die Referenzproben, was auf eine entzündungshemmende Wirkung der Legierung hinweist.
Tests zur antibakteriellen Wirkung
Staphylococcus-capitis-Haftungstest
S. capitis (DSM 20326 (vom Leibniz-Institut DSMZ) wurde über Nacht in tryptischer Sojabouillon (TSB) kultiviert. Am folgenden Tag wurde 1 ml TSB mit einer 1:100-Verdünnung der S. capitis-Nachtkultur mit einer optischen Dichte von 1 bei 600 nm (OD600) für 24 Stunden beimpft. Das Medium wurde entfernt, zweimal mit PBS gewaschen und anschließend mit 4 % Paraformaldehyd für 30 Minuten bei Raumtemperatur fixiert. Die Proben wurden mit 1 ml PBS und 4',6-Diamidin-2-Phenylindol (DAPI 1:1000) inkubiert, um die anhaftenden Bakterien auf der Oberfläche sichtbar zu machen. Die Menge der anhaftenden Bakterien wurde in mikroskopischen Bildern mit 630-facher Vergrößerung quantifiziert (Zeiss Fluoreszenzmikroskop Axio Observer.Z1, Jena, Deutschland). Die Fluoreszenz des (DAPI) wurde bei einer Wellenlänge von 454 nm angeregt. Von jeder Probe wurden Bilder von fünf verschiedenen Bereichen aufgenommen und durch Zählen der Bakterienmenge mit der Software ImageJ ausgewertet.
Antibakterielle Kapazität
Der entscheidende Schritt bei der Biofilmbildung auf endoprothetischen Implantatmaterialien ist die Adhäsion von Krankheitserregern an dem jeweiligen Material. Um die bakterielle Adhäsion an den neuen Legierungen zu testen, wurden die Proben 24 Stunden lang mit S. capitis inkubiert. Um die Menge der anhaftenden Bakterien zu quantifizieren, wurde DAPI verwendet, um die DNA der Bakterien sichtbar zu machen, und dann wurden die Bakterien mit ImageJ gezählt (Daten nicht gezeigt).
3 zeigt die antibakterielle Wirkung der neuen biokompatiblen Ta-Nb-Ti-Legierung im Vergleich zu den reinen Bestandteilen der Legierung (Ta, Nb und Ti) und anderen als Biomaterialien verwendeten Legierungen (Ti-6Al-4V, CoCrMo). S. capitis = Staphylococcus capitis, E. coli = Escherichia coli. Es ist zu erkennen, dass die Anzahl der Bakterien auf der neuen Ti-Nb-Ti-Legierung um ein Vielfaches niedriger war als auf allen anderen Referenzproben.
Statistische Auswertung der Biokompatibilitätsversuche
Wenn nicht anders angegeben, werden die Daten als Mittelwert ± Standardabweichung (SM). Zur Prüfung der statistischen Signifikanz wurde der Friedman-Test angewandt. Das Signifikanzniveau wurde für alle statistischen Tests auf p < 0,05 festgelegt. Die statistische Analyse wurde mit GraphPad Prism (Version 7, GraphPad Software, San Diego, CA, USA) durchgeführt.
Ergebnisse und Diskussion
Um die Verwendbarkeit der neuartigen Legierungen der vorliegenden Erfindung als endoprothetisches Implantatmaterial in einer intraossären Anwendung zu testen, wurden menschliche Osteosarkomzellen (SaOs-2) auf der neuartigen Musterlegierung Ta-Nb-Ti sowie auf den Referenzelementen Ta und Nb und Proben, die bereits als Implantatmaterial verwendet werden, (Co-28Cr-6Mo, Ti-6Al-4V und reines Ti) inkubiert. Um die Interaktion der osteoblastenähnlichen Zellen mit den verschiedenen Materialien zu bewerten, wurde die Anlagerung und Ausbreitung dieser Zellen auf den Oberflächen untersucht. Zur Visualisierung des Zytoskeletts wurde Phalloidin verwendet. Phalloidin kann die Zellen durchdringen und bindet mit hoher Selektivität an das F-Actin des Zytoskeletts. Für die Bildgebung wird das Phalloidin mit Alexa Fluor 488 fluoreszierend markiert, was das Zytoskelett der Zelle grün färbt. Es gibt keinen Unterschied in der Anzahl der Osteoblasten, die an den verschiedenen Oberflächen haften. Außerdem wurde das Verhältnis zwischen Zellkern und Zytoplasma untersucht, um das Anheftungsverhalten der Zellen zu vergleichen. Auch hier wurde kein Unterschied zwischen den getesteten Legierungen festgestellt, was darauf hindeutet, dass es keine negativen Auswirkungen auf die Osteoblasten gibt (1).
Eine Reaktion auf ein Fremdmaterial im menschlichen Körper ist ein unvermeidlicher Prozess, der immer dann stattfindet, wenn ein Material implantiert wird. Diese Reaktion ist meist entzündlich (z. B. IL-6 und TNF-α ) und kann sich mit der Zeit zu einer fibrotischen Reaktion (TGF-β und Fibronektin) entwickeln. Daher wurde in einem weiteren Schritt das Entzündungspotenzial der neuen Legierungen mit einer monozyklischen Zelllinie (MM6) getestet. Diese Zellen wurden 24 Stunden lang auf den verschiedenen Plättchen inkubiert, und die Reaktion dieser Zellen auf entweder Entzündungs- (2 α-c) oder Fibrosemarkergene (2 d,e) wurde mittels qRT-PCR untersucht. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Co-28Cr-61Mo, Ti-6Al-4V, reinem Ti, Ta und Nb festgestellt.
Allerdings wurde eine signifikant reduzierte Expression von IL-6 (etwa 20-fach, p = 0,006), IL-1 (etwa 3-fach, p = 0,007) und TNF alpha (etwa 2-fach, p = 0,04) beobachtet, wenn man die Legierung Ta-Nb-Ti mit den anderen untersuchten Proben vergleicht. Insbesondere im Vergleich zu reinem Ti oder Ti-6Al-4V zeigte die Legierung Ta-Nb-Ti eine deutlich reduzierte Entzündungsfähigkeit. Das überraschendste Ergebnis ist, dass die Legierung Ta-Nb-Ti im Vergleich zu den jeweiligen Elementen Ta, Nb und Ti resistenter gegen Entzündungen zu sein scheint. Es wurden keine Veränderungen in der Expression von Fibrosemarkern beobachtet, was auf eine antifibrotische Wirkung hindeutet.
Während bestimmte repräsentative Ausführungsformen und Details gezeigt wurden, um die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen, wird es für Fachleute auf diesem Gebiet offensichtlich sein, dass verschiedene Änderungen und Modifikationen vorgenommen werden können und dass die Erfindung im Rahmen der beigefügten Ansprüche auch anders als spezifisch beschrieben und beansprucht durchgeführt werden kann.

Claims

Biokompatible Legierung, umfassend/bestehend im Wesentlichen aus/bestehend aus einer Metallzusammensetzung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Ta-Nb-Ti, Ta-Nb-nTi, Ta-Nb-Ti+X+Y und Ta-Nb-nTi+mX+kY, wobei n, m oder k = 1-70 Atom-% und X, Y = Pt, Zr, Co, Cr, V, Ag, Au, Ni, Hf, Mo, W, Al, Mn, Cu, Li, seltene Erden, Fe oder Ir ist.
Biokompatible Legierung nach Anspruch 1, wobei die Legierung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Ta-Nb-Ti, Ta-Nb-10Ti, Ta-Nb-50Ti, Ta-Nb-70Ti, Ta-Nb-Ti-6.2Co, Ta-Nb-Ti-6.2Cr, Ta-Nb-Ti-2.2Co-2.2Cr, Ta-Nb-Ti-Hf, Hf-Nb-Ti, Ta-Nb-Ti-Zr, Hf-Nb-Ti-Zr und Ta-Nb-Ti-Hf-Zr, wobei die relativen Mengen der einzelnen Elemente vorzugsweise um nicht mehr als ± 15 Atom-% variieren.
Biokompatible Legierung nach Ansprüchen 1 oder 2, wobei die Legierung zusätzlich eine oder mehrere Verbindungen oder Kombinationen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxiden, Nitriden, Boriden, Siliziden, Hydriden und Carbiden, insbesondere Al₂O₃, ZrO₂, TiO₂, Y₂O₃, HfO₂, TiN, Ca₅[OH|(PO4)₃], TiC, TiH₂ und OXINIUM^® umfasst.
Biokompatible Legierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Legierung zusätzlich ein oder mehrere interstitiell lösliche Elemente, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C, O, N, H und B umfasst; und wobei die relativen Mengen jedes Elements in jeder einzelnen Phase maximal 2 Atom-% betragen.
Material, das aus einer biokompatiblen Legierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 besteht oder damit beschichtet ist.
Material nach Anspruch 5, wobei es sich um ein medizinisches Gerät, vorzugsweise ein Implantat, noch bevorzugter eine Prothese, ein Werkzeug oder einen Behälter handelt.
Material nach Anspruch 5 zur Verwendung als ein Material mit antibakterieller und/oder entzündungshemmender Wirkung.
Material zur Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Material eine wachstumsbegrenzende/hemmende Wirkung auf Bakterien hat.
Material nach Anspruch 5 zur Verwendung als ein Material mit antifibrotischer Wirkung.
Material nach Anspruch 5 zur Verwendung als Material für Prothesen mit reduzierter oder keiner septischen Prothesenlockerung.
Material zur Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei das Material ein medizinisches Gerät, vorzugsweise ein Implantat, noch bevorzugter eine Prothese, ein Werkzeug oder ein Behälter ist.
Beschichtung, die die biokompatible Legierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 umfasst.
Biokompatible Legierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Beschichtung oder Substrat/Masse-Material mit antibakterieller und/oder entzündungshemmender Wirkung.
Biokompatible Legierung zur Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Legierung eine wachstumsbegrenzende/hemmende Wirkung auf Bakterien hat.
Biokompatible Legierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Beschichtung oder Substrat/Masse-Material mit einer antifibrotischen Wirkung.
Biokompatible Legierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Beschichtung oder Substrat/Masse-Material für Prothesen mit reduzierter oder keiner septischen Prothesenlockerung.
Material, das aus einer biokompatiblen Legierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 besteht oder damit beschichtet ist, zur Behandlung von Knochenschäden.
Prothese, die aus einer biokompatiblen Legierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 besteht oder damit beschichtet ist, zur Behandlung septischer Prothesenlockerung.