DE202017104675U1 - Composition with local anesthetic effect and its use - Google Patents
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Abstract
Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere von entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, bevorzugt von Cystitis, wobei die Zusammensetzung in Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen(a) Chondroitinsulfat und/oder ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a));(b) Hyaluronsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)); und(c) mindestens ein Lokalanästhetikum (Komponente (c)); enthält.Composition, in particular pharmaceutical composition, preferably for the prophylactic and / or therapeutic treatment of preferably inflammatory diseases of the genitourinary tract, in particular of inflammatory diseases of the urinary bladder, preferably of cystitis, wherein the composition in combination and in each case in effective, in particular pharmaceutically effective amounts (a) chondroitin sulfate and / or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)), (b) hyaluronic acid and / or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)); and (c) at least one local anesthetic (component (c)); contains.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft das medizinisch-therapeutische Gebiet der Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere Cystitis, wie interstitieller Cystitis.The present invention relates to the medical therapeutic field of treatment of preferably inflammatory diseases of the urogenital tract, in particular cystitis, such as interstitial cystitis.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise mit lokalanästhetischer Wirkung, welche sich insbesondere zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere von entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, insbesondere von Cystitis, bevorzugt interstitieller Cystitis, eignet. Gleichermaßen betrifft die vorliegende Erfindung auch entsprechende Verwendungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sowie eine die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthaltende Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung. Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine die erfindungsgemäße Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung enthaltende Verpackungseinheit sowie ein Kit, welches die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung nach der Erfindung, die Zusammensetzung nach der Erfindung sowie eine an die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung anschließbare Instillationsvorrichtung enthält.In particular, the present invention relates to a composition, in particular a pharmaceutical composition, preferably having a local anesthetic effect, which is particularly suitable for the prophylactic or therapeutic treatment of inflammatory diseases of the genitourinary tract, in particular of inflammatory diseases of the bladder, especially of cystitis, preferably interstitial cystitis. Likewise, the present invention also relates to corresponding uses of the composition according to the invention as well as a storage or application device containing the composition according to the invention. The present invention also relates to a packaging unit containing the storage or application device according to the invention and to a kit which contains the storage or application device according to the invention, the composition according to the invention and an instillation device which can be connected to the storage or application device.
Das Krankheitsbild der Cystitis kann im Allgemeinen in zwei Gruppen eingeteilt werden. Neben einer solchen Cystitis, die durch insbesondere bakterielle Infektionen verursacht wird und die in der Regel mit Antibiotika oder aber durch chirurgische Intervention zur Beseitigung von Ursachen der Infektion, z. B. bei Obstruktionen oder Reflux, zu therapieren ist, gibt es eine Reihe von Entzündungen der Blase, die nicht durch Infektionen hervorgerufen werden. Dazu zählen die radiogene Cystitis (= Strahlencystitis) und die interstitielle Cystitis.The clinical picture of cystitis can generally be divided into two groups. In addition to such cystitis, which is caused by particular bacterial infections and which are usually treated with antibiotics or by surgical intervention to eliminate causes of infection, eg. As in obstructions or reflux, is to be treated, there are a number of inflammation of the bladder, which are not caused by infection. These include radiogenic cystitis (= radiation cystitis) and interstitial cystitis.
Die radiogene Cystitis tritt bei ca. 5 % der wegen Malignomen im kleinen Becken bestrahlten Patienten auf. Diese hämorrhagische Cystitis tritt in der Regel sechs Monate bis zehn Jahre nach der Bestrahlung auf und kann auf wahrscheinlich irreversible Gewebeveränderungen zurückgeführt werden.Radiogenic cystitis occurs in approximately 5% of patients treated for small bowel malignancies. This hemorrhagic cystitis usually occurs six months to ten years after irradiation and may be due to likely irreversible tissue changes.
Die Behandlungsmöglichkeiten bei der radiogenen Cystitis umfassen eine Therapie mit Antispasmodika, z. B. Trospiumchlorid, Darifenacin etc. oder eine sogenannte hyperbare Oxygenierung.The treatment options for radiogenic cystitis include antispasmodic therapy, e.g. As trospium chloride, darifenacin, etc. or a so-called hyperbaric oxygenation.
Ein weitaus größeres Feld ist die interstitielle Cystitis, insbesondere da hiervon ein großer Personenkreis betroffen ist. Die interstitielle Cystitis wird mitunter auch als „chronisch idiopathische Blasenentzündung unklarer Genese“ definiert. Die interstitielle Cystitis ist schwer zu diagnostizieren, und ihre Behandlungsmöglichkeiten werden als schwierig angesehen. Die interstitielle Cystitis wird auch unter den Ausdruck „painful bladder syndrome“ (schmerzhaftes Blasensyndrom) subsumiert.A much larger field is interstitial cystitis, especially as it affects a large group of people. Interstitial cystitis is sometimes defined as "chronic idiopathic cystitis of unclear genesis". Interstitial cystitis is difficult to diagnose and its treatment options are considered difficult. Interstitial cystitis is also subsumed under the term "painful bladder syndrome".
Hinsichtlich der Ätiologie gibt es mitunter noch keine vollständig gesicherten Erkenntnisse. Diesbezüglich werden diverse Hypothesen diskutiert, wie eine Freisetzung von inflammatorischen Substanzen durch Mastzellaktivierung aufgrund von unterschiedlichen Stimuli; okkulten Infektionen; Steigerung der Durchlässigkeit der Blasenwand für toxische Substanzen; immunologischen Prozessen sowie einer Hypersensitivität von Nervenfasern mit Erhöhung der Nervenfaserdichte.With regard to the aetiology, there are sometimes still no fully secured findings. In this regard, various hypotheses are discussed, such as release of inflammatory substances by mast cell activation due to different stimuli; occult infections; Increase the permeability of the bladder wall for toxic substances; immunological processes as well as hypersensitivity of nerve fibers with increase of nerve fiber density.
Das diagnostische Spektrum der interstitiellen Cystitis umfasst neben dem Miktionsprotokoll und dem Schmerztagebuch mit VAS (Visuelle Analogskala) sowie der bakteriologischen Untersuchung zum Ausschluss eines Harnwegsinfektes und der Urinzystologie zum Ausschluss eines Karzinoms in situ auch eine unter Narkose durchzuführende Zystoskopie mit gegebenenfalls einhergehender Biopsie.The diagnostic spectrum of interstitial cystitis includes, in addition to the micturition protocol and the pain diary with VAS (visual analogue scale) and the bacteriological examination to exclude a urinary tract infection and Urinzystologie to exclude a carcinoma in situ, a cystoscopy under anesthesia with possibly accompanying biopsy.
Die interstitielle Cystitis ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Blase ohne nachweisbare Bakterien im Urin. Folglich handelt es sich hierbei um eine Cystitis nichtbakteriellen Ursprungs. Es handelt sich um eine bis heute nicht völlig geklärte Erkrankung, unter der die Patienten oft schlimmer leiden als unter einer Tumorerkrankung. Auch das US National Health Institute hat die interstitielle Cystitis als Erkrankung mit höherer Priorität eingestuft. Die Lebensqualität kann durch starken Harndrang, häufiges Wasserlassen tagsüber wie auch in der Nacht und zunehmenden Schmerzen extrem beeinträchtigt werden.Interstitial cystitis is a chronic inflammatory disease of the bladder without detectable bacteria in the urine. Consequently, this is a non-bacterial cystitis. This is a condition that has not yet been completely clarified, and patients often suffer worse than from a tumor disease. The US National Health Institute has also classified interstitial cystitis as a higher-priority disease. The quality of life can be severely impaired by heavy urination, frequent urination during the day as well as in the night and increasing pain.
Nach jüngsten Erhebungen scheint die Häufigkeit der Erkrankung zuzunehmen. Patienten, bei denen die Erkrankung auftritt, sind meist im mittleren Lebensalter. Die Erkrankung kommt im Verhältnis bei Frauen häufiger vor als bei Männern. Ein Grund dafür kann in der Anatomie der Frau gesehen werden, deren Harnröhre kürzer ist als die des Mannes. Dies führt zu einer höheren Anfälligkeit gegenüber aufsteigenden Harnwegsinfektionen. Bei Frauen mit wiederholten (rezidivierenden) Harnwegsinfektionen ist die Schleimhaut der Blase in stärkerem Maße geschädigt. Diese ständige Reizung kann zu der nichtbakteriellen, insbesondere chronischen interstitiellen Cystitis führen. Die interstitielle Cystitis wird somit überwiegend bei Frauen diagnostiziert, wobei jedoch auch Männer von der Erkrankung betroffen sein können.According to recent surveys, the incidence of the disease seems to be increasing. Patients in which the disease occurs are mostly middle-aged. The disease is more common in women than in men. One reason for this can be seen in the anatomy of the woman, whose urethra is shorter than that of the man. This leads to a higher susceptibility to ascending urinary tract infections. In women with recurrent (recurring) urinary tract infections, the mucous membrane of the bladder is more severely damaged. This constant irritation can be non-bacterial, especially chronic cause interstitial cystitis. Interstitial cystitis is thus predominantly diagnosed in women, although men may also be affected by the disease.
Die häufigsten Symptome der interstitiellen Cystitis sind (Reihenfolge in absteigender Häufigkeit):
- - erhöhter Harndrang;
- - häufiges Wasserlassen;
- - Schmerzen des Beckens, des unteren Bauchraumes und des Darmes;
- - Beckendruck;
- - Schmerzen beim Wasserlassen, verbunden mit Abgabe geringster Mengen von Urin;
- - starker Schmerz während und nach dem Geschlechtsverkehr;
- - brennendes Schmerzgefühl insbesondere im Bereich der Harnblase;
- - massive Durchschlafprobleme durch Schmerzen;
- - Blut im Urin.
- - increased urinary frequency;
- - frequent urination;
- - pelvic, lower abdominal and intestinal pains;
- - pelvic pressure;
- Pain in urination, associated with the delivery of minute amounts of urine;
- - severe pain during and after intercourse;
- - burning pain, especially in the bladder area;
- - massive sleep through pain;
- - Blood in the urine.
Die Hauptsymptome der interstitiellen Cystitis sind somit ein Kapazitätsverlust der Blase mit füllungsabhängigen Schmerzen und häufigem und massivem Harndrang. Man spricht auch von der Trias: „frequency, urgency, pain“ (Häufigkeit, Dringlichkeit, Schmerzen).The main symptoms of interstitial cystitis are thus capacity loss of the bladder with filling-dependent pain and frequent and massive urinary urgency. One speaks also of the Triad: "frequency, urgency, pain" (frequency, urgency, pain).
Die vorgenannten Symptome der interstitiellen Cystitis können z. B. durch eine verstärkte Schmerzempfindlichkeit oder durch psychische Faktoren noch zunehmen. Gezeigt wurde zudem eine Störung der Zusammensetzung der Glykosaminoglykanschicht, und immunhistochemische Untersuchungen zeigen u. a. eine verminderte Chondroitinsulfatfärbung.The aforementioned symptoms of interstitial cystitis may be e.g. For example, increased sensitivity to pain or psychological factors may increase it. In addition, a disruption of the composition of the glycosaminoglycan layer was shown, and immunohistochemical investigations show u. a. a reduced chondroitin sulphate staining.
Ohne sich auf eine Theorie beschränken oder festlegen zu wollen, kann die Entstehung und Entwicklung einer interstitiellen Cystitis wie folgt erklärt werden: Durch Lücken der Schutzschicht der Blasenschleimhaut, der sogenannten Glykosaminoglykanschicht, gelangen Bakterien, Mikrokristalle, Proteine und/oder schädliche, gelöste Bestandteile des Harns, wie Harnstoff, direkt in tiefere Schichten der Blasenschleimhaut und bewirken dort eine weitere Schädigung bzw. Reizung. Without wishing to be limited or limited to one theory, the development and development of interstitial cystitis can be explained as follows: gaps in the protective layer of the bladder mucosa, the so-called glycosaminoglycan layer, cause bacteria, microcrystals, proteins and / or harmful dissolved urinary components such as urea, directly into deeper layers of the bladder mucosa and cause there further damage or irritation.
Durch die Schädigung der Blasenschleimhaut und durch die resultierende chronische Entzündung kommt es zu Reparaturvorgängen, die oftmals mit einer Vernarbung einhergehen. Dies kann zu einer eingeschränkten Elastizität der Harnblasenwand und zu einem zunehmenden Verlust des Fassungsvermögens der Harnblase führen. Im Spätstadium der interstitiellen Cystitis kann eine Schrumpfblase entstehen, und eine operative Entfernung der Harnblase kann unter bestimmten Umständen notwendig werden. Daher ist eine frühzeitige Erkennung und Therapie zur Vermeidung des Spätstadiums der interstitiellen Cystitis von großer Bedeutung.The damage to the bladder mucosa and the resulting chronic inflammation leads to repair processes that are often accompanied by scarring. This can lead to limited elasticity of the urinary bladder wall and to an increasing loss of capacity of the bladder. In the late stage of interstitial cystitis, a shrinking blister may develop and surgical removal of the bladder may be necessary in some circumstances. Therefore, early detection and therapy to prevent the late stage of interstitial cystitis is of great importance.
Die Hauptursache der interstitiellen Cystitis ist die Schädigung der Blasenschleimhaut. Die Blasenschleimhaut ist durch eine Schutzschicht, die unter anderem Hyaluronsäure enthält, gegen Mikroorganismen, krebsverursachende Substanzen, und andere schädliche Stoffe, die im Urin vorkommen, abgeschirmt. Diese Schutzschicht, welche auch als Glykosaminoglykanschicht (GAG-Schicht) bezeichnet wird und welche neben Hyaluronsäure auch Chondroitinsulfat, Heparin und Pentosanpolyphosphat als wichtige Bestandteile enthält, ist extrem wasserbindend und bildet sozusagen einen „Wasserfilm“ und somit eine weitere physikalische Barriere auch gegen schädigende Substanzen im Urin.The main cause of interstitial cystitis is the damage to the bladder mucosa. The bladder mucosa is shielded by a protective layer containing, inter alia, hyaluronic acid against microorganisms, carcinogenic substances, and other harmful substances found in the urine. This protective layer, which is also called Glykosaminoglykanschicht (GAG layer) and which contains hyaluronic acid as well as chondroitin sulfate, heparin and Pentosanpolyphosphat as important ingredients is extremely water-binding and forms a kind of "water film" and thus a further physical barrier against harmful substances in the Urine.
Bei Patienten mit Cystitis und insbesondere mit interstitieller Cystitis bestehen Defekte in dieser Schutzschicht der Blasenschleimhaut. Insbesondere hat man einen Verlust von Hyaluronsäure festgestellt.In patients with cystitis, and especially with interstitial cystitis, there are defects in this protective layer of the bladder mucosa. In particular, a loss of hyaluronic acid has been noted.
Weitere Ursachen der interstitiellen Cystitis können z. B. Autoimmunreaktionen, die sich gegen körpereigene Zellen in der Blase richten, oder frühere chronische bakterielle Infektionen sein.Other causes of interstitial cystitis may include As autoimmune reactions that target the body's own cells in the bladder, or be former chronic bacterial infections.
Die typische Symptomatik der interstitiellen Cystitis ist häufiges Wasserlassen, verstärkter Harndrang sowie in manchen Fällen auch ein unkontrolliertes Wasserlassen (Harninkontinenz) und Blut im Urin. Starker Schmerz entwickelt sich vor allem bei voller Blase. Weitere Kennzeichen sind Schmerzen des Beckens, des unteren Bauchraumes und des Dammes, Beckendruck sowie Schmerzen beim Wasserlassen, verbunden damit, dass Urin nur tröpfchenweise abgegeben werden kann. Auch während und nach dem Geschlechtsverkehr treten häufig starke Schmerzen auf. Die Beschwerden der Patienten bedingen in nicht wenigen Fällen einen so enormen Leidensdruck, dass auch operative Verfahren bis hin zur Cystektomie erforderlich werden.The typical symptoms of interstitial cystitis are frequent urination, increased urinary frequency and in some cases uncontrolled urination (urinary incontinence) and blood in the urine. Severe pain develops especially when the bladder is full. Other hallmarks include pelvic pain, lower abdominal cavity and perineal pain, pelvic pressure and painful urination associated with urine being dispensed drop by drop. Also during and after intercourse You often experience severe pain. In many cases, the complaints of the patients cause such enormous suffering that also surgical procedures up to the cystectomy are required.
Zur Diagnose der interstitiellen Cystitis ist es wichtig, dass andere Blasenerkrankungen mit ähnlichen Symptomen auszuschließen sind. In einem ersten Schritt ist zu klären, ob der Patient durch eine frühere Operation (beispielsweise im Unterbauch) schmerzbelastet ist, ob die Blasenentzündung durch eine Strahlen- oder Chemotherapie hervorgerufen wurde oder ob wiederholte, rezidivierende Infekte vorlagen oder vorliegen. In der Folge ist zu untersuchen, ob gynäkologische, neurologische, psychiatrische und/oder rheumatische Erkrankungen auszuschließen sind. Des Weiteren sollten Beschwerden der Wirbelsäure und Allergien ausgeschlossen werden.For the diagnosis of interstitial cystitis it is important that other bladder diseases with similar symptoms are ruled out. In a first step, it must be clarified whether the patient is suffering from a previous operation (for example in the lower abdomen), whether the bladder infection was caused by radiotherapy or chemotherapy, or if recurrent, recurrent infections were present or present. Subsequently, it should be investigated whether gynecological, neurological, psychiatric and / or rheumatic diseases can be ruled out. Furthermore, complaints of spinal acid and allergies should be excluded.
Im Rahmen der Untersuchung bzw. Diagnose der interstitiellen Cystitis kann beispielsweise in einem Labor eine Harnkultur und eine Untersuchung der zellulären Bestandteile im Urin (Harnzytologie) durchgeführt werden. Bei weiblichen Patienten sollte zum Ausschluss von sexuell übertragbaren Erkrankungen ein Vaginalabstrich erstellt werden.As part of the investigation or diagnosis of interstitial cystitis, for example, in a laboratory, a urine culture and an examination of the cellular components in urine (urinary cytology) are performed. For female patients, a vaginal swab should be used to exclude sexually transmitted diseases.
Die Schmerzempfindlichkeit wird über eine Tastuntersuchung der Scheide erhoben. Bei männlichen Patienten wird zum Ausschluss einer bakteriell verursachten Entzündung der Prostata eine Bakterienkultur aus dem Ejakulat angelegt. Um ein Prostatakarzinom auszuschließen, wird der Wert des prostataspezifischen Tumormarkers (PSA = prostataspezifisches Antigen) bestimmt. Über eine Ultraschalluntersuchung wird der Restharn bestimmt und ein Einwachsen der Prostata in die Blase ausgeschlossen.Sensitivity to pain is assessed by palpation of the vagina. In male patients, bacterial culture from the ejaculate is applied to exclude bacterial inflammation of the prostate. To exclude prostate cancer, the value of the prostate-specific tumor marker (PSA = prostate-specific antigen) is determined. By means of an ultrasound examination the residual urine is determined and an ingrowth of the prostate into the bladder is excluded.
Eine weitergehende Untersuchung kann auch über eine Blasenspiegelung (Zystoskopie) durchgeführt werden. Die Blasenspiegelung kann unter Narkose durchgeführt werden. Typische Zeichen für eine interstitielle Cystitis, welche mittels der Zystoskopie manifestiert werden können, sind vermehrtes Einwachsen von Blutgefäßen in die Blasenschleimhaut, Flüssigkeitsansammlungen in der Schleimhaut, Aufbersten der Schleimhaut (Glomeruli), punktförmige Blutungen nach Aufdehnung der Blase unter Druck durch Wassereinspülung (Hydrodistension) sowie bei etwa 10 bis 20 % der Patienten Zeichen von Blasengeschwüren (Hunner's Ulcera).Further examination may also be performed by cystoscopy. The cystoscopy can be performed under anesthesia. Typical signs of interstitial cystitis, which can be manifested by cystoscopy, are increased ingrowth of blood vessels into the bladder mucosa, accumulation of fluid in the mucous membrane, rupture of the mucosa (glomeruli), punctate hemorrhage after expansion of the bladder under pressure by water infusion (hydrodistension) and In about 10 to 20% of patients signs of bladder ulcers (Hunner's Ulcera).
Bei der interstitiellen Cystitis verspüren die Patienten schon bei geringen Urinmengen einen starken Harndrang; ihre Blasenkapazität ist vermindert. Zur Diagnose der interstitiellen Cystitis kann deshalb die Bestimmung des maximalen Füllvolumens und anschließend eine vergleichende Blasenkapazitätsmessung (Cystometrie) durchgeführt werden.In interstitial cystitis, patients feel a strong urge to urinate even with small quantities of urine; its bladder capacity is reduced. For the diagnosis of interstitial cystitis, therefore, the determination of the maximum filling volume and then a comparative bladder capacity measurement (cystometry) can be performed.
Untersuchungen zur interstitiellen Cystitis zeigen, dass das Blasenepithel bzw. das Urothel der Harnblase bei Vorliegen einer Cystitis defizient ist. Diese Schwächung trägt zu den klinischen Symptomen der interstitiellen Cystitis wesentlich bei.Studies on interstitial cystitis show that bladder epithelium or urothelium of the bladder is deficient in the presence of cystitis. This weakening contributes significantly to the clinical symptoms of interstitial cystitis.
Was die Therapie der interstitiellen Cystitis anbelangt, so gibt es bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt weder ein vollumfänglich wirksames Heilmittel noch eine durchgreifende Behandlungsmethode, die für alle Patienten wirksam ist.As far as the treatment of interstitial cystitis is concerned, to date there is neither a fully effective remedy nor a thorough treatment that is effective for all patients.
So ist im Stand der Technik eine Zusammensetzung auf Basis von Pentosanpolysulfat-Natrium bekannt. Man geht davon aus, dass die Wirkungsweise in der Reparatur einer dünnen oder beschädigten Blasenwand besteht. Die Behandlungserfolge sind aber nicht immer befriedigend.Thus, a composition based on pentosanpolysulfate sodium is known in the prior art. It is believed that the effect is to repair a thin or damaged bladder wall. The treatment successes are not always satisfactory.
Grundsätzlich haben sich Antidepressiva, wie trizyklische Antidepressiva, in gewisser Weise als wirksam zur Linderung der Schmerzen und Miktionshäufigkeit bei interstitieller Cystitis erwiesen, wobei jedoch auch hier nicht immer ein wünschenswerter Behandlungserfolg gewährleistet ist.Basically, antidepressants, such as tricyclic antidepressants, have been shown to be effective in alleviating pain and micturition frequency in interstitial cystitis, although not always a desirable treatment success is guaranteed.
Weitere orale Arzneimittel umfassen entzündungshemmende Mittel, Antispasmodika, Antihistaminika und muskelentspannende Mittel. Derartige Medikamente können die Erkrankung jedoch nur im bestimmten Maße lindern. Ein nachhaltiger Therapieerfolg ist mit diesen Medikamenten in der Regel nicht möglich.Other oral drugs include anti-inflammatory agents, anti-spasmodics, antihistamines and muscle relaxants. However, such drugs can relieve the disease only to a certain extent. A sustainable therapeutic success is usually not possible with these drugs.
Weiterhin können Blaseninstillationen mit bestimmten Substanzen durchgeführt werden. So kann eine Blasendehnung realisiert werden, wobei die Blase unter Vollnarkose zur Dehnung mit Wasser gefüllt wird. Dies gehört zwar vorrangig zum Diagnoseverfahren für die interstitiellen Cystitis, ein derartiges Verfahren kann aber auch therapeutisch eingesetzt werden.Furthermore, bladder instillations can be performed with certain substances. Thus, a bladder distension can be realized, wherein the bladder is filled with water under general anesthesia for stretching. Although this is primarily a diagnostic procedure for interstitial cystitis, such a procedure can also be used therapeutically.
Darüber hinaus kann DMSO (Dimethylsulfoxid) als Arzneimittel direkt in die Blase gefüllt werden, wobei hierbei ein entzündungshemmender Effekt auftreten soll. DMSO kann mit Steroiden, Heparin und anderen Inhaltsstoffen zu einem „Blasencocktail“ gemischt werden. Die Nebenwirkungen sind jedoch oftmals hoch. In addition, DMSO (dimethylsulfoxide) can be filled as a drug directly into the bladder, in which case an anti-inflammatory effect should occur. DMSO can be mixed with steroids, heparin and other ingredients to form a "bladder cocktail". However, the side effects are often high.
Andere Blaseninstillationen, beispielsweise unter Verwendung von Oxychlorosen-Natrium sind größtenteils sehr schmerzhaft und erfordern eine Vollnarkose. Silbernitrat wird selten verwendet und gilt als veraltete Therapie.Other bladder instillations, such as using oxychlorose sodium, are for the most part very painful and require general anesthesia. Silver nitrate is rarely used and is considered outdated therapy.
Andere Behandlungsmethoden, wie eine gezielte Ernährung, wobei bestimmte Nahrungsmittel, insbesondere säurehaltige, scharfe Nahrungsmittel, vermieden werden, können die Schwere der Symptome nur geringfügig lindern. Die interstitielle Cystitis kann auch durch Rauchen, Kaffee oder Tee und alkoholische Getränke verschlimmert werden.Other treatments, such as targeted nutrition while avoiding certain foods, especially acidic, spicy foods, can only marginally reduce the severity of the symptoms. Interstitial cystitis can also be exacerbated by smoking, coffee or tea and alcoholic beverages.
Selbsthilfetechniken können die Lebensqualität im geringen Umfang verbessern und die Inzidenz und Schwere von Anfällen verringern. Dazu gehören beispielsweise eine Änderung im Lebensstil, Stressreduzierung, Visualisierung, Biofeedback, Blasentraining und sportliche Betätigung. Ein dauerhafter Therapieerfolg ist mit diesen Methoden jedoch oftmals nicht möglich.Self-help techniques can slightly improve quality of life and reduce the incidence and severity of seizures. These include, for example, a change in lifestyle, stress reduction, visualization, biofeedback, bladder training and exercise. A lasting therapeutic success is often not possible with these methods.
Für eine geringe Anzahl an Patienten mit schweren Symptomen, die nicht auf andere Behandlungsmethoden ansprechen, kann eine Blasenoperation in Erwägung gezogen werden. In manchen Fällen werden die Symptome jedoch auch dadurch nicht besser. Zur Behandlung der interstitiellen Cystitis wurden mehrere Arten von Operationen eingesetzt, einschließlich Cystektomie und Harnumleitung. Aufgrund der schwere des operativen Eingriffs sollten Operationen jedoch stets das letzte Mittel darstellen.Bladder surgery may be considered for a small number of patients with severe symptoms who do not respond to other treatments. In some cases, however, the symptoms do not get better. Several types of surgery have been used to treat interstitial cystitis, including cystectomy and urinary diversion. However, due to the severity of the surgical procedure, surgery should always be the last resort.
Die Therapiemöglichkeiten sind somit ebenso vielfältig wie insgesamt unbefriedigend. Zusammenfassend und in Ergänzung zu den obigen Ausführungen kommen bislang die folgenden Behandlungsmethoden für die interstitielle Cystitis in Betracht. Die Innervation beeinflussende Medikamente (Antispasmodika, Antihistaminika); eine cytodestruktive Therapie mit anschließender Regeneration (z. B. DMSO, Hydrodistension); eine cytoprotektive Therapie zur Wiederherstellung der Glykosaminoglykanschicht (Heparin, Pentosulfanpolysulfat). Im Rahmen der konservativen Therapie geht es um die Reduktion der Symptome mittels oral verabreichter Substanzen, wie Antispasmodika (Erfolg gering); Antihistaminika; Antidepressiva, vor allem Trizyklika (Amitriptylin); Zytoprotektiva, wie Pentosulfanpolysulfat (sehr lange Latenzzeit bis zwei Jahre, bis ein Erfolg messbar wird); Immunsuppresiva, wie Azathioprin, Cyclosporin, Chloroquin; Calciumantagonisten, z. B. Nifedipin. Die Hydrodistension ist die Überdehnung der Blase mittels eines intravesikal eingeführten Ballons. In der Regel wird über einen Zeitraum von drei Stunden gedehnt, die therapeutische Wirkung ist jedoch gleichermaßen gering und nur kurz anhaltend. Weiter gibt es verschiedene intravesikale pharmakotherapeutische Maßnahmen, insbesondere zur Wiederherstellung der Glykosaminoglykanschicht. Hierzu werden, wie zuvor erörtert, Pentosanpolysulfat, Heparin oder DMSO eingesetzt. Auch alternative Behandlungsverfahren werden durchgeführt. Dazu zählen Entspannungsübungen, Verhaltenstraining, Akupunktur, Neuromodulation und diätetische Maßnahmen.The treatment options are therefore just as diverse as overall unsatisfactory. In summary and in addition to the above, the following treatment methods for interstitial cystitis have been considered so far. Innervation-affecting drugs (antispasmodics, antihistamines); a cytodestive therapy followed by regeneration (eg DMSO, hydrodistension); a cytoprotective therapy to restore the glycosaminoglycan layer (heparin, pentosulfan polysulfate). In the context of conservative therapy, it is about the reduction of symptoms by means of orally administered substances, such as antispasmodics (low success); antihistamines; Antidepressants, especially tricyclics (amitriptyline); Cytoprotective agents, such as pentosulfan polysulfate (very long latency up to two years, until success becomes measurable); Immunosuppresives such as azathioprine, cyclosporin, chloroquine; Calcium antagonists, z. B. nifedipine. The hydrodistension is the overstretching of the bladder by means of an intravesically inserted balloon. As a rule, it is stretched over a period of three hours, but the therapeutic effect is equally low and only short-lasting. There are also various intravesical pharmacotherapeutic measures, in particular for restoring the glycosaminoglycan layer. For this purpose, as previously discussed, pentosan polysulfate, heparin or DMSO used. Alternative treatment methods are also carried out. These include relaxation exercises, behavioral training, acupuncture, neuromodulation and dietary measures.
Im Stand der Technik werden zur Behandlung von Cystitis, wie der interstitiellen Cystitis, weitere Zusammensetzungen bzw. Verfahren vorgeschlagen; diese weisen jedoch nicht immer die gewünschte bzw. erforderliche Wirkeffizienz auf. Zudem sind derartige Zusammensetzungen des Standes der Technik mitunter nicht ausreichend lagerungsstabil.In the prior art, other compositions or methods are proposed for the treatment of cystitis, such as interstitial cystitis; However, these do not always have the desired or required efficiency. In addition, such prior art compositions are sometimes not sufficiently storage stable.
Insbesondere ist auf Basis der bekannten Therapieansätze zudem eine nachhaltige und insbesondere nach Verabreichung bzw. Applikation zugrundeliegender Zusammensetzungen zeitnah einsetzende Schmerzlinderung bzw. -behandlung nicht gegeben, so dass im Ergebnis im Stand der Technik auch kein zufriedenstellender schmerztherapeutischer Ansatz vorliegt.In particular, on the basis of the known therapeutic approaches also a sustained and in particular after administration or application underlying compositions timely incipient pain relief or treatment is not given, so that in the result in the prior art, there is no satisfactory pain therapeutic approach.
Die
Weiterhin betrifft die
Im Hinblick auf die medizinisch-therapeutischen Anforderungen an entsprechende Instillationszusammensetzungen sowie deren Handhabbarkeit besteht im Stand der Technik neben der Bereitstellung einer hohen Wirksamkeit in Bezug auf die zugrundeliegende Erkrankung zudem ein großer Bedarf an stabilen Zusammensetzungen bzw. Zusammensetzungen mit hoher Haltbarkeit, d. h. an solchen Zusammensetzungen zur Instillation, welche über einen entsprechend großen Zeitraum über definierte bzw. konstante (Produkt-)Eigenschaften verfügen, beispielsweise im Hinblick auf die Stabilität der Wirksubstanzen mit diesbezüglich einhergehenden geringen Mengen an mitunter toxischen Abbauprodukten, pH-Wert-Stabilität, konstante Viskosität oder dergleichen. Insbesondere besteht ein entsprechender Bedarf an Zusammensetzungen mit hoher Lagerungsstabilität, d. h. solchen Zusammensetzungen zur Instillation, welche auch über einen langen Zeitraum hinsichtlich ihrer Wirk- bzw. Inhaltsstoffe bzw. ihrer physikochemischen Eigenschaften stabil bzw. konstant sind. In addition to the provision of high efficacy with respect to the underlying disease, in view of the medical-therapeutic requirements for suitable instillation compositions and their handling, there is a great need in the art for stable compositions or compositions having a high durability, ie Instillation, which over a correspondingly long period of time have defined or constant (product) properties, for example with regard to the stability of the active substances with associated therewith small amounts of sometimes toxic degradation products, pH stability, constant viscosity or the like. In particular, there is a corresponding need for compositions with high storage stability, ie those compositions for instillation, which are stable or constant over a long period in terms of their active ingredients or their physicochemical properties.
Denn aus dem Stand der Technik bekannte Zusammensetzungen, welche im Rahmen der Behandlung von insbesondere entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, wie Cystitis, verabreicht werden, weisen mitunter nicht optimale Stabilitätsverhalten auf, wobei zudem eine nicht immer optimale Wirksamkeit vorliegt. In diesem Zusammenhang besteht insbesondere auch eine Gefahr, dass im Rahmen der zugrundeliegenden Behandlung mitunter vorzeitig degradierte Zusammensetzungen mit gegebenenfalls verringerter Wirkstoffmenge bzw. entsprechend erhöhtem Anteil an gegebenenfalls schädlichen Abbauprodukten zur Anwendung kommen, was aber einem durchgreifenden Behandlungserfolg abträglich sein kann.Because known from the prior art compositions which are administered in the context of the treatment of particular inflammatory diseases of the genitourinary tract, such as cystitis, sometimes have not optimal stability behavior, which also is not always optimal effectiveness. In this context, there is in particular a danger that, within the scope of the underlying treatment, prematurely degraded compositions with possibly reduced amount of active ingredient or correspondingly increased proportion of possibly harmful degradation products may be used, which, however, may be detrimental to a thorough treatment success.
Vor diesem Hintergrund besteht daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, eine entsprechende Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Behandlungen des Urogenitaltraktes, beispielsweise Cystitis, insbesondere interstitieller Cystitis, bereitzustellen, welche die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik zumindest weitgehend vermeidet oder aber wenigstens abschwächt.Against this background, it is therefore an object of the present invention to provide a corresponding composition, in particular a pharmaceutical composition, preferably for the prophylactic or therapeutic treatment of preferably inflammatory treatments of the genitourinary tract, for example cystitis, in particular interstitial cystitis, which have the disadvantages of the prior art described above at least largely avoids the technique or at least mitigates it.
Insbesondere soll eine solche Zusammensetzung eine gegenüber herkömmlichen, für die Behandlung von insbesondere entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere Cystitis, wie interstitieller Cystitis, bestimmten pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Präparten eine verbesserte Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, aufweisen, insbesondere im Hinblick auf auch über längere Zeiträume konstante Wirkstoffmengen und physikochemischen Eigenschaften der zugrundeliegenden Zusammensetzungen.In particular, such a composition should have an improved stability compared to conventional, for the treatment of particular inflammatory diseases of the genitourinary tract, especially cystitis, such as interstitial cystitis, certain pharmaceutical compositions or preparations, in particular storage stability, especially with regard to longer periods constant Drug levels and physicochemical properties of the underlying compositions.
Darüber hinaus besteht eine wiederum weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung auch darin, eine entsprechende Zusammensetzung bereitzustellen, welche zudem eine hohe Wirkeffizienz bei der Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere Cystitis, vorzugsweise interstitieller Cystitis, aufweist, wobei gleichermaßen deren Handhabung und Verträglichkeit weiterführend verbessert sein soll.Yet another object of the present invention is also to provide a corresponding composition which also has a high efficiency in the treatment of preferably inflammatory diseases of the genitourinary tract, in particular cystitis, preferably interstitial cystitis, while equally improving their handling and tolerability should be.
Insbesondere soll auch eine solche Zusammensetzung bereitgestellt werden, welche über verbesserte schmerzstillende bzw. schmerzlindernde bzw. lokalanästhetische Eigenschaften verfügt, wobei insbesondere ein schneller Eintritt bei langer Wirkdauer des schmerzlindernden Effekts bereitgestellt werden soll.In particular, it is also intended to provide such a composition which has improved analgesic or pain-relieving or locally anesthetic properties, in particular, a rapid entry with long duration of action of the pain-relieving effect being provided.
Zur Lösung der zuvor geschilderten Aufgabe schlägt die vorliegende Erfindung - gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung - eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, (zur Verwendung) nach Anspruch 1 vor; weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind Gegenstand des diesbezüglichen Nebenanspruchs sowie der diesbezüglichen Unteransprüche.To achieve the object described above, the present invention proposes - according to a first aspect of the present invention - a composition, in particular a pharmaceutical composition, (for use) according to claim 1; Further, particularly advantageous embodiments of the composition according to the invention are the subject of the relevant additional claim and the related subclaims.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung - auch die Verwendung der Zusammensetzung nach der Erfindung gemäß den diesbezüglichen unabhängigen Verwendungsansprüchen; weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Verwendung sind Gegenstand der diesbezüglichen Unteransprüche.Furthermore, the present invention - according to a second aspect of the present invention - also relates to the use of the composition according to the invention according to the related independent use claims; Further, particularly advantageous embodiments of the use according to the invention are the subject of the relevant subclaims.
Zudem betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung - eine die erfindungsgemäße Zusammensetzung aufweisende bzw. enthaltende Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, wie sie in den diesbezüglichen, die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung betreffenden unabhängigen Ansprüchen definiert ist; weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung sind Gegenstand der diesbezüglichen Unteransprüche.In addition, according to a third aspect of the present invention, the present invention relates to a storage or application device comprising the composition according to the invention, as defined in the independent claims relating thereto relating to the storage or application device; Further, particularly advantageous embodiments of the storage or application device according to the invention are the subject of the relevant subclaims.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung - auch eine Verpackungseinheit, welche die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung nach der Erfindung enthält, gemäß dem diesbezüglichen, die Verpackungseinheit betreffenden unabhängigen Anspruch; weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Verpackungseinheit sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs. Moreover, according to a fourth aspect of the present invention, the present invention also relates to a packaging unit containing the storage device according to the invention in accordance with the independent claim relating to the packaging unit thereof; Further, particularly advantageous embodiments of the packaging unit according to the invention are the subject of the relevant subclaim.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem fünften Aspekt der vorliegenden Erfindung - auch ein Kit, insbesondere Installationssystem, wie es in dem das Kit betreffenden unabhängigen Anspruch definiert ist; weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Kits sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs.Finally, according to a fifth aspect of the present invention, the present invention also relates to a kit, in particular an installation system, as defined in the independent claim relating to the kit; Further, particularly advantageous embodiments of the kit according to the invention are the subject of the relevant subclaim.
Es versteht sich im Zusammenhang mit den nachfolgenden Ausführungen von selbst, dass Ausgestaltungen, Ausführungsformen, Vorteile und dergleichen, welche nachfolgend zu Zwecken der Vermeidung von Wiederholungen nur zu einem Erfindungsaspekt aufgeführt sind, selbstverständlich auch in Bezug auf die übrigen Erfindungsaspekte entsprechend gelten, ohne dass dies einer gesonderten Erwähnung bedarf.It goes without saying in connection with the following statements that embodiments, embodiments, advantages and the like, which are listed below for purposes of avoiding repetition only as an aspect of the invention, of course also apply correspondingly with respect to the other aspects of the invention, without this being so requires a separate mention.
Bei allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen gewichtsbezogenen Angaben, insbesondere Mengenangaben, ist weiterhin zu beachten, dass diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung vom Fachmann derart auszuwählen sind, dass sie sich in der Summe unter Einbezug sämtlicher Komponenten bzw. Inhaltsstoffe, insbesondere wie nachfolgend definiert, stets zu 100 % bzw. 100 Gew.-% ergänzen bzw. addieren; dies versteht sich aber für den Fachmann von selbst.In the context of the present invention, in the context of the present invention, all the relative weight percentages given below, in particular quantities, are to be selected by the person skilled in the art in such a way that they include all the components or ingredients, in particular as defined below always add or add up to 100% or 100% by weight; but this is self-evident to the person skilled in the art.
Weiterhin gilt, dass der Fachmann - anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt - von den nachfolgend angeführten Konzentrations-, Gewicht-, Mengen- und Bereichsangaben abweichen kann, ohne dass er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.Furthermore, the person skilled in the art may deviate from the concentrations, weights, quantities and ranges indicated below, depending on the application or the individual case, without departing from the scope of the present invention.
Zudem gilt, dass sämtliche im Folgenden genannten Werte- bzw. Parameterangaben oder dergleichen grundsätzlich mit genormten bzw. standardisierten oder explizit angegebenen Bestimmungsverfahren oder andernfalls mit dem Fachmann auf diesem Gebiet an sich geläufigen Bestimmungs- bzw. Messmethoden ermittelt bzw. bestimmt werden können.In addition, all of the values or parameters specified below or the like can in principle be determined or determined using standardized or explicitly stated determination methods or otherwise using methods of determination or measurement known per se to those skilled in the art.
Der Begriff des Arzneimittels bzw. Medikaments (synonym auch „Pharmazeutikum“), wie er im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist sehr umfänglich zu verstehen und umfasst nicht nur Arzneimittel bzw. Pharmazeutika als solche (d. h. in arzneimittelrechtlicher Hinsicht), sondern vor allem auch sogenannte Medizinprodukte und darüber hinaus aber auch Homöopathika und Nahrungsergänzungsmittel sowie Kosmetika und Gebrauchsgegenstände. Mit anderen Worten kann also die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form eines Arzneimittels (Pharmazeutikums), Medizinprodukts, Homöopathikums, Nahrungsergänzungsmittels, Kosmetikums oder in Form eines Gebrauchsgegenstands vorliegen.The term "drug" (synonymously also "pharmaceutical"), as used in the context of the present invention, is to be understood very broadly and includes not only pharmaceuticals or pharmaceuticals as such (ie in terms of pharmaceutical law), but above all Also so-called medical devices and beyond but also homeopathic and nutritional supplements, as well as cosmetics and utensils. In other words, therefore, the composition of the invention may be in the form of a drug (pharmaceutical), medical device, homeopathic, dietary supplement, cosmetic or in the form of a commodity.
Unter dem Begriff des Lokalanästhetikums, wie dieser erfindungsgemäß verwendet wird, werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung im Allgemeinen Anästhetika mit örtlich begrenzter Wirkung bzw. zur örtlichen Schmerzstillung bzw. Betäubung verstanden, insbesondere wobei die erfindungsgemäß einsetzbaren Lokalanästhetika keine euphorisierende oder suchterzeugende Wirkung aufweisen sollten. Die chemische Struktur der erfindungsgemäß einsetzbaren Lokalanästhetika kann dabei grundsätzlich ähnlich sein; sie umfasst im Allgemeinen eine lipophile aromatische Ringstruktur, eine Zwischenkette und eine hydrophile Aminogruppe. Nach der Zwischenkette unterscheidet man Aminoester („Estertyp“) und Aminoamide („Amidtyp“). Insbesondere entfalten - ohne sich auf diese Theorie festlegen oder beschränken zu wollen - Lokalanästhetika ihre pharmakologische Wirkung an der Zellmembran von Nervenzellen, insbesondere wobei die Bildung und Fortleitung von Empfindungen, wie Temperatur, Druck oder Schmerz, lokal abgeschwächt bzw. vollständig unterbrochen werden.In the context of the present invention, the term "local anesthetic" as used in the present invention generally means local anesthetics or for local analgesia or anesthesia, in particular wherein the local anesthetics which can be used according to the invention should have no euphoric or addictive effect. The chemical structure of the local anesthetics which can be used according to the invention can basically be similar; it generally comprises a lipophilic aromatic ring structure, an intermediate chain and a hydrophilic amino group. After the intermediate chain, a distinction is made between aminoesters ("ester type") and aminoamides ("amide type"). In particular, without wishing to be bound or limited to this theory, local anesthetics exert their pharmacological action on the cell membrane of nerve cells, especially where the formation and transmission of sensations such as temperature, pressure or pain are locally attenuated or completely disrupted.
Dies vorausgeschickt, wird die vorliegende Erfindung nunmehr nachfolgend im Detail erläutert.Having said that, the present invention will now be explained in detail below.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist somit eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, bevorzugt mit lokalanästhetischer Wirkung, vorzugsweise zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere von entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, bevorzugt von Cystitis, besonders bevorzugt von interstitieller Cystitis,
wobei die Zusammensetzung in Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen
- (a) Chondroitinsulfat und/oder ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a));
- (b) Hyaluronsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)); und
- (c) mindestens ein Lokalanästhetikum (Komponente (c));
wherein the composition in combination and in each case in effective, in particular pharmaceutically effective amounts
- (a) chondroitin sulfate and / or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a));
- (b) hyaluronic acid and / or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)); and
- (c) at least one local anesthetic (component (c));
Denn die Anmelderin hat im Rahmen der vorliegenden Erfindung in überraschender Weise gefunden, dass die gezielte Kombination von Chondroitinsulfat bzw. eines physiologisch verträglichen Chondroitinsulfat-Salzes und Hyaluronsäure bzw. eines physiologisch verträglichen Hyaluronsäure-Salzes (Hyaluronat) einerseits mit einem Lokalanästhetikum, bei welchem es sich insbesondere und wie nachfolgend noch ausgeführt um Lidocain bzw. Lidocainhydrochlorid handeln kann, zu Zusammensetzungen führt, welche gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik bei der Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere von entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, wie Cystitis bzw. vorzugsweise interstitieller Cystitis, signifikant verbesserte Eigenschaften aufweisen, und zwar insbesondere im Hinblick auf eine hohe Wirksamkeit bzw. Wirkeffizienz bei der Behandlung der zugrundeliegenden Erkrankung unter gleichzeitiger Gewährleistung einer nachhaltigen (d. h. insbesondere einer schnell einsetzenden und lang anhaltenden) (lokal-)anästhetischen Wirkung und somit eines verbesserten schmerztherapeutischen Effekts. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit auch eine verbesserte Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, auf.For the Applicant has found in the context of the present invention in a surprising manner that the targeted combination of chondroitin sulfate or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt and hyaluronic acid or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) on the one hand with a local anesthetic in which it in particular and as may be mentioned below may be lidocaine or lidocaine hydrochloride, leads to compositions which are superior to the compositions of the prior art in the treatment of inflammatory diseases of the genitourinary tract, in particular of inflammatory diseases of the bladder, such as cystitis or preferably interstitial cystitis have significantly improved properties, particularly with regard to high efficacy or efficacy in the treatment of the underlying disease, while ensuring sustainable (ie, in particular, a fast-onset and long-lasting) (local) anesthetic effect and thus an improved pain-therapeutic effect. In addition, the compositions according to the invention, while having very good compatibility, also have improved stability, in particular storage stability.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird folglich mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein hochwirksames Arzneimittel bzw. Medikament bzw. (Medizin-)Produkt bereitgestellt, welches aufgrund der gezielten Kombination und Abstimmung der erfindungsgemäß eingesetzten Komponenten, insbesondere auf Basis einer ternären Kombination unter Einsatz der Komponenten (a), (b) und (c), eine hohe Wirkeffizienz im Hinblick auf die zugrundeliegende Erkrankung, wie insbesondere Cystitis bzw. vorzugsweise interstitielle Cystitis, aufweist, wobei gleichzeitig hervorragende schmerzlindernde bzw. analgetische Eigenschaften vorliegen. Aufgrund der hervorragenden (lokal-)anästhetischen Eigenschaften wird der hohe Leidensdruck der von der Krankheit betroffenen Patienten deutlich verringert, was mit einer entsprechenden Zunahme an Lebensqualität einhergeht.In the context of the present invention, therefore, a highly effective drug or medicament or (medicine) product is provided with the composition according to the invention, which due to the specific combination and coordination of the components used according to the invention, in particular based on a ternary combination using the components (a ), (b) and (c), a high efficacy with respect to the underlying disease, in particular cystitis or preferably interstitial cystitis, has, at the same time excellent analgesic properties or analgesic properties are present. Due to the excellent (local) anesthetic properties, the high suffering of the patients affected by the disease is significantly reduced, which is associated with a corresponding increase in quality of life.
Im Hinblick auf die zugrundeliegende Erkrankung des Urogenitaltraktes bzw. der Harnblase greifen die erfindungsgemäßen Maßnahmen auf Basis der angeführten Wirkstoffkombination dabei sozusagen ineinander und verstärken sich gegenseitig über die Wirkung der Einzelmaßnahmen hinaus, was zu den entsprechenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit der hohen Stabilität und Wirksamkeit führt.With regard to the underlying disease of the genitourinary tract or bladder, the measures according to the invention on the basis of the listed active ingredient combination intermesh, as it were, and reinforce each other beyond the effect of the individual measures, which leads to the corresponding properties of the compositions according to the invention having the high stability and effectiveness ,
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bzw. Kombination führt über eine überraschend gefundene Stabilität, insbesondere Lagerstabilität, wie nachfolgend noch angeführt, hinausgehend insgesamt auch zu einer besonders guten Wirksamkeit hinsichtlich der zugrundeliegenden Erkrankungen der Harnblase, und zwar sowohl was die Verringerung der Blasenwandschädigung als auch die schmerzstillenden bzw. (lokal-)anästhetischen Eigenschaften anbelangt.The composition or combination according to the invention leads, via a surprisingly found stability, in particular storage stability, as further mentioned below, also overall to a particularly good activity with regard to the underlying diseases of the bladder, both the reduction of the bladder wall damage and the analgesic or (local) anesthetic properties.
Eine mögliche Erklärung für die hervorragende Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann - ohne sich auf diese Theorie beschränken oder festlegen zu wollen - darin gesehen werden, dass die Wirksubstanzen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in besonders effektiver Weise insbesondere mit dem Urothel der Harnblase wechselwirken, wobei diesbezüglich eine An- bzw. Einlagerung der Wirksubstanzen an bzw. in diese Schicht vorliegt, was zum einen zu einer Reparatur der durch die Erkrankung geschädigten Glykosaminoglukanschicht bzw. zu einer diesbezüglichen Regeneration führt, bei welcher insbesondere die Wirkkomponenten (a) und (b) entsprechende Schädigungen auffüllen bzw. kompensieren. Die mit dieser Wirkweise verbundene Verringerung der Permeabilität des Urothels - was gewissermaßen einem „Abdichte“-Effekt gegenüber dem in der Harnblase vorhandenen Harn bzw. Urin gleichkommt - führt zu einer deutlichen Linderung der krankheitsbedingten Symptome, wobei eine zusätzliche bzw. begleitende Schmerzlinderung auf Basis eines lokalanästhetischen Effekts darüber hinaus durch das in der Zusammensetzung vorhandene Lokalanästhetikum gemäß Komponente (c) hervorgerufen bzw. ein solcher Effekt entsprechend verstärkt wird. Durch den zweckgerichteten Einsatz eines Lokalanästhetikums in Form der Komponente (c) wird in diesem Zusammenhang gleichzeitig auch ein schnell einsetzender, d. h. unmittelbar bzw. zeitnah nach Applikation bzw. Instillation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auftretender schmerzstillender Effekt hervorgerufen. Durch die vorgenannten Reparaturmechanismen auf Basis der Wirkkomponenten (a) und (b) werden zudem die krankheitsbedingten Symptome abgeschwächt, so dass auch von daher die zugrundeliegende Schmerzsymptomatik insbesondere im Hinblick auf einen Langzeiteffekt gelindert bzw. abgeschwächt wird.One possible explanation for the outstanding effect of the composition according to the invention can be seen in the fact that the active substances of the composition according to the invention interact in a particularly effective manner, in particular with the urothelium of the urinary bladder, without being limited to this theory. or incorporation of the active substances is present on or in this layer, resulting in a repair of the damaged by the disease glycosaminoglucan layer or to a related regeneration, in which in particular the active components (a) and (b) fill up corresponding damage or compensate. The reduction in the permeability of the urothelium associated with this mode of action-which in a sense equates to a "sealing effect" on the urine or urine present in the urinary bladder-leads to a marked alleviation of the disease-related symptoms, with additional or accompanying pain relief on the basis of a In addition, due to the local anesthetic present in the composition in accordance with component (c), or such an effect is correspondingly enhanced. By the purposeful use of a local anesthetic in the form of component (c), in this context, a rapidly onset of pain, ie, an analgesic effect occurring immediately or promptly after application or instillation of the composition according to the invention, is simultaneously caused. By the above-mentioned repair mechanisms based on the active components (a) and (b) are also the disease-related symptoms are mitigated so that the underlying symptoms of pain are alleviated or alleviated, in particular with regard to a long-term effect.
In diesem Zusammenhang kann die Wirkweise der Zusammensetzung nach der Erfindung im Hinblick auf die Wirkkomponenten (a) und (b) - ohne sich auf diese Theorie festlegen oder beschränken zu wollen - insbesondere in einer maßgeblich physikalischen Wechselwirkung gesehen werden, bei welcher die Wirkstoffe gemäß Komponente (a) bzw. (b) in das Urothel eingebaut bzw. eingelagert werden bzw. sich hieran anlagern, so dass eine durch insbesondere entzündliche Reaktionen hervorgerufener Verlust von Chondroitinsulfat bzw. Hyaluronsäure in der Blasenwand bzw. im Urothel ausgeglichen bzw. kompensiert wird. Es liegt somit gewissermaßen eine Regulation der Permeabilität bzw. Durchlässigkeit der Blasenwand vor, was zu einer Eindämmung der Entzündungsreaktion und somit zu einer Unterstützung der Wundheilung und damit insgesamt zu einer Verbesserung des Gesundheitszustands führt. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bildet quasi insbesondere auf Basis der Komponenten (a) und (b) einen physikalischen Schutz des Blasenepithels vor irritierenden Substanzen, wie Bakterien, Mikrokristallen oder dergleichen, wobei die Zusammensetzung nach der Erfindung als Ersatz und Schutz der Glykosaminoglykanschicht in der Harnblase und den ableitenden Harnwegen fungiert. Durch den zugrundeliegenden Reparaturmechanismus mit der Eindämmung von Entzündungsreaktionen liegt gleichermaßen eine schmerzreduzierende Wirkung vor. Die zielgerichtete Verwendung eines Lokalanästhetikums gemäß Komponente (c), welches insbesondere in Form von Lidocain bzw. Lidocainhydrochlorid eingesetzt wird, führt dabei zu noch weiter verbesserten Eigenschaften hinsichtlich einer effektiven Schmerzreduzierung, insbesondere auch im Hinblick auf einen schnellen Wirkeintritt bei Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.In this context, the mode of action of the composition according to the invention with regard to the active components (a) and (b) - without wishing to be bound or limited to this theory - can be seen in particular in a significant physical interaction in which the active ingredients according to component (a) or (b) are incorporated or incorporated into the urothelium or attach to it, so that caused by particular inflammatory reactions loss of chondroitin sulfate or hyaluronic acid in the bladder wall or in the urothelium is compensated or compensated. Thus, there is a certain degree of regulation of the permeability or permeability of the bladder wall, which leads to a containment of the inflammatory reaction and thus to a support of the wound healing and thus to an overall improvement in the state of health. The composition according to the invention forms quasi-in particular on the basis of components (a) and (b) a physical protection of the bladder epithelium from irritating substances, such as bacteria, microcrystals or the like, the composition according to the invention as replacement and protection of the glycosaminoglycan layer in the bladder and the draining urinary tract. By the underlying repair mechanism with the containment of inflammatory reactions is equally a pain-reducing effect. The targeted use of a local anesthetic according to component (c), which is used in particular in the form of lidocaine or lidocaine hydrochloride, thereby leading to even further improved properties in terms of effective pain reduction, especially with regard to a rapid onset of action when using the composition according to the invention.
Dabei hat die Anmelderin im Rahmen der vorliegenden Erfindung völlig überraschend gefunden, dass die spezielle Kombination der vorgenannten Wirkkomponenten (a) und (b) einerseits mit dem Lokalanästhetikum gemäß Komponente (c) andererseits zu einer besonders guten Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sowohl hinsichtlich der schmerzstillenden Eigenschaften als auch der zugrundeliegenden Reparatur des Urothels der Harnblase führt: Der zugrundeliegende Synergismus kann - ohne sich auf diese Theorie festlegen oder beschränken zu wollen - dadurch erklärt werden, dass zum einen der schmerzstillende Effekt des Lokalanästhetikums insofern verbessert wird, als durch die insbesondere infolge der Komponenten (a) bzw. (b) hervorgerufene Verringerung von Gewebeirritationen bzw. -läsionen in der Blasenschleimhaut auch eine verbesserte Wechselwirkung des Lokalanästhetikums (c) am Wirkort ermöglicht wird, wobei im Bereich des Urothels eine gewisse Akkumulation des Lokalanästhetikums ermöglicht wird, so dass im Hinblick auf die Komponente (c) eine gewisse Depotwirkung am Wirkort resultiert, wodurch die Wirkung des Lokalanästhetikums wiederum verstärkt bzw. verlängert wird. Zudem kann durch den schnellen Wirkeintritt der Schmerzlinderung, wie insbesondere durch die Komponente (c) hervorgerufen, auch eine verlängerte Verweildauer der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in der Harnblase realisiert werden, zumal durch die Schmerzlinderung auch der Harndrang reduziert bzw. die instillierte Zusammensetzung als weniger unangenehm empfunden wird. Folglich liegt auch eine erhöhte Einwirkdauer der Wirkkomponenten (a) bzw. (b) vor, so dass hierdurch auch die Wirkung der Komponenten (a) bzw. (b) insbesondere im Hinblick auf die Reparatur des Urothels verstärkt wird. Die Komponenten (a) bzw. (b) auf Basis von Chondroitinsulfat bzw. Hyaluronsäure einerseits und das Lokalanästhetikum gemäß der Komponente (c) verstärken sich folglich gegenseitig in ihrer Wirkung.The Applicant has found in the context of the present invention, completely surprising that the specific combination of the aforementioned active components (a) and (b) on the one hand with the local anesthetic component (c) on the other hand to a particularly good efficacy of the composition according to the invention both in terms of analgesic properties as well as the underlying repair of urinary bladder urothelium: The underlying synergism can be explained - without wishing to be bound or limited to this theory - by improving the analgesic effect of the local anesthetic in so far as it improves its performance, in particular as a result of the components (a) or (b) reduced tissue irritation or lesions in the bladder mucosa also an improved interaction of the local anesthetic (c) is made possible at the site of action, wherein in the area of the urothelium a certain accumulation of local anesthetics Hetikums is made possible, so that with regard to the component (c) a certain depot effect at the site of action results, whereby the effect of the local anesthetic is in turn reinforced or extended. In addition, due to the rapid onset of pain relief, as evoked in particular by component (c), an extended residence time of the composition according to the invention in the urinary bladder can be realized, especially as the pain relief also reduces the urgency or the instilled composition is perceived as less unpleasant , Consequently, there is also an increased duration of action of the active components (a) and (b), so that the effect of the components (a) and (b) is also enhanced, in particular with regard to the repair of the urothelium. The components (a) and (b) based on chondroitin sulfate or hyaluronic acid on the one hand and the local anesthetic according to component (c) thus mutually reinforce each other in their action.
Im Ergebnis führt die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung somit zu einer zeitnahen und zudem langanhaltenden Schmerzlinderung sowie bereits nach wenigen Behandlungen bei den von der zugrundeliegenden Erkrankung betroffenen Patienten zu einem signifikant verbesserten Gesundheitsstatus, einhergehend mit einer deutlichen Erhöhung der Lebensqualität und Verringerung des Leidensdrucks. Diesbezüglich kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung somit gewissermaßen zumindest auch zum vorübergehenden Ersatz einer defekten Glykosaminoglykanschicht der Harnblase bzw. des Urothels dienen.As a result, the use of the composition according to the invention thus leads to a timely and also long-lasting pain relief and after only a few treatments in the patients affected by the underlying disease to a significantly improved health status, along with a significant increase in quality of life and reducing the suffering. In this regard, the composition according to the invention can thus, so to speak, at least also serve for the temporary replacement of a defective glycosaminoglycan layer of the urinary bladder or of the urothelium.
Was die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin anbelangt, so kann diese außerdem (d) ein Puffersystem, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe von Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, Citronensäure/Citrat-Puffersystem, Kohlensäure/Bicarbonat-Puffersystem, Kohlensäure/Silikat-Puffersystem und Essigsäure/Acetat-Puffersystem, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem und Citronensäure/Citrat-Puffersystem, bevorzugt Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (d)) enthalten. Erfindungsgemäß kann es somit insbesondere vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung außerdem (d) ein Puffersystem, vorzugsweise Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (d)) enthält. Hierdurch können die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weiter verbessert werden.Furthermore, as far as the composition according to the invention is concerned, it may also comprise (d) a buffer system, in particular selected from the group of dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffer system, citric acid / citrate buffer system, carbonic acid / bicarbonate buffer system, carbonic acid / silicate buffer system and acetic acid / acetate Buffer system, preferably selected from the group of dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system and citric acid / citrate buffer system, preferably dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (d)). Thus, according to the invention, it can thus be provided in particular that the composition additionally contains (d) a buffer system, preferably a dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffer system, (component (d)). As a result, the properties of the composition according to the invention can be further improved.
Gleichermaßen kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung außerdem (e) mindestens einen physiologisch verträglichen Elektrolyten (Komponente (e)) enthält. Similarly, it may be provided according to the invention that the composition also contains (e) at least one physiologically acceptable electrolyte (component (e)).
Überraschend wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung nämlich auch gefunden, dass auf Basis der erfindungsgemäßen Konzeption eine spezielle Zusammensetzung - welche nämlich als Komponente (a) Chondroitinsulfat bzw. ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz, als Komponente (b) Hyaluronsäure bzw. ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäuresalz, als Komponente (c) mindestens ein Lokalanästhetikum, als Komponente (d) das in Rede stehende Puffersystem sowie als Komponente (e) gegebenenfalls einen physiologisch verträglichen Elektrolyten enthält - zur zweckgerichteten Applikation, insbesondere Instillation, bei der Behandlung der in Rede stehenden Erkrankungen des Urogenithaltraktes, insbesondere Cystitis bzw. interstitieller Cystitis, bereitgestellt werden kann, welche gegenüber dem Stand der Technik bei gleichzeitig hoher Wirksamkeit und sehr guter Verträglichkeit darüber hinaus auch eine verbesserte Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, aufweist.Surprisingly, in the context of the present invention, it was also found that based on the conception according to the invention a special composition - namely as component (a) chondroitin sulfate or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt, as component (b) hyaluronic acid or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt , as component (c) at least one local anesthetic, as component (d) the buffer system in question and optionally as component (e) contains a physiologically acceptable electrolyte - for purposeful application, in particular instillation, in the treatment of the diseases of urogenital tract in question , In particular, cystitis or interstitial cystitis, can be provided, which in addition to the prior art with high efficacy and very good compatibility also has an improved stability, in particular storage stability.
Gemäß dem vorliegenden Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung somit auch eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, bevorzugt mit lokalanästhetischer Wirkung, vorzugsweise zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere von entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, bevorzugt von Cystitis, besonders bevorzugt von interstitieller Cystitis, vorzugsweise eine zuvor definierte Zusammensetzung,
wobei die Zusammensetzung in Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen
- (a) Chondroitinsulfat und/oder ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a));
- (b) Hyaluronsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b));
- (c) mindestens ein Lokalanästhetikum (Komponente (c));
- (d) ein Puffersystem, insbesondere Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (d)); und
- (e) mindestens einen physiologisch verträglichen Elektrolyten (Komponente (e));
wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert in einem Bereich von 5,5 bis 8,0 aufweist und/oder wobei die Zusammensetzung auf einen pH-Wert in einem Bereich von 5,5 bis 8,0 eingestellt ist.According to the present aspect, the present invention thus also relates to a composition, in particular a pharmaceutical composition, preferably having a local anesthetic effect, preferably for the prophylactic or therapeutic treatment of preferably inflammatory diseases of the genitourinary tract, in particular of inflammatory diseases of the bladder, preferably of cystitis, more preferably of interstitial cystitis, preferably a previously defined composition,
wherein the composition in combination and in each case in effective, in particular pharmaceutically effective amounts
- (a) chondroitin sulfate and / or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a));
- (b) hyaluronic acid and / or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b));
- (c) at least one local anesthetic (component (c));
- (d) a buffer system, in particular dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (d)); and
- (e) at least one physiologically acceptable electrolyte (component (e));
wherein the composition has a pH in a range of 5.5 to 8.0 and / or wherein the composition is adjusted to a pH in a range of 5.5 to 8.0.
In diesem Zusammenhang führt die gezielte Einstellung des pH-Wertes der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in den vorgenannten Bereichen zu einer weiterführenden Stabilisierung der Zusammensetzung nach der Erfindung. Darüber hinaus führen die erfindungsgemäß vorgesehenen Bereiche des pH-Wertes der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auch dazu, dass das erfindungsgemäß insbesondere in Form von Lidocainhydrochlorid eingesetzte Lokalanästhetikum in vorrangig protonierter Form vorliegt, was der Stabilität der zugrundeliegenden Zusammensetzung und auch von daher der Verfügbarkeit von Komponente (c) am Wirkort zuträglich ist.In this context, the targeted adjustment of the pH of the composition according to the invention in the abovementioned ranges leads to a further stabilization of the composition according to the invention. Moreover, the inventively provided ranges of the pH of the composition according to the invention also lead to the local anesthetic used according to the invention in particular in the form of lidocaine hydrochloride being present in a predominantly protonated form, which enhances the stability of the underlying composition and therefore also the availability of component (c). beneficial at the site of action.
Auf Basis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird somit ein hochwirksames Arzneimittel bzw. Medikament bzw. (Medizin-)Produkt bereitgestellt, welches aufgrund der gezielten Kombination und Abstimmung der zugrundeliegenden Komponenten eine hervorragende Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, aufweist, wobei auch nach entsprechend langen Lagerungszeiträumen kein wesentlicher und sowohl die Wirksamkeit als auch die Verträglichkeit negativ beeinflussender Abbau der Wirk- bzw. Inhaltsstoffe der Zusammensetzung selbst vorliegt.On the basis of the composition according to the invention thus a highly effective drug or drug or (medical) product is provided, which due to the specific combination and coordination of the underlying components excellent stability, in particular storage stability, having no substantial and even after correspondingly long storage periods both the effectiveness and the compatibility negatively affecting degradation of the active ingredients or ingredients of the composition itself is present.
Was die im Rahmen der vorliegenden Erfindung neben der hohen Wirksamkeit einhergehend mit dem erfindungsgemäß bereitgestellten lokalanästhetischen Effekt, im Hinblick auf die prophylaktische bzw. therapeutische Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere von entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, bevorzugt von Cystitis bzw. interstitieller Cystitis, zudem in völlig überraschender Weise aufgefundene Verbesserung der Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, der erfindungsgemäßen Zusammensetzung anbelangt, so kommt auch diesbezüglich den in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorliegenden Konzentrationen der Komponenten, insbesondere im Hinblick auf die Komponenten (a), (b) und/oder (c) eine entsprechende Bedeutung zu. Denn die Anmelderin hat in diesem Zusammenhang gefunden, dass auf Basis der erfindungsgemäß bevorzugt vorgesehenen Konzentrationen, wie nachfolgend definiert, und den damit einhergehenden Stoffmengen insbesondere auf Basis der Komponenten (a) und (b), ein diesbezügliches Stabilitäts- und Wirkoptimum vorliegt.What in the context of the present invention in addition to the high efficacy associated with the present invention provided local anesthetic effect, in view of the prophylactic or therapeutic treatment of inflammatory diseases of the urogenital tract, in particular of inflammatory diseases of the bladder, preferably of cystitis or interstitial cystitis, also As regards the improvement of the stability, in particular storage stability, of the composition according to the invention, which is found in a completely surprising manner, the concentrations of the components present in the composition according to the invention, in particular with regard to the components (a), (b) and / or (c) a corresponding meaning too. For the Applicant has found in this context that based on the inventively preferred concentrations, as follows defined, and the associated quantities of substances, in particular on the basis of components (a) and (b), there is a corresponding stability and optimum action.
Dabei greifen die erfindungsgemäßen Maßnahmen auch im Hinblick auf die Verwendung eines Puffersystems gemäß Komponente (d) und die Einstellung eines speziellen pH-Wertes sozusagen ineinander und verstärken sich gegenseitig im Hinblick auf die Gewährleistung einer hohen Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, und einer hohen Wirksamkeit über die Wirkung der Einzelmaßnahmen hinaus, so dass auch diesbezüglich ein synergistischer Effekt vorliegt, wie auch anhand der nachfolgend angeführten Ausführungsbeispiele aufgezeigt. Ohne sich auf die nachfolgende Theorie beschränken oder festlegen zu wollen, liegt im Hinblick auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung infolge der zugrundeliegenden Maßnahmen sozusagen eine optimale Ausbildung einer Matrix bzw. eines Hydrogels auf Basis der zugrundeliegenden Komponenten, insbesondere auf Basis der Komponenten (a) und (b), vor, was den Abbau der zugrundeliegenden Wirk- bzw. Inhaltsstoffe bzw. einer lagerungs- bzw. zeitbedingten Veränderung der physikochemischen Eigenschaften, wie Viskosität oder dergleichen, entgegenwirkt und zudem der Wirksamkeit zuträglich ist. Folglich liegt eine entsprechende Erhöhung der Stabilität, einhergehend mit größeren Lagerungszeiträumen, vor.The measures according to the invention also interlock, as it were, with regard to the use of a buffer system according to component (d) and the setting of a specific pH and reinforce each other with regard to ensuring high stability, in particular storage stability, and high efficiency over the Effect of the individual measures, so that in this regard, there is a synergistic effect, as shown by the following examples. Without wishing to be limited or limited to the following theory, with regard to the composition according to the invention as a result an optimal formation of a matrix or a hydrogel based on the underlying components, in particular based on the components (a) and (b ), which counteracts the degradation of the underlying active ingredients or a storage or time-related change in the physicochemical properties, such as viscosity or the like, and is also beneficial to the effectiveness. Consequently, there is a corresponding increase in stability, along with longer storage periods.
Das gegebenenfalls vorhandene Puffersystem gemäß Komponente (d) dient im Rahmen der vorliegenden Erfindung dabei insbesondere zur Stabilisierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Insbesondere führt die Einstellung eines konstanten pH-Wertes mittels des Puffersystems in überraschender Weise dazu, dass einem unerwünschten Abbau der Wirkstoffe, insbesondere der Komponenten (a) und (b), bei Lagerung auch über einen längeren Zeitraum effizient entgegengewirkt wird. Auf diese Weise wird die Stabilität bzw. Lagerfähigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verbessert.In the context of the present invention, the optionally present buffer system according to component (d) is used in particular for stabilizing the composition according to the invention. In particular, the setting of a constant pH by means of the buffer system surprisingly leads to an undesirable degradation of the active ingredients, in particular of components (a) and (b), being effectively counteracted during storage even over a relatively long period of time. In this way, the stability or storability of the composition according to the invention is improved.
Hinsichtlich des Stabilitätsverhaltens hat es sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung zudem in völlig überraschender Weise gezeigt, dass die bevorzugte Verwendung eines speziellen Phosphatpuffer(systems) gemäß Komponente (d), nämlich insbesondere in Form eines Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystems, zu einer nochmaligen Verbesserung der Produkteigenschaften führt. Infolge der Verwendung des speziellen Phosphatpuffer(systems) liegt auch eine weiterführende Verbesserung der zugrundeliegenden Stabilitätseigenschaften vor. Gleichermaßen ohne sich auf diese spezielle Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen, führt der Einsatz eines speziellen Puffers auch zu einer weiterführenden Stabilisierung der aus den Komponenten (a) und (b) resultierenden Matrix bzw. des diesbezüglichen Hydrogels, und zwar auch dadurch bedingt, dass auf Basis des speziellen Puffersystems eine optimale Stabilisierung des pH-Wertes vorliegt, was der Stabilität der Zusammensetzung insgesamt zugute kommt.With regard to the stability behavior, it has also been found in the context of the present invention in a completely surprising manner that the preferred use of a special phosphate buffer (system) according to component (d), namely in particular in the form of a dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, to a further improvement Product properties leads. Due to the use of the special phosphate buffer (system), there is also a further improvement in the underlying stability properties. Likewise, without wishing to be limited to this particular theory, the use of a specific buffer also results in further stabilization of the matrix or hydrogel resulting from components (a) and (b), and also as a result of that on the basis of the special buffer system an optimal stabilization of the pH is present, which benefits the stability of the composition as a whole.
Darüber hinaus wird durch die Verwendung des Puffersystems gemäß Komponente (d) und unter Einstellung der erfindungsgemäß vorgesehenen Bereiche des pH-Wertes der Zusammensetzung auch im Hinblick auf die Komponente (c) eine Stabilisierung ermöglicht, und zwar insbesondere insofern, als in bevorzugter Weise eingesetztes Lidocainhydrochlorid maßgeblich in protonierter Form, vorliegt, was sowohl der Stabilität als auch der Verfügbarkeit der zugrundeliegenden Komponente (c) am Wirkort weiterführend zuträglich ist.In addition, by the use of the buffer system according to component (d) and adjusting the inventively provided ranges of the pH of the composition also with respect to the component (c) stabilization possible, and in particular in so far as used in a preferred manner Lidocainhydrochlorid is present in protonated form, which is both the stability and the availability of the underlying component (c) at the site of action beneficial.
Darüber hinaus zeichnet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch durch eine gute Verträglichkeit bei gleichzeitig hervorragender Wirksamkeit bzw. Wirkeffizienz im Hinblick auf die Behandlung der zugrundeliegenden Erkrankungen, insbesondere Cytitis bzw. interstitieller Cystitis, aus.In addition, the composition according to the invention is also characterized by a good compatibility with at the same time excellent efficacy or effective efficiency with regard to the treatment of the underlying diseases, in particular cytitis or interstitial cystitis.
Aufgrund der definierten und auch nach großen Lagerungszeiträumen vorliegenden konstanten physikochemischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist zudem die Handhabung bzw. Applikation, insbesondere im Hinblick auf die Instillation in die Harnblase, verbessert, was auch zu einer erhöhten Akzeptanz seitens des Patienten und zu einer Verringerung von Fehlanwendungen führt. Due to the defined and also after long storage periods present constant physico-chemical properties of the composition according to the invention, the handling or application, in particular with regard to the instillation into the bladder, improved, which also leads to an increased acceptance by the patient and to a reduction of misuse leads.
Auf Basis der erfindungsgemäßen Konzeption wird somit insgesamt einer zeitlichen Degradation bzw. einem zeitlich bedingten Abbau der entsprechenden Wirk- bzw. Inhaltsstoffe entgegengewirkt, so dass auch nach entsprechend langen Zeiträumen hohe bzw. konstante Wirkstoffkonzentrationen bei zumindest im Wesentlichen konstantem pH-Wert vorliegen. Hierdurch ist zudem gewährleistet, dass mitunter toxische bzw. schädliche Abbauprodukte nicht bzw. nur in geringen Mengen vorliegen, was gleichermaßen positiv für die Wirkeffizienz und Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist.On the basis of the conception according to the invention, a total of temporal degradation or time-related degradation of the corresponding active ingredients or ingredients is thus counteracted, so that even after correspondingly long periods, high or constant active substance concentrations are present at at least substantially constant pH. This also ensures that sometimes toxic or harmful degradation products are not present or only in small amounts, which is equally positive for the efficiency and compatibility of the composition according to the invention.
Insgesamt wird somit auf Basis der erfindungsgemäßen Konzeption eine Zusammensetzung bereitgestellt, welche sich in hervorragender Weise zur Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere von entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, bevorzugt von Cystitis bzw. interstitieller Cystitis, eignet und gegenüber dem Stand der Technik über signifikant verbesserte Eigenschaften verfügt.Overall, based on the conception according to the invention, a composition is thus provided which is outstandingly suitable for the treatment of preferably inflammatory diseases of the urogenital tract, in particular of inflammatory diseases of the urinary bladder, preferably of cystitis or interstitial cystitis, and has significantly improved properties over the prior art.
Was die erfindungsgemäß eingesetzte Komponente (a) in Form von Chondroitinsulfat bzw. des physiologisch verträglichen Chondroitinsulfat-Salzes anbelangt (synonym auch als Chondroitinpolysulfat bzw. Chondroitinpolysulfat-Salz bezeichnet), so hat es sich erfindungsgemäß als vorteilhaft erwiesen, wenn die Zusammensetzung das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einer Konzentration in einem Bereich von (2 ± 0,5) mg/ml bis (25 ± 2) mg/ml, insbesondere in einem Bereich von (3 ± 0,5) mg/ml bis (22 ± 2) mg/ml, vorzugsweise in einem Bereich von (4 ± 0,5) mg/ml bis (20 ± 2) mg/ml, aufweist.As regards the component (a) used according to the invention in the form of chondroitin sulfate or of the physiologically compatible chondroitin sulfate salt (also referred to as chondroitin polysulfate or chondroitin polysulfate salt), it has proved to be advantageous according to the invention if the composition contains chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a concentration in a range of (2 ± 0.5) mg / ml to (25 ± 2) mg / ml, especially in a range of (3 ± 0.5 ) mg / ml to (22 ± 2) mg / ml, preferably in the range of (4 ± 0.5) mg / ml to (20 ± 2) mg / ml.
Insbesondere kann es dabei gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einer Konzentration von (20 ± 1,5) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (20 ± 1) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (20 ± 0,5) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 20 mg/ml, aufweist bzw. enthält.In particular, it may be provided according to a first embodiment of the present invention that the composition of the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a concentration of (20 ± 1.5) mg / ml, in particular a concentration of (20 ± 1) mg / ml, preferably in a concentration of (20 ± 0.5) mg / ml, more preferably in a concentration of about 20 mg / ml.
Darüber hinaus kann die Zusammensetzung gemäß einer alternativen Ausführungsform das Chondroitinsulfat und/oder das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einer Konzentration von (4,5 ± 0,4) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (4,5 ± 0,3) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (4,5 ± 0,15) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 4,5 mg/ml, aufweisen.In addition, according to an alternative embodiment, the composition may contain the chondroitin sulfate and / or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a concentration of (4.5 ± 0.4) mg / ml, in particular in a concentration of (4 , 5 ± 0.3) mg / ml, preferably at a concentration of (4.5 ± 0.15) mg / ml, more preferably at a concentration of about 4.5 mg / ml.
Insbesondere hat die Anmelderin gefunden, dass, wie zuvor angeführt, in Bezug auf die zuvor angeführten Konzentrationsbereiche - insbesondere auch im Zusammenwirken mit der Komponente (b) - ein entsprechendes Stabilitäts- und Wirksamkeitsmaximum im Hinblick auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorliegt.In particular, the Applicant has found that, as stated above, with respect to the above-mentioned concentration ranges - in particular in cooperation with component (b) - a corresponding stability and effectiveness maximum with regard to the composition according to the invention is present.
Darüber hinaus kommt auch dem Molekulargewicht (synonym auch als „Molmasse“ bezeichnet) der Komponente (a) eine hohe Bedeutung zu:In addition, the molecular weight (synonymously also called "molecular weight") of component (a) is of great importance:
So kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) ein zahlenmittleres Molekulargewicht (Molmasse) Mn im Bereich von 2 kDa bis 200 kDa, insbesondere im Bereich von 5 kDa bis 150 kDa, vorzugsweise im Bereich von 10 kDa bis 100 kDa, bevorzugt im Bereich von 12 kDa bis 75 kDa, aufweist.Thus, it can be provided according to the invention that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) has a number average molecular weight (molecular weight) M n in the range from 2 kDa to 200 kDa, in particular in the range from 5 kDa to 150 kDa , preferably in the range of 10 kDa to 100 kDa, preferably in the range of 12 kDa to 75 kDa.
Insbesondere kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) ein gewichtsmittleres Molekulargewicht (Molmasse) Mw im Bereich von 10 kDa bis 200 kDa, insbesondere im Bereich von 15 kDa bis 175 kDa, vorzugsweise im Bereich von 20 kDa bis 150 kDa, bevorzugt im Bereich von 30 kDa bis 120 kDa, aufweisen.In particular, the chondroitin sulfate or the physiologically tolerable chondroitin sulfate salt (component (a)) may have a weight-average molecular weight M w in the range from 10 kDa to 200 kDa, in particular in the range from 15 kDa to 175 kDa, preferably in the range from 20 kDa to 150 kDa, preferably in the range of 30 kDa to 120 kDa have.
Zudem kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) ein zentrifugenmittleres Molekulargewicht (Molmasse) Mz im Bereich von 30 kDa bis 1.000 kDa, insbesondere im Bereich von 40 kDa bis 800 kDa, vorzugsweise im Bereich von 50 kDa bis 600 kDa, bevorzugt im Bereich von 100 kDa bis 450 kDa, aufweisen.In addition, the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) may have a centrifuge-average molecular weight M z in the range from 30 kDa to 1000 kDa, in particular in the range from 40 kDa to 800 kDa, preferably in the range from 50 up to 600 kDa, preferably in the range from 100 kDa to 450 kDa.
In diesem Zusammenhang kommt auch dem Polydispersitätsindex (PDI) eine entsprechende Bedeutung zu: Diesbezüglich kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) einen Polydispersitätsindex (PDI), berechnet als Quotient aus gewichtsmittlerem Molekulargewicht Mw und zahlenmittlerem Molekulargewicht Mn (Mw: Mn), von mindestens 1, insbesondere mindestens 1,2, vorzugsweise mindestens 1,5, bevorzugt mindestens 2, aufweist.In this context, the polydispersity index (PDI) also has a corresponding importance: In this regard, it may be provided according to the invention that the chondroitin sulfate or the physiologically compatible chondroitin sulfate salt (component (a)) has a polydispersity index (PDI), calculated as the quotient of weight-average Molecular weight M w and number average molecular weight M n (M w : M n ), of at least 1, in particular at least 1.2, preferably at least 1.5, preferably at least 2, having.
Zudem kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) einen Polydispersitätsindex (PDI), berechnet als Quotient aus gewichtsmittlerem Molekulargewicht Mw und zahlenmittlerem Molekulargewicht Mn, von höchstens 30, insbesondere höchstens 20, vorzugsweise höchstens 10, bevorzugt höchstens 8, aufweisen.In addition, the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) can have a polydispersity index (PDI), calculated as the quotient of weight-average Molecular weight M w and number average molecular weight M n , of at most 30, in particular at most 20, preferably at most 10, preferably at most 8, have.
Weiterhin kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) einen Polydispersitätsindex (PDI), berechnet als Quotient aus gewichtsmittlerem Molekulargewicht Mw und zahlenmittlerem Molekulargewicht Mn, im Bereich von 1 bis 30, insbesondere im Bereich von 1,2 bis 20, vorzugsweise im Bereich von 1,5 bis 10, bevorzugt im Bereich von 2 bis 8, aufweisen.Furthermore, the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) can have a polydispersity index (PDI), calculated as the quotient of weight-average molecular weight M w and number-average molecular weight M n , in the range from 1 to 30, in particular in the range from 1 , 2 to 20, preferably in the range of 1.5 to 10, preferably in the range of 2 to 8, have.
Die vorgenannten Eigenschaften der Komponente (a) hinsichtlich des Molekulargewichts bzw. der Molmasse bzw. des diesbezüglichen Polydispersitätsindexes führen - ohne sich auf diese Theorie beschränken oder festlegen zu wollen - zu einer weiterführend verbesserten Ausbildung der der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugrundeliegenden Matrix, insbesondere auch im Hinblick auf die Ausbildung eines Hydrogels, mit entsprechender Stabilisierung der jeweiligen Wirk- bzw. Inhaltsstoffe. Gleichermaßen führen die in Rede stehenden Molekulargewichte bzw. Molmassen in Bezug auf Komponente (a) auch zu einer guten Wirkeffizienz der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Hinblick auf die zugrundeliegende Erkrankung, insbesondere - gleichermaßen ohne sich auf diese Theorie beschränken oder festlegen zu wollen - infolge einer guten bzw. optimalen Wechselwirkung mit bzw. Anhaftung an dem Urothel der Harnblase. Ohne sich diesbezüglich auf eine Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen, eignet sich dieses spezielle Chondroitinsulfat aufgrund seiner molekularen Struktur in besonderer Weise, um - insbesondere in Verbindung mit der Komponente (b) - die Glykosaminoglykanschicht des Urothels zu regenerieren bzw. gewissermaßen aufzufüllen, wodurch die Permeabilität dieser Schicht erniedrigt wird. Hierdurch wird die Schutzfunktion der Glykosaminoklykanschicht bzw. der Schleimschicht des Urothels (Mucin-Layer) erhöht, so dass es auch von daher zu einer deutlichen Linderung bzw. sogar Ausheilung der Krankheitssymptome kommen kann.The abovementioned properties of component (a) with regard to the molecular weight or the molar mass or the relevant polydispersity index lead - without wishing to be limited or limited to this theory - to a further improved design of the matrix on which the composition according to the invention is based, in particular also with regard to the formation of a hydrogel, with appropriate stabilization of the respective active ingredients or ingredients. Equally, the molecular weights or molecular masses in question with respect to component (a) also lead to a good efficiency of the composition according to the invention with regard to the underlying disease, in particular - albeit without wishing to be limited or limited by this theory - as a result of a good or no Optimal interaction with or attachment to the urothelium of the bladder. Without wishing to be limited to a theory in this regard, this particular chondroitin sulfate is due to its molecular structure in a special way to - in particular in conjunction with the component (b) - to regenerate the glycosaminoglycan layer of the urothelium or to a certain extent to refill, thereby the permeability of this layer is lowered. As a result, the protective function of the glycosaminoclycan layer or the mucous layer of the urothelium (mucin layer) is increased, so that it can therefore also come to a significant relief or even healing of the disease symptoms.
Was die Bestimmung des Molekulargewichts der erfindungsgemäß eingesetzten Komponente (a) anbelangt, so wird das zahlenmittlere Molekulargewicht Mn bzw. das gewichtsmittlere Molekulargewicht Mw bzw. das zentrifugenmittlere Molekulargewicht Mz und/oder der Polydispersitätsindex (PDI) des Chondroitinsulfats bzw. des physiologisch verträglichen Chondroitinsulfat-Salzes (Komponente (a)) insbesondere mittels Gelpermeationschromatographie (GPC) bzw. gemäß der DIN 55672-3:2016-03 bestimmt.As regards the determination of the molecular weight of the component (a) used according to the invention, the number average molecular weight M n or the weight average molecular weight M w or the centrifuge average molecular weight M z and / or the polydispersity index (PDI) of the chondroitin sulfate or of the physiologically tolerable Chondroitin sulfate salt (component (a)) in particular by gel permeation chromatography (GPC) or according to DIN 55672-3: 2016-03 determined.
Insbesondere können das zahlenmittlere Molekulargewicht Mn bzw. das gewichtsmittlere Molekulargewicht Mw bzw. das zentrifugenmittlere Molekulargewicht Mz bzw. der Polydispersitätsindex (PDI) des Chondroitinsulfats bzw. des physiologisch verträglichen Chondroitinsulfat-Salzes (Komponente (a)) mittels Gelpermeationschromatographie (GPC), insbesondere bei einer Temperatur im Bereich von 20 °C bis 40 °C bzw. mit 0,1 mol/l NaCI-Lösung in deionisiertem Wasser als Elutionsmittel und/oder an einer Lösung von Chondroitinsulfat und/oder des physiologisch verträglichen Chondroitinsulfat-Salzes mit einer Konzentration von 3 g/l und/oder unter Verwendung eines Dextran/Pullulan-Standards als Kalibrierreagenz und/oder gemäß DIN 55672-3:2016-03, bestimmt sein.In particular, the number average molecular weight M n or the weight average molecular weight M w or the centrifuge average molecular weight M z or the polydispersity index (PDI) of the chondroitin sulfate or of the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) can be determined by gel permeation chromatography (GPC), in particular at a temperature in the range from 20 ° C to 40 ° C or with 0.1 mol / l NaCl solution in deionized water as eluant and / or at a solution of chondroitin sulfate and / or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt with a Concentration of 3 g / l and / or using a dextran / pullulan standard as a calibration reagent and / or according to DIN 55672-3: 2016-03 be determined.
In erfindungsgemäß bevorzugter Weise kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) marinen Ursprungs sein. Diesbezüglich kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) aus Knorpelfischen, insbesondere Haien, vorzugsweise Haiknorpel, gewonnen sein. Die Anmelderin hat diesbezüglich völlig überraschend gefunden, dass ein derartiges Chondroitinsulfat marinen Ursprungs insbesondere bei der Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogentinaltraktes, wie Cystitis, insbesondere interstitieller Cystitis, zu besonders guten Ergebnissen führt, insbesondere wenn dies in zweckgerichteter Kombination mit der Hyaluronsäure gemäß Komponente (b) eingesetzt wird. Die diesbezügliche Isolierung der Wirksubstanzen ist dem Fachmann als solche geläufig, so dass es diesbezüglich keiner weiterführender Ausführungen bedarf.In a preferred manner according to the invention, the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) may be of marine origin. In this regard, the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) can be obtained from cartilaginous fish, in particular sharks, preferably shark cartilage. The Applicant has surprisingly found in this regard that such a chondroitin sulfate of marine origin, especially in the treatment of inflammatory diseases of the urogenital tract, such as cystitis, especially interstitial cystitis, leads to particularly good results, especially if this in purposeful combination with the hyaluronic acid according to component ( b) is used. The relevant isolation of the active substances is familiar to those skilled in the art, so that in this regard no further explanations are required.
Erfindungsgemäß ist es insbesondere vorgesehen, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in Form eines Alkalisalzes, vorzugsweise in Form eines Natrium-Salzes, vorliegt, was im Rahmen der vorliegenden Erfindung zu besonders guten Ergebnissen führt.According to the invention, it is provided in particular that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) is in the form of an alkali metal salt, preferably in the form of a sodium salt, which leads to particularly good results in the context of the present invention.
Erfindungsgemäß kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) vorzugsweise in Form von Chondroitinsulfat-Natrium vorliegen.According to the invention, the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) may preferably be present in the form of chondroitin sulfate sodium.
Erfindungsgemäß kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) zudem ausgewählt sein aus der Gruppe von Chondroitin-4-sulfat, Chondroitin-6-sulfat, Chondroitin-2,6-sulfat, Chondroitin-4,6-sulfat und deren Kombinationen oder Mischungen, vorzugsweise Chondroitin-2,6-sulfat (Chondroitinsulfat D). Auch die vorgenannten speziellen Chondroitinsulfate werden erfindungsgemäß in bevorzugter Art und Weise in Form ihrer Alkalisalze, vorzugsweise Natriumsalze, eingesetzt, was mit besonders guten Ergebnissen hinsichtlich der Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, wie Cystitis, insbesondere interstitieller Cystitis, einhergeht.According to the invention, the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) may additionally be selected from the group of chondroitin 4-sulfate, chondroitin 6-sulfate, chondroitin 2,6-sulfate, chondroitin-4,6 sulfate and their combinations or mixtures, preferably chondroitin-2,6-sulfate (chondroitin sulfate D). The abovementioned special chondroitin sulfates are also employed in a preferred manner in the form of their alkali metal salts, preferably sodium salts, which is associated with particularly good results with regard to the treatment of preferably inflammatory diseases of the genitourinary tract, such as cystitis, in particular interstitial cystitis.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Komponente (a) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise auf einer sterilen und/oder hochgereinigten Lösung oder Suspension insbesondere des Natriumsalzes von Chondroitinsulfat basieren. In the context of the present invention, component (a) of the composition according to the invention may preferably be based on a sterile and / or highly purified solution or suspension, in particular of the sodium salt of chondroitin sulfate.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbares Chondroitinsulfat bzw. Chondroitinsulfat-Salz ist im Allgemeinen kommerziell erhältlich, beispielsweise von Nexira, Rouen (FR), Artesan Pharma GmbH & Co. KG oder von Pharma Greven GmbH, Greven (DE).Chondroitin sulfate or chondroitin sulfate salt which can be used in the context of the present invention is generally available commercially, for example from Nexira, Rouen (FR), Artesan Pharma GmbH & Co. KG or from Pharma Greven GmbH, Greven (DE).
Für weitergehende Einzelheiten zum Begriff der Chondroitinsulfate kann auf RÖMPP Chemielexikon,
Was die weitere Komponente in Form der Hyaluronsäure bzw. des physiologisch verträglichen Hyaluronsäure-Salzes gemäß Komponente (b) anbelangt, welche für die erfindungsgemäße Zusammensetzung eingesetzt wird, so ist diesbezüglich insbesondere Folgendes anzuführen:As regards the further component in the form of the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt according to component (b), which is used for the composition according to the invention, in particular the following should be mentioned:
In diesem Zusammenhang kann es erfindungsgemäß im Allgemeinen vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) in einer Konzentration in einem Bereich von (1 ± 0,5) mg/ml bis (20 ± 2) mg/ml, insbesondere in einem Bereich von (2 ± 0,5) mg/ml bis (18 ± 2) mg/ml, vorzugsweise in einem Bereich von (3 ± 0,5) mg/ml bis (16 ± 2) mg/ml, aufweist.In this connection, according to the invention, it can generally be provided that the composition comprises the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) in a concentration in a range of (1 ± 0.5) mg / ml to (20 ± 2) mg / ml, especially in the range of (2 ± 0.5) mg / ml to (18 ± 2) mg / ml, preferably in the range of (3 ± 0.5) mg / ml to (16 ± 2) mg / ml.
Erfindungsgemäß kann es im Speziellen zudem vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) in einer Konzentration von (16 ± 1,2) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (16 ± 0,8) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (16 ± 0,4) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 16 mg/ml, enthält. In den vorgenannten Konzentrationsbereichen werden besonders gute Eigenschaften im Hinblick auf Stabilität und Wirksamkeit erhalten, insbesondere auf Basis eines Zusammenwirkens insbesondere mit den Komponenten (a) und/oder (c) und/oder gegebenenfalls (d) bzw. dem speziellen pH-Wert der Zusammensetzung nach der Erfindung.According to the invention, it may also be provided in particular that the composition comprises the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) in a concentration of (16 ± 1.2) mg / ml, in particular in a concentration of (16 ± 0.8) mg / ml, preferably at a concentration of (16 ± 0.4) mg / ml, more preferably at a concentration of about 16 mg / ml. In the abovementioned concentration ranges, particularly good properties with regard to stability and effectiveness are obtained, in particular based on interaction in particular with components (a) and / or (c) and / or optionally (d) or the specific pH of the composition according to the invention.
Insbesondere im Hinblick auf die Stabilität, vorzugsweise Lagerungsstabilität, der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sowie deren Wirksamkeit bei der Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere Cystitis, vorzugsweise interstitieller Cystitis, werden zudem besonders gute Ergebnisse erreicht, wenn die Hyaluronsäure ein spezielles Molekulargewicht bzw. eine spezielle Molmasse aufweist, wie nachfolgend angeführt.In particular, with regard to the stability, preferably storage stability, the composition of the invention and their effectiveness in the treatment of inflammatory diseases of the genitourinary tract, especially cystitis, preferably interstitial cystitis, particularly good results are achieved when the hyaluronic acid a specific molecular weight or a special Has molecular weight, as stated below.
In diesem Zusammenhang ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) ein zahlenmittleres Molekulargewicht (Molmasse) Mn im Bereich von 10 kDa bis 300 kDa, insbesondere im Bereich von 20 kDa bis 275 kDa, vorzugsweise im Bereich von 30 kDa bis 260 kDa, bevorzugt im Bereich von 50 kDa bis 250 kDa, besonders bevorzugt im Bereich von 50 kDa bis 200 kDa, aufweist.In this context, it is preferred according to the invention if the hyaluronic acid or the physiologically tolerable hyaluronic acid salt (component (b)) has a number-average molecular weight (molecular weight) M n in the range from 10 kDa to 300 kDa, in particular in the range from 20 kDa to 275 kDa, preferably in the range from 30 kDa to 260 kDa, preferably in the range from 50 kDa to 250 kDa, particularly preferably in the range from 50 kDa to 200 kDa.
Insbesondere kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) ein gewichtsmittleres Molekulargewicht (Molmasse) Mw im Bereich von 10 kDa bis 500 kDa, insbesondere im Bereich von 20 kDa bis 450 kDa, vorzugsweise im Bereich von 50 kDa bis 425 kDa, bevorzugt im Bereich von 100 kDa bis 400 kDa, besonders bevorzugt im Bereich von 150 kDa bis 395 kDa, aufweisen.In particular, the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) may have a weight-average molecular weight M w in the range from 10 kDa to 500 kDa, in particular in the range from 20 kDa to 450 kDa, preferably in the range from 50 kDa to 425 kDa, preferably in the range of 100 kDa to 400 kDa, particularly preferably in the range of 150 kDa to 395 kDa.
Darüber hinaus kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) ein zentrifugenmittleres Molekulargewicht (Molmasse) Mz im Bereich von 80 kDa bis 1.500 kDa, insbesondere im Bereich von 100 kDa bis 1.250 kDa, vorzugsweise im Bereich von 200 kDa bis 1.000 kDa, bevorzugt im Bereich von 300 kDa bis 750 kDa, aufweisen.In addition, the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) may have a centrifuge-median molecular weight M z in the range from 80 kDa to 1,500 kDa, in particular in the range from 100 kDa to 1,250 kDa, preferably in the range from 200 kDa to 1,000 kDa, preferably in the range of 300 kDa to 750 kDa.
Auf Basis der vorgenannten Molekulargewichte resultiert insbesondere in zweckgerichteter Abstimmung und Kombination mit den entsprechenden Molekulargewichten der Komponente (a) eine besonders gute Stabilisierung und Wirkeffizienz der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere da - ohne sich auf diese Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen - auf Basis der vorgenannten Molekulargewichte eine optimale Matrix- bzw. Hydrogelausbildung mit entsprechender Stabilisierung und weiterführend optimierter Wechselwirkung insbesondere mit dem Urothel der Harnblase gewährleistet ist. Dies ist gleichermaßen auch der Wirksamkeit der Zusammensetzung nach der Erfindung zuträglich, und zwar auch im Hinblick auf das Lokalanästhetikum gemäß Komponente (c), dessen Einwirkverhalten gleichermaßen weiterführend verbessert wird.On the basis of the abovementioned molecular weights, a particularly good stabilization and effective efficiency of the composition according to the invention results, in particular in purposeful tuning and combination with the corresponding molecular weights of component (a), in particular because - without wishing to be limited to this theory - on the basis of the abovementioned Molecular weights optimal matrix or hydrogel education with appropriate stabilization and further optimized interaction is ensured in particular with the urothelium of the bladder. This is alike the effectiveness of the composition according to the invention is beneficial, even with regard to the local anesthetic component (c), the Einwirkverhalten is equally improved further.
Erfindungsgemäß kommt auch dem Polydispersitätsindex der erfindungsgemäß eingesetzten Komponente (b) eine Bedeutung zu:According to the invention, the polydispersity index of component (b) used according to the invention also has a meaning:
So kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) einen Polydispersitätsindex (PDI), berechnet als Quotient aus gewichtsmittlerem Molekulargewicht Mw und zahlenmittlerem Molekulargewicht Mn, von mindestens 1, insbesondere mindestens 1,1, vorzugsweise mindestens 1,2, bevorzugt mindestens 1,3, besonders bevorzugt mindestens 1,4, aufweist.Thus, it can be provided according to the invention that the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) has a polydispersity index (PDI), calculated as the quotient of weight-average molecular weight M w and number-average molecular weight M n , of at least 1, in particular at least 1.1, preferably at least 1.2, preferably at least 1.3, more preferably at least 1.4.
Insbesondere kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) einen Polydispersitätsindex (PDI), berechnet als Quotient aus gewichtsmittlerem Molekulargewicht Mw und zahlenmittlerem Molekulargewicht Mn, von höchstens 50, insbesondere höchstens 25, vorzugsweise höchstens 10, bevorzugt höchstens 5, besonders bevorzugt höchstens 3, aufweisen.In particular, the hyaluronic acid or the physiologically tolerable hyaluronic acid salt (component (b)) can have a polydispersity index (PDI), calculated as the quotient of weight-average molecular weight M w and number-average molecular weight M n , of at most 50, in particular at most 25, preferably at most 10, preferably at most 5, more preferably at most 3, have.
Weiterhin kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) einen Polydispersitätsindex (PDI), berechnet als Quotient aus gewichtsmittlerem Molekulargewicht Mw und zahlenmittlerem Molekulargewicht Mn, im Bereich von 1 bis 50, insbesondere im Bereich von 1,1 bis 25, vorzugsweise im Bereich von 1,2 bis 10, bevorzugt im Bereich von 1,3 bis 5, besonders bevorzugt im Bereich von 1,4 bis 3, aufweist.Furthermore, it can be provided according to the invention that the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) has a polydispersity index (PDI), calculated as the quotient of weight-average molecular weight M w and number-average molecular weight M n , in the range from 1 to 50 , in particular in the range of 1.1 to 25, preferably in the range of 1.2 to 10, preferably in the range of 1.3 to 5, particularly preferably in the range of 1.4 to 3, having.
Die vorgenannten Molekulargewichte können mit dem Fachmann an sich bekannten Methoden bestimmt werden. Erfindungsgemäß kann das zahlenmittlere Molekulargewicht Mn bzw. das gewichtsmittlere Molekulargewicht Mw und/oder das zentrifugenmittlere Molekulargewicht Mz und/oder der Polydispersitätsindex (PDI) der Hyaluronsäure und/oder des physiologisch verträglichen Hyaluronsäure-Salzes (Komponente (b)) insbesondere mittels Gelpermeationschromatographie (GPC) und/oder gemäß DIN 55672-3:2016-03 bestimmt sein.The abovementioned molecular weights can be determined by methods which are known to the person skilled in the art. According to the invention, the number average molecular weight M n or the weight average molecular weight M w and / or the centrifuge average molecular weight M z and / or the polydispersity index (PDI) of the hyaluronic acid and / or the physiologically tolerable hyaluronic acid salt (component (b)) can be determined in particular by means of gel permeation chromatography (GPC) and / or according to DIN 55672-3: 2016-03 be determined.
Zudem kann das zahlenmittlere Molekulargewicht Mn bzw. das gewichtsmittlere Molekulargewicht Mw bzw. das zentrifugenmittlere Molekulargewicht Mz bzw. der Polydispersitätsindex (PDI) der Hyaluronsäure und/oder des physiologisch verträglichen Hyaluronsäure-Salzes (Komponente (b)) jeweils mittels Gelpermeationschromatographie (GPC), insbesondere bei einer Temperatur im Bereich von 20 °C bis 40 °C und/oder mit 0,1 mol/l NaCI-Lösung in deionisiertem Wasser als Elutionsmittel und/oder an einer Lösung von Hyaluronsäure und/oder des physiologisch verträglichen Hyaluronsäure-Salzes mit einer Konzentration von 3 g/l und/oder unter Verwendung eines Dextran/Pullulan-Standards als Kalibrierreagenz und/oder gemäß DIN 55672-3:2016-03, bestimmt sein.In addition, the number average molecular weight M n or the weight average molecular weight M w or the centrifuge average molecular weight M z or the polydispersity index (PDI) of the hyaluronic acid and / or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) can each be determined by gel permeation chromatography (GPC ), in particular at a temperature in the range from 20 ° C. to 40 ° C. and / or with 0.1 mol / l NaCl solution in deionized water as eluent and / or at a solution of hyaluronic acid and / or the physiologically acceptable hyaluronic acid Salt with a concentration of 3 g / l and / or using a dextran / pullulan standard as the calibration reagent and / or in accordance with DIN 55672-3: 2016-03.
Erfindungsgemäß kann es insbesondere vorgesehen sein, dass das Verhältnis des jeweiligen Molekulargewichts Mn, Mw oder Mz von Chondroitinsulfat bzw. des physiologisch verträglichen Chondroitinsulfat-Salzes (Komponente (a)) zu dem korrespondierenden Molekulargewicht Mn, Mw oder Mz der Hyaluronsäure und/oder des physiologisch verträglichen Hyaluronsäure-Salzes (Komponente (b)) in einem Bereich von 1 : 3 bis 1 : 4, insbesondere 1 : 1 bis 1 : 100, vorzugsweise 1 : 1,5 bis 1 : 50, bevorzugt 1 : 2 bis 1 : 25, besonders bevorzugt 1 : 3 bis 1 : 10, liegt. Infolge der gezielten Abstimmung der jeweiligen Molekulargewichte bzw. Molmassen der Komponente (a) und der Komponente (b) ergeben sich besonders gute Ergebnisse hinsichtlich der Stabilisierung sowie Wirkeffizienz der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere da - ohne sich auf diese Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen - diesbezüglich eine Wirkergänzung bzw. hohe Kompatibilität der in Rede stehenden Komponenten (a) und (b) untereinander vorliegt.According to the invention, it may be provided in particular that the ratio of the respective molecular weight M n , M w or M z of chondroitin sulfate or of the physiologically tolerable chondroitin sulfate salt (component (a)) to the corresponding molecular weight M n , M w or M z of Hyaluronic acid and / or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) in a range from 1: 3 to 1: 4, in particular 1: 1 to 1: 100, preferably 1: 1.5 to 1: 50, preferably 1 : 2 to 1: 25, more preferably 1: 3 to 1:10. As a result of the specific coordination of the respective molecular weights or molar masses of component (a) and component (b), particularly good results with regard to the stabilization and effective efficiency of the composition according to the invention result, in particular because - without wishing to be limited or limited to this theory - In this regard, an added effect or high compatibility of the components in question (a) and (b) with each other is present.
Erfindungsgemäß kann es zudem insbesondere vorgesehen sein, dass die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) nichttierischen Ursprungs ist.According to the invention, it may moreover be provided in particular that the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) is of non-animal origin.
In diesem Zusammenhang kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) bakteriellen bzw. fermentativen Ursprungs sein. Diesbezüglich kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) vorzugsweise fermentativ von Bakterien der Gattung Streptococcus, insbesondere Streptococcus lancefields, bevorzugt Streptococcus lancefields Stamm A, gewonnen sein. Die diesbezügliche Gewinnung bzw. Isolierung der Wirksubstanzen ist dem Fachmann als solche geläufig, so dass es diesbezüglich keiner weiterführender Ausführungen bedarf.In this context, the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) may be of bacterial or fermentative origin. In this regard, the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) may preferably be obtained by fermentation of bacteria of the genus Streptococcus, in particular Streptococcus lancefields, preferably Streptococcus lancefields strain A. The relevant extraction or isolation of the active substances is familiar to those skilled in the art, so that in this regard no further explanations are required.
In diesem Zusammenhang hat die Anmelderin gleichermaßen in überraschender Weise herausgefunden, dass durch die Verwendung einer nichttierischen Hyaluronsäure der vorgenannten Art auch die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Bezug auf die Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, wie Cystitis, vorzugsweise interstitieller Cystitis, signifikant verbessert ist. Ohne sich auf eine spezielle Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen, kann dies damit begründet werden, dass es sich bei der nichttierischen, insbesondere bakteriell gewonnenen Hyaluronsäure um ein besonders reines Produkt mit definierten chemischen bzw. physikalischen Eigenschaften handelt, welches hochwirksam ist. Die definierte Ausbildung der Hyaluronsäure mit der hohen Reinheit ist gleichermaßen auch der Stabilität der Zusammensetzung zuträglich, da keine der Stabilität abträglichen Verunreinigungen zugegen sind. Zudem ist die nichttierische Hyaluronsäure gut verträglich, da eine Kontamination bzw. Verunreinigung mit anderen Stoffen, wie es oftmals bei tierisch gewonnenen Produkten der Fall ist, nicht vorliegt. Somit weist Hyaluronsäure nichttierischen Ursprungs eine besonders hohe Reinheit und Homogenität auf, was auch der Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zuträglich ist. Similarly, Applicants have surprisingly found that the use of a non-animal hyaluronic acid of the aforementioned kind also significantly improves the pharmaceutical efficacy of the composition of the invention with respect to the treatment of preferably inflammatory diseases of the bladder, such as cystitis, preferably interstitial cystitis is. Without wishing to be limited or limited to a specific theory, this can be justified by the fact that the non-animal, in particular bacterially obtained hyaluronic acid is a particularly pure product with defined chemical or physical properties, which is highly effective. The defined formation of the hyaluronic acid with the high purity is equally beneficial to the stability of the composition, since no impurities detrimental to the stability are present. In addition, the non-animal hyaluronic acid is well tolerated because there is no contamination or contamination with other substances, as is often the case with animal-derived products. Thus, hyaluronic acid of non-animal origin has a particularly high purity and homogeneity, which also contributes to the stability, in particular storage stability, of the composition according to the invention.
Gemäß einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) in Form eines Alkalisalzes, vorzugsweise in Form eines Natrium-Salzes, und/oder in Form eines Alkalihyaluronates vorliegen. Dabei werden gleichermaßen besonders gute Ergebnisse erhalten, wenn die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) in Form von Natriumhyaluronat vorliegt.According to a preferred embodiment of the invention, the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) in the form of an alkali metal salt, preferably in the form of a sodium salt, and / or in the form of a Alkalihyaluronates. In this case, particularly good results are obtained when the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) is present in the form of sodium hyaluronate.
Die Komponente (b) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann insbesondere auf Basis einer sterilen bzw. hochgereinigten Lösung oder Suspension insbesondere des Natriumsalzes der Hyaluronsäure eingesetzt werden.The component (b) of the composition according to the invention can be used in particular on the basis of a sterile or highly purified solution or suspension, in particular of the sodium salt of hyaluronic acid.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbare Hyaluronsäure bzw. einsetzbares Hyaluronsäure-Salz ist im Allgemeinen kommerziell erhältlich, beispielsweise von Vivatis Pharma Gmbh, Hamburg (DE), Contipro S.A., Dolni Dobrouc (CZ) oder von GFN Herstellung von Naturextrakten GmbH, Wald-Michelbach (DE).Hyaluronic acid or hyaluronic acid salt which can be used in the context of the present invention is generally available commercially, for example from Vivatis Pharma Gmbh, Hamburg (DE), Contipro SA, Dolni Dobrouc (CZ) or GFN Manufacture of Naturextrakten GmbH, Wald-Michelbach ( DE).
Für weitergehende Einzelheiten zum Begriff der Hyaluronsäure bzw. deren physiologisch verträglichen Salze kann auf RÖMPP Chemielexikon,
Im Allgemeinen kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) einerseits und die Hyaluronsäure und/oder das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) andererseits in der Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis (Konzentrationsverhältnis) von Komponente (a) einerseits zu Komponente (b) andererseits [(a) : (b)] in einem Bereich von 2 : 1 bis 1 : 5, insbesondere 1,6 : 1 bis 1 : 4, vorzugsweise 1,2 : 1 bis 1 : 3,8, vorliegen.In general, it can be inventively provided that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) on the one hand and the hyaluronic acid and / or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) on the other hand in the composition in a Weight ratio (concentration ratio) of component (a) on the one hand to component (b) on the other hand, [(a): (b)] in a range of 2: 1 to 1: 5, especially 1.6: 1 to 1: 4, preferably 1 , 2: 1 to 1: 3.8.
Erfindungsgemäß kann es zudem vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) einerseits und die Hyaluronsäure und/oder das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) andererseits in der Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis (Konzentrationsverhältnis) von Komponente (a) einerseits zu Komponente (b) andererseits [(a) : (b)] in einem Bereich von 1 : 1 bis 1,6 : 1, insbesondere 1,1 : 1 bis 1,5 : 1, vorzugsweise 1,2 : 1 bis 1,4 : 1, besonders bevorzugt etwa 1,25 : 1, vorliegen.According to the invention it can also be provided that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) on the one hand and the hyaluronic acid and / or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) on the other hand in the composition in a weight ratio (Concentration ratio) of component (a) on the one hand to component (b) on the other hand, [(a): (b)] in a range of 1: 1 to 1.6: 1, especially 1.1: 1 to 1.5: 1 , preferably 1.2: 1 to 1.4: 1, more preferably about 1.25: 1.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform kann es zudem jedoch auch vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) einerseits und die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) andererseits in der Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis (Konzentrationsverhältnis) von Komponente (a) einerseits zu Komponente (b) andererseits [(a) : (b)] in einem Bereich von 1 : 3 bis 1 : 4, insbesondere 1 : 3,2 bis 1 : 3,8, vorzugsweise 1 : 3,4 bis 1 : 3,6, besonders bevorzugt etwa 1 : 3,55, vorliegen.According to an alternative embodiment, however, it may also be provided that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) on the one hand and the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) on the other hand in the Composition in a weight ratio (concentration ratio) of component (a) on the one hand to component (b) on the other hand, [(a): (b)] in a range from 1: 3 to 1: 4, in particular 1: 3.2 to 1: 3 , 8, preferably 1: 3.4 to 1: 3.6, more preferably about 1: 3.55.
Denn der Anmelderin ist es insgesamt gelungen, durch die gezielte Anpassung und Abstimmung der jeweiligen Wirksubstanzen auf Basis der Komponenten (a) und (b) in Bezug auf die Glykosaminoglykanschicht des Blasenurothels zu einer besonders guten Wirksamkeit hinsichtlich der Behandlung der zugrundeliegenden Erkrankungen zu gelangen, da - ohne sich auf eine spezielle Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen - insbesondere bei den vorgenannten Mengenverhältnissen eine besonders gute Wechselwirkung bzw. Integration der Wirksubstanzen in die Glykosaminoglykanschicht des Blasenurothels bzw. eine gute Regeneration der Glykosaminoglykanschicht des Blasenurothels vorliegt, insbesondere in Verbindung mit den vorgenannten jeweils speziellen Molekulargewichten bzw. Molmassen der Komponenten (a) bzw. (b). Folglich wird, wie zuvor angeführt, die Permeabilität des Urothels in signifikanter Weise erniedrigt, was zu einer deutlichen Minderung der mit der zugrundeliegenden Erkrankung, insbesondere Cystitis, einhergehenden Symptome verbunden ist, insbesondere da Reizstoffe nicht mehr so tief in das Urothel bzw. in darunterliegende Schichten eindringen können. Die vorgenannten Gewichtsverhältnisse haben auch einen positiven Effekt in Bezug auf die Stabilität der Zusammensetzung. Gleichermaßen wird aufgrund der verbesserten Auskleidung der Blasenwand mit dem verringerten Maß an Läsionen und Verkrustungen auch die Wirksamkeit der Komponente (c) in Form des Lokalanästhetikums am Wirkort verbessert.Because the Applicant has succeeded on the whole by targeted adaptation and coordination of the respective active substances on the basis of components (a) and (b) with respect to the glycosaminoglycan layer of the bladder urothelium to achieve a particularly good efficacy in the treatment of the underlying diseases, since - without wishing to be limited to a particular theory or want to set - especially in the aforementioned ratios a particularly good interaction or Integration of the active substances in the glycosaminoglycan layer of the bladder urothelium or a good regeneration of the glycosaminoglycan layer of the bladder urothelium is present, in particular in conjunction with the abovementioned specific molecular weights or molecular weights of the components (a) and (b) respectively. Consequently, as previously stated, the permeability of the urothelium is significantly decreased, which results in a significant reduction in the symptoms associated with the underlying disease, particularly cystitis, especially since irritants are no longer so deep into the urothelium or underlying layers can penetrate. The aforementioned weight ratios also have a positive effect on the stability of the composition. Likewise, due to the improved lining of the bladder wall with the reduced level of lesions and encrustations, the effectiveness of component (c) in the form of the local anesthetic at the site of action is also improved.
In Bezug auf das Lokalanästhetikum gemäß Komponente (c) ist weiterhin Folgendes anzuführen: Was die erfindungsgemäß vorgesehene Konzentration des Lokalanästhetikums gemäß Komponente (c) anbelangt, so kann diese grundsätzlich in weiten Bereichen variieren. Eine besonders gute Wirksamkeit hat sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung jedoch gezeigt, wenn die Zusammensetzung das Lokalanästhetikum (Komponente (c)) in einer Konzentration in einem Bereich von (0,0001 ± 0,00005) mg/ml bis (100 ± 20) mg/ml, insbesondere in einem Bereich von (0,01 ± 0,005) mg/ml bis (80 ± 15) mg/ml, vorzugsweise in einem Bereich von (0,1 ± 0,05) mg/ml bis (75 ± 10) mg/ml, vorzugsweise in einem Bereich von (0,5 ± 0,1) mg/ml bis (70 ± 5) mg/ml, bevorzugt in einem Bereich von (1 ± 0,2) mg/ml bis (65 ± 2) mg/ml, besonders bevorzugt in einem Bereich von (5 ± 0,5) mg/ml bis (60 ± 1,5) mg/ml, ganz besonders bevorzugt in einem Bereich von (10 ± 1) mg/ml bis (50 ± 5) mg/ml, bevorzugt etwa 20 mg/ml, aufweist. With regard to the local anesthetic according to component (c), the following should also be mentioned: As regards the concentration of the local anesthetic according to component (c) provided according to the invention, this can generally vary within wide ranges. However, a particularly good effectiveness has been demonstrated in the context of the present invention, when the composition of the local anesthetic (component (c)) in a concentration in a range of (0.0001 ± 0.00005) mg / ml to (100 ± 20) in particular in the range of (0.01 ± 0.005) mg / ml to (80 ± 15) mg / ml, preferably in the range of (0.1 ± 0.05) mg / ml to (75 ± 10) mg / ml, preferably in a range of (0.5 ± 0.1) mg / ml to (70 ± 5) mg / ml, preferably in a range of (1 ± 0.2) mg / ml to ( 65 ± 2) mg / ml, more preferably in a range of (5 ± 0.5) mg / ml to (60 ± 1.5) mg / ml, most preferably in a range of (10 ± 1) mg / ml ml to (50 ± 5) mg / ml, preferably about 20 mg / ml.
Gleichermaßen kann es vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung nach der Erfindung das Lokalanästhetikum (Komponente (c)) in einer Konzentration von (20 ± 19) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (20 ± 15) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (20 ± 10) mg/ml, bevorzugt in einer Konzentration von (20 ± 5) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 20 mg/ml, aufweist.Similarly, it may be provided that the composition according to the invention, the local anesthetic (component (c)) in a concentration of (20 ± 19) mg / ml, in particular in a concentration of (20 ± 15) mg / ml, preferably in a Concentration of (20 ± 10) mg / ml, preferably in a concentration of (20 ± 5) mg / ml, more preferably in a concentration of about 20 mg / ml.
Erfindungsgemäß kann es zudem vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) und die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) einerseits und das Lokalanästhetikum (Komponente (c)) andererseits in der Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis (Konzentrationsverhältnis) von Komponente (a) und Komponente (b) einerseits zu Komponente (c) andererseits [((a)+(b)) : (c)] in einem Bereich von 1 : 5 bis 100 : 1, insbesondere 1 : 2 bis 50 : 1, vorzugsweise 1 : 1 bis 10 : 1, bevorzugt 1,2 : 1 bis 5 : 1, vorliegen.According to the invention it can also be provided that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) and the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) on the one hand and the local anesthetic (component (c) On the other hand, in the composition in a weight ratio (concentration ratio) of component (a) and component (b) on the one hand to component (c) on the other hand [((a) + (b)): (c)] in a range of 1: 5 to 100: 1, in particular 1: 2 to 50: 1, preferably 1: 1 to 10: 1, preferably 1.2: 1 to 5: 1, are present.
In Bezug auf das erfindungsgemäß eingesetzte Lokalanästhetikum in Form von Komponente (c) können im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Reihe lokalanästhetisch wirksamer Substanzen, welche dem Fachmann an sich wohlbekannt sind, eingesetzt werden. Erfindungsgemäß ist es jedoch bevorzugt, wenn das Lokalanästhetikum (Komponente (c)) ausgewählt ist aus der Gruppe von Lokalanästhetika vom Estertyp und Lokalanästhetika vom Amidtyp, insbesondere aus der Gruppe von Benzocain, Procain, Tetracain, Lidocain, Etidocain, Prilocain, Mepivacain, Bupivacain und S-Ropivacain oder deren Salzen sowie deren Kombinationen oder Mischungen, vorzugsweise Lidocain und/oder dessen Salzen.With regard to the local anesthetic used in accordance with the invention in the form of component (c), a number of locally anesthetically active substances which are well known to the person skilled in the art can be used in the context of the present invention. According to the invention, however, it is preferred if the local anesthetic (component (c)) is selected from the group of ester-type local anesthetics and amide-type local anesthetics, in particular from the group of benzocaine, procaine, tetracaine, lidocaine, etidocaine, prilocaine, mepivacaine, bupivacaine and S-Ropivacaine or salts thereof and combinations or mixtures thereof, preferably lidocaine and / or its salts.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden im Allgemeinen besonders gute Ergebnisse erzielt, wenn das Lokalanästhetikum Lidocain oder dessen Salze, vorzugsweise Lidocainhydrochlorid, [IUPAC-Bezeichnung: 2-Diethylamino-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid] ist. Hierbei handelt es sich um ein Lokalanästhetikum vom Amidtyp, welches über eine gute Wirksamkeit bei gleichzeitig schnellem Wirkeintritt verfügt.In the context of the present invention, particularly good results are generally obtained when the local anesthetic is lidocaine or its salts, preferably lidocaine hydrochloride [IUPAC name: 2-diethylamino-N- (2,6-dimethylphenyl) acetamide]. This is a local anesthetic of the amide type, which has a good efficacy with simultaneous rapid onset of action.
Gemäß einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform ist es folglich insbesondere vorgesehen, dass die Zusammensetzung als Lokalanästhetikum (Komponente (c)) Lidocain bzw. dessen Salze, insbesondere Lidocainhydrochlorid, enthält. Erfindungsgemäß kann es insbesondere vorgesehen sein, dass das Lokalanästhetikum (Komponente (c)) Lidocain bzw. dessen Salze, insbesondere Lidocainhydrochlorid, ist bzw. dass das Lokalanästhetikum (Komponente (c)) in Form von Lidocain und/oder dessen Salze, insbesondere Lidocainhydrochlorid, vorliegt.According to a preferred embodiment of the invention, it is therefore provided in particular that the composition as a local anesthetic (component (c)) lidocaine or its salts, in particular Lidocainhydrochlorid contains. According to the invention, it may be provided, in particular, that the local anesthetic (component (c)) is lidocaine or its salts, in particular lidocaine hydrochloride, or that the local anesthetic (component (c)) is in the form of lidocaine and / or its salts, in particular lidocaine hydrochloride, is present.
Für weitere Ausführungen in Bezug auf Lidocain kann beispielsweise auf RÖMPP Chemielexikon, 10. Auflage, Band 3, 1997, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, Stichwort: „Lidocain“ sowie auf die dort jeweils in Bezug genommene Literatur verwiesen werden, deren gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme vollumfänglich eingeschlossen ist. Zudem kann in Bezug auf Lidocain auf European Pharmacopoeia 8.0, European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare, Seiten 2620/2621, Stichwort: „Lidocaine“ verwiesen werden. Darüber hinaus kann in Bezug auf Lidocainhydrochlorid auf European Pharmacopoeia 8.0, European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare, Seiten 2620/2621, Stichwort: „Lidocaine Hydrochloride“ verwiesen werden.For further information regarding lidocaine, reference may be made, for example, to RÖMPP Chemielexikon, 10th edition, volume 3, 1997, Georg Thieme Verlag Stuttgart / New York, keyword: "lidocaine" and to the literature referred to therein, the entire contents thereof is hereby incorporated by reference in its entirety. In addition, with regard to lidocaine on European Pharmacopoeia 8.0, European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare, pp. 2620/2621, keyword: "Lidocaine". In addition, with regard to lidocaine hydrochloride, reference may be made to European Pharmacopoeia 8.0, European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare, pp. 2620/2621, keyword: "Lidocaine Hydrochloride".
Wie zuvor angeführt, handelt es sich bei Lidocain bzw. Lidocainhydrochlorid um ein Lokalanästhetikum vom zuvor beschriebenen Amidtyp, welches in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise in protonierter Form vorliegt, was insbesondere für den Fall gilt, dass das Lidocain in Form von Lidocainhydrochlorid eingesetzt wird. Hierdurch wird die Stabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weiterführend verbessert und zudem die Wirkeffizienz im Hinblick auf die schmerzstillenden Eigenschaften weiterführend erhöht. Die zielgerichtete Verwendung von Lidocain bzw. Lidocainhydrochlorid führt somit zu noch weiter verbesserten Eigenschaften hinsichtlich der Stabilität bei Lagerung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und hinsichtlich einer effektiven Schmerzreduzierung bei Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.As stated above, lidocaine or lidocaine hydrochloride is a local anesthetic of the abovementioned amide type, which is preferably present in the composition according to the invention in protonated form, which applies in particular to the case in which the lidocaine is used in the form of lidocaine hydrochloride. As a result, the stability of the composition according to the invention is further improved and also the efficiency of action with regard to the analgesic properties continues to increase. The targeted use of lidocaine or lidocaine hydrochloride thus leads to even further improved properties with regard to the stability during storage of the composition according to the invention and with regard to an effective reduction of pain when the composition according to the invention is used.
Dabei erfolgt bei Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine nachhaltige Reduktion der Schmerzsymptomatik, wobei die Wirkung rasch einsetzt und über einen langen Zeitraum anhält, wie zuvor ausgeführt.When using the composition according to the invention a sustained reduction of the pain symptoms takes place, whereby the effect starts quickly and lasts for a long time, as stated above.
Was darüber hinaus die erfindungsgemäß gegebenenfalls eingesetzte Komponente (d) anbelangt, so kann die Zusammensetzung das Puffersystem, insbesondere das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (d)) in einer Gesamtkonzentration an Puffersystem, insbesondere Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (d)) in einem Bereich von (0,1 ± 0,05) mg/ml bis (10 ± 1) mg/ml, insbesondere in einem Bereich von (0,5 ± 0,05) mg/ml bis (8 ± 1) mg/ml, vorzugsweise in einem Bereich von (0,75 ± 0,05) mg/ml bis (5 ± 1) mg/ml, bevorzugt in einem Bereich von (1 ± 0,05) mg/ml bis (2 ± 1) mg/ml, aufweisen.Furthermore, as regards component (d) optionally used according to the invention, the composition may comprise the buffer system, in particular the dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffer system (component (d)) in a total concentration of buffer system, in particular dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffer system (component ( d)) in the range of (0.1 ± 0.05) mg / ml to (10 ± 1) mg / ml, in particular in the range of (0.5 ± 0.05) mg / ml to (8 ± 1) mg / ml, preferably in a range of (0.75 ± 0.05) mg / ml to (5 ± 1) mg / ml, preferably in a range of (1 ± 0.05) mg / ml to ( 2 ± 1) mg / ml.
Im Allgemeinen kann die Zusammensetzung nach der Erfindung das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (d)) in einem Gewichtsverhältnis (Konzentrationsverhältnis) von Dihydrogenphosphat zu Monohydrogenposphat [Dihydrogenphosphat: Monohydrogenposphat], insbesondere bezogen auf die Einwaage bei Herstellung und/oder Bereitstellung der Zusammensetzung, im Bereich von 10 : 1 bis 1 : 100, insbesondere im Bereich von 5 : 1 bis 1 : 75, vorzugsweise im Bereich von 2 : 1 bis 1 : 50, bevorzugt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 40, besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 2 bis 1 : 30, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 5 bis 1 : 25, enthalten.In general, the composition according to the invention may contain the dihydrogenphosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (d)) in a weight ratio (concentration ratio) of dihydrogenphosphate to monohydrogenphosphate [dihydrogenphosphate: monohydrogenposphate], in particular based on the initial weight in the production and / or provision of the composition, in the range from 10: 1 to 1: 100, in particular in the range from 5: 1 to 1:75, preferably in the range from 2: 1 to 1:50, preferably in the range from 1: 1 to 1:40, particularly preferably in Range of 1: 2 to 1: 30, most preferably in the range of 1: 5 to 1: 25 included.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich der gezielte Einsatz eines speziellen Puffersystems, insbesondere chemischen Puffersystems, gemäß Komponente (d) auf Basis des Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystems als besonders vorteilhaft erwiesen. Bei Verwendung dieses speziellen Puffersystems, insbesondere bei gleichzeitiger Einhaltung der entsprechenden Konzentrationen des Puffers bzw. der Pufferkomponenten, wird einer unerwünschten Veränderung des pH-Wertes bzw. einem unerwünschten Abbau der Wirkstoffe bei Lagerung auch über einen längeren Zeitraum in besonderem Maße entgegengewirkt und wird die Lagerfähigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung somit in besonderem Maße verbessert.In the context of the present invention, the targeted use of a special buffer system, in particular a chemical buffer system, according to component (d) on the basis of the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system has proven to be particularly advantageous. When using this special buffer system, in particular while maintaining the appropriate concentrations of the buffer or the buffer components, an undesirable change in the pH or an undesirable degradation of the active ingredients during storage over a longer period of time is counteracted to a particular extent and is the shelf life The composition of the invention thus improved in particular.
Was darüber hinaus die erfindungsgemäß eingesetzte Komponente (d) anbelangt, so kann die Zusammensetzung gemäß einer ersten erfindungsgemäßen Ausführungsform das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (d)) in einer Gesamtkonzentration an Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (d)) von (1,75 ± 1,65) mg/ml, insbesondere in einer Gesamtkonzentration von (1,75 ± 1,5) mg/ml, vorzugsweise in einer Gesamtkonzentration von (1,75 ± 1,25) mg/ml, bevorzugt in einer Gesamtkonzentration von (1,75 ± 1) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Gesamtkonzentration von (1,75 ± 0,9) mg/ml, ganz besonders bevorzugt in einer Gesamtkonzentration von (1,75 ± 0,8) mg/ml, noch weiter bevorzugt in einer Gesamtkonzentration von etwa 1,75 mg/ml, enthalten. Insbesondere kann die Zusammensetzung das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (d)) in einer Gesamtmenge an Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (d)) von (87,5 ± 85) mg, insbesondere in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 75) mg, vorzugsweise in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 62,5) mg, bevorzugt in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 50) mg, besonders bevorzugt in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 45) mg, ganz besonders bevorzugt in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 40) mg, noch weiter bevorzugt in einer Gesamtmenge von etwa 87,5 mg, enthalten, insbesondere in einem Volumen von etwa 50 ml der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Insbesondere kann die Zusammensetzung das Dihydrogenphosphat des Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystems (Komponente (d)), insbesondere bezogen auf die Einwaage bei Herstellung und/oder Bereitstellung der Zusammensetzung, in einer Konzentration von (0,2 ± 0,19) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (0,2 ± 0,15) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (0,2 ± 0,125) mg/ml, bevorzugt in einer Konzentration von (0,2 ± 0,1) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 0,2 mg/ml, enthalten. Gleichermaßen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die Zusammensetzung das Monohydrogenphosphat des Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystems (Komponente (d)), insbesondere bezogen auf die Einwaage bei Herstellung und/oder Bereitstellung der Zusammensetzung, in einer Konzentration von (1,5 ± 1,4) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (1,5 ± 1,25) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (1,5 ± 1,1) mg/ml, bevorzugt in einer Konzentration von (1,5 ± 1) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von (1,5 ± 0,75) mg/ml, ganz besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 1,5 mg/ml, enthält.Furthermore, as regards the component (d) used according to the invention, the composition according to a first embodiment of the invention may comprise the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (d)) in a total concentration of dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (d)) of ( 1.75 ± 1.65) mg / ml, especially in a total concentration of (1.75 ± 1.5) mg / ml, preferably in a total concentration of (1.75 ± 1.25) mg / ml, preferably in a total concentration of (1.75 ± 1) mg / ml, more preferably in a total concentration of (1.75 ± 0.9) mg / ml, most preferably in a total concentration of (1.75 ± 0.8) mg / ml, more preferably in a total concentration of about 1.75 mg / ml. In particular, the composition may comprise the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (d)) in a total amount of dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (d)) of (87.5 ± 85) mg, especially in a total amount of (87.5 ± 75) mg, preferably in a total amount of (87.5 ± 62.5) mg, preferably in a total amount of (87.5 ± 50) mg, most preferably in a total amount of (87.5 ± 45) mg, most preferably in a total amount of (87.5 ± 40) mg, even more preferably in a total amount of about 87.5 mg, especially in a volume of about 50 ml of the composition of the invention. In particular, the composition may contain the dihydrogenphosphate of the dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffer system (component (d)), in particular based on the initial weight when preparing and / or providing the composition, in a concentration of (0.2 ± 0.19) mg / ml, in particular in a concentration of (0.2 ± 0.15) mg / ml, preferably in a concentration of (0.2 ± 0.125) mg / ml, preferably in a concentration of (0.2 ± 0.1) mg / ml ml, more preferably in a concentration of about 0.2 mg / ml. Likewise, it has proved to be advantageous if the composition comprises the monohydrogenphosphate of the dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffer system (component (d)), in particular based on the initial weight during preparation and / or provision of the composition, in a concentration of (1.5 ± 1 , 4) mg / ml, in particular in a concentration of (1.5 ± 1.25) mg / ml, preferably in a concentration of (1.5 ± 1.1) mg / ml, preferably in a concentration of (1 , 5 ± 1) mg / ml, more preferably at a concentration of (1.5 ± 0.75) mg / ml, most preferably at a concentration of about 1.5 mg / ml.
Gemäß einer zweiten erfindungsgemäßen Ausführungsform kann wobei die Zusammensetzung nach der Erfindung das Puffersystem, insbesondere das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (d)) in einer Gesamtkonzentration an Puffersystem, insbesondere Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (d)) von (1 ± 0,95) mg/ml, insbesondere in einer Gesamtkonzentration von (1 ± 0,9) mg/ml, vorzugsweise in einer Gesamtkonzentration von (1 ± 0,8) mg/ml, bevorzugt in einer Gesamtkonzentration von (1 ± 0,6) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Gesamtkonzentration von (1 ± 0,4) mg/ml, ganz besonders bevorzugt in einer Gesamtkonzentration von (1 ± 0,2) mg/ml, noch weiter bevorzugt in einer Gesamtkonzentration von etwa 1 mg/ml, enthalten. In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung das Puffersystem, insbesondere das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (d)) in einer Gesamtmenge an Puffersystem, insbesondere Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (d)) von (52,5 ± 50) mg, insbesondere in einer Gesamtmenge von (52,5 ± 45) mg, vorzugsweise in einer Gesamtmenge von (52,5 ± 40) mg, bevorzugt in einer Gesamtmenge von (52,5 ± 35) mg, besonders bevorzugt in einer Gesamtmenge von (52,5 ± 30) mg, ganz besonders bevorzugt in einer Gesamtmenge von (52,5 ± 25) mg, noch weiter bevorzugt in einer Gesamtmenge von etwa 52,5 mg, enthalten, insbesondere in einem Volumen von etwa 50 ml der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Die Zusammensetzung kann das Dihydrogenphosphat des Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystems (Komponente (d)), insbesondere bezogen auf die Einwaage bei Herstellung und/oder Bereitstellung der Zusammensetzung, in einer Konzentration von (0,15 ± 0,14) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (0,15 ± 0,12) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (0,15 ± 0,1) mg/ml, bevorzugt in einer Konzentration von (0,15 ± 0,05) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 0,15 mg/ml, enthalten. Zudem kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Monohydrogenphosphat des Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystems (Komponente (d)), insbesondere bezogen auf die Einwaage bei Herstellung und/oder Bereitstellung der Zusammensetzung, in einer Konzentration von (1 ± 0,9) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (1 ± 0,8) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (1 ± 0,7) mg/ml, bevorzugt in einer Konzentration von (1 ± 0,6) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von (1 ± 0,5) mg/ml, ganz besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 1 mg/ml, enthalten.According to a second embodiment of the invention, wherein the composition according to the invention, the buffer system, in particular the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (d)) in a total concentration of buffer system, in particular dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (d)) of ( 1 ± 0.95) mg / ml, in particular in a total concentration of (1 ± 0.9) mg / ml, preferably in a total concentration of (1 ± 0.8) mg / ml, preferably in a total concentration of (1 ± 0.6) mg / ml, more preferably in a total concentration of (1 ± 0.4) mg / ml, most preferably in a total concentration of (1 ± 0.2) mg / ml, even more preferably in a total concentration of about 1 mg / ml. In this connection, the composition may comprise the buffer system, in particular the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (d)) in a total amount of buffer system, in particular dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (d)) of (52.5 ± 50) mg, in particular in a total amount of (52.5 ± 45) mg, preferably in a total amount of (52.5 ± 40) mg, preferably in a total amount of (52.5 ± 35) mg, more preferably in a total amount of (52.5 ± 30) mg, most preferably in a total amount of (52.5 ± 25) mg, even more preferably in a total amount of about 52.5 mg, especially in a volume of about 50 ml of the invention Composition. The composition may be the dihydrogen phosphate of the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (d)), in particular based on the initial weight when preparing and / or providing the composition, in a concentration of (0.15 ± 0.14) mg / ml, in particular at a concentration of (0.15 ± 0.12) mg / ml, preferably at a concentration of (0.15 ± 0.1) mg / ml, preferably at a concentration of (0.15 ± 0.05) mg / ml, more preferably at a concentration of about 0.15 mg / ml. In addition, the composition of the invention, the monohydrogen phosphate of the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (d)), in particular based on the weight in preparation and / or provision of the composition, in a concentration of (1 ± 0.9) mg / ml, in particular in a concentration of (1 ± 0.8) mg / ml, preferably in a concentration of (1 ± 0.7) mg / ml, preferably in a concentration of (1 ± 0.6) mg / ml, more preferably in a concentration of (1 ± 0.5) mg / ml, most preferably at a concentration of about 1 mg / ml.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (d)) als Alkalidihydrogenphosphat/Alkalimonohydrogenposphat-Puffersystem vorliegen bzw. ausgebildet sein. In bevorzugter Weise kann das Alkalimetall ausgewählt sein aus Natrium und/oder Kalium, insbesondere Natrium.According to one embodiment of the invention, the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (d)) may be present as an alkali metal hydrogen phosphate / alkali monohydrogen phosphate buffer system. Preferably, the alkali metal may be selected from sodium and / or potassium, especially sodium.
Zudem kann das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (d)) als Natriumdihydrogenphosphat/Natriummonohydrogenposphat-Puffersystem, vorliegen bzw. ausgebildet sein.In addition, the dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffering system (component (d)) may be present as a sodium dihydrogenphosphate / sodium monohydrogenphosphate buffering system.
Darüber hinaus kann das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (d)) als NaH2(PO4) / Na2H(PO4)-Puffersystem, insbesondere als NaH2(PO4) · 2 H2O / Na2H(PO4) · 2 H2O-Puffersystem, vorliegen bzw. ausgebildet sein.In addition, the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (d)) can be used as a NaH 2 (PO 4 ) / Na 2 H (PO 4 ) buffer system, especially as NaH 2 (PO 4 ) .2H 2 O / Na 2 H (PO 4 ) · 2 H 2 O buffer system, be present or formed.
Im Allgemeinen kann das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (d)) zur Einstellung bzw. Konstanthaltung des pH-Wertes der Zusammensetzung dienen bzw. eingesetzt sein. Hierdurch erfolgt eine weiterführende Stabilisierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, einhergehend mit einer besonders guten Verträglichkeit der Zusammensetzung nach der Erfindung bei deren Anwendung bzw. Applikation.In general, the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (d)) may be used to adjust or maintain the pH of the composition. This results in a further stabilization of the composition according to the invention, accompanied by a particularly good compatibility of the composition according to the invention in their application or application.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbare Phosphatpuffer sind im Allgemeinen kommerziell erhältlich, beispielsweise von Merck KGaA, Darmstadt (DE).Phosphate buffers which can be used in the context of the present invention are generally available commercially, for example from Merck KGaA, Darmstadt (DE).
Zum Begriff des Puffers bzw. des chemischen Puffersystems kann insbesondere verwiesen werden auf RÖMPP Lexikon Chemie, 10. Auflage, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart/New York, Band 5, 1998, Seiten 3618/3619, Stichwort: „Puffer“, sowie auf die dort referierte Literatur, wobei der gesamte Offenbarungsgehalt der vorgenannten Literatur hiermit durch Bezugnahme vollumfänglich eingeschlossen ist.For the term of the buffer or the chemical buffer system, reference may be made in particular to RÖMPP Lexikon Chemie, 10th edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart / New York, Volume 5, 1998, pages 3618/3619, keyword: "buffer", and to the literature cited therein, the entire disclosure content of the aforementioned literature being hereby incorporated by reference in its entirety.
In Ergänzung zu den vorgenannten Wirksubstanzen bzw. Inhaltsstoffen kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung zudem gemäß Komponente (e) mindestens einen physiologisch verträglichen Elektrolyten aufweisen: In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung den Elektrolyten (Komponente (e)) in einer Konzentration von (8 ± 6) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (8 ± 4) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (8 ± 2) mg/ml, bevorzugt in einer Konzentration von (8 ± 1) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 8 mg/ml, enthalten. In addition to the aforementioned active substances or ingredients, the composition according to the invention according to component (e) may comprise at least one physiologically acceptable electrolyte: In this context, the composition of the electrolyte (component (e)) in a concentration of (8 ± 6) mg / ml, in particular in a concentration of (8 ± 4) mg / ml, preferably in a concentration of (8 ± 2) mg / ml, preferably in a concentration of (8 ± 1) mg / ml, most preferably in one concentration of about 8 mg / ml.
Insbesondere kann der Elektrolyt (Komponente (e)) in Form eines Alkalisalzes, insbesondere in Form eines Alkalichlorids, vorzugsweise in Form von Natriumchlorid, vorliegen. Erfindungsgemäß ist es dabei bevorzugt, wenn der Elektrolyt (Komponente (e)) Natriumchlorid ist.In particular, the electrolyte (component (e)) may be present in the form of an alkali salt, in particular in the form of an alkali metal chloride, preferably in the form of sodium chloride. According to the invention, it is preferred if the electrolyte (component (e)) is sodium chloride.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbare Elektrolyte sind im Allgemeinen kommerziell erhältlich, beispielsweise von Merck KGaA, Darmstadt (DE).Electrolytes which can be used in the context of the present invention are generally available commercially, for example from Merck KGaA, Darmstadt (DE).
Infolge der Verwendung eines Elektrolyten können mögliche osmotische Effekte im Rahmen der Applikation bzw. Behandlung mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung so gering wie möglich gehalten werden, was die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weiter erhöht.As a result of the use of an electrolyte possible osmotic effects in the context of application or treatment with the composition according to the invention can be kept as low as possible, which further increases the compatibility of the composition according to the invention.
Was den pH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Allgemeinen anbelangt, so kann die Zusammensetzung zudem einen pH-Wert in einem Bereich von 5,5 bis 8,0, insbesondere in einem Bereich von 5,6 bis 7,8, vorzugsweise in einem Bereich von 5,7 bis 7,5, bevorzugt in einem Bereich von 5,8 bis 7,2, besonders bevorzugt in einem Bereich von 6,0 bis 7,15, aufweisen. Insbesondere kann der pH-Wert der Zusammensetzung in einem Bereich von 5,5 bis 8,0, insbesondere in einem Bereich von 5,6 bis 7,8, vorzugsweise in einem Bereich von 5,7 bis 7,5, bevorzugt in einem Bereich von 5,8 bis 7,2, besonders bevorzugt in einem Bereich von 6,0 bis 7,15, konstant gehalten bzw. eingestellt sein. Der pH-Wert kann vorzugsweise mittels des Puffersystems, insbesondere des Alkalidihydrogenphosphat/Alkalimonohydrogenposphat-Puffersystems, (Komponente (d)) eingestellt bzw. vorgegeben sein.In addition, as for the pH of the composition of the present invention in general, the composition may have a pH in a range of 5.5 to 8.0, more preferably in a range of 5.6 to 7.8, preferably in a range from 5.7 to 7.5, preferably in a range from 5.8 to 7.2, particularly preferably in a range from 6.0 to 7.15. In particular, the pH of the composition may be in a range of 5.5 to 8.0, more preferably in a range of 5.6 to 7.8, preferably in a range of 5.7 to 7.5, preferably in a range from 5.8 to 7.2, more preferably in a range of 6.0 to 7.15, be kept constant or adjusted. The pH may preferably be adjusted or predetermined by means of the buffer system, in particular the alkali metal hydrogen phosphate / alkali monohydrogen phosphate buffer system (component (d)).
Bei Einhaltung der vorgenannten pH-Wertebereiche wird einem unerwünschten Abbau der Wirkstoffe bei Lagerung auch über einen längeren Zeitraum in besonderem Maße entgegengewirkt und wird auch die Lagerfähigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in besonderem Maße verbessert. Die gezielte Einstellung des pH-Wertes in den erfindungsgemäß vorgesehenen Bereichen führt auch dazu, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung physiologisch gut verträglich ist und gleichzeitig die bevorzugt eingesetzten Lokalanästhetika, vorzugsweise vom Amidtyp, insbesondere Lidocain bzw. Lidocainhydrochlorid, maßgeblich protoniert in der protonierten Form bzw. Zusammensetzung vorliegen, wodurch die lokale Wirkung des Lokalanästhetikums verbessert wird, und dies bei gleichzeitig hoher Stabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Auch in diesem Zusammenhang kommt dem Einsatz eines speziellen Puffersystems gemäß Komponente (d) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine hohen Bedeutung zu, da hierdurch der pH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sowohl während der Lagerung als auch während der Applikation zumindest im Wesentlichen stabil gehalten werden kann.In compliance with the abovementioned ranges of pH, undesirable degradation of the active ingredients during storage is also particularly counteracted over a relatively long period, and the shelf life of the composition according to the invention is also improved to a particular extent. The targeted adjustment of the pH in the areas provided according to the invention also results in the composition according to the invention being physiologically well tolerated and at the same time the preferably used local anesthetics, preferably of the amide type, in particular lidocaine or lidocaine hydrochloride, significantly protonated in the protonated form or composition be present, whereby the local effect of the local anesthetic is improved, and this with high stability of the composition according to the invention. In this context too, the use of a special buffer system according to component (d) of the composition according to the invention is of great importance, since in this way the pH of the composition according to the invention can be kept at least substantially stable both during storage and during application.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Bestimmung des pH-Wertes mit dem Fachmann an sich bekannten Methoden erfolgen. Insbesondere kann die Bestimmung des pH-Wertes auf Basis einer potentiometrischen Analyse erfolgen. Vorzugsweise kann die Bestimmung des pH-Wertes gemäß der Methode nach Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th Edition (9.0), 2017, 9. Auflage Englisch, Abschnitt 2.2.3. „Potentiometric determination of pH“ erfolgen.In the context of the present invention, the determination of the pH can be carried out by methods known per se to those skilled in the art. In particular, the determination of the pH can be based on a potentiometric analysis. The determination of the pH may preferably be carried out according to the method according to Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9 th Edition (9.0), 2017, 9th Edition English, Section 2.2.3. Potentiometric determination of pH.
Für weitergehende Einzelheiten zum Begriff des pH-Wertes kann insbesondere verwiesen werden auf RÖMPP Lexikon Chemie,
Was die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin anbelangt, so kann diese bei einer Temperatur von 20 °C eine dynamische Viskosität von mindestens 2.000 mPas, insbesondere mindestens 4.000 mPas, vorzugsweise mindestens 5.000 mPas, bevorzugt mindestens 5.250 mPas, aufweisen. Zudem kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C eine dynamische Viskosität von höchstens 7.900 mPas, insbesondere höchstens 6.900 mPas, vorzugsweise höchstens 6.000 mPas, bevorzugt höchstens 5.750 mPas, aufweisen.As far as the composition according to the invention is concerned, it may have a dynamic viscosity of at least 2,000 mPas, in particular at least 4,000 mPas, preferably at least 5,000 mPas, preferably at least 5,250 mPas, at a temperature of 20 ° C. In addition, at a temperature of 20 ° C., the composition can have a dynamic viscosity of at most 7,900 mPas, in particular at most 6,900 mPas, preferably at most 6,000 mPas, preferably at most 5,750 mPas.
Erfindungsgemäß kann es insbesondere vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C eine dynamische Viskosität im Bereich von 2.000 mPas bis 7.900 mPas, insbesondere im Bereich von 4.000 mPas bis 6.900 mPas, vorzugsweise im Bereich von 5.000 mPas bis 6.000 mPas, bevorzugt im Bereich von 5.250 mPas bis 5.750 mPas, aufweist. According to the invention, it may be provided in particular that the composition at a temperature of 20 ° C., a dynamic viscosity in the range of 2,000 mPas to 7,900 mPas, in particular in the range of 4,000 mPas to 6,900 mPas, preferably in the range of 5,000 mPas to 6,000 mPas preferred ranging from 5,250 mPas to 5,750 mPas.
Aufgrund der erfindungsgemäß vorgesehenen bzw. eingestellten Viskosität ist eine besonders einfache und weniger schmerzhafte Instillation der Zusammensetzung in die Harnblase gewährleistet. Weiterhin liegt aufgrund der erfindungsgemäß vorgesehenen Viskosität eine besonders gute Interaktion der der Zusammensetzung nach der Erfindung zugrundeliegenden Wirkkomponente mit dem Urothel vor, was die Wirksamkeit positiv beeinflusst. Zudem führt die gezielte Einstellung der Viskosität auch zu einer weiterführenden Stabilisierung der Zusammensetzung, insbesondere im Hinblick auf - ohne sich auf diese Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen - die Ausbildung einer definierten Matrix bzw. eines definierten Hydrogels, was mit einer Verbesserung der Lagerungsstabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung einhergeht.Due to the viscosity provided or adjusted according to the invention, a particularly simple and less painful instillation of the composition into the bladder is ensured. Furthermore, owing to the viscosity provided according to the invention, a particularly good interaction of the active component based on the composition according to the invention with the urothelium is present, which has a positive effect on the efficacy. In addition, the targeted adjustment of the viscosity also leads to a further stabilization of the composition, in particular with regard to - without wishing to be limited or limited to this theory - the formation of a defined matrix or a defined hydrogel, which results in an improvement of the storage stability of the Accompanying composition according to the invention.
Die Bestimmung der dynamischen Viskosität kann mit dem Fachmann an sich bekannten Methoden erfolgen. Insbesondere kann die dynamische Viskosität gemäß der Methode nach Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th Edition (9.0), 2017, 9. Auflage Englisch, Abschnitt 2.2.8. „Viscosity“ und Abschnitt 2.2.9. „Capillary viscometer method“ bestimmt werden.The determination of the dynamic viscosity can be carried out by methods known to those skilled in the art. In particular, the dynamic viscosity can be determined according to the method according to Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9 th Edition (9.0), 2017, 9th Edition English, Section 2.2.8. "Viscosity" and Section 2.2.9. "Capillary viscometer method" to be determined.
Weiterhin kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Osmolalität im Bereich von 150 mosmol/kg bis 600 mosmol/kg, insbesondere im Bereich von 200 mosmol/kg bis 550 mosmol/kg, vorzugsweise im Bereich von 250 mosmol/kg bis 500 mosmol/kg, bevorzugt im Bereich von 275 mosmol/kg bis 450 mosmol/kg, besonders bevorzugt im Bereich von 300 mosmol/kg bis 400 mosmol/kg, aufweisen. Die gezielte Einstellung der Osmolalität dient gleichermaßen der weiterführenden Stabilisierung und insbesondere Verbesserung der Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.Furthermore, the composition according to the invention may have an osmolality in the range from 150 mosmol / kg to 600 mosmol / kg, in particular in the range from 200 mosmol / kg to 550 mosmol / kg, preferably in the range from 250 mosmol / kg to 500 mosmol / kg, preferably in Range from 275 mosmol / kg to 450 mosmol / kg, more preferably in the range of 300 mosmol / kg to 400 mosmol / kg. The targeted adjustment of the osmolality also serves to further stabilize and in particular to improve the compatibility of the composition according to the invention.
Die Osmolalität kann dabei gemäß dem Fachmann an sich bekannten Methoden bestimmt werden. Insbesondere kann die Osmolalität gemäß der Methode nach Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th Edition (9.0), 2017, 9. Auflage Englisch, Abschnitt 2.2.35. „Osmolality“, bestimmt sein. Die Einstellung der Osmolalität kann beispielsweise auch auf Basis des zuvor genannten Elektrolyten (Komponente (e)), beispielsweise auf Basis von Alkali-Ionen, wie Natrium-Ionen, und Chlorid-Ionen, insbesondere mittels Natriumchlorid, erfolgen.The osmolality can be determined according to methods known per se to those skilled in the art. In particular, the osmolality [Pharmacopoeia Europaea] according to the method according to Ph. Eur., 9 th Edition (9.0), 2017, 9th Edition English, Section 2.2.35. "Osmolality", to be determined. The adjustment of the osmolality can, for example, on the basis of the aforementioned electrolyte (component (e)), for example based on alkali ions, such as sodium ions, and chloride ions, in particular by means of sodium chloride, take place.
Darüber hinaus kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C und bei einem Druck von 1.013,25 mbar (Atmosphärendruck) eine Dichte im Bereich von 1,001 g/cm3 bis 1,5 g/cm3, insbesondere im Bereich von 1,005 g/cm3 bis 1,25 g/cm3, vorzugsweise im Bereich von 1,0075 g/cm3 bis 1,1 g/cm3, bevorzugt im Bereich von 1,0075 g/cm3 bis 1,075 g/cm3, besonders bevorzugt im Bereich von 1,0075 g/cm3 bis 1,05 g/cm3, aufweisen.In addition, at a temperature of 20 ° C and at a pressure of 1,013.25 mbar (atmospheric pressure), the composition may have a density in the range of 1.001 g / cm 3 to 1.5 g / cm 3 , in particular in the range of 1.005 g / cm 3 to 1.25 g / cm 3 , preferably in the range of 1.0075 g / cm 3 to 1.1 g / cm 3 , preferably in the range of 1.0075 g / cm 3 to 1.075 g / cm 3 , especially preferably in the range of 1.0075 g / cm 3 to 1.05 g / cm 3 .
Insbesondere kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C und bei einem Druck von 1.013,25 mbar (Atmosphärendruck) eine relative Dichte, bezogen auf reines Wasser, im Bereich von 1,001 bis 1,5, insbesondere im Bereich von 1,005 bis 1,25, vorzugsweise im Bereich von 1,0075 bis 1,1, bevorzugt im Bereich von 1,0075 bis 1,075, besonders bevorzugt im Bereich von 1,0075 bis 1,05, aufweisen.In particular, at a temperature of 20 ° C and at a pressure of 1013.25 mbar (atmospheric pressure), the composition may have a relative density, based on pure water, in the range of 1.001 to 1.5, in particular in the range of 1.005 to 1.25 , preferably in the range of 1.0075 to 1.1, preferably in the range of 1.0075 to 1.075, more preferably in the range of 1.0075 to 1.05.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Bestimmung der Dichte mit dem Fachmann an sich bekannten Methoden erfolgen. Insbesondere kann die relative Dichte gemäß der Methode nach Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th Edition (9.0), 2017, 9. Auflage Englisch, Abschnitt 2.2.5. „Relative density“ bestimmt sein. Durch die zweckgerichtete Einstellung der Dichte kann die Handhabung und Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weiterführend verbessert werden.In the context of the present invention, the determination of the density can be carried out with methods known per se to those skilled in the art. In particular, the relative density can be determined according to the method according to Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9 th Edition (9.0), 2017, 9th Edition English, Section 2.2.5. Be determined "Relative density". By the purposeful adjustment of the density, the handling and compatibility of the composition according to the invention can be further improved.
Darüber hinaus ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt, wenn die Zusammensetzung als wässrige Zusammensetzung vorliegt. In diesem Zusammenhang kann es insbesondere vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung wässrig basiert ist bzw. wässrig formuliert vorliegt.Moreover, it is preferred in the context of the present invention if the composition is present as an aqueous composition. In this context, it may be provided in particular that the composition is aqueous-based or is present in aqueous form.
Insbesondere kann die Zusammensetzung in Form einer wässrigen Lösung bzw. wässrigen Suspension, vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung, vorliegen.In particular, the composition may be in the form of an aqueous solution or aqueous suspension, preferably in the form of an aqueous solution.
In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung Wasser, insbesondere gereinigtes Wasser, enthalten. Insbesondere kann die Zusammensetzung Wasser als pharmazeutisch verträglichen Träger (Exzipienten) enthalten. Im Allgemeinen kann die Zusammensetzung folglich wässrig basiert ausgebildet sein, insbesondere unter Verwendung von Wasser für Injektionszwecke.In this connection, the composition may contain water, in particular purified water. In particular, the composition may contain water as a pharmaceutically acceptable carrier (excipient). In general, therefore, the composition may be aqueous based, especially using water for injections.
Was die eingesetzte Menge an Wasser anbelangt, so kann diese in weiten Bereichen variieren. Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, wenn die Zusammensetzung nach der Erfindung einen Gehalt an Wasser, insbesondere an gereinigtem Wasser, von mindestens 50 Gew.-%, insbesondere mindestens 75 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 80 Gew.-%, bevorzugt mindestens 90 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 95 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, aufweist. As far as the amount of water used is concerned, this can vary widely. According to the invention, it is preferred if the composition according to the invention has a content of water, in particular of purified water, of at least 50% by weight, in particular at least 75% by weight, preferably at least 80% by weight, preferably at least 90% by weight. -%, particularly preferably at least 95 wt .-%, based on the composition comprises.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbares Wasser, insbesondere Wasser für Injektionszwecke, ist im Allgemeinen kommerziell erhältlich, beispielsweise von Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg (DE).Water which can be used in the context of the present invention, in particular water for injection purposes, is generally available commercially, for example from Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg (DE).
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann es vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung nach der Erfindung aus den vorgenannten Komponenten (a), (b), (c), gegebenenfalls (d), gegebenenfalls (e) sowie gegebenenfalls Wasser, insbesondere gereinigtem Wasser, insbesondere aus den vorgenannten Komponenten (a), (b), (c), (d), gegebenenfalls (e) sowie gegebenenfalls Wasser, besteht.According to one embodiment of the invention, it may be provided that the composition according to the invention from the aforementioned components (a), (b), (c), optionally (d), optionally (e) and optionally water, in particular purified water, in particular from the aforementioned components (a), (b), (c), (d), optionally (e) and optionally water.
Darüber hinaus kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung nach der Erfindung zumindest im Wesentlichen frei von organischen Lösemitteln und/oder organischen Dispersionsmitteln, insbesondere alkoholisch basierten Lösemitteln und/oder alkoholisch basierten Dispersionsmitteln, ist. Insbesondere kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung zumindest im Wesentlichen frei von Alkoholen ist. Hierdurch wird die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weiterführend erhöht.In addition, it can be provided according to the invention that the composition according to the invention is at least substantially free of organic solvents and / or organic dispersants, in particular alcohol-based solvents and / or alcohol-based dispersants. In particular, it may be provided according to the invention that the composition is at least substantially free of alcohols. As a result, the compatibility of the composition according to the invention is further increased.
Nicht zuletzt aufgrund der hohen Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann es im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung zumindest im Wesentlichen frei von Konservierungsmitteln bzw. zumindest im Wesentlichen frei von Desinfektionsmitteln ist. Auch hierdurch wird die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verbessert, da erfindungsgemäß auf den Einsatz von auf das Urothel bzw. die Schleimhaut der Harnblase gegebenenfalls reizend wirkenden Zusatzstoffen verzichtet werden kann.Not least because of the high stability, in particular storage stability, of the composition according to the invention it can also be provided in the context of the present invention that the composition is at least substantially free of preservatives or at least substantially free of disinfectants. This also improves the compatibility of the composition according to the invention, since according to the invention it is possible to dispense with the use of additives which are irritating to the urothelium or the mucous membrane of the urinary bladder.
Wie zuvor angeführt, ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung gelungen, eine Zusammensetzung bereitzustellen, welche sich auch durch eine hervorragende Stabilität auszeichnet, so dass die Zusammensetzung über große Lagerungszeiträume aufbewahrt werden kann. Auf dieser Basis wird auch die Anwendungssicherheit weiterführend erhöht.As stated above, it has been possible in the present invention to provide a composition which is also characterized by excellent stability, so that the composition can be stored over long storage periods. On this basis, application security is also increased.
Insbesondere kann die Zusammensetzung bei Temperaturen im Bereich von 20 °C bis 45 °C, bei einem Druck von 1.013,25 mbar (Atmosphärendruck) und bei einer relativen Luftfeuchtigkeit im Bereich von 50 % bis 90 % mindestens 6 Monate, insbesondere mindestens 12 Monate, vorzugsweise mindestens 24 Monate, bevorzugt mindestens 36 Monate, stabil, insbesondere lagerungsstabil, sein. In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt einen Gesamtgehalt an Abbauprodukten der Komponenten (a) und (b) von höchstens 5 %, insbesondere höchstens 4 %, vorzugsweise höchstens 3 %, bevorzugt höchstens 2 %, besonders bevorzugt höchstens 1 %, bezogen auf die Gesamtkonzentration der Komponenten (a) und (b) bzw. der Edukte, aufweisen.In particular, the composition may be at temperatures in the range of 20 ° C to 45 ° C, at a pressure of 1013.25 mbar (atmospheric pressure) and at a relative humidity in the range of 50% to 90% at least 6 months, in particular at least 12 months, preferably at least 24 months, preferably at least 36 months, stable, in particular storage stable. In this context, the composition at the respective storage time point a total content of degradation products of components (a) and (b) of at most 5%, in particular at most 4%, preferably at most 3%, preferably at most 2%, particularly preferably at most 1%, based on the total concentration of the components (a) and (b) or the educts.
Insbesondere kann die Zusammensetzung eine Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, unter beschleunigten Alterungsbedingungen gemäß
Darüber hinaus kann sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung - sofern überhaupt vorhanden - durch einen geringen Gehalt an Erdalkali-Bestandteilen auszeichnen:In addition, the composition according to the invention - if present at all - can be distinguished by a low content of alkaline earth components:
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann die Zusammensetzung eine Erdalkalisalz-Konzentration, insbesondere Calciumsalz-Konzentration bzw. Magnesiumsalz-Konzentration, von höchstens 1 mg/ml, insbesondere höchstens 0,5 mg/ml, vorzugsweise höchstens 0,1 mg/ml, bevorzugt höchstens 0,05 mg/ml, besonders bevorzugt höchstens 0,01 mg/ml, aufweisen.According to one embodiment of the invention, the composition may have an alkaline earth salt concentration, in particular calcium salt concentration or magnesium salt concentration of at most 1 mg / ml, in particular at most 0.5 mg / ml, preferably at most 0.1 mg / ml, preferably at most 0 , 05 mg / ml, more preferably at most 0.01 mg / ml.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Zusammensetzung darüber hinaus zumindest im Wesentlichen frei von Erdalkalisalzen, insbesondere zumindest im Wesentlichen frei von Calciumsalzen und/oder Magnesiumsalzen, sein. In the context of the present invention, moreover, the composition may be at least substantially free of alkaline earth salts, in particular at least essentially free of calcium salts and / or magnesium salts.
Im Allgemeinen kann die Zusammensetzung nach der Erfindung eine Erdalkalimetall-Konzentration, insbesondere Calcium-Konzentration bzw. Magnesium-Konzentration, von höchstens 1 mg/ml, insbesondere höchstens 0,5 mg/ml, vorzugsweise höchstens 0,1 mg/ml, bevorzugt höchstens 0,05 mg/ml, besonders bevorzugt höchstens 0,01 mg/ml, aufweisen.In general, the composition according to the invention, an alkaline earth metal concentration, in particular calcium concentration or magnesium concentration of at most 1 mg / ml, in particular at most 0.5 mg / ml, preferably at most 0.1 mg / ml, preferably at most 0.05 mg / ml, more preferably at most 0.01 mg / ml.
Insbesondere kann die Zusammensetzung nach der Erfindung zumindest im Wesentlichen frei von Erdalkalimetallen, insbesondere zumindest im Wesentlichen frei von Calcium bzw. Magnesiumsalzen, sein.In particular, the composition according to the invention may be at least substantially free of alkaline earth metals, in particular at least substantially free of calcium or magnesium salts.
Zudem kann die Zusammensetzung eine Konzentration an bivalenten Ionen, insbesondere bivalenten Kationen, vorzugsweise Erdalkali-Ionen, bevorzugt Calcium-Ionen bzw. Magnesium-Ionen, von höchstens 1 mg/ml, insbesondere höchstens 0,5 mg/ml, vorzugsweise höchstens 0,1 mg/ml, bevorzugt höchstens 0,05 mg/ml, besonders bevorzugt höchstens 0,01 mg/ml, aufweisen.In addition, the composition may have a concentration of bivalent ions, in particular bivalent cations, preferably alkaline earth ions, preferably calcium ions or magnesium ions, of at most 1 mg / ml, in particular at most 0.5 mg / ml, preferably at most 0.1 mg / ml, preferably at most 0.05 mg / ml, particularly preferably at most 0.01 mg / ml.
Insbesondere kann die Zusammensetzung zumindest im Wesentlichen frei von bivalenten Ionen, insbesondere bivalenten Kationen, vorzugsweise Erdalkali-Ionen, bevorzugt Calcium-Ionen und/oder Magnesium-Ionen, sein.In particular, the composition may be at least substantially free of bivalent ions, in particular bivalent cations, preferably alkaline earth ions, preferably calcium ions and / or magnesium ions.
Die erfindungsgemäße Konzeption, wonach die Zusammensetzung nach der Erfindung zumindest im Wesentlichen frei von Erdalkalisalzen bzw. Erdalkalimetallen, insbesondere in ionischer Form, gemäß den obigen Ausführungen sein kann, führt insbesondere dazu, dass eine diesbezügliche Wechselwirkung mit den Komponenten (a) bzw. (b) bzw. (c) bzw. (d), insbesondere im Hinblick auf eine Vermeidung unerwünschter Komplexbildungen oder dergleichen, verringert bzw. verhindert wird. Folglich kann auf dieser Basis einer Ausfällung von Wirkkomponenten bzw. Pufferkomponenten entgegengewirkt werden. Insbesondere kann auf dieser Basis auch eine unerwünschte Veränderung der Viskosität insbesondere infolge einer unkontrollierten Komplexbildung oder dergleichen vermieden werden.The concept according to the invention, according to which the composition according to the invention can be at least substantially free of alkaline earth salts or alkaline earth metals, in particular in ionic form, according to the above statements, leads in particular to an interaction with components (a) and (b ) or (c) or (d), in particular with regard to avoiding unwanted complexing or the like, is reduced or prevented. Consequently, precipitation of active components or buffer components can be counteracted on this basis. In particular, on this basis, an undesirable change in the viscosity, in particular due to an uncontrolled complex formation or the like can be avoided.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einem Volumen von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, vorliegen.According to one embodiment of the invention, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, with a volume of (50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2) ml, preferably (50 ± 1) ml, more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml, are present.
In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, zur Verabreichung, insbesondere Instillation in die Harnblase, eines Volumens der Zusammensetzung von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, vorliegen bzw. hergerichtet sein. Insbesondere kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, insbesondere mittels Instillation in die Harnblase, mit einem Volumen der Zusammensetzung von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, verabreicht werden.In this context, the composition, in particular application, dosing and / or ready for administration, for administration, in particular instillation into the bladder, a volume of the composition of (50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2) ml, preferably (50 ± 1) ml, more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml, be present. In particular, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, in particular by means of instillation into the bladder, with a volume of the composition of (50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2) ml, preferably (50 ± 1) ml, more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml, are administered.
Im Allgemeinen kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (1.250 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (150 ± 10) mg bis (1.100 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (200 ± 10) mg bis (1.000 ± 100) mg, vorliegen.In general, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, with an amount of active ingredient in chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a range of (100 ± 25) mg to (1250 ± 100) mg, especially in a range of (150 ± 10) mg to (1100 ± 100) mg, preferably in a range of (200 ± 10) mg to (1000 ± 100) mg.
In diesem Zusammenhang kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung im Allgemeinen, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, zur Verabreichung einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (1.250 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (150 ± 10) mg bis (1.100 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (200 ± 10) mg bis (1.000 ± 100) mg, vorliegen bzw. hergerichtet sein. Insbesondere kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (1.250 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (150 ± 10) mg bis (1.100 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (200 ± 10) mg bis (1.000 ± 100) mg, verabreicht werden.In this connection, the composition according to the invention in general, in particular application, dosing and / or ready for application, for administering an amount of active ingredient in chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a range of (100 ± 25) in particular in a range of (150 ± 10) mg to (1100 ± 100) mg, preferably in a range of (200 ± 10) mg to (1000 ± 100) mg, or be prepared. In particular, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, with an amount of active ingredient of chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a range of (100 ± 25) mg to (1250 ± 100 ), especially in a range of (150 ± 10) mg to (1100 ± 100) mg, preferably in a range of (200 ± 10) mg to (1000 ± 100) mg.
Insbesondere kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- bzw. applikationsfertig, gemäß einer ersten Ausführungsform mit einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) von (1.000 ± 100) mg, insbesondere (1.000 ± 75) mg, vorzugsweise (1.000 ± 50) mg, bevorzugt etwa 1.000 mg, vorliegen. Die Zusammensetzung nach der Erfindung kann zudem, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, zur Verabreichung einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat bzw. physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) von (1.000 ± 100) mg, insbesondere (1.000 ± 75) mg, vorzugsweise (1.000 ± 50) mg, bevorzugt etwa 1.000 mg, vorliegen bzw. hergerichtet sein. In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) von (1.000 ± 100) mg, insbesondere (1.000 ± 75) mg, vorzugsweise (1.000 ± 50) mg, bevorzugt etwa 1.000 mg, verabreicht werden.In particular, the composition, in particular application, dosing or application ready, according to a first embodiment with an amount of active ingredient of chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) of (1000 ± 100) mg, in particular (1000 ± 75) mg, preferably (1,000 ± 50) mg, preferably about 1,000 mg. The composition according to the invention may also, in particular application, dosing and / or ready for application, for administering an amount of active ingredient in chondroitin sulfate or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) of (1,000 ± 100) mg, in particular (1,000 ± 75) mg, preferably (1000 ± 50) mg, preferably about 1000 mg, be present or prepared. In this context, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, with an amount of active ingredient of chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) of (1,000 ± 100) mg, in particular (1,000 ± 75 ), preferably (1,000 ± 50) mg, preferably about 1,000 mg.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) von (225 ± 25) mg, insbesondere (225 ± 15) mg, vorzugsweise (225 ± 10) mg, vorliegen. In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, zur Verabreichung einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) von (225 ± 25) mg, insbesondere (225 ± 15) mg, vorzugsweise (225 ± 10) mg, vorliegen bzw. hergerichtet sein. Insbesondere kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, demnach mit einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) von (225 ± 25) mg, insbesondere (225 ± 15) mg, vorzugsweise (225 ± 10) mg, verabreicht werden.According to a second embodiment, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, with an amount of active ingredient of chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) of (225 ± 25) mg, in particular (225 ± 15) mg, preferably (225 ± 10) mg. In this context, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, for administering an amount of active ingredient of chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) of (225 ± 25) mg, in particular (225 ± 15) mg, preferably (225 ± 10) mg, be present or prepared. In particular, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, therefore with an amount of active ingredient in chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) of (225 ± 25) mg, in particular (225 ± 15) mg, preferably (225 ± 10) mg.
Was Komponente (b) anbelangt, so kann die Zusammensetzung nach der Erfindung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Hyaluronsäure und/oder physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) in einem Bereich von (50 ± 25) mg bis (1.000 ±100) mg, insbesondere in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (900 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (150 ± 25) mg bis (800 ± 100) mg, vorliegen.As regards component (b), the composition according to the invention, in particular application, dosing and / or ready for application, with an amount of active ingredient of hyaluronic acid and / or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) in one Range of (50 ± 25) mg to (1000 ± 100) mg, especially in a range of (100 ± 25) mg to (900 ± 100) mg, preferably in a range of (150 ± 25) mg to (800 ± 100) mg.
In diesem Zusammenhang kann es erfindungsgemäß insbesondere vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, zur Verabreichung einer Wirkstoffmenge an Hyaluronsäure und/oder physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) in einem Bereich von (50 ± 25) mg bis (1.000 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (900 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (150 ± 25) mg bis (800 ± 100) mg, vorliegt bzw. hergerichtet ist.In this context, it may be provided according to the invention in particular that the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, for administering an amount of active ingredient of hyaluronic acid and / or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) in one Range of (50 ± 25) mg to (1000 ± 100) mg, especially in a range of (100 ± 25) mg to (900 ± 100) mg, preferably in a range of (150 ± 25) mg to (800 ± 100) mg, is present or prepared.
Insbesondere kann die Zusammensetzung in diesem Zusammenhang, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Hyaluronsäure und/oder physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) in einem Bereich von (50 ± 25) mg bis (1.000 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (900 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (150 ± 25) mg bis (800 ± 100) mg, verabreicht werden.In particular, the composition in this context, in particular application, dosing and / or ready for application, with an amount of active ingredient of hyaluronic acid and / or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) in a range of (50 ± 25) mg to (1,000 ± 100) mg, especially in a range of (100 ± 25) mg to (900 ± 100) mg, preferably in a range of (150 ± 25) mg to (800 ± 100) mg.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in diesem Zusammenhang zudem insbesondere anwendungs-, dosier- bzw. applikationsfertig mit einer Wirkstoffmenge an Hyaluronsäure bzw. physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) von (800 ± 80) mg, insbesondere (800 ± 60) mg, vorzugsweise (800 ± 40) mg, bevorzugt etwa 800 mg, vorliegen.In addition, the composition according to the invention may in this context be applied, dosed or ready for application with an amount of hyaluronic acid or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) of (800 ± 80) mg, in particular (800 ± 60) mg, preferably (800 ± 40) mg, preferably about 800 mg.
Erfindungsgemäß kann die Zusammensetzung insbesondere anwendungs-, dosier- bzw. applikationsfertig zur Verabreichung einer Wirkstoffmenge an Hyaluronsäure und/oder physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) von (800 ± 80) mg, insbesondere (800 ± 60) mg, vorzugsweise (800 ± 40) mg, bevorzugt etwa 800 mg, vorliegen bzw. hergerichtet sein. Insbesondere kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Hyaluronsäure bzw. physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) von (800 ± 80) mg, insbesondere (800 ± 60) mg, vorzugsweise (800 ± 40) mg, bevorzugt etwa 800 mg, verabreicht werden.According to the invention, the composition can in particular be applied, dosed or ready for administration for administering an amount of active ingredient of hyaluronic acid and / or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) of (800 ± 80) mg, in particular (800 ± 60) mg, preferably (800 ± 40) mg, preferably about 800 mg, be present or prepared. In particular, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, with an amount of hyaluronic acid or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) of (800 ± 80) mg, in particular (800 ± 60 ) mg, preferably (800 ± 40) mg, preferably about 800 mg.
Was zudem Komponente (c) anbelangt, so kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Lokalanästhetikum (Komponente (c)) in einem Bereich von (1 ± 0,5) mg bis (2.500 ± 250) mg, insbesondere in einem Bereich von (10 ± 1) mg bis (2.000 ± 200) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (100 ± 1) mg bis (1.500 ± 150) mg, vorliegen.In addition, as far as component (c) is concerned, the composition, in particular application-, dosage- and / or application-ready, with a drug amount of local anesthetic (component (c)) in a range of (1 ± 0.5) mg to (2.500 ± 250) mg, especially in a range of (10 ± 1) mg to (2,000 ± 200) mg, preferably in a range of (100 ± 1) mg to (1,500 ± 150) mg.
In diesem Zusammenhang kann es erfindungsgemäß zudem vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, zur Verabreichung einer Wirkstoffmenge an Lokalanästhetikum (Komponente (c)) in einem Bereich von (1 ± 0,5) mg bis (2.500 ± 250) mg, insbesondere in einem Bereich von (10 ± 1) mg bis (2.000 ± 200) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (100 ± 1) mg bis (1.500 ± 150) mg, vorliegt bzw. hergerichtet ist. In this context, it can also be inventively provided that the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, for administering an amount of active ingredient to local anesthetic (component (c)) in a range of (1 ± 0.5) mg to (2,500 ± 250) mg, especially in a range of (10 ± 1) mg to (2,000 ± 200) mg, preferably in a range of (100 ± 1) mg to (1,500 ± 150) mg ,
Insbesondere kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Lokalanästhetikum (Komponente (c)) in einem Bereich von (1 ± 0,5) mg bis (2.500 ± 250) mg, insbesondere in einem Bereich von (10 ± 1) mg bis (2.000 ± 200) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (100 ± 1) mg bis (1.500 ± 150) mg, verabreicht werden.In particular, the composition, in particular application, dosing and / or ready to use, with a drug amount of local anesthetic (component (c)) in a range of (1 ± 0.5) mg to (2500 ± 250) mg, especially in one Range (10 ± 1) mg to (2,000 ± 200) mg, preferably in a range of (100 ± 1) mg to (1,500 ± 150) mg.
Gleichermaßen kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Lokalanästhetikum (Komponente (c)) von (1.000 ± 900) mg, insbesondere (1.000 ± 500) mg, vorzugsweise (1.000 ± 100) mg, vorliegen.Similarly, the composition, in particular application, dosing and / or ready to use, with a drug amount of local anesthetic (component (c)) of (1,000 ± 900) mg, in particular (1,000 ± 500) mg, preferably (1,000 ± 100) mg , present.
wobei die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, zur Verabreichung einer Wirkstoffmenge an Lokalanästhetikum (Komponente (c)) von (1.000 ± 900) mg, insbesondere (1.000 ± 500) mg, vorzugsweise (1.000 ± 100) mg, vorliegt und/oder hergerichtet ist. Insbesondere kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Lokalanästhetikum (Komponente (c)) von (1.000 ± 900) mg, insbesondere (1.000 ± 500) mg, vorzugsweise (1.000 ± 100) mg, verabreicht werden.wherein the composition, in particular application, dosing and / or ready for administration, for administering an amount of active ingredient to local anesthetic (component (c)) of (1,000 ± 900) mg, in particular (1,000 ± 500) mg, preferably (1,000 ± 100) mg , present and / or prepared. In particular, the composition, in particular application, dosing and / or ready to use, with a drug amount of local anesthetic (component (c)) of (1,000 ± 900) mg, in particular (1,000 ± 500) mg, preferably (1,000 ± 100) mg , administered.
Erfindungsgemäß wird somit in zweckgerichteter Weise insbesondere auf eine spezielle und im Hinblick auf die Komponenten (a) bzw. (b) bzw. (c) insbesondere ternäre Zusammensetzung abgestellt, welche zudem vorzugsweise anwendungsfertig mit einem definierten Volumen bzw. mit definierten Wirkstoffmengen, wie jeweils zuvor definiert, vorliegt. Denn die Anmelderin hat in diesem Zusammenhang in völlig überraschender Weise gefunden, dass die entsprechend aufeinander abgestimmten Wirkstoffe bei gleichzeitig hoher Stabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu einer besonders guten Wirksamkeit hinsichtlich der zugrundeliegenden Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere Cystitis, vorzugsweise interstitieller Cystitis, führen, so dass diesbezüglich ein Stabilitäts- bzw. Wirkoptimum vorliegt, und zwar auch im Hinblick auf einen schmerztherapeutischen Effekt. Hierbei kommt auch dem speziellen Volumen, wie zuvor definiert, insofern eine hohe Bedeutung zu, als auf dieser Basis eine optimale Anpassung der Verabreichungsgrößen der zu applizierenden bzw. zu instillierenden Zusammensetzung an die pathologische Situation insbesondere bei Cystitis, vorzugsweise interstitieller Cystitis, vorliegt, wonach nämlich oftmals eine verringerte Blasenkapazität bzw. eine sogenannte Schrumpfblase vorliegen kann. Durch Verabreichung bzw. Instillation des zugrundeliegenden speziellen Volumens kann die Haltezeit bzw. -dauer und somit das Verbleiben der Zusammensetzung in der Harnblase erhöht werden, was die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weiterführend verbessert. Dabei weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch eine nachhaltige lokalanästhetische Wirkung auf.According to the invention, therefore, in a purposive manner, in particular a special and with regard to the components (a) or (b) or (c) in particular ternary composition is turned off, which also preferably ready to use with a defined volume or with defined amounts of active substance, as in each case previously defined. Because the Applicant has found in this context in a completely surprising manner that the correspondingly coordinated active ingredients with high stability of the composition according to the invention to a particularly good effectiveness in terms of the underlying diseases of the genitourinary tract, especially cystitis, preferably interstitial cystitis lead, so in this regard there is a stability or optimum of action, even with regard to a pain-therapeutic effect. In this case, the special volume, as defined above, is also of great importance, since on this basis there is an optimal adaptation of the administration variables of the composition to be administered or instilled to the pathological situation, in particular in cystitis, preferably interstitial cystitis, namely, namely Often a reduced bladder capacity or a so-called shrink bubble may be present. By administering or instillation of the underlying specific volume, the retention time and thus the retention of the composition in the urinary bladder can be increased, which further improves the effectiveness of the composition according to the invention. In this case, the composition according to the invention also has a sustained local anesthetic effect.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es dabei vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung in einer Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, insbesondere in ein Aufbewahrungs- bzw. Applikationsbehältnis, eingebracht ist bzw. vorliegt, und zwar insbesondere anwendungs-, dosier- bzw. applikationsfertig.In the context of the present invention, it may be provided that the composition is or is present in a storage or application device, in particular in a storage or application container, in particular application, dosage or application ready.
In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung somit insbesondere anwendungs-, dosier- bzw. applikationsfertig in einer Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, insbesondere in einem Aufbewahrungs- und/oder Applikationsbehältnis, eingebracht vorliegen, bevorzugt in Volumengrößen und/oder mit einem Volumen der Zusammensetzung von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, je Behältnis bzw. Applikationseinheit (Dosiereinheit).In this context, the composition can thus be present in particular application, metered or ready for application in a storage or application device, in particular in a storage and / or application container, preferably in volume sizes and / or with a volume of the composition of (US Pat. 50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2) ml, preferably (50 ± 1) ml, more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml, per container or application unit (dosing unit).
Insbesondere kann in diesem Zusammenhang die erfindungsgemäße Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung eine vorzugsweise sterile Spritze, insbesondere Applikationsspritze, vorzugsweise Einweg-Applikationsspritze, sein, insbesondere mit einem Aufnahme- bzw. Füllvolumen von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml. Demgegenüber kann die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung auch in Form einer Durchstechflasche, vorzugsweise mit sterilem Verschluss, oder dergleichen vorliegen bzw. ausgebildet sein.In particular, in this connection, the storage or application device according to the invention may be a preferably sterile syringe, in particular an application syringe, preferably a disposable syringe, in particular with a receiving or filling volume of (50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml , preferably (50 ± 2) ml, preferably (50 ± 1) ml, more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml. In contrast, the storage or application device may also be in the form of a vial, preferably be present or trained with sterile closure, or the like.
Gemäß dem vorliegenden Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Instillation bzw. zur vorzugsweise topischen Applikation in den Urogenitalbereich, insbesondere in die Harnblase. According to the present aspect, the present invention also relates to the composition according to the invention for instillation or for preferably topical application in the urogenital region, in particular in the bladder.
Insbesondere kann die Zusammensetzung nach der Erfindung zur Verabreichung bzw. zur Instillation bzw. zur vorzugsweise topischen Applikation in den Urogenitaltrakt, insbesondere in die Harnblase, hergerichtet sein. Gleichermaßen kann die Zusammensetzung nach der Erfindung in diesem Zusammenhang mittels Instillation bzw. zur vorzugsweise topischen Applikation in den Urogenitaltrakt, insbesondere in die Harnblase, verabreicht werden.In particular, the composition according to the invention can be prepared for administration or for instillation or for preferably topical administration into the genitourinary tract, in particular into the bladder. Similarly, the composition according to the invention in this context by instillation or for preferably topical application in the genitourinary tract, especially in the bladder, administered.
Gleichermaßen betrifft die vorliegende Erfindung auch die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung bei der prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere von entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, bevorzugt von Cystitis, insbesondere akuter oder chronischer Cystitis, bevorzugt interstitieller Cystitis, radiogener Cystitis, chronisch rezidivierender Cystitis, Chemocystitis, chronisch abakterieller Cystitis und chronisch bakterieller Cystitis, besonders bevorzugt interstitieller Cystitis.Likewise, the present invention also relates to the composition according to the invention for use in the prophylactic or therapeutic treatment of preferably inflammatory diseases of the genitourinary tract, in particular of inflammatory diseases of the bladder, preferably of cystitis, especially acute or chronic cystitis, preferably interstitial cystitis, radiogenic cystitis, chronic recurrent cystitis, chemocystitis, chronic abacterial cystitis and chronic bacterial cystitis, especially preferred interstitial cystitis.
Gleichermaßen betrifft die vorliegende Erfindung auch die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere von entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, bevorzugt von Cystitis, insbesondere akuter oder chronischer Cystitis, bevorzugt interstitieller Cystitis, radiogener Cystitis, chronisch rezidivierender Cystitis, Chemocystitis, chronisch abakterieller Cystitis und chronisch bakterieller Cystitis, besonders bevorzugt interstitieller Cystitis.Likewise, the present invention also relates to the composition according to the invention for the prophylactic or therapeutic treatment of preferably inflammatory diseases of the genitourinary tract, in particular of inflammatory diseases of the bladder, preferably of cystitis, especially acute or chronic cystitis, preferably interstitial cystitis, radiogenic cystitis, chronic recurrent cystitis, Chemocystitis, chronic abacterial cystitis and chronic bacterial cystitis, especially preferred interstitial cystitis.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin - gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung - auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, wie zuvor definiert, zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere von entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, bevorzugt von Cystitis, insbesondere akuter oder chronischer Cystitis, bevorzugt interstitieller Cystitis, radiogener Cystitis, chronisch rezidivierender Cystitis, Chemocystitis, chronisch abakterieller Cystitis und chronisch bakterieller Cystitis, besonders bevorzugt interstitieller Cystitis.The present invention furthermore relates, according to a further aspect of the present invention, also to the use of the composition according to the invention as defined above for the prophylactic or therapeutic treatment of preferably inflammatory diseases of the urogenital tract, in particular of inflammatory diseases of the urinary bladder, preferably of cystitis, in particular acute or chronic cystitis, preferably interstitial cystitis, radiogenic cystitis, chronic recurrent cystitis, chemocystitis, chronic abacterial cystitis, and chronic bacterial cystitis, most preferably interstitial cystitis.
In diesem Zusammenhang betrifft die vorliegende Erfindung gleichermaßen auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, wie zuvor definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels bzw. Medikaments zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere von entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, bevorzugt von Cystitis, insbesondere akuter oder chronischer Cystitis, bevorzugt interstitieller Cystitis, radiogener Cystitis, chronisch rezidivierender Cystitis, Chemocystitis, chronisch abakterieller Cystitis und chronisch bakterieller Cystitis, besonders bevorzugt interstitieller Cystitis.In this context, the present invention equally also relates to the use of the composition according to the invention, as defined above, for the preparation of a medicament or medicament for the prophylactic or therapeutic treatment of preferably inflammatory diseases of the genitourinary tract, in particular of inflammatory diseases of the bladder, preferably of cystitis, especially acute or chronic cystitis, preferably interstitial cystitis, radiogenic cystitis, chronic recurrent cystitis, chemocystitis, chronic abacterial cystitis and chronic bacterial cystitis, most preferably interstitial cystitis.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bzw. Kombination, welche Chondroitinsulfat bzw. ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) und Hyaluronsäure bzw. ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) einerseits sowie mindestens ein Lokalanästhetikum, insbesondere Lidocain bzw. Lidocainhydrochlorid, (Komponente (c)) andererseits und darüber hinaus gegebenenfalls ein spezielles (Phosphat-)Puffersystem (Komponente (d)) enthält, führt im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendungen über die überraschend gefundene hohe Stabilität, insbesondere Lagerstabilität, hinausgehend auch zu einer besonders guten Wirksamkeit hinsichtlich der zugrundeliegenden Erkrankungen, wobei auch eine nachhaltige und rasch einsetzende Schmerzreduktion gewährleistet wird, wie zuvor angeführt.The composition or combination according to the invention, which chondroitin sulfate or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) and hyaluronic acid or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) on the one hand and at least one local anesthetic, in particular Lidocain or Lidocainhydrochlorid , (Component (c)) on the other hand, and optionally also contains a special (phosphate) buffer system (component (d)), in the context of the uses of the invention surprisingly found on the surprisingly found high stability, especially storage stability, also to a particularly good activity with regard to the underlying diseases, while also ensuring a sustained and rapid onset of pain reduction, as previously stated.
Zu Zwecken der erfindungsgemäßen Verwendungen kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung im Urogenitalbereich, insbesondere in die Harnblase, instilliert bzw. topisch appliziert werden. Dabei sollte die Instillation bzw. die Applikation in die vorzugsweise zuvor entleerte Harnblase erfolgen. Diesbezüglich kann die Zusammensetzung nach der Erfindung in der Harnblase beispielsweise für eine Zeitdauer von mehreren Minuten bis zu einigen Stunden verbleiben, um eine optimale Einwirkung der Wirkstoffe auf das Urothel zu ermöglichen. Durch die erfindungsgemäß vorgesehene Zusammensetzung wird dabei eine besonders effiziente Wechselwirkung der insbesondere in speziellen Mengen bzw. Dosen vorliegenden Wirkstoffe in Form der Komponenten (a) bzw. (b) mit dem Urothel ermöglicht, einhergehend mit einer entsprechend hohen An- bzw. Einlagerung der in Rede stehenden Wirkstoffe an bzw. in die zugrundeliegende Schicht der Harnblase. Zudem kann auf dieser Basis auch das Lokalanästhetikum (Komponente (c)) seine Wirkung optimal entfalten.For purposes of the uses according to the invention, the composition according to the invention can be instilled or applied topically in the urogenital region, in particular in the urinary bladder. In this case, the instillation or the application should take place in the preferably previously emptied bladder. In this regard, the composition of the invention may remain in the urinary bladder, for example, for a period of several minutes to a few hours, to allow for optimal action of the drugs on the urothelium. By the inventively provided composition thereby a particularly efficient interaction of the present in particular in specific amounts or doses of active ingredients in the form of components (a) or (b) with the urothelium is possible, along with a correspondingly high arrival or storage of in Talking drugs on or in the underlying layer of the bladder. In addition, the local anesthetic (component (c)) can optimally unfold its effect on this basis.
In diesem Zusammenhang kann insbesondere derart vorgegangen werden, dass das zugrundeliegende Volumen der Zusammensetzung, welche sich insbesondere in der nachfolgend noch beschriebenen Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung befindet, nach vollständiger Entleerung der Harnblase in die Harnblase instilliert wird, wobei das zugrundeliegende Volumen insbesondere etwa 50 ml betragen sollte. Um optimale Ergebnisse zu erreichen, sollte die Zusammensetzung nach der Erfindung möglichst lange in der Harnblase verbleiben, und zwar - wie zuvor beschrieben - für einen Zeitraum von mehreren Minuten bis mehreren Stunden. In this context, it is possible in particular to proceed in such a way that the underlying volume of the composition, which is in particular in the storage or application device described below, is instilled after complete emptying of the urinary bladder into the bladder, wherein the underlying volume is in particular about 50 ml should be. For optimum results, the composition according to the invention should remain in the urinary bladder for as long as possible, as described above, for a period of several minutes to several hours.
Beispielsweise kann im Rahmen der Behandlung von Cystitis bzw. interstitieller Cystitis derart vorgegangen werden, die Instillation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung für einen Zeitraum von vier Wochen jeweils einmal pro Woche durchzuführen, wobei die diesbezügliche Einzeldosis an Chondroitinsulfat bzw. Komponente (a) beispielsweise etwa 1.000 mg oder aber beispielsweise etwa 225 mg, die Einzeldosis an Hyaluronsäure bzw. Komponente (b) beispielsweise etwa 800 mg und die Einzeldosis an Lokalanästhetikum bzw. Komponente (c) in einem Volumen der Zusammensetzung von etwa 50 ml betragen sollte. Im Rahmen einer Erhaltungstherapie kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung anschließend beispielsweise einmal pro Monat angewendet werden, insbesondere bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Von dem vorgenannten beispielhaften Therapieschema kann jedoch auch abgewichen werden, sofern einzelfallbezogen erforderlich.For example, in the context of the treatment of cystitis or interstitial cystitis, it is possible to carry out the instillation of the composition according to the invention for a period of four weeks, once a week, with the respective single dose of chondroitin sulfate or component (a), for example, about 1,000 mg or but for example about 225 mg, the single dose of hyaluronic acid or component (b) should be, for example, about 800 mg and the single dose of local anesthetic or component (c) in a volume of the composition should be about 50 ml. As part of a maintenance therapy, the composition according to the invention can then be applied, for example, once a month, in particular until the symptoms have completely subsided. However, it is also possible to deviate from the aforementioned exemplary therapy scheme if required in a given case.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verwendungen der Zusammensetzung nach der Erfindung ist zudem darin zu sehen, dass diese hinsichtlich ihrer Anwendung sicher ist und während der Behandlung im Allgemeinen keine nennenswerten Nebenwirkungen auftreten, insbesondere da es sich bei den eingesetzten Substanzen nicht zuletzt auf Basis der Wirkkomponenten (a) und (b) um biokompatible Stoffe handelt. Die besonders gute Verträglichkeit steht insbesondere mit der Verwendung von Chondroitinsulfat marinen Ursprungs bzw. Hyaluronsäure nichttierischen Ursprungs in Zusammenhang. Zudem weisen auch die erfindungsgemäß eingesetzten Lokalanästhetika, insbesondere im Hinblick auf Lidocain bzw. Lidocainhydrochlorid, eine gute Verträglichkeit auf.A further advantage of the inventive uses of the composition according to the invention is also to be seen in the fact that it is safe in terms of their application and during treatment generally no significant side effects occur, especially since it is not least based on the active components ( a) and (b) are biocompatible substances. The particularly good compatibility is associated in particular with the use of chondroitin sulfate of marine origin or hyaluronic acid of non-animal origin. In addition, the local anesthetics used according to the invention, in particular with regard to lidocaine or lidocaine hydrochloride, also have good compatibility.
Durch die zweckgerichtete Verwendung der vorgenannten speziellen Dosen bzw. Wirkstoffmengen der Komponententen (a), (b) bzw. (c) wird zudem die hohe Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weiterführend optimiert, welche zudem durch das erfindungsgemäß gegebenenfalls vorgesehene Puffersystem nicht nachteilig beeinträchtigt wird. Vielmehr führt der gezielte Einsatz des in Rede stehenden Puffersystems gemäß Komponente (d) in Kombination mit den weiteren erfindungsgemäßen Maßnahmen zu einer effektiven Stabilisierung der Zusammensetzung, was gleichermaßen zu einer hohen Anwendungssicherheit und Aufrechterhaltung der Wirksamkeit bzw. Wirkeffizienz führt.By the purposeful use of the abovementioned special doses or active ingredient amounts of the components (a), (b) or (c), furthermore, the high activity of the composition according to the invention is further optimized which, moreover, is not adversely affected by the buffer system optionally provided according to the invention. On the contrary, the targeted use of the buffer system according to component (d) in combination with the further measures according to the invention leads to an effective stabilization of the composition, which likewise leads to a high degree of application safety and maintenance of the effectiveness or effective efficiency.
Zusammenfassend handelt es sich bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise um ein Medizinprodukt, das gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform eine speziell dosierte Lösung bzw. Dispersion der Wirkstoffe auf Basis der Komponenten (a) und (b) sowie der Komponente (c) enthält bzw. darstellt.In summary, the composition according to the invention is preferably a medical product which, according to one embodiment of the invention, contains or represents a specially dosed solution or dispersion of the active ingredients based on components (a) and (b) and component (c).
Im Allgemeinen kann die Zusammensetzung mindestens einmal pro Woche, vorzugsweise über einen Zeitraum von vorzugsweise mindestens einem Monat, mittels Instillation bzw. zur topischer Applikation in die Harnblase verabreicht werden.In general, the composition can be used at least once a week, preferably over a period of preferably at least one month, be administered by instillation or for topical application in the bladder.
Was die erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche bzw. deren Verwendungen im Allgemeinen anbelangt, so kann die Zusammensetzung insbesondere mit einem Volumen der Zusammensetzung von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50±1)ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, und/oder einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (1.250 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (150 ± 10) mg bis (1.100 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (200 ± 10) mg bis (1.000 ± 100) mg, und/oder einer Wirkstoffmenge an Hyaluronsäure und/oder physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) in einem Bereich von (50 ± 25) mg bis (1.000 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (900 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (150 ± 25) mg bis (800 ± 100) mg, und/oder einer Wirkstoffmenge an Lokalanästhetikum (Komponente (c)) in einem Bereich von (1 ± 0,5) mg bis (2.500 ± 250) mg, insbesondere in einem Bereich von (10 ± 1) mg bis (2.000 ± 200) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (100 ± 1) mg bis (1.500 ± 150) mg, insbesondere mindestens einmal pro Woche, vorzugsweise über einen Zeitraum von vorzugsweise mindestens einem Monat, in die Harnblase verabreicht und/oder instilliert und/oder vorzugsweise topisch appliziert werden bzw. zur mindestens wöchentlichen Verabreichung (mindestens einmal pro Woche), vorzugsweise über einen Zeitraum von vorzugsweise mindestens einem Monat, mittels Instillation und/oder topischer Applikation in die Harnblase hergerichtet sein bzw. kann die Zusammensetzung mindestens einmal pro Woche, vorzugsweise über einen Zeitraum von vorzugsweise mindestens einem Monat, mittels Instillation und/oder zur topischer Applikation in die Harnblase verabreicht werden.As regards the composition according to the invention as such or its uses in general, the composition may in particular have a volume of the composition of (50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2) ml ( 50 ± 1) ml, more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml, and / or an amount of active ingredient of chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a range of ( 100 ± 25) mg to (1250 ± 100) mg, especially in a range of (150 ± 10) mg to (1100 ± 100) mg, preferably in a range of (200 ± 10) mg to (1000 ± 100) mg , and / or an amount of active ingredient of hyaluronic acid and / or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) in a range of (50 ± 25) mg to (1000 ± 100) mg, in particular in a range of (100 ± 25) mg to (900 ± 100) mg, preferably in a range of (150 ± 25) mg to ( 800 ± 100) mg, and / or an amount of active local anesthetic (component (c)) in a range of (1 ± 0.5) mg to (2500 ± 250) mg, especially in a range of (10 ± 1) mg bis (2,000 ± 200) mg, preferably in a range of (100 ± 1) mg to (1,500 ± 150) mg, especially at least once a week, preferably over a period of preferably at least one month, administered to the bladder and / or instilled and / or preferably administered topically or at least weekly administration (at least once a week), preferably over a period of preferably at least one month, prepared by instillation and / or topical application in the bladder or the composition can at least once per week, preferably over a period of preferably at least one month, be administered by instillation and / or for topical application in the bladder.
Für weitergehende Einzelheiten zu den erfindungsgemäßen Verwendungen der Zusammensetzung nach der Erfindung kann auf die Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf die erfindungsgemäßen Verwendungen entsprechend gelten.For further details on the uses of the composition according to the invention, reference may be made to the statements on the other aspects of the invention, which apply correspondingly with respect to the uses according to the invention.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zeichnet sich auch in diesem Zusammenhang über eine hervorragende Lagerstabilität und über eine hohe Wirkeffizienz aus, einhergehend mit einem nachhaltigen schmerzstillenden Effekt, wie zuvor angeführt.The composition of the invention is also characterized in this context by an excellent storage stability and high efficiency, along with a sustained analgesic effect, as stated above.
Gemäß einem wiederum weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorliegende Erfindung gleichermaßen eine Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, insbesondere ein Aufbewahrungs- bzw. Applikationsbehältnis, insbesondere in Form einer vorzugsweise sterilen Spritze, insbesondere Applikationsspritze, vorzugsweise Einweg-Applikationsspritze, vorzugsweise zur Instillation bzw. zur vorzugsweise topischen Applikation in den Urogenitalbereich, insbesondere in die Harnblase, enthaltend eine Zusammensetzung nach der Erfindung, wie zuvor definiert.According to yet another aspect of the present invention, the present invention equally relates to a storage or application device, in particular a storage or application container, in particular in the form of a preferably sterile syringe, in particular syringe, preferably disposable syringe, preferably for instillation or for preferably topical application in the urogenital area, in particular in the urinary bladder, containing a composition according to the invention, as defined above.
In diesem Zusammenhang betrifft die vorliegende Erfindung gemäß diesem Aspekt auch eine Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, insbesondere ein Aufbewahrungs- bzw. Applikationsbehältnis, insbesondere in Form einer vorzugsweise sterilen Spritze, insbesondere Applikationsspritze, vorzugsweise Einweg-Applikationsspritze, vorzugsweise zur Instillation bzw. zur vorzugsweise topischen Applikation in den Urogenitalbereich, insbesondere in die Harnblase, enthaltend eine Zusammensetzung, insbesondere wie zuvor definiert,
wobei die Zusammensetzung in Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen
- (a) Chondroitinsulfat und/oder ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a));
- (b) Hyaluronsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)); und
- (c) mindestens ein Lokalanästhetikum (Komponente (c));
wherein the composition in combination and in each case in effective, in particular pharmaceutically effective amounts
- (a) chondroitin sulfate and / or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a));
- (b) hyaluronic acid and / or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)); and
- (c) at least one local anesthetic (component (c));
Insbesondere kann die Zusammensetzung außerdem (d) ein Puffersystem, insbesondere Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (d)) enthalten.In particular, the composition may also contain (d) a buffer system, in particular dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (d)).
Zudem kann die Zusammensetzung außerdem (e) mindestens einen physiologisch verträglichen Elektrolyten (Komponente (e)) enthalten.In addition, the composition may also contain (e) at least one physiologically acceptable electrolyte (component (e)).
Erfindungsgemäß ist es dabei bevorzugt, wenn die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung ein Aufnahme- bzw. Füllvolumen von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, aufweist.According to the invention, it is preferred if the storage or application device has a receiving or filling volume of (50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2) ml, preferably (50 ± 1) ml , more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml.
Insbesondere kann die Zusammensetzung eine Wirkstoffmenge an (a) Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (1.250 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (150 ± 10) mg bis (1.100 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (200 ± 10) mg bis (1.000 ± 100) mg, aufweisen.In particular, the composition may contain an amount of active ingredient of (a) chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a range of (100 ± 25) mg to (1250 ± 100) mg, especially in a range of (150 ± 10) mg to (1100 ± 100) mg, preferably in a range of (200 ± 10) mg to (1000 ± 100) mg.
Zudem kann die Zusammensetzung eine Wirkstoffmenge an (b) Hyaluronsäure und/oder physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) in einem Bereich von (50 ± 25) mg bis (1.000 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (900 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (150 ± 25) mg bis (800 ± 100) mg, aufweisen.In addition, the composition may contain an amount of active ingredient of (b) hyaluronic acid and / or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) in a range of (50 ± 25) mg to (1000 ± 100) mg, especially in one range from (100 ± 25) mg to (900 ± 100) mg, preferably in a range of (150 ± 25) mg to (800 ± 100) mg.
Weiterhin kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Wirkstoffmenge an (c) Lokalanästhetikum (Komponente (c)) in einem Bereich von (1 ± 0,5) mg bis (2.500 ± 250) mg, insbesondere in einem Bereich von (10 ± 1) mg bis (2.000 ± 200) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (100 ± 1) mg bis (1.500 ± 150) mg, aufweisen.Furthermore, the composition according to the invention may contain an amount of active ingredient of (c) local anesthetic (component (c)) in a range of (1 ± 0.5) mg to (2.500 ± 250) mg, especially in a range of (10 ± 1) mg to (2,000 ± 200) mg, preferably in a range of (100 ± 1) mg to (1,500 ± 150) mg.
Erfindungsgemäß kann es zudem gemäß einer ersten Ausführungsform vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung das Puffersystem, insbesondere das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (d)) in einer Gesamtmenge an Puffersystem, insbesondere an Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (d)) von (87,5 ± 85) mg, insbesondere in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 75) mg, vorzugsweise in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 62,5) mg, bevorzugt in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 50) mg, besonders bevorzugt in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 45) mg, ganz besonders bevorzugt in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 40) mg, noch weiter bevorzugt in einer Gesamtmenge von etwa 87,5 mg, aufweist. According to the invention, it can also be provided according to a first embodiment that the composition comprises the buffer system, in particular the dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffer system, (component (d)) in a total amount of buffer system, in particular dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffer system, (component (d) ) of (87.5 ± 85) mg, especially in a total amount of (87.5 ± 75) mg, preferably in a total amount of (87.5 ± 62.5) mg, preferably in a total amount of (87.5 ± 50) mg, more preferably in a total amount of (87.5 ± 45) mg, most preferably in a total amount of (87.5 ± 40) mg, even more preferably in a total amount of about 87.5 mg ,
Erfindungsgemäß kann es zudem gemäß einer zweiten Ausführungsform vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung das Puffersystem, insbesondere das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (d)) in einer Gesamtmenge an Puffersystem, insbesondere an Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (d)) von (52,5 ± 50) mg, insbesondere in einer Gesamtmenge von (52,5 ± 45) mg, vorzugsweise in einer Gesamtmenge von (52,5 ± 40) mg, bevorzugt in einer Gesamtmenge von (52,5 ± 30) mg, besonders bevorzugt in einer Gesamtmenge von (52,5 ± 25) mg, ganz besonders bevorzugt in einer Gesamtmenge von (52,5 ± 20) mg, noch weiter bevorzugt in einer Gesamtmenge von etwa 52,5 mg, aufweist.According to the invention, it can also be provided according to a second embodiment that the composition comprises the buffer system, in particular the dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffer system (component (d)) in a total amount of buffer system, in particular dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffer system, (component (d) ) of (52.5 ± 50) mg, especially in a total amount of (52.5 ± 45) mg, preferably in a total amount of (52.5 ± 40) mg, preferably in a total amount of (52.5 ± 30 ), more preferably in a total amount of (52.5 ± 25) mg, most preferably in a total amount of (52.5 ± 20) mg, even more preferably in a total amount of about 52.5 mg.
Insbesondere kann die Zusammensetzung den Elektrolyten (Komponente (e)) in einer Menge von (400 ± 300) mg, insbesondere in einer Menge von (400 ± 200) mg, vorzugsweise in einer Menge von (400 ± 100) mg, bevorzugt in einer Menge von (400 ± 50) mg, besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 400 mg, enthalten.In particular, the composition may be added to the electrolyte (component (e)) in an amount of (400 ± 300) mg, especially in an amount of (400 ± 200) mg, preferably in an amount of (400 ± 100) mg, preferably in one Amount of (400 ± 50) mg, more preferably in an amount of about 400 mg.
Erfindungsgemäß kann es zudem vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in Form eines Alkalisalzes, vorzugsweise in Form eines Natrium-Salzes, vorliegt. According to the invention, it can also be provided that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) is present in the form of an alkali metal salt, preferably in the form of a sodium salt.
Gleichermaßen kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in Form von Chondroitinsulfat-Natrium (Natrium-Chondroitinsulfat) vorliegt.Similarly, it may be provided according to the invention that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in the form of chondroitin sulfate sodium (sodium chondroitin sulfate) is present.
Zudem kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) in Form eines Alkalisalzes, vorzugsweise in Form eines Natrium-Salzes, und/oder in Form eines Alkalihyaluronates vorliegen.In addition, the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) may be in the form of an alkali metal salt, preferably in the form of a sodium salt, and / or in the form of an alkali hyaluronate.
Insbesondere kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) in Form von Natriumhyaluronat vorliegen.In particular, the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) may be present in the form of sodium hyaluronate.
Weiterhin kann das Lokalanästhetikum (Komponente (c)) ausgewählt sein aus der Gruppe von Lokalanästhetika vom Estertyp und Lokalanästhetika vom Amidtyp, insbesondere aus der Gruppe von Benzocain, Procain, Tetracain, Lidocain, Etidocain, Prilocain, Mepivacain, Bupivacain und S-Ropivacain oder deren Salzen sowie deren Kombinationen oder Mischungen, vorzugsweise Lidocain und/oder dessen Salzen.Furthermore, the local anesthetic (component (c)) may be selected from the group of ester-type local anesthetics and amide-type local anesthetics, in particular from the group of benzocaine, procaine, tetracaine, lidocaine, etidocaine, prilocaine, mepivacaine, bupivacaine and s-ropivacaine or theirs Salts and their combinations or mixtures, preferably lidocaine and / or its salts.
Erfindungsgemäß kann es insbesondere vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung als Lokalanästhetikum (Komponente (c)) Lidocain und/oder dessen Salze, insbesondere Lidocainhydrochlorid, enthält. Insbesondere kann das Lokalanästhetikum (Komponente (c)) somit Lidocain und/oder dessen Salze, insbesondere Lidocainhydrochlorid, sein und/oder in Form von Lidocain und/oder dessen Salze, insbesondere Lidocainhydrochlorid, vorliegen.According to the invention it can be provided in particular that the composition contains as local anesthetic (component (c)) lidocaine and / or its salts, in particular Lidocainhydrochlorid. In particular, the local anesthetic (component (c)) may thus be lidocaine and / or its salts, in particular lidocaine hydrochloride, and / or in the form of lidocaine and / or its salts, in particular lidocaine hydrochloride.
Darüber hinaus kann das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (d)) als Alkalidihydrogenphosphat/Alkalimonohydrogenposphat-Puffersystem vorliegen bzw. ausgebildet sein. In diesem Zusammenhang kann das Alkalimetall ausgewählt sein aus Natrium und/oder Kalium, insbesondere Natrium.In addition, the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (d)) may be present as an alkali metal hydrogen phosphate / alkali monohydrogen phosphate buffer system. In this connection, the alkali metal may be selected from sodium and / or potassium, especially sodium.
Insbesondere kann das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (d)) als Natriumdihydrogenphosphat/Natriummonohydrogenposphat-Puffersystem, vorliegen bzw. ausgebildet sein.In particular, the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (d)) may be present as a sodium dihydrogen phosphate / sodium monohydrogen phosphate backbone system.
Darüber hinaus kann der Elektrolyt (Komponente (e)) in Form eines Alkalisalzes, insbesondere in Form eines Alkalichlorids, vorzugsweise in Form von Natriumchlorid, vorliegen bzw. ausgebildet sein. Insbesondere kann der Elektrolyt (Komponente (e)) Natriumchlorid sein.In addition, the electrolyte (component (e)) may be in the form of an alkali salt, in particular in the form of an alkali metal chloride, preferably in the form of sodium chloride. In particular, the electrolyte (component (e)) may be sodium chloride.
Was die Zusammensetzung weiterhin anbelangt, so kann diese einen pH-Wert in einem Bereich von 5,5 bis 8,0, insbesondere in einem Bereich von 5,6 bis 7,8, vorzugsweise in einem Bereich von 5,7 bis 7,5, bevorzugt in einem Bereich von 5,8 bis 7,2, besonders bevorzugt in einem Bereich von 6,0 bis 7,15, aufweisen. Further, as for the composition, it may have a pH in a range of 5.5 to 8.0, more preferably in a range of 5.6 to 7.8, preferably in a range of 5.7 to 7.5 , preferably in a range from 5.8 to 7.2, more preferably in a range from 6.0 to 7.15.
Insbesondere kann der pH-Wert der Zusammensetzung in einem Bereich von 5,5 bis 8,0, insbesondere in einem Bereich von 5,6 bis 7,8, vorzugsweise in einem Bereich von 5,7 bis 7,5, bevorzugt in einem Bereich von 5,8 bis 7,2, besonders bevorzugt in einem Bereich von 6,0 bis 7,15, konstant gehalten bzw. eingestellt sein.In particular, the pH of the composition may be in a range of 5.5 to 8.0, more preferably in a range of 5.6 to 7.8, preferably in a range of 5.7 to 7.5, preferably in a range from 5.8 to 7.2, more preferably in a range of 6.0 to 7.15, be kept constant or adjusted.
Der pH-Wert kann vorzugsweise mittels des Puffersystems, insbesondere des Alkalidihydrogenphosphat/Alkalimonohydrogenposphat-Puffersystems, (Komponente (d)) eingestellt bzw. vorgegeben sein.The pH may preferably be adjusted or predetermined by means of the buffer system, in particular the alkali metal hydrogen phosphate / alkali monohydrogen phosphate buffer system (component (d)).
Insbesondere kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C eine dynamische Viskosität von mindestens 2.000 mPas, insbesondere mindestens 4.000 mPas, vorzugsweise mindestens 5.000 mPas, bevorzugt mindestens 5.250 mPas, aufweisen.In particular, the composition may have at a temperature of 20 ° C. a dynamic viscosity of at least 2,000 mPas, in particular at least 4,000 mPas, preferably at least 5,000 mPas, preferably at least 5,250 mPas.
Gleichermaßen kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C eine dynamische Viskosität von höchstens 7.900 mPas, insbesondere höchstens 6.900 mPas, vorzugsweise höchstens 6.000 mPas, bevorzugt höchstens 5.750 mPas, aufweisen.Likewise, at a temperature of 20 ° C., the composition can have a dynamic viscosity of at most 7,900 mPas, in particular at most 6,900 mPas, preferably at most 6,000 mPas, preferably at most 5,750 mPas.
Zudem kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C eine dynamische Viskosität im Bereich von 2.000 mPas bis 7.900 mPas, insbesondere im Bereich von 4.000 mPas bis 6.900 mPas, vorzugsweise im Bereich von 5.000 mPas bis 6.000 mPas, bevorzugt im Bereich von 5.250 mPas bis 5.750 mPas, aufweisen.In addition, at a temperature of 20 ° C., the composition can have a dynamic viscosity in the range from 2,000 mPas to 7,900 mPas, in particular in the range from 4,000 mPas to 6,900 mPas, preferably in the range from 5,000 mPas to 6,000 mPas, preferably in the range from 5,250 mPas to 5,750 mPas.
Weiterhin kann die Zusammensetzung eine Osmolalität im Bereich von 150 mosmol/kg bis 600 mosmol/kg, insbesondere im Bereich von 200 mosmol/kg bis 550 mosmol/kg, vorzugsweise im Bereich von 250 mosmol/kg bis 500 mosmol/kg, bevorzugt im Bereich von 275 mosmol/kg bis 450 mosmol/kg, besonders bevorzugt im Bereich von 300 mosmol/kg bis 400 mosmol/kg, aufweisen.Furthermore, the composition may have an osmolality in the range of 150 mosmol / kg to 600 mosmol / kg, in particular in the range of 200 mosmol / kg to 550 mosmol / kg, preferably in the range of 250 mosmol / kg to 500 mosmol / kg, preferably in the range from 275 mosmol / kg to 450 mosmol / kg, more preferably in the range of 300 mosmol / kg to 400 mosmol / kg.
Weiterhin kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C und bei einem Druck von 1.013,25 mbar (Atmosphärendruck) eine Dichte im Bereich von 1,001 g/cm3 bis 1,5 g/cm3, insbesondere im Bereich von 1,005 g/cm3 bis 1,25 g/cm3, vorzugsweise im Bereich von 1,0075 g/cm3 bis 1,1 g/cm3, bevorzugt im Bereich von 1,0075 g/cm3 bis 1,075 g/cm3, besonders bevorzugt im Bereich von 1,0075 g/cm3 bis 1,05 g/cm3, aufweisen.Furthermore, the composition at a temperature of 20 ° C and at a pressure of 1013.25 mbar (atmospheric pressure), a density in the range of 1.001 g / cm 3 to 1.5 g / cm 3 , in particular in the range of 1.005 g / cm 3 to 1.25 g / cm 3 , preferably in the range of 1.0075 g / cm 3 to 1.1 g / cm 3 , preferably in the range of 1.0075 g / cm 3 to 1.075 g / cm 3 , more preferably in the range of 1.0075 g / cm 3 to 1.05 g / cm 3 .
Insbesondere kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C und bei einem Druck von 1.013,25 mbar (Atmosphärendruck) eine relative Dichte, bezogen auf reines Wasser, im Bereich von 1,001 bis 1,5, insbesondere im Bereich von 1,005 bis 1,25, vorzugsweise im Bereich von 1,0075 bis 1,1, bevorzugt im Bereich von 1,0075 bis 1,075, besonders bevorzugt im Bereich von 1,0075 bis 1,05, aufweisen.In particular, at a temperature of 20 ° C and at a pressure of 1013.25 mbar (atmospheric pressure), the composition may have a relative density, based on pure water, in the range of 1.001 to 1.5, in particular in the range of 1.005 to 1.25 , preferably in the range of 1.0075 to 1.1, preferably in the range of 1.0075 to 1.075, more preferably in the range of 1.0075 to 1.05.
Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, wenn die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einem Volumen von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, enthält.According to the invention it is preferred if the storage or application device, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, with a volume of (50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2 ) ml, preferably (50 ± 1) ml, more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml.
Insbesondere kann die Zusammensetzung mit einem Volumen von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, vorliegen.In particular, the composition may have a volume of (50 ± 10) ml, especially (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2) ml, preferably (50 ± 1) ml, most preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml are present.
Erfindungsgemäß ist es zudem bevorzugt, wenn die Zusammensetzung als wässrige Zusammensetzung vorliegt. Insbesondere kann die Zusammensetzung insbesondere wässrig basiert sein bzw. wässrig formuliert vorliegen, insbesondere in Form einer wässrigen Lösung bzw. wässrigen Suspension, vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung.In addition, it is preferred according to the invention if the composition is present as an aqueous composition. In particular, the composition may in particular be aqueous-based or be in aqueous form, in particular in the form of an aqueous solution or aqueous suspension, preferably in the form of an aqueous solution.
Insbesondere kann die Zusammensetzung Wasser, insbesondere gereinigtes Wasser, enthalten. Insbesondere kann die Zusammensetzung Wasser als pharmazeutisch verträglichen Träger (Exzipienten) enthalten. Erfindungsgemäß kann die Zusammensetzung dabei wässrig basiert ausgebildet sein. In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung einen Gehalt an Wasser von mindestens 50 Gew.-%, insbesondere mindestens 75 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 80 Gew.-%, bevorzugt mindestens 90 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 95 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, aufweisen.In particular, the composition may contain water, especially purified water. In particular, the composition may contain water as a pharmaceutically acceptable carrier (excipient). According to the invention, the composition may be formed aqueous based. In this context, the composition may have a water content of at least 50% by weight, in particular at least 75% by weight, preferably at least 80% by weight, preferably at least 90% by weight, particularly preferably at least 95% by weight. , based on the composition.
Erfindungsgemäß kann die für die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung vorgesehene Zusammensetzung nach der Erfindung aus den vorgenannten Komponenten (a), (b), (c), gegebenenfalls (d), gegebenenfalls (e) sowie gegebenenfalls Wasser, insbesondere aus den vorgenannten Komponenten (a), (b), (c) und gegebenenfalls (d) sowie gegebenenfalls Wasser, bestehen. According to the invention, the composition provided for the storage or application device according to the invention can be prepared from the abovementioned components (a), (b), (c), optionally (d), optionally (e) and optionally water, in particular from the abovementioned components ( a), (b), (c) and optionally (d) and optionally water.
Für weitergehende Einzelheiten zu der erfindungsgemäßen Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, welche die Zusammensetzung nach der Erfindung enthält, kann zudem auf die Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf die erfindungsgemäße Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung entsprechend gelten.For further details regarding the storage or application device according to the invention, which contains the composition according to the invention, reference may also be made to the comments on the other aspects of the invention, which apply correspondingly with respect to the storage or application device according to the invention.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem wiederum weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung - auch die Verpackungseinheit nach der Erfindung, welche mindestens eine Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, wie zuvor definiert, enthält. In diesem Zusammenhang kann die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung in einer vor Kontaminationen schützenden Umverpackung eingebracht vorliegen. Für weitergehende Einzelheiten zu der erfindungsgemäßen Verpackungseinheit kann auf die Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf die erfindungsgemäße Verpackungseinheit entsprechend gelten.Moreover, the present invention - according to yet another aspect of the present invention - also relates to the packaging unit according to the invention, which contains at least one storage or application device, as defined above. In this context, the storage or application device may be present in an outer packaging that protects against contamination. For further details of the packaging unit according to the invention, reference may be made to the remarks on the other aspects of the invention, which apply correspondingly in relation to the packaging unit according to the invention.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung - auch das erfindungsgemäße Kit, insbesondere Instillationssystem, umfassend (i) mindestens eine Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, wie zuvor definiert, und (ii) mindestens eine Zusammensetzung, wie zuvor definiert, insbesondere wobei die Zusammensetzung vorzugsweise anwendungs-, dosier- bzw. applikationsfertig in der Aufbewahrungs- und/oder Applikationsvorrichtung vorliegt, und (iii) mindestens eine an die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung anschließbare Instillationsvorrichtung, insbesondere in Form eines Instillationsschlauches oder dergleichen.Finally, according to a further aspect of the present invention, the present invention also relates to the kit according to the invention, in particular instillation system comprising (i) at least one storage or application device as defined above, and (ii) at least one composition as defined above, in particular wherein the composition is preferably present in the storage and / or application device ready for application, dosing or application, and (iii) at least one instillation device connectable to the storage or application device, in particular in the form of an instillation tube or the like.
Für weitergehende Einzelheiten zu dem erfindungsgemäßen Kit kann auf die vorangegangenen Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf das erfindungsgemäße Kit entsprechend gelten.For further details on the kit according to the invention, reference may be made to the preceding remarks on the other aspects of the invention, which apply correspondingly in relation to the kit according to the invention.
Was die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende prophylaktische bzw. therapeutische Behandlung der vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, bevorzugt von Cystitis, besonders bevorzugt von interstitieller Cystitis, weiterhin anbelangt, so kann diese insbesondere auch eine symptomatische bzw. topische (lokale) Schmerzbehandlung und/oder Schmerztherapie umfassen, insbesondere was die Verringerung von Schmerzen im Bereich des Urogenitaltraktes bzw. der Harnblase anbelangt. Folglich wird erfindungsgemäß im Hinblick auf die zugrundeliegenden und oftmals mit mitunter starken Schmerzen einhergehenden Erkrankungen, wie Cystitis, besonders bevorzugt interstitieller Cystitis, gleichermaßen ein effektives schmerztherapeutisches Konzept bereitgestellt, bei welchem neben der mit der Verabreichung einhergehenden Reparatur der Blasenschleimhaut auch mit der Erkrankung einhergehende Schmerzen effektiv behandelt werden können.As far as the prophylactic or therapeutic treatment of the inflammatory diseases of the urogenital tract, in particular inflammatory diseases of the urinary bladder, preferably of cystitis, particularly preferably of interstitial cystitis, is concerned, this may in particular also be symptomatic or topical (local ) Pain treatment and / or pain therapy, in particular as regards the reduction of pain in the area of the genitourinary tract or the bladder. Thus, according to the invention, in view of the underlying and often associated with sometimes severe pain, such as cystitis, most preferably interstitial cystitis, an effective pain therapy concept is equally provided in which in addition to the bladder mucosal repair associated with the administration, pain associated with the disorder is also effective can be treated.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird somit insgesamt auf Basis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein leistungsfähiges Gesamtkonzept zur Behandlung von vorzugsweise entzündlichen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, wie Cystitis, bevorzugt interstitieller Cystitis, bereitgestellt, wonach die erfindungsgemäße Zusammensetzung neben ihrer hohen Grundwirksamkeit auch über verbesserte schmerzstillende Eigenschaften sowie über geringere Nebenwirkungen bei gleichzeitig hervorragender Handhabbarkeit und hoher Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, verfügt.In the context of the present invention, therefore, based on the composition according to the invention, a powerful overall concept for the treatment of preferably inflammatory diseases of the genitourinary tract, such as cystitis, preferably interstitial cystitis, is provided, according to which the composition according to the invention, in addition to its high basic activity, also has improved analgesic properties and also lower analgesic properties Side effects at the same time excellent handling and high stability, in particular storage stability, has.
Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen sowie Vorteile der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne Weiteres erkennbar und realisierbar, ohne dass er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.Further embodiments, modifications and variations as well as advantages of the present invention will be readily apparent to and realizable by those skilled in the art upon reading the description without departing from the scope of the present invention.
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung, ohne die vorliegende Erfindung jedoch hierauf zu beschränken.The following embodiments are merely illustrative of the present invention without, however, limiting the present invention thereto.
AUSFÜHRUNGSBEISPIELE EMBODIMENTS
HerstellungsbeispielePreparation Examples
Zur Herstellung von jeweils 50 ml einer klaren, gegebenenfalls leicht gelblich gefärbten wässrigen Lösung erfindungsgemäßer Zusammensetzungen wird in dem Fachmann an sich bekannter Weise vorgegangen.To prepare each 50 ml of a clear, optionally slightly yellowish colored aqueous solution of inventive compositions, the procedure is carried out in a manner known per se to those skilled in the art.
Zunächst wird bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck in einem Glasgefäß mit Rühreinrichtung eine definierte Teilmenge (insbesondere etwa 75 % des gewünschten Endvolumens) an gereinigtem Wasser vorgelegt. Unter Rühren werden zunächst ein Elektrolyt in Form von Natriumchlorid und nachfolgend die Komponenten des Puffersystems in Form von Natriumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung der Komponenten wird der pH-Wert bestimmt und auf den gewünschten Wert (z. B. pH-Wert von ca. 6,5), gegebenenfalls unter Verwendung von Phosphorsäure und/oder Natronlauge, eingestellt.First, a defined subset (in particular about 75% of the desired final volume) of purified water is initially introduced at room temperature and ambient pressure in a glass vessel with stirrer. With stirring, first an electrolyte in the form of sodium chloride and subsequently the components of the buffer system in the form of sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate are added. After complete dissolution of the components, the pH is determined and adjusted to the desired value (for example pH of about 6.5), if appropriate using phosphoric acid and / or sodium hydroxide solution.
Anschließend werden die nachfolgenden in den Rezepturbeispielen spezifizierten Mengen und Typen der weiteren Wirk- und Inhaltsstoffe unter Rühren hinzugegeben, und zwar Komponente (a) in Form von Chondroitinsulfat-Salz (Chondroitinsulfat-Natrium), Komponente (b) in Form von Natriumhyaluronat und Komponente (c) in Form von Lidocainhydrochlorid. Die Lösung wird mit weiterem Wasser auf das gewünschte Endvolumen von 50 ml aufgefüllt.Subsequently, the following quantities and types of further active ingredients and ingredients specified in the formulation examples are added with stirring, component (a) in the form of chondroitin sulfate salt (chondroitin sulfate sodium), component (b) in the form of sodium hyaluronate and component ( c) in the form of lidocaine hydrochloride. The solution is made up to the desired final volume of 50 ml with further water.
Anschließend wird der pH-Wert der erhaltenen Zusammensetzung nochmals bestimmt und gegebenenfalls nachreguliert. Auch die übrigen entsprechenden Spezifikationen der Lösungen werden auf die eingestellten bzw. vorgewählten Wertebereiche hin überprüft (z. B. Osmolalität; relative Dichte; mikrobiologische Reinheit und Sterilität; Ausschluss von Verunreinigungen, insbesondere Abbauprodukten der Inhalts- und Wirkstoffe; Viskosität; Aussehen).Subsequently, the pH of the composition obtained is determined again and optionally readjusted. The other corresponding specifications of the solutions are also checked for the set or preselected value ranges (eg osmolality, relative density, microbiological purity and sterility, exclusion of impurities, in particular decomposition products of the ingredients and active substances, viscosity, appearance).
Die so erhaltene Lösung kann anschließend einer Sterilfiltration unterzogen werden, beispielsweise mit Hilfe von Stickstoff über eine Filterkerze mit speziellem Filtersystem, und nachfolgend in ein insbesondere steriles Aufnahme- bzw. Applikationsbehältnis, wie einer Kunststoffspritze oder dergleichen, abgefüllt werden. Die erhaltene Zusammensetzung kann für weiterführende Stabilitätsuntersuchungen oder für entsprechende Anwendungs- bzw. Wirksamkeitsuntersuchungen verwendet werden.The solution thus obtained can then be subjected to sterile filtration, for example with the aid of nitrogen via a filter candle with a special filter system, and subsequently into a particularly sterile receiving or application container, such as a plastic syringe or the like, filled. The resulting composition can be used for further stability studies or for appropriate application or efficacy studies.
Nach dieser allgemeinen Herstellvorschrift werden die nachfolgend spezifizierten Rezepturen bzw. Zusammensetzungen durch Auflösen in Wasser der nachfolgenden Komponenten mit den diesbezüglichen Mengenangaben (Einwaage bei Herstellung der Zusammensetzung) hergestellt.According to this general preparation specification, the formulations or compositions specified below are prepared by dissolving in water the following components with the appropriate amounts (initial weight during preparation of the composition).
Dabei wird eine erste Serie (Serie I) von Zusammensetzungen auf Basis höherer Mengen an Chondroitinsulfat und eine zweite Serie (Serie II) von Zusammensetzungen auf Basis niedrigerer Mengen an Chondroitinsulfat hergestellt:A first series (series I) of compositions based on higher amounts of chondroitin sulfate and a second series (series II) of compositions based on lower amounts of chondroitin sulfate are prepared:
Serie I:Series I:
Zusammensetzungen A1, B1 bis B8, C1 und C2, D1 und D2, E1 bis E5 sowie F1 bis F4Compositions A1, B1 to B8, C1 and C2, D1 and D2, E1 to E5 and F1 to F4
Zusammensetzung A1 (Angabe pro 50 ml Zusammensetzung)
Der pH-Wert der Zusammensetzung A1 beträgt zudem etwa 6,5. The pH of composition A1 is also about 6.5.
Zusammensetzungen B1 bis B4Compositions B1 to B4
Es werden weitere Zusammensetzungen entsprechend der Zusammensetzung A1 hergestellt, jedoch mit der Maßgabe, dass unterschiedliche Mengen an Chondroitinsulfat-Natrium eingesetzt werden:
Zusammensetzungen B5 bis B8Compositions B5 to B8
Es werden nochmals weitere Zusammensetzungen entsprechend der Zusammensetzung A1 hergestellt, jedoch mit der Maßgabe, dass unterschiedliche Mengen an Natriumhyaluronat eingesetzt werden:
Zusammensetzungen C1 und C2Compositions C1 and C2
Es werden nochmals weitere Zusammensetzungen entsprechend der Zusammensetzung A1 hergestellt, jedoch mit der Maßgabe, dass das Chondroitinsulfat-Natrium (CS-Na) bei einer diesbezüglich eingesetzten Menge von jeweils 1.000 mg mit unterschiedlichen Molmassen eingesetzt wird:
Zusammensetzungen D1 und D2Compositions D1 and D2
Wiederum weitere Zusammensetzungen entsprechen der Zusammensetzung A1, jedoch mit der Maßgabe, dass das von Natriumhyluronat (HA-Na) bei einer diesbezüglich eingesetzten Menge von jeweils 800 mg mit unterschiedlichen Molmassen eingesetzt wird:
Zusammensetzungen E1 bis E5Compositions E1 to E5
Bei wiederum weiteren Zusammensetzungen auf Basis der Zusammensetzung A1 wird der pH-Wert wie folgt dargestellt variiert:
Zusammensetzungen F1 bis F4Compositions F1 to F4
Bei wiederum weiteren Zusammensetzungen wird das Puffersystem variiert; hierzu werden zu dem in Zusammensetzung A1 eingesetztem Phosphatpuffersystem korrelierende Mengen von Puffersystemen auf Basis von Kohlensäure/Bicarbonat, Essigsäure/Acetat, Kohlensäure/Silikat und Citronensäure/Citrat eingesetzt; die Zusammensetzungen F1 bis F4 entsprechen somit Zusammensetzung A1 mit der Maßgabe, dass diesbezüglich ein andersartiges Puffersystem eingesetzt wird:
Serie II:Series II:
Zusammensetzungen A1', B1' bis B8', C1' und C2', D1' und D2', E1' bis E5' sowie F1' bis F4'Compositions A1 ', B1' to B8 ', C1' and C2 ', D1' and D2 ', E1' to E5 'and F1' to F4 '
Zusammensetzung A1' (Angabe pro 50 ml Zusammensetzung)
Der pH-Wert der Zusammensetzung A1' beträgt zudem etwa 6,5.The pH of the composition A1 'is also about 6.5.
Zusammensetzungen B1' bis B4'Compositions B1 'to B4'
Es werden weitere Zusammensetzungen entsprechend der Zusammensetzung A1' hergestellt, jedoch mit der Maßgabe, dass unterschiedliche Mengen an Chondroitinsulfat-Natrium eingesetzt werden:
Zusammensetzungen B5' bis B8'Compositions B5 'to B8'
Es werden nochmals weitere Zusammensetzungen entsprechend der Zusammensetzung A1' hergestellt, jedoch mit der Maßgabe, dass unterschiedliche Mengen an Natriumhyaluronat eingesetzt werden:
Zusammensetzungen C1' und C2'Compositions C1 'and C2'
Es werden nochmals weitere Zusammensetzungen entsprechend der Zusammensetzung A1' hergestellt, jedoch mit der Maßgabe, dass das Chondroitinsulfat-Natrium (CS-Na) bei einer diesbezüglich eingesetzten Menge von jeweils 225 mg mit unterschiedlichen Molmassen eingesetzt wird:
Zusammensetzungen D1' und D2'Compositions D1 'and D2'
Wiederum weitere Zusammensetzungen entsprechen der Zusammensetzung A1', jedoch mit der Maßgabe, dass das von Natriumhyluronat (HA-Na) bei einer diesbezüglich eingesetzten Menge von jeweils 800 mg mit unterschiedlichen Molmassen eingesetzt wird:
Zusammensetzungen E1' bis E5' Compositions E1 'to E5'
Bei wiederum weiteren Zusammensetzungen auf Basis der Zusammensetzung A1' wird der pH-Wert wie folgt dargestellt variiert:
Zusammensetzungen F1' bis F4'Compositions F1 'to F4'
Bei wiederum weiteren Zusammensetzungen wird das Puffersystem variiert; hierzu werden zu dem in Zusammensetzung A1' eingesetztem Phosphatpuffersystem korrelierende Mengen von Puffersystemen auf Basis von Kohlensäure/Bicarbonat, Essigsäure/Acetat, Kohlensäure/Silikat und Citronensäure/Citrat eingesetzt; die Zusammensetzungen F1' bis F4' entsprechen somit Zusammensetzung A1' mit der Maßgabe, dass diesbezüglich ein andersartiges Puffersystem eingesetzt wird:
Stabilitätsuntersuchungenstability studies
An jeweiligen Chargen der Zusammensetzungen gemäß Serie I) und Serie II) gemäß den zuvor beschriebenen Rezeptururen werden Stabilitätsuntersuchungen durchgeführt.Stability tests are carried out on respective batches of the compositions according to series I) and series II) according to the formulations described above.
Zu diesem Zweck wird zu entsprechenden Lagerungszeiten bzw. -zeitpunkten zum einen der Gesamtgehalt an Abbauprodukten der in den angeführten Zusammensetzungen eingesetzten Komponenten, bestimmt, und zwar jeweils zu Beginn der Untersuchungen und bei entsprechenden Lagerzeiten von 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten, 18 Monaten, 24 Monaten, 36 Monaten und 39 Monaten. Zum anderen erfolgt über denselben Lagerzeitraum zu den vorgenannten Lagerzeiten auch eine Bestimmung des pH-Wertes sowie der Viskosität.For this purpose, at respective storage times or on the one hand, the total content of degradation products of the components used in the listed compositions, determined, respectively at the beginning of the investigations and with corresponding storage times of 3 months, 6 months, 12 months, 18 months , 24 months, 36 months and 39 months. On the other hand, over the same storage period to the aforementioned storage times, a determination of the pH and the viscosity.
Die Lagerung erfolgt dabei für eine erste Charge der Zusammensetzungen gemäß Serie I) bzw. Serie II) bei einer Temperatur von (25 ± 2) °C und bei einer relativen Luftfeuchte der Umgebung von (60 ± 5) % r.H. (nachfolgende Tabellen 1A bis 1F (Serie I) bzw. 1A' bis 1F' (Serie II)).The storage is carried out for a first batch of the compositions according to series I) or series II) at a temperature of (25 ± 2) ° C and at a relative humidity of the environment of (60 ± 5)% r.H. (following Tables 1A to 1F (Series I) and 1A 'to 1F' (Series II)).
Zudem wird für eine weitere Charge der Zusammensetzungen eine Lagerung bei einer Temperatur von (40 ± 2) °C und bei einer relativen Luftfeuchte der Umgebung von (75 ± 5) % r.H. durchgeführt (nachfolgende Tabellen 2A bis 2F (Serie I) bzw. 2A' bis 2F' (Serie II)).In addition, for a further batch of the compositions, storage at a temperature of (40 ± 2) ° C and at a relative humidity of the environment of (75 ± 5)% r.H. (Tables 2A to 2F (Series I) and 2A 'to 2F' (Series II) below).
Die nachfolgenden Tabellen 1A bis 1F und 2A bis 2F (Serie I) bzw. 1A' bis 1F' und 2A' bis 2F' (Serie II) zeigen die diesbezüglich ermittelten Ergebnisse.The following Tables 1A to 1F and 2A to 2F (Series I) and 1A 'to 1F' and 2A 'to 2F' (Series II) show the results obtained in this respect.
In den nachfolgenden Tabellen bedeutet „++“ einen Gesamtgehalt an Abbauprodukten („Abbau“) zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt von höchstens 3 %, bezogen auf die Gesamtkonzentration der Komponenten, bzw. eine Veränderung des pH-Wertes („pH“) bzw. der Viskosität („Visko“) zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt von höchstens 3 %, bezogen auf den jeweiligen Ausgangswert. Weiterhin bedeutet „+“ einen Gesamtgehalt an Abbauprodukten zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt von höchstens 5 %, bezogen auf die Gesamtkonzentration der Komponenten, bzw. eine Veränderung des pH-Wertes bzw. der Viskosität zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt von höchstens 5 %, bezogen auf den jeweiligen Ausgangswert. Schließlich bedeutet „-“ einen Gesamtgehalt an Abbauprodukten zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt von mehr als 5 %, bezogen auf die Gesamtkonzentration der Komponenten, bzw. eine Veränderung des pH-Wertes bzw. der Viskosität zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt von mehr als 5 %, bezogen auf den jeweiligen Ausgangswert.In the tables below, "++" means a total content of degradation products ("degradation") at the respective storage time of at most 3%, based on the total concentration of the components, or a change in the pH value ("pH") or the viscosity ("Viscous") at the respective storage time of not more than 3%, based on the respective initial value. Furthermore, "+" means a total content of degradation products for each Storage time of at most 5%, based on the total concentration of the components, or a change in the pH or the viscosity at the respective storage time of not more than 5%, based on the respective initial value. Finally, "-" means a total content of decomposition products at the respective storage time of more than 5%, based on the total concentration of the components, or a change in pH or viscosity at the respective storage time of more than 5%, based on the respective baseline.
Serie I:Series I:
Tabelle 1A [(25 ± 2) °C und (60 ± 5) % r.H.]:
Serie II:Series II:
Tabelle 1A' [(25 ± 2) °C und (60 ± 5) % r.H.]:
Ein charakteristisches Maß für die Stabilität einer Zusammensetzung ist zum einen die Konstanz des pH-Wertes bzw. der Viskosität sowie die Konstanz des Gehalts an Wirkstoffen (d. h. Komponente (a) sowie Komponente (b)). Weiterhin kann der Gehalt an Abbauprodukten in der Zusammensetzung bestimmt werden, um die Stabilität der Zusammensetzung zu bewerten.A characteristic measure of the stability of a composition is, on the one hand, the constancy of the pH or the viscosity and the constancy of the content of active ingredients (that is, component (a) and component (b)). Furthermore, the content of decomposition products in the composition can be determined to evaluate the stability of the composition.
Vor diesem Hintergrund zeigen die durchgeführten Stabilitätsuntersuchungen, dass sowohl die Menge der Wirkstoffkomponenten in der Zusammensetzung als auch deren spezielles Molekulargewicht und darüber hinaus auch der pH-Wert und maßgeblich auch das eingesetzte Puffersystem einen signifikanten Einfluss auf die Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, der zugrundeliegenden Zusammensetzungen ausüben, wobei die Zusammensetzung A1 bzw. A1' mit der speziellen Abstimmung der Komponenten die diesbezüglich besten Eigenschaften aufweist.Against this background, the stability studies carried out show that both the amount of the active ingredient components in the composition and their specific molecular weight and, moreover, the pH and also the buffer system used have a significant influence on the stability, in particular storage stability, of the underlying compositions , wherein the composition A1 or A1 'with the special vote of the components has the best properties in this regard.
Zudem zeigen die Untersuchungen unter Verwendung unterschiedlicher Puffersysteme, dass sich insbesondere mit dem erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Phosphatpuffersystem eine weiterführend verbesserte Langzeitstabilität erreichen lässt. Denn, wie die Stabilitätsuntersuchungen der Anmelderin in überraschender Weise zeigen, bewirkt insbesondere ein solches Phosphatpuffersystem die angestrebte und zuverlässige Langzeitstabilisierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auch über große Zeiträume. Ohne sich auf eine bestimmte Theorie beschränken oder festlegen zu wollen, lässt sich dieser Effekt des erfindungsgemäß in bevorzugter Weise eingesetzten Phosphatpuffersystems möglicherweise auch auf sekundäre Effekte beispielsweise im Hinblick auf eine weiterführende Stabilisierung der Matrix bzw. des Hydrogels auf Basis der Komponenten (a) bzw. (b) in der Zusammensetzung zurückführen.In addition, the investigations using different buffer systems show that, in particular with the phosphate buffer system preferably used according to the invention, a further improved long-term stability can be achieved. For, as the applicant's stability studies show in a surprising manner, in particular such a phosphate buffer system brings about the desired and reliable long-term stabilization of the composition according to the invention even over long periods of time. Without wishing to be limited or limited to a specific theory, this effect of the phosphate buffer system preferably used in accordance with the invention may also be based on secondary effects, for example with regard to further stabilization of the matrix or hydrogel based on components (a) or (b) in the composition.
Wie die vorstehend angeführten Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchungen der Anmelderin belegen, bedurfte es zur Auffindung einer stabilen Zusammensetzung für die Behandlung vorzugsweise entzündlicher Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere von entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, bevorzugt von Cystitis, nach Art der vorliegenden Erfindung eines intensiven Forschungsaufwands seitens der Anmelderin. As evidenced by Applicants' Stability Studies above, finding a stable composition for the treatment of inflammatory diseases of the genitourinary tract, particularly inflammatory diseases of the urinary bladder, preferably of cystitis, in the nature of the present invention required extensive research by the Applicant.
Die Ergebnisse belegen nicht zuletzt in ihrer Gesamtheit die ausgezeichnete Langzeitstabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.Not least in their entirety, the results prove the excellent long-term stability of the composition according to the invention.
Anwendungsbeobachtungen und WirksamkeitsstudienApplication observations and efficacy studies
Jeweiligen Gruppen von Probanden mit einer diagnostizierten interstitiellen (d. h. nichtbakteriellen) Cystitis werden über einen Zeitraum von zwei Monaten die oben angeführten Zusammensetzungen A1 sowie B1, B4 (Menge Chondroitinsulfat-Natrium); B5, B8 (Menge Natriumhyaluronat); C1, C2 (Molmasse Chondroitinsulfat-Natrium); D1, D2 (Molmasse Natriumhyaluronat) sowie E1 und E5 (pH-Wert) verabreicht. Die Verabreichung erfolgt mittels Instillation in die Harnblase. Die Verabreichung wird jeweils über einen Zeitraum von zwei Monaten wöchentlich wiederholt. Das Volumen der instillierten Zusammensetzung beträgt jeweils 50 ml. Pro Ansatz bzw. Zusammensetzung werden 10 Probanden untersucht. Die Untersuchungsabstände betragen jeweils 1 Woche, 2 Wochen, 1 Monat und schließlich 2 Monate, jeweils bezogen auf den Tag der Erstinstillation. Dabei werden folgende Untersuchungskomplexe durchgeführt:
- a) Im Rahmen des ersten Untersuchungskomplexes geben die Probanden ihr subjektives Empfinden anhand einer Schulnotenskala von 1 bis 6 (1 = sehr gut bis 6 = ungenügend) an, wobei auch beliebige Zwischenwerte möglich sind. Bei dieser Untersuchung wird insbesondere auf Schmerzen im Bereich der Harnblase sowie des Beckens, übermäßigen Harndrang und auf eine kleine Harnblasenkapazität abgestellt. Es werden die jeweiligen Mittelwerte sowie die dazugehörigen Standardabweichungen ermittelt.
- b) In einer zweiten Untersuchung wird einen Monat nach der ersten Applikation der vorgenannten Zusammensetzungen bei den jeweiligen Probandengruppen eine Zystoskopie (Blasenspiegelung) durchgeführt, wobei mittels Endoskop eine visuelle Begutachtung des Blasenurothels erfolgt.
- c) Darüber hinaus werden zum Versuchsbeginn sowie nach einem Monat Urinproben genommen und der Gehalt an Glykosaminoglykan im Urin in Anlehnung an das Verfahren nach
Whitley et al. (vgl. C. B., Ridnour, M. D., Draper, K. A., Dutton, C. M. and Negila, J. P.: Diagnostic test for mucoplysaccharidosis. I. Direct method for quantifying excessive urinary glycosaminoglycan excretion. Clin. Chem., 35: 374, 1989)
- a) Within the framework of the first investigation complex, the subjects state their subjective feeling on the basis of a school scale from 1 to 6 (1 = very good to 6 = insufficient), although any intermediate values are possible. This study focuses on bladder and pelvic pain, excessive urinary urgency and small urinary bladder capacity. The respective averages and the associated standard deviations are determined.
- b) In a second examination, one month after the first application of the abovementioned compositions, a cystoscopy (bladder mirroring) is carried out on the respective subject groups, a visual examination of the bladder urothelium being carried out by means of an endoscope.
- c) In addition, at the beginning of the test and after one month, urine samples are taken and the content of glycosaminoglycan in the urine is modeled on the method
Whitley et al. (CB, Ridnour, MD, Draper, KA, Dutton, CM and Negila, JP: Diagnostic test for mucoplysaccharidosis, I. Direct method for quantitative excretion of urinary glycosaminoglycan excretion, Clin. Chem., 35: 374, 1989).
Die Untersuchungen und Wirksamkeitsstudien zeigen, dass für die Zusammensetzung A1 im Vergleich zu den weiteren Zusammensetzungen, wie zuvor angeführt, die beste Wirksamkeit in Bezug auf die Behandlung der zugrundeliegenden Erkrankung in Form von interstitieller Cystitis vorliegt. Insbesondere kann eine deutliche Verbesserung des gesundheitlichen Wohlbefindens beobachtet werden, wobei zudem bei den Probanden der mit der Zusammensetzung A1 behandelten Gruppe ein nahezu intakter Blasenmucus und zudem keine Läsionen und keine Einblutungen im Urothel vorliegen. Insbesondere kann auch ein deutlicher Rückgang der Schmerzsymptomatik beobachtet werden. Zudem liegt eine deutliche Verbesserung des Glykosaminoglykangehalts vor. Die Untersuchungen zeigen somit insgesamt auch die hervorragende therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Konzeption.The studies and efficacy studies indicate that Composition A1 has the best efficacy in treating the underlying disease in the form of interstitial cystitis as compared to the other compositions, as noted above. In particular, a significant improvement in the well-being of the health can be observed, and in addition, in the subjects of the group treated with the A1 composition there is a virtually intact bladder mucus and, in addition, no lesions and no bleeding in the urothelium. In particular, a significant decrease in the pain symptoms can be observed. There is also a significant improvement in the glycosaminoglycan content. Overall, the investigations thus also show the outstanding therapeutic effectiveness of the concept according to the invention.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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Zitierte PatentliteraturCited patent literature
- WO 2004/073584 A2 [0039]WO 2004/073584 A2 [0039]
- US 6083933 A [0040]US 6083933A [0040]
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- 10. Auflage, Band 1, 1996, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, Seite 736, Stichwort: „Chondroitinsulfate“ [0103]10th Edition, Volume 1, 1996, Georg Thieme Verlag Stuttgart / New York, page 736, keyword: "chondroitin sulfates" [0103]
- 10. Auflage, Band 3, 1997, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, Seite 1820, Stichwort: „Hyaluronsäure“ [0125]10th Edition, Volume 3, 1997, Georg Thieme Verlag Stuttgart / New York, page 1820, keyword: "hyaluronic acid" [0125]
- 10. Auflage, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart/New York, Band 4, 1998, Seiten 3230 bis 3232, Stichwort: „pH“ [0157]10th edition, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart / New York, Volume 4, 1998, pages 3230 to 3232, keyword: "pH" [0157]
- ASTM F 1980 [0177]ASTM F 1980 [0177]
- Whitley et al. (vgl. C. B., Ridnour, M. D., Draper, K. A., Dutton, C. M. and Negila, J. P.: Diagnostic test for mucoplysaccharidosis. I. Direct method for quantifying excessive urinary glycosaminoglycan excretion. Clin. Chem., 35: 374, 1989) [0297]Whitley et al. (CB, Ridnour, MD, Draper, KA, Dutton, CM and Negila, JP: Diagnostic test for mucoply saccharidosis, I. Direct method for quantifying excessive urinary glycosaminoglycan excretion, Clin. Chem., 35: 374, 1989) [0297 ]
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