DE202017103290U1 - Composition for topical use, in particular for bladder instillation - Google Patents
Composition for topical use, in particular for bladder instillation Download PDFInfo
- Publication number
- DE202017103290U1 DE202017103290U1 DE202017103290.6U DE202017103290U DE202017103290U1 DE 202017103290 U1 DE202017103290 U1 DE 202017103290U1 DE 202017103290 U DE202017103290 U DE 202017103290U DE 202017103290 U1 DE202017103290 U1 DE 202017103290U1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- composition
- range
- component
- chondroitin sulfate
- hyaluronic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 584
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 11
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 190
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 179
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 133
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 126
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 117
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 100
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 96
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 96
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 69
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 48
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims abstract description 42
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 claims abstract description 40
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims abstract description 38
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 116
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 100
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 62
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 52
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 50
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 49
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 claims description 29
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 26
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 24
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 19
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 17
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 claims description 16
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 229940006423 chondroitin sulfate sodium Drugs 0.000 claims description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 11
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 claims description 6
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 6
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 claims description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 5
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 claims description 5
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 claims description 5
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 4
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 4
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940094517 chondroitin 4-sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 2
- 208000020390 granulomatous prostatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 98
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 12
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 6
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229940107200 chondroitin sulfates Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 4
- 208000014794 superficial urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 206010005084 bladder transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000001528 bladder urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 3
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 3
- ZCSHACFHMFHFKK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,5-trinitrobenzene;2,4,6-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)C1NC([N+]([O-])=O)NC([N+]([O-])=O)N1.CC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ZCSHACFHMFHFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- BUHVIAUBTBOHAG-FOYDDCNASA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(CNC=2C=3N=CN(C=3N=CN=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 BUHVIAUBTBOHAG-FOYDDCNASA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010069645 Reduced bladder capacity Diseases 0.000 description 1
- 208000006568 Urinary Bladder Calculi Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000022182 gross hematuria Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012154 short term therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Nebenwirkungen einer BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen, wobei die Zusammensetzung in Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen(a) Chondroitinsulfat und/oder ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)); und(b) Hyaluronsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)); enthält.A composition, in particular a pharmaceutical composition, for use in the prophylactic and / or therapeutic treatment of side effects of BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy), in particular malignant diseases of the genitourinary tract, in particular the bladder, preferably of especially malignant carcinomas, preferably of Bladder carcinoma, wherein the composition in combination and in each case in effective, in particular pharmaceutically effective amounts (a) chondroitin sulfate and / or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)); and (b) hyaluronic acid and / or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)); contains.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft das medizinisch-therapeutische Gebiet von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, wie Harnblasenkarzinomen, und einer damit in Verbindung stehenden BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie). Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung das Gebiet der Verhinderung bzw. Verringerung von mit einer BCG-Therapie einhergehenden bzw. hierdurch hervorgerufenen Nebenwirkungen.The present invention relates to the medical therapeutic field of, in particular, malignant diseases of the genitourinary tract, such as bladder carcinomas, and associated BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy). More particularly, the present invention relates to the field of preventing or reducing side effects associated with BCG therapy.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Nebenwirkungen einer BCG-Therapie bzw. bei der Verbesserung bzw. Erhöhung der Verträglichkeit einer BCG-Therapie von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, wie Harnblasenkarzinomen, bzw. zur Verwendung bei der Verbesserung bzw. Erhöhung der Wirksamkeit bzw. bei der Wirkverstärkung der in Rede stehenden BCG-Therapie. In diesem Zusammenhang betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Zusammensetzung zur Verwendung als Co-Therapeutikum bzw. zur Verwendung in der Co-Therapierung bei der in Rede stehenden BCG-Therapie. Gleichermaßen betrifft die vorliegende Erfindung auch entsprechende Verwendungen als solche der zugrundeliegenden Zusammensetzung sowie eine Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, welche eine entsprechende Zusammensetzung zur Verwendung nach der Erfindung enthält. Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine die erfindungsgemäße Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung enthaltende Verpackungseinheit sowie ein Kit, welches die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung nach der Erfindung, eine entsprechende Zusammensetzung zur Verwendung nach der Erfindung sowie eine an die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung als solche anschließbare Instillationsvorrichtung enthält.In particular, the present invention relates to a composition for use in the treatment of side effects of BCG therapy or in improving or increasing the compatibility of BCG therapy of, in particular, malignant diseases of the urogenital tract, such as bladder carcinomas, or for use in the improvement or Increasing the effectiveness or in the active enhancement of the present BCG therapy. In this context, the present invention also relates to a composition for use as a co-therapeutic agent or for use in co-therapy in the subject BCG therapy. Likewise, the present invention also relates to corresponding uses as such of the underlying composition and to a storage or application device containing a corresponding composition for use in accordance with the invention. The present invention also relates to a packaging unit containing the storage or application device according to the invention and to a kit which comprises the storage or application device according to the invention, a corresponding composition for use according to the invention as well as a storage device which can be connected as such to the storage or application device Instillationsvorrichtung contains.
Unter dem Begriff „Blasenkrebs“, synonym auch als Blasenkarzinom bezeichnet, werden im Allgemeinen in der Harnblase vorkommende bzw. von der Harnblase ausgehende und insbesondere in bösartiger Form vorliegende Geschwülste bzw. Tumoren bezeichnet. Mit einem Anteil von etwa 2 % sämtlicher maligner Krebsarten stellt der Blasenkrebs eine relativ häufig auftretende Erkrankung dar, welche an fünfter bzw. zehnter Stelle der häufigsten Krebsarten bei Männern bzw. Frauen steht. In diesem Zusammenhang erkranken in Deutschland jährlich etwa 15.000 Menschen Blasenkrebs, wobei Männer mit jährlich über 10.000 Neuerkrankungen etwa doppelt so häufig wie Frauen von einer Blasenkrebserkrankung betroffen sind. Dabei liegt das mittlere Erkrankungsalter bei etwa 69 Jahren für Männer und bei etwa 73 Jahren für Frauen. In Industrieländern tritt das Harnblasenkarzinom rund sechs mal häufiger auf als in Entwicklungsländern, wobei die Häufigkeit der Erkrankung während des 20. Jahrhunderts insgesamt angestiegen ist.The term "bladder cancer", synonymously also referred to as bladder carcinoma, generally refers to tumors or tumors occurring in the urinary bladder or emanating from the bladder and present in particular in a malignant form. Bladder cancer is a relatively common disease, accounting for about 2% of all malignant cancers, being the fifth and tenth of the most common cancers in men and women, respectively. In this context, about 15,000 people develop bladder cancer in Germany every year, with men with more than 10,000 new cases every year being affected about twice as often as women by a bladder cancer disease. The mean age of onset is about 69 years for men and about 73 years for women. In industrialized countries, bladder cancer is about six times more common than in developing countries, with an overall increase in the incidence of the disease during the 20th century.
Was die Ursachen für die Entstehung eines Blasentumors anbelangt, so wurde für Zigarettenraucher ein diesbezüglich höheres Risiko im Vergleich zu Nichtrauchern nachgewiesen, wobei davon ausgegangen wird, dass der Anteil der Blasentumoren, die durch Zigarettenkonsum mitverursacht werden, an der Gesamtzahl diagnostizierter Blasentumore zwischen 30 % und 40 % beträgt. Einen großen Einfluss auf die Karzinomentstehung haben insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe. Neben dem Tabakkonsum können auch Medikamente mit der Entstehung von Blasentumoren in Verbindung gebracht werden, was auch für verschiedene Arbeitsstoffe, wie zum Beispiel aromatische Amine oder dergleichen, gilt. Zudem findet sich eine erhöhte Inzidenz des Blasenkarzinoms bei Patienten mit chronischen Harnwegsinfekten. Zudem können chronische Infektionen der Harnblase die Entstehung entsprechender Karzinome begünstigen. Auch chronische Entzündungen im Bereich der Harnblase können das Risiko für eine bösartige Tumorerkrankung erhöhen. Hierzu zählen insbesondere auch langwierige Blasensteinleiden sowie chronische Harnwegsinfekte.As regards the causes of bladder cancer, cigarette smokers have been shown to be at a higher risk than non - smokers, assuming that the proportion of bladder tumors contributed by cigarette smoking is between 30% and 30% of total bladder tumors diagnosed 40%. In particular, aromatic hydrocarbons have a major influence on carcinogenesis. In addition to tobacco use, drugs can also be associated with the formation of bladder tumors, which also applies to various agents, such as aromatic amines or the like. There is also an increased incidence of bladder cancer in patients with chronic urinary tract infections. In addition, chronic infections of the bladder may favor the development of corresponding carcinomas. Chronic inflammation in the urinary bladder can also increase the risk of developing a malignant tumor. These include, in particular, protracted bladder stone diseases as well as chronic urinary tract infections.
Der häufigste in der Harnblase vorkommende bösartige Tumor ist das vom Urothel der Harnblase ausgehende urotheliale Karzinom. Es können auch Plattenepithelkarzinome vorkommen, welche jedoch im Allgemeinen relativ selten auftreten. Bei der ersten Diagnose wird zu rund 75 % ein oberflächliches Karzinom aufgefunden. In etwa 20 % der Fälle ist das zugrundeliegende Karzinom bereist invasiv und in 5 % der vorliegenden Fälle liegen bereits Metasthasenbildungen vor.The most common malignancy occurring in the urinary bladder is the urothelial carcinoma emanating from the bladder urothelium. Squamous cell carcinomas may also occur, but these are generally relatively rare. At first diagnosis, about 75% of a superficial carcinoma is found. In about 20% of cases, the underlying carcinoma is already invasive and in 5% of cases present metastases are already present.
Die in Rede stehenden Harnblasenkarzinome fallen oftmals durch eine schmerzlose Mikrohämaturie, bei welcher Blut im Urin zunächst nicht durch optische Sichtkontrolle, sondern insbesondere mittels eines Streifentests nachgewiesen werden kann, bzw. durch eine schmerzlose Makrohämaturie, bei welcher Blut im Urin mit dem Auge sichtbar ist, auf. Zudem liegt mitunter eine Reizsymptomatik mit häufigem Wasserlassen und Dysurie, also einem erschwerten unangenehmen Wasserlassen, vor. Im fortgeschrittenen Tumorstadium können zudem Schmerzen in der Blasen- bzw. Darmregion auftreten.The bladder carcinomas in question often fall through a painless microhematuria, in which blood in the urine can be detected first not by optical visual inspection, but in particular by means of a strip test, or by a painless Gross hematuria, in which blood in the urine is visible to the eye, on. In addition, there is sometimes a sensory symptom with frequent urination and dysuria, so a difficult uncomfortable urination, before. In the advanced stage of the tumor, pain may also occur in the bladder or intestinal region.
Was die Therapie des Harnblasenkarzinoms anbelangt, so erfolgte diese insbesondere stadienabhängig und unter Berücksichtigung der Lebensumstände der betroffenen Patienten. As far as the treatment of bladder cancer is concerned, this was done in a stadium-dependent manner and taking into account the living conditions of the affected patients.
In diesem Zusammenhang kommt im Allgemeinen eine Behandlung oberflächlicher Tumoren auf Basis einer lokalen Verabreichung in Form einer intravesikalen Applikation bzw. Instillation in die Harnblase von Chemotherapeutika, wie beispielsweise Mitomycin C, welche auch unmittelbar postoperativ erfolgen kann, in Betracht.In this context, generally a treatment of superficial tumors on the basis of a local administration in the form of an intravesical application or instillation into the bladder of chemotherapeutic agents, such as mitomycin C, which can also take place immediately postoperatively into consideration.
Insbesondere für den Fall, dass das zugrundeliegende Karzinom als urotheliales Karzinom bzw. oberflächliches Karzinom (oberflächliches Harnblasenkarzinom) bzw. als Carcinoma in situ („Krebs am Ursprungsort“) vorliegt, kann eine Behandlung in Form einer BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie), gegebenenfalls begleitend zu einer insbesondere lokalen Chemotherapie bzw. begleitend zu anderen therapeutischen Maßnahmen, durchgeführt werden. Bei BCG (Bacillus-Calmette-Guérin) handelt es sich um ein abgeschwächt-virulentes bzw. attenuiertes Bakterium. Die BCG-Therapie erfolgt dabei im Allgemeinen durch intravesikale Applikation bzw. Instillation in die Harnblase einer BCG-haltigen Zusammensetzung. Die in Rede stehende BCG-Therapie wird insgesamt auf Basis eines immuntherapeutischen Ansatzes zur Behandlung des Harnblasenkarzinoms, insbesondere des urothelialen Harnblasenkarzinoms bzw. des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms, eingesetzt, und zwar in Form einer lokalen Anwendung unter Instillation BCG-haltiger Zusammensetzungen in die Harnblase, wie zuvor angeführt.In particular, in the event that the underlying carcinoma as urothelial carcinoma or superficial carcinoma (superficial bladder cancer) or as carcinoma in situ ("cancer at the origin") is present, a treatment in the form of a BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin Therapy), optionally accompanying a particular local chemotherapy or concomitant to other therapeutic measures, carried out. BCG (Bacillus-Calmette-Guérin) is an attenuated-virulent or attenuated bacterium. The BCG therapy is generally carried out by intravesical application or instillation into the bladder of a BCG-containing composition. The BCG therapy in question is generally used on the basis of an immunotherapeutic approach for the treatment of bladder carcinoma, in particular urothelial bladder carcinoma or superficial bladder carcinoma, in the form of a local application with instillation of BCG-containing compositions into the bladder, as before cited.
Die lokale Applikation bzw. Instillation mit BCG führt - ohne sich auf diese Theorie festlegen oder beschränken zu wollen - zu einer insbesondere lokalen Immun- bzw. Entzündungsreaktion unter Granulombildung, bei welcher gleichermaßen auch Granulozyten und Lymphozyten aktiviert werden. Die zugrundeliegende, durch BCG induzierte lokale Entzündungsreaktion führt dabei im Idealfall auch zu einer Zerstörung von Tumorzellen des Harnblasenkarzinoms bzw. zu einer Immunisierung gegen die in Rede stehenden Tumorzellen, so dass Tumorzellen abgetötet werden bzw. deren Neuentstehung verhindert wird. Folglich kann auch einer Rezidivbildung entgegengewirkt werden.The local application or instillation with BCG leads - without wishing to be bound or limited to this theory - to a particular local immune or inflammatory reaction under Granulombildung, in which also granulocytes and lymphocytes are activated. The underlying, induced by BCG local inflammatory reaction leads in the ideal case also to a destruction of tumor cells of bladder carcinoma or to an immunization against the tumor cells in question, so that tumor cells are killed or their emergence is prevented. Consequently, a recurrence can be counteracted.
Im Allgemeinen kann eine BCG-Therapie somit vorrangig zur Behandlung insbesondere nicht-invasiver urothelialer Harnblasenkarzinome in Betracht kommen, und zwar einerseits zur kurativen Behandlung eines Carcinoma in situ sowie andererseits zur prophylaktischen Behandlung zur Vermeidung eines erneuten Auftretens von urothelialen Karzinomen bzw. eines Carcinoma in situ.In general, BCG therapy can thus be considered primarily for the treatment of, in particular, non-invasive urothelial bladder carcinomas, on the one hand for the curative treatment of carcinoma in situ and, on the other hand, for prophylactic treatment to prevent recurrence of urothelial carcinomas or carcinoma in situ ,
In diesem Zusammenhang ist die BCG-Therapie insbesondere für die intravesikale Immuntherapie bei einem vorzugsweise oberflächlichen Harnblasenkarzinom mit insbesondere hohem Rezidivrisiko bzw. insbesondere hohem Progressionsrisiko indiziert. Zudem kann eine BCG-Therapie auch nach erfolgter Tumorresektion erfolgen.In this context, the BCG therapy is indicated in particular for intravesical immunotherapy in a preferably superficial bladder carcinoma with in particular high risk of recurrence or in particular high risk of progression. In addition, BCG therapy can also be performed after tumor resection.
Die Behandlung mit einer entsprechenden BCG-haltigen Zusammensetzung kann dabei als Kurzzeittherapie (z. B. 6 bis 8 Wochen) oder als Langzeittherapie (z. B. 12 bis 36 Monate) erfolgen, wobei auf eine Induktionstherapie grundsätzlich eine Erhaltungstherapie erfolgen sollte.The treatment with a corresponding BCG-containing composition can be carried out as a short-term therapy (eg 6 to 8 weeks) or as a long-term therapy (eg 12 to 36 months), whereby maintenance therapy should generally be carried out on an induction therapy.
Was die Verabreichung bzw. Instillation von BCG anbelangt, so kann beispielsweise zunächst ein sechswöchiger Behandlungszyklus mit einer Verabreichung der Zusammensetzung einmal pro Woche erfolgen, wobei dem sechswöchigen Behandlungszyklus eine Behandlungspause von sechs Wochen angeschlossen werden kann, gegebenenfalls gefolgt von einer entsprechenden Nachresektion. Anschließend kann eine Erhaltungstherapie durchgeführt werden, wobei beispielsweise drei Instillationen im wöchentlichen Abstand in den Monaten 3, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 durchgeführt werden können.For example, with regard to the administration or instillation of BCG, a six-week treatment cycle with one administration of the composition may be performed once a week, with a six-week treatment pause following the six-week treatment cycle, optionally followed by an appropriate post-resection. Subsequently, a maintenance therapy can be carried out, for example, three instillations at weekly intervals in the months 3, 6, 12, 18, 24, 30 and 36 can be performed.
Im Allgemeinen besteht ein therapeutisches Ziel der intravesikalen Therapie mit BCG darin, entsprechende Tumorzellen abzutöten und das Rezidivintervall zu verlängern bzw. eine Tumorprogression zu verhindern. Die Behandlung weist im Allgemeinen eine hohe therapeutische Wirksamkeit auf, wobei sich bei etwa zwei Dritteln der mit einer BCG-Therapie behandelten Patienten ein langfristiger Erfolg einstellt.In general, a therapeutic goal of intravesical therapy with BCG is to kill corresponding tumor cells and prolong the recurrence interval or prevent tumor progression. Treatment generally has high therapeutic efficacy, with approximately two-thirds of BCG-treated patients achieving long-term success.
Die
Nachteilig bei der Behandlung bzw. Therapie des Harnblasenkarzinoms mit einer BCG-Zusammensetzung, welche im Allgemeinen intravesikal mit entsprechender Instillation der Zusammensetzung in die Harnblase verabreicht bzw. appliziert wird, ist deren mitunter schlechte Verträglichkeit bzw. das hohe Maß an damit oftmals einhergehenden und mitunter schwerwiegenden Nebenwirkungen, welche sowohl lokal als auch systemisch auftreten können und welche sogar zu Therapieabbrüchen oder unerwünschten Therapiepausen führen können, was insgesamt dem Behandlungserfolg abträglich ist. Disadvantageous in the treatment or therapy of bladder cancer with a BCG composition, which is generally administered or administered intravesically with appropriate instillation of the composition into the bladder, is their sometimes poor compatibility or the high degree of often associated and sometimes serious Side effects, which may occur both locally and systemically and which may even lead to treatment discontinuation or unwanted therapy breaks, which is detrimental overall treatment success.
Zu den in Rede stehenden Nebenwirkungen zählen insbesondere übermäßige entzündliche Reaktionen bzw. Veränderungen der Schleimhäute bzw. des Urothels, insbesondere des Harnblasenurothels. Zudem können Pollakisurie, Dysurie, Hämaturie, Prostatitis und eine verminderte Harnblasenkapazität sowie Schmerzen im Bereich des Urogenitaltrakts, insbesondere infolge von übermäßigen entzündlichen Reaktionen, auftreten, was den gewünschten Therapieerfolg insgesamt gefährden kann. Zudem führen die mit der BCG-Therapie einhergehenden Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten in ihrer Gesamtheit auch zu einer verringerten Patientencompliance, was dem gewünschten Therapieerfolg gleichermaßen entgegenstehen kann.The side effects in question include, in particular, excessive inflammatory reactions or changes in the mucous membranes or the urothelium, in particular the urinary bladder urothelium. In addition, pollakisuria, dysuria, hematuria, prostatitis and diminished urinary bladder capacity, as well as pain in the area of the urogenital tract, especially as a result of excessive inflammatory reactions, may occur, which may jeopardize the desired overall therapeutic outcome. In addition, the side effects and intolerances associated with the BCG therapy in their entirety also lead to a reduced patient compliance, which can equally hinder the desired therapeutic success.
Die mit der BCG-Therapie einhergehenden Unverträglichkeiten bzw. Nebenwirkungen gehen oftmals auch mit einer weiterführenden bzw. übermäßigen Schädigung insbesondere der Blasenschleimhaut bzw. des (Harnblasen-)Urothels einher, was insbesondere auch mit einer entsprechenden Schmerzsymptomatik verbunden ist. Insbesondere kann aufgrund übermäßiger entzündlicher Reaktionen insbesondere als Primäreffekt eine Schwächung des Urothels der Harnblase bzw. des Blasenepithels vorliegen, wobei auch eine Schädigung der Blasenschleimhaut bzw. der der Harnblase zugrundeliegenden inneren Schutzschicht vorliegen kann, welche im intakten Zustand das darunter liegende Gewebe der Harnblase gegenüber pathogenen Faktoren, wie Mikroorganismen, krebsverursachenden Substanzen und im Urin selbst vorkommenden schädlichen Substanzen abschirmt. In diesem Zusammenhang kann somit auf Basis von Sekundäreffekten eine weiterführende Schädigung der zugrundeliegenden physikalischen Barriere gegen schädliche Substanzen vorliegen, was im Ergebnis zu einer Verstärkung bzw. Verschlechterung der unerwünschten Nebenwirkungen führen kann.The incompatibilities or side effects associated with the BCG therapy are often associated with further or excessive damage, in particular to the bladder mucosa or the (urinary bladder) urothelium, which is associated, in particular, with a corresponding pain symptom. In particular, as a result of excessive inflammatory reactions, in particular a weakening of the urothelium of the bladder or of the bladder epithelium may occur, whereby damage to the bladder mucosa or the inner bladder underlying the bladder may be present, which in the intact state the underlying tissue of the bladder against pathogenic Factors such as microorganisms, cancer causing substances and in the urine itself occurring harmful substances shields. In this context, on the basis of secondary effects, a further damage to the underlying physical barrier against harmful substances may therefore be present, which as a result may lead to an increase or worsening of the undesired side effects.
Auch vor diesem Hintergrund besteht im Stand der Technik insgesamt großer Bedarf hinsichtlich einer weiterführenden Verbesserung der BCG-Therapie bei insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, bevorzugt Harnblasenkarzinomen, und zwar insbesondere was die Verringerung von Nebenwirkungen bzw. eine Verbesserung der Verträglichkeit anbelangt, zumal die zugrundeliegende BCG-Therapie insgesamt einen wirksamen und erfolgsversprechenden Ansatz zur Behandlung von Karzinomerkrankungen darstellt. Dabei ist auch beachtlich, dass eine Verringerung von Nebenwirkungen bzw. eine Verbesserung der Verträglichkeit auch mit einer erhöhten Patientencompliance einhergeht, was zu einer Verbesserung auch der Anwendungseigenschaften sowie der Wirksamkeit einer BCG-Therapie insgesamt führt.Against this background, there is a great need in the prior art for a further improvement of BCG therapy in particular malignant diseases of the genitourinary tract, preferably bladder carcinomas, in particular as regards the reduction of side effects or an improvement in tolerability, especially as the underlying BCG Overall, therapy represents an effective and promising approach for the treatment of carcinoma. It is also noteworthy that a reduction of side effects or an improvement in tolerability is also accompanied by an increased patient compliance, which leads to an improvement in the application properties as well as the overall effectiveness of BCG therapy.
Vor diesem Hintergrund besteht daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, eine entsprechende Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, zur Verwendung bei der prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von Nebenwirkungen einer BCG-Therapie von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, wie Harnblasenkarzinomen, bereitzustellen, welche die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik zumindest weitgehend vermeidet oder aber wenigstens abschwächt.Against this background, it is therefore an object of the present invention to provide a corresponding composition, in particular a pharmaceutical composition, for use in the prophylactic or therapeutic treatment of side effects of BCG therapy of, in particular, malignant diseases of the genitourinary tract, such as bladder carcinomas, which have been previously described described disadvantages of the prior art at least largely avoids or at least mitigates.
Insbesondere soll eine solche Zusammensetzung bereitgestellt werden, welche zu einer effektiven Behandlung bzw. zu einer Verringerung von mit einer BCG-Therapie einhergehenden Nebenwirkungen führt, wobei auf dieser Basis gleichermaßen die Verträglichkeit der zugrundeliegenden Zusammensetzung verbessert werden soll. Somit soll im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch eine solche Zusammensetzung bereitgestellt werden, welche zu einer Verbesserung bzw. Erhöhung der Patientencompliance der in Rede stehenden BCG-Therapie führt.In particular, such a composition is to be provided, which leads to an effective treatment or to a reduction of side effects associated with a BCG therapy, on the basis of which the compatibility of the underlying composition should likewise be improved. Thus, in the context of the present invention, such a composition is also to be provided which leads to an improvement or increase in the patient compliance of the BCG therapy in question.
Darüber hinaus ist eine wiederum weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung auch darin zu sehen, eine solche Zusammensetzung bereitzustellen, welche zu einer Verbesserung bzw. Erhöhung der Wirksamkeit bzw. zu einer Wirkverstärkung einer BCG-Therapie im Hinblick auf die Behandlung von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, wie insbesondere Harnblasenkarzinomen, führt. In diesem Zusammenhang soll im Rahmen der vorliegenden Erfindung somit gleichermaßen eine solche Zusammensetzung bereitgestellt werden, welche sich als Co-Therapeutikum für eine BCG-Therapie als solche eignet.In addition, a still further object of the present invention is also to provide such a composition, which for improving or increasing the effectiveness or to an active enhancement of BCG therapy with regard to the treatment of particular malignant diseases of the genitourinary tract, especially bladder carcinomas. In this connection, in the context of the present invention, it is thus likewise intended to provide such a composition which is suitable as a co-therapeutic agent for BCG therapy as such.
Insbesondere soll die in diesem Zusammenhang im Rahmen der vorliegenden Erfindung bereitgestellte Zusammensetzung darüber hinaus eine hohe Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, aufweisen und insbesondere im Hinblick auf längere Lagerungszeiträume konstante Wirkstoffmengen und gleichbleibende physikochemische Eigenschaften aufweisen.In particular, the composition provided in this context in the context of the present invention should also have high stability, in particular storage stability, and especially with regard to longer storage periods have constant amounts of active ingredient and consistent physicochemical properties.
Zur Lösung der zuvor geschilderten Aufgabe schlägt die vorliegende Erfindung - gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung - eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, (zur Verwendung) nach Anspruch 1 vor; weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind Gegenstand der diesbezüglichen Neben- bzw. Unteransprüche.To achieve the object described above, the present invention proposes - according to a first aspect of the present invention - a composition, in particular a pharmaceutical composition, (for use) according to claim 1; Further, particularly advantageous embodiments of the composition according to the invention are the subject of the respective subclaims or dependent claims.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung - auch die Verwendungen der Zusammensetzung nach der Erfindung gemäß den diesbezüglichen unabhängigen Verwendungsansprüchen; weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Verwendung sind Gegenstand der diesbezüglichen Unteransprüche.Furthermore, the present invention - according to a second aspect of the present invention - also relates to the uses of the composition according to the invention according to the related independent use claims; Further, particularly advantageous embodiments of the use according to the invention are the subject of the relevant subclaims.
Zudem betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung - eine die erfindungsgemäße Zusammensetzung aufweisende bzw. enthaltende Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, wie sie in den die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung betreffenden unabhängigen Ansprüchen definiert ist; weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung sind Gegenstand der diesbezüglichen Unteransprüche.In addition, according to a third aspect of the present invention, the present invention relates to a storage or application device comprising the composition according to the invention as defined in the independent claims relating to the storage or application device; Further, particularly advantageous embodiments of the storage or application device according to the invention are the subject of the relevant subclaims.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem vierten Aspekte der vorliegenden Erfindung - auch eine Verpackungseinheit, welche die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung nach der Erfindung enthält, gemäß dem die Verpackungseinheit betreffenden unabhängigen Anspruch; weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Verpackungseinheit sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs.Moreover, according to a fourth aspect of the present invention, the present invention also relates to a packaging unit containing the storage device of the invention according to the independent claim concerning the packaging unit; Further, particularly advantageous embodiments of the packaging unit according to the invention are the subject of the relevant subclaim.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem fünften Aspekt der vorliegenden Erfindung - auch ein Kit, insbesondere Installationssystem, wie es in dem das Kit betreffenden unabhängigen Anspruch definiert ist; weitere, insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Kits sind Gegenstand des diesbezüglichen Unteranspruchs.Finally, according to a fifth aspect of the present invention, the present invention also relates to a kit, in particular an installation system, as defined in the independent claim relating to the kit; Further, particularly advantageous embodiments of the kit according to the invention are the subject of the relevant subclaim.
Es versteht sich im Zusammenhang mit den nachfolgenden Ausführungen von selbst, dass Ausgestaltungen, Ausführungsformen, Vorteile und dergleichen, welche nachfolgend zu Zwecken der Vermeidung von Wiederholungen nur zu einem Erfindungsaspekt aufgeführt sind, selbstverständlich auch in Bezug auf die übrigen Erfindungsaspekte entsprechend gelten, ohne dass dies einer gesonderten Erwähnung bedarf.It goes without saying in connection with the following statements that embodiments, embodiments, advantages and the like, which are listed below for purposes of avoiding repetition only as an aspect of the invention, of course also apply correspondingly with respect to the other aspects of the invention, without this being so requires a separate mention.
Bei allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen gewichtsbezogenen Angaben, insbesondere Mengenangaben, ist weiterhin zu beachten, dass diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung vom Fachmann derart auszuwählen sind, dass sie sich in der Summe unter Einbezug sämtlicher Komponenten bzw. Inhaltsstoffe, insbesondere wie nachfolgend definiert, stets zu 100 % bzw. 100 Gew.-% ergänzen bzw. addieren; dies versteht sich aber für den Fachmann von selbst.In the context of the present invention, in the context of the present invention, all the relative weight percentages given below, in particular quantities, are to be selected by the person skilled in the art in such a way that they include all the components or ingredients, in particular as defined below always add or add up to 100% or 100% by weight; but this is self-evident to the person skilled in the art.
Weiterhin gilt, dass der Fachmann - anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt - von den nachfolgend angeführten Konzentrations-, Gewicht-, Mengen- und Bereichsangaben abweichen kann, ohne dass er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.Furthermore, the person skilled in the art may deviate from the concentrations, weights, quantities and ranges indicated below, depending on the application or the individual case, without departing from the scope of the present invention.
Zudem gilt, dass sämtliche im Folgenden genannten Werte- bzw. Parameterangaben oder dergleichen grundsätzlich mit genormten bzw. standardisierten oder explizit angegebenen Bestimmungsverfahren oder andernfalls mit dem Fachmann auf diesem Gebiet an sich geläufigen Bestimmungs- bzw. Messmethoden ermittelt bzw. bestimmt werden können.In addition, all of the values or parameters specified below or the like can in principle be determined or determined using standardized or explicitly stated determination methods or otherwise using methods of determination or measurement known per se to those skilled in the art.
Der Begriff des Arzneimittels bzw. Medikaments (synonym auch „Pharmazeutikum“), wie er im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist sehr umfänglich zu verstehen und umfasst nicht nur Arzneimittel bzw. Pharmazeutika als solche (d. h. in arzneimittelrechtlicher Hinsicht), sondern vor allem auch sogenannte Medizinprodukte und darüber hinaus aber auch Homöopathika und Nahrungsergänzungsmittel sowie Kosmetika und Gebrauchsgegenstände. Mit anderen Worten kann also die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form eines Arzneimittels (Pharmazeutikums), Medizinprodukts, Homöopathikums, Nahrungsergänzungsmittels, Kosmetikums oder in Form eines Gebrauchsgegenstands vorliegen.The term "drug" (synonymously also "pharmaceutical"), as used in the context of the present invention, is to be understood very broadly and includes not only pharmaceuticals or pharmaceuticals as such (ie in terms of pharmaceutical law), but above all Also so-called medical devices and beyond but also homeopathic and nutritional supplements, as well as cosmetics and utensils. In other words, therefore, the composition of the invention may be in the form of a drug (pharmaceutical), medical device, homeopathic, dietary supplement, cosmetic or in the form of a commodity.
Dies vorausgeschickt, wird die vorliegende Erfindung nunmehr nachfolgend im Detail erläutert.Having said that, the present invention will now be explained in detail below.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist somit eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, zur Verwendung bei der prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von Nebenwirkungen einer BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen,
wobei die Zusammensetzung in Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen
- (a) Chondroitinsulfat und/oder ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)); und
- (b) Hyaluronsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b));
wherein the composition in combination and in each case in effective, in particular pharmaceutically effective amounts
- (a) chondroitin sulfate and / or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)); and
- (b) hyaluronic acid and / or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b));
Bei der zugrundeliegenden insbesondere malignen Erkrankung des Urogenitaltraktes handelt es sich insbesondere um ein Harnblasenkarzinom, welches insbesondere als urotheliales Harnblasenkarzinom bzw. als oberflächliches Harnblasenkarzinom ausgebildet ist bzw. vorliegt.The underlying especially malignant disease of the genitourinary tract is, in particular, a bladder carcinoma, which is or is present in particular as urothelial bladder carcinoma or superficial bladder carcinoma.
Die Anmelderin hat in völlig überraschender Weise gefunden, dass mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf Basis einer Kombination von Chondroitinsulfat bzw. eines physiologisch verträglichen Chondroitinsulfat-Salzes einerseits und Hyaluronsäure bzw. eines physiologisch verträglichen Hyaluronsäure-Salzes (Hyaluronat) andererseits die mit einer BCG-Therapie einhergehenden Nebenwirkungen signifikant verringert bzw. vermieden werden können, insbesondere im Hinblick auf unerwünschte übermäßige entzündliche Erkrankungen bzw. Veränderungen der Schleimhäute bzw. des Epithels des Urogenitaltraktes bzw. des Urothels, insbesondere des Harnblasenurothels. Auf Basis der erfindungsgemäßen Konzeption wird somit die Verträglichkeit einer BCG-Therapie mit der diesbezüglichen intravesikalen Applikation bzw. Instillation einer entsprechenden BCG-haltigen Zusammensetzung nachhaltig verbessert, einhergehend mit einer Verbesserung der Patientencompliance.The Applicant has found in completely surprising manner that with the composition of the invention based on a combination of chondroitin sulfate or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt on the one hand and hyaluronic acid or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) on the other hand associated with a BCG therapy Side effects can be significantly reduced or avoided, in particular with regard to undesired excessive inflammatory diseases or changes in the mucous membranes or the epithelium of the genitourinary tract or of the urothelium, in particular of the urinary bladder urothelium. On the basis of the concept according to the invention, the compatibility of a BCG therapy with the relevant intravesical administration or instillation of a corresponding BCG-containing composition is thus sustainably improved, accompanied by an improvement in patient compliance.
In diesem Zusammenhang ist es gleichermaßen vollkommen überraschend, dass die erfindungsgemäß bereitgestellte Verhinderung bzw. Verringerung von durch eine BSG-Therapie hervorgerufenen Nebenwirkungen zudem nicht zu einer negativen Beeinflussung bzw. Abschwächung der Wirkeffizienz der zugrundeliegenden BCG-Therapie als solcher führen. Vielmehr verhält es sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung derart, dass unter Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Sinne einer Co-Therapierung sogar eine weiterführende Wirksamkeitssteigerung der zugrundeliegenden BCG-Therapie erreicht wird, was beispielsweise auch dadurch erklärt werden kann, dass - ohne sich auf diese Theorie beschränken oder festlegen zu wollen - die zur BCG-Therapie eingesetzte BCG-haltige Zusammensetzung aufgrund der durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung hervorgerufene Verringerung der Nebenwirkungen, wie übermäßiger Harndrang oder dergleichen, länger in der Harnblase verbleiben kann, einhergehend mit einer längeren Einwirkdauer der entsprechenden BCG-Wirkkomponenten. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann somit gleichermaßen zur Unterstützung und weiterführenden Verbesserung einer BCG-Therapie eingesetzt werden.In this context, it is equally completely surprising that the prevention or reduction of side effects caused by a BSG therapy provided according to the invention does not lead to a negative influence or attenuation of the effective efficiency of the underlying BCG therapy as such. Rather, it is within the scope of the present invention such that using the composition according to the invention in the sense of co-therapy even a further increase in efficacy of the underlying BCG therapy is achieved, which can be explained, for example, that - without relying on this theory To limit or to specify - the BCG-containing composition used for BCG therapy may remain longer in the bladder due to the reduction of the side effects caused by the composition according to the invention, such as excessive urination or the like, along with a longer exposure time of the corresponding BCG active components , The composition according to the invention can thus likewise be used to support and further improve BCG therapy.
Eine weitere mögliche Erklärung für die hervorragende Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Hinblick auf eine Verringerung von mit einer BCG-Therapie einhergehenden Nebenwirkungen kann - gleichermaßen ohne sich auf diese Theorie beschränken oder festlegen zu wollen - zudem darin gesehen werden, dass die Wirksubstanzen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in besonders effektiver Weise insbesondere mit der Schleimhaut bzw. dem Urothel der Harnblase wechselwirken, wobei diesbezüglich eine An- bzw. Einlagerung der Wirksubstanzen an diese Schicht vorliegt, was sozusagen zu einer Reparatur der infolge der BCG-Therapie etwaig übermäßig geschädigten Glykosaminoglykanschicht bzw. zu einer diesbezüglichen Regeneration führt. Die mit dieser Wirkweise verbundene Verringerung der Permeabilität des Urothels - was gewissermaßen einem „Abdicht-‟Effekt gegenüber dem in der Blase vorhandenen Harn bzw. Urin gleichkommt - führt auch zu einer deutlichen Minderung bzw. Verringerung der zugrundeliegenden Nebenwirkungen, insbesondere auch im Hinblick auf die vorliegende Schmerzsymptomatik. So führt die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Rahmen einer zugrundeliegenden BCG-Therapie bereits nach wenigen (Co-)Behandlungen bei von insbesondere malignen Karzinomen der Harnblase betroffenen Patienten zu einem signifikant verbesserten Gesundheitsstatus, einhergehend mit einer verbesserten Verträglichkeit und Haltedauer einer instillierten BCG-haltigen Zusammensetzung. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann somit gewissermaßen zumindest auch zum vorübergehenden Ersatz einer defekten Glykosaminoglykanschicht des Urothels dienen bzw. eingesetzt werden, wobei die zugrundeliegenden Defekte ursächlich durch die in Rede stehende BCG-Therapie hervorgerufen sein können.Another possible explanation for the outstanding effect of the composition according to the invention with regard to a reduction of side effects associated with BCG therapy - likewise without wishing to be limited or limited to this theory - can moreover be seen in the fact that the active substances of the compositions according to the invention interact particularly effectively with the mucous membrane or the urothelium of the urinary bladder, in this regard, an accumulation or incorporation of the active substances present on this layer, which, so to speak to a repair of the BCG therapy as a result of excessively damaged Glykosaminoglykanschicht or to a related Regeneration leads. The reduction in the permeability of the urothelium associated with this mode of action-which in a sense equates to a "sealing" effect against the urine or urine present in the bladder-also leads to a marked reduction or reduction of the underlying side effects, in particular with regard to the present pain symptoms. Thus, the use of the composition according to the invention as part of an underlying BCG therapy already after a few (co-) treatments in patients affected by particular malignant carcinoma of the bladder to a significantly improved health status, along with improved tolerability and retention of an instilled BCG-containing composition , The composition according to the invention can therefore at least to a temporary replacement of a defective at least Serve or be used glycosaminoglycan layer of the urothelium, wherein the underlying defects may be caused causally by the present BCG therapy.
In diesem Zusammenhang kann die Wirkweise der Zusammensetzung nach der Erfindung - ohne sich hierauf festlegen zu wollen - insbesondere in einer maßgeblich physikalischen Wechselwirkung gesehen werden, bei welcher die Wirkstoffe gemäß den Komponenten (a) bzw. (b) in das übermäßig geschädigte Urothel bzw. in die Schleimhaut eingebaut bzw. eingelagert werden bzw. sich hieran anlagern, so dass ein durch insbesondere übermäßige entzündliche Reaktionen hervorgerufener Verlust von Chondroitinsulfat bzw. Hyaluronsäure in der Blasenwand bzw. im Urothel ausgeglichen bzw. kompensiert wird. Es liegt somit gewissermaßen eine Regulation der Permeabilität bzw. Durchlässigkeit der Blasenwand vor, was zu einer Eindämmung übermäßiger Entzündungsreaktionen und somit zu einer Linderung der in Rede stehenden Nebenwirkungen führt, und zwar ohne die Wirksamkeit einer BCG-haltigen Zusammensetzung als solcher im Hinblick auf die Tumorbehandlung negativ zu beeinflussen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bildet dabei zudem quasi einen Schutz des Blasenepithels vor unerwünscht irritierenden Substanzen, wie Mikrokristallen, pathogenen Substanzen bzw. Erregern oder dergleichen, wobei die Zusammensetzung nach der Erfindung als Ersatz und Schutz der Glykosaminoglykanschicht in der Harnblase und den ableitenden Harnwegen fungiert.In this context, the mode of action of the composition according to the invention - without wishing to be bound to it - can be seen in particular in a significant physical interaction in which the active ingredients according to the components (a) and (b) in the excessively damaged urothelium or be incorporated into the mucous membrane or incorporated or attach to it, so that caused by particular excessive inflammatory reactions loss of chondroitin sulfate or hyaluronic acid in the bladder wall or in the urothelium is compensated or compensated. Thus, there is, so to speak, a regulation of the permeability of the bladder wall, which leads to a containment of excessive inflammatory reactions and thus to a reduction of the side effects in question, without the effectiveness of a BCG-containing composition as such with regard to the tumor treatment to influence negatively. In addition, the composition according to the invention thus virtually protects the bladder epithelium from undesired irritating substances, such as microcrystals, pathogenic substances or pathogens or the like, the composition according to the invention acting as a replacement and protection of the glycosaminoglycan layer in the urinary bladder and the urinary tract.
Was die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin anbelangt, so kann diese außerdem (c) ein Puffersystem, insbesondere Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (c)) enthalten, insbesondere wie nachfolgend noch im Detail angeführt.Furthermore, as far as the composition according to the invention is concerned, it may also contain (c) a buffer system, in particular dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffer system (component (c)), in particular as detailed below.
Gleichermaßen kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung außerdem (d) mindestens einen physiologisch verträglichen Elektrolyten (Komponente (d)) enthält. Hierzu kann auch auf die nachfolgenden Ausführungen verwiesen werden.Similarly, it may be provided according to the invention that the composition also contains (d) at least one physiologically acceptable electrolyte (component (d)). For this purpose, reference may also be made to the following statements.
Überraschend wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung nämlich auch gefunden, dass auf Basis der erfindungsgemäßen Konzeption eine spezielle Zusammensetzung - welche nämlich als Komponente (a) Chondroitinsulfat bzw. ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz, als Komponente (b) Hyaluronsäure bzw. ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (synonym auch als „Hyaluronat“ bezeichnet), als Komponente (c) gegebenenfalls ein Puffersystem, insbesondere ein Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (synonym auch als „H2PO4 -/HPO4 2--Puffer(system)“ bzw. „Phosphatpuffer(system)“ bzw. chemisches Puffersystem bezeichnet), sowie gegebenenfalls als Komponente (d) mindestens einen physiologisch verträglichen Elektrolyten enthält, wobei die Zusammensetzung zudem einen definierten und mittels des Puffersystems eingestellten bzw. konstantgehaltenen pH-Wert aufweisen kann - zur zweckgerichteten Applikation, insbesondere Instillation, im Rahmen der Behandlung von Nebenwirkungen einer BCG-Therapie, bereitgestellt werden kann, welche gegenüber dem Stand der Technik bei gleichzeitig hoher Wirksamkeit und sehr guter Verträglichkeit darüber hinaus eine verbesserte Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, aufweist.Surprisingly, in the context of the present invention, it was also found that based on the conception according to the invention a special composition - namely as component (a) chondroitin sulfate or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt, as component (b) hyaluronic acid or a physiologically acceptable hyaluronic acid Salt (synonymously also referred to as "hyaluronate"), as component (c) optionally a buffer system, in particular a dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (synonymously also as "H 2 PO 4 - / HPO 4 2- buffer (system)" or "Phosphate buffer (system)" or chemical buffer system), and optionally as component (d) contains at least one physiologically acceptable electrolyte, wherein the composition may also have a defined and adjusted by the buffer system or kept constant pH - the purpose-oriented Application, in particular instillation, in the context the treatment of side effects of a BCG therapy can be provided, which in addition to the prior art with high efficacy and very good tolerability also has an improved stability, especially storage stability.
Gemäß dem vorliegenden Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung somit auch eine Zusammensetzung insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Nebenwirkungen einer BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise bei insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt bei Harnblasenkarzinomen, vorzugsweise eine zuvor definierte Zusammensetzung,
wobei die Zusammensetzung in Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen
- (a) Chondroitinsulfat und/oder ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a));
- (b) Hyaluronsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b));
- (c) ein Puffersystem, insbesondere Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (c));
- (d) mindestens einen physiologisch verträglichen Elektrolyten (Komponente (d));
wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert in einem Bereich von 6,1 bis 7,9 aufweist und/oder wobei die Zusammensetzung auf einen pH-Wert in einem Bereich von 6,1 bis 7,9 eingestellt ist.According to the present aspect, the present invention thus also relates to a composition, in particular a pharmaceutical composition, for use in the prophylactic and / or therapeutic treatment of side effects of BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy) of the genitourinary tract, especially the bladder, preferably at in particular malignant carcinomas, preferably in bladder carcinomas, preferably a previously defined composition,
wherein the composition in combination and in each case in effective, in particular pharmaceutically effective amounts
- (a) chondroitin sulfate and / or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a));
- (b) hyaluronic acid and / or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b));
- (c) a buffer system, in particular dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (c));
- (d) at least one physiologically acceptable electrolyte (component (d));
wherein the composition has a pH in the range of 6.1 to 7.9 and / or wherein the composition is adjusted to a pH in the range of 6.1 to 7.9.
Auf Basis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird somit ein hochwirksames Arzneimittel bzw. Medikament bzw. (Medizin-)Produkt bereitgestellt, welches aufgrund der gezielten Kombination und Abstimmung der zugrundeliegenden Komponenten zudem eine hervorragende Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, aufweist, wobei auch nach entsprechend langen Lagerungszeiträumen kein wesentlicher und sowohl die Wirksamkeit als auch die Verträglichkeit negativ beeinflussender Abbau der Wirk- bzw. Inhaltsstoffe der Zusammensetzung selbst vorliegt. On the basis of the composition according to the invention thus a highly effective drug or drug or (medical) product is provided, which also has an excellent stability, in particular storage stability, due to the specific combination and coordination of the underlying components, which is not essential even after correspondingly long storage periods and both the efficacy and the tolerability negatively affecting degradation of the active ingredients or ingredients of the composition itself is present.
Was die im Rahmen der vorliegenden Erfindung neben der hohen Wirksamkeit im Hinblick auf die Verringerung von Nebenwirkungen bei der BCG-Therapie zudem in völlig überraschender Weise aufgefundene Verbesserung der Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, bei gleichzeitig hoher Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung anbelangt, so kommt auch diesbezüglich den in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorliegenden Konzentrationen der Komponenten (a) und (b) eine entsprechende Bedeutung zu. Denn die Anmelderin hat in diesem Zusammenhang gefunden, dass auf Basis der erfindungsgemäß bevorzugt vorgesehenen Konzentrationen, wie nachfolgend definiert, und den damit einhergehenden Stoffmengen insbesondere auf Basis der Komponenten (a) und (b) ein diesbezügliches Stabilitäts- und Wirkoptimum vorliegt.As far as the improvement of stability, in particular storage stability, which is found in the context of the present invention in addition to the high activity with regard to the reduction of side effects in BCG therapy in a completely surprising manner, with simultaneously high effectiveness of the composition according to the invention, also comes in this regard in the composition according to the invention present concentrations of components (a) and (b) has a corresponding importance. Because the Applicant has found in this context that on the basis of inventively preferred concentrations, as defined below, and the associated quantities of substances especially on the basis of components (a) and (b) there is a relevant stability and optimum action.
Dabei greifen die erfindungsgemäßen Maßnahmen auch im Hinblick auf die Verwendung eines Puffersystems gemäß Komponente (c) und die Einstellung eines speziellen pH-Wertes sozusagen ineinander und verstärken sich gegenseitig und im Hinblick auf die Gewährleistung einer hohen Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, und einer hohen Wirksamkeit über die Wirkung der Einzelmaßnahmen hinaus, so dass diesbezüglich ein synergistischer Effekt vorliegt, wie auch anhand der nachfolgend angeführten Ausführungsbeispiele aufgezeigt. Ohne sich auf die nachfolgende Theorie beschränken oder festlegen zu wollen, liegt im Hinblick auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung infolge der diesbezüglichen Maßnahmen sozusagen eine optimale Ausbildung einer Matrix bzw. eines Hydrogels auf Basis der zugrundeliegenden Komponenten, insbesondere im Hinblick auf die Komponenten (a) und (b), vor, was den Abbau der zugrundeliegenden Wirk- bzw. Inhaltsstoffe bzw. eine lagerungs- bzw. zeitbedingte Veränderung der physikochemischen Eigenschaften, wie Viskosität oder dergleichen, entgegenwirkt und zudem der Wirksamkeit zuträglich ist. Folglich liegt eine entsprechende Vergrößerung der Stabilität, einhergehend mit größeren Lagerungszeiträumen, vor.The measures according to the invention also interrelate, as it were, with respect to the use of a buffer system according to component (c) and the setting of a specific pH and reinforce each other and with a view to ensuring a high stability, in particular storage stability, and high efficiency the effect of the individual measures, so that there is a synergistic effect in this regard, as also shown with reference to the following examples. Without wishing to be limited or limited to the following theory, with regard to the composition according to the invention, as a result of the relevant measures, there is an optimum formation of a matrix or a hydrogel on the basis of the underlying components, in particular with regard to the components (a) and ( b), which counteracts the degradation of the underlying active ingredients or a storage or time-related change in the physicochemical properties, such as viscosity or the like, and is also beneficial to the effectiveness. Consequently, there is a corresponding increase in stability, along with longer storage periods.
Das gegebenenfalls vorhandene Puffersystem gemäß Komponente (c) dient im Rahmen der vorliegenden Erfindung dabei insbesondere zur Stabilisierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Insbesondere führt die Einstellung eines konstanten pH-Wertes mittels des Puffersystems überraschenderweise dazu, dass einem unerwünschten Abbau der Wirkstoffe, insbesondere der Komponenten (a) und (b), bei Lagerung auch über einen längeren Zeitraum effizient entgegengewirkt wird. Auf diese Weise wird die Stabilität bzw. Lagerfähigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verbessert.In the context of the present invention, the optionally present buffer system according to component (c) is used in particular for stabilizing the composition according to the invention. In particular, the setting of a constant pH by means of the buffer system surprisingly leads to an undesirable degradation of the active ingredients, in particular of the components (a) and (b), being effectively counteracted during storage even over a relatively long period of time. In this way, the stability or storability of the composition according to the invention is improved.
Hinsichtlich des Stabilitätsverhaltens hat es sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung zudem in völlig überraschender Weise gezeigt, dass die bevorzugte Verwendung eines speziellen Phosphatpuffer(systems) gemäß Komponente (c), nämlich in Form eines Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystems, zu einer nochmaligen Verbesserung der Produkteigeschaften führt, wobei infolge der Verwendung des speziellen Phosphatpuffer(systems) auch eine weiterführende Verbesserung der zugrundeliegenden Stabilitätseigenschaften vorliegt. Gleichermaßen ohne sich auf diese Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen, führt der Einsatz eines speziellen Puffers auch zu einer weiterführenden Stabilisierung der aus den Komponenten (a) und (b) resultierenden Matrix bzw. des diesbezüglichen Hydrogels, und zwar auch dadurch bedingt, dass auf Basis des speziellen Puffersystems eine optimale Stabilisierung des pH-Wertes vorliegt, was der Stabilität der Zusammensetzung insgesamt zugute kommt.With regard to the stability behavior, it has also been found, in the context of the present invention, in a completely surprising manner that the preferred use of a special phosphate buffer (system) according to component (c), namely in the form of a dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffer system, leads to a further improvement of the product properties leads due to the use of the special phosphate buffer (system) also a further improvement of the underlying stability properties. Likewise, without wishing to be limited or limited by this theory, the use of a special buffer also leads to a further stabilization of the matrix or the hydrogel resulting from components (a) and (b), and also due to the fact that On the basis of the special buffer system optimal stabilization of the pH value is present, which benefits the stability of the composition as a whole.
Darüber hinaus zeichnet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch durch eine hervorragende Wirksamkeit bzw. Wirkeffizienz bei gleichzeitig guter Verträglichkeit im Hinblick auf die Behandlung von Nebenwirkungen einer BCG-Therapie bei bzw. von Karzinomen des Urogenitaltraktes bzw. Blasenkarzinomen, aus. Aufgrund der definierten und auch nach großen Lagerungszeiträumen vorliegenden konstanten physikochemischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist zudem der Handhabung bzw. Applikation insbesondere im Hinblick auf die Instillation in die Harnblase, verbessert, was auch zu einer erhöhten Akzeptanz seitens des Patienten und zu einer Verringerung von Fehlanwendungen führt.In addition, the composition according to the invention is also characterized by an outstanding efficacy or effective efficiency combined with good tolerability with regard to the treatment of side effects of BCG therapy in or from carcinomas of the genitourinary tract or bladder carcinomas. Due to the defined and also after a long period of storage present constant physicochemical properties of the composition according to the invention, the handling or application in particular with regard to the instillation into the bladder, improved, which also leads to an increased acceptance by the patient and to a reduction of misuse ,
Auf Basis der erfindungsgemäßen Konzeption wird dabei insgesamt einer zeitlichen Degradation bzw. einem zeitlich bedingten Abbau der entsprechenden Wirk- bzw. Inhaltsstoffe, insbesondere auch im Hinblick auf die Komponenten (a) und (b), entgegengewirkt, so dass auch nach entsprechend langen Zeiträumen hohe bzw. konstante Wirkstoffkonzentrationen bei zeitlich konstantem pH-Wert vorliegen. Hierdurch ist zudem gewährleistet, dass mitunter toxische bzw. schädliche Abbauprodukte nicht bzw. nur in geringen Mengen vorliegen, was gleichermaßen positiv für die Wirkeffizienz und Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu werten ist.On the basis of the conception according to the invention, a total of a temporal degradation or a time-related degradation of the corresponding active substances or ingredients, in particular also with regard to the components (a) and (b), is counteracted, so that even after correspondingly long periods of time or constant drug concentrations are present at a constant pH over time. This is also ensures that sometimes toxic or harmful degradation products are not present or only in small amounts, which is equally positive for the efficiency and compatibility of the inventive composition.
Insgesamt wird somit auf Basis der erfindungsgemäßen Konzeption eine Zusammensetzung bereitgestellt, welche sich in hervorragender Weise zur Behandlung von Nebenwirkungen einer BCG-Therapie bzw. als diesbezügliches Co-Therapeutikum eignet und gegenüber dem Stand der Technik über signifikant verbesserte Eigenschaften verfügt.Overall, based on the conception according to the invention, a composition is thus provided which is outstandingly suitable for the treatment of side effects of a BCG therapy or as a co-therapeutic agent in this respect and has significantly improved properties compared with the prior art.
Was die erfindungsgemäß eingesetzte Komponente (a) in Form von Chondroitinsulfat bzw. des physiologisch verträglichen Chondroitinsulfat-Salzes anbelangt (synonym auch als Chondroitinpolysulfat bzw. Chondroitinpolysulfat-Salz bezeichnet), so hat es sich erfindungsgemäß als vorteilhaft erwiesen, wenn die Zusammensetzung das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einer Konzentration in einem Bereich von (2 ± 0,5) mg/ml bis (25 ± 2) mg/ml, insbesondere in einem Bereich von (3 ± 0,5) mg/ml bis (22 ± 2) mg/ml, vorzugsweise in einem Bereich von (4 ± 0,5) mg/ml bis (20 ± 2) mg/ml, aufweist.As regards the component (a) used according to the invention in the form of chondroitin sulfate or of the physiologically compatible chondroitin sulfate salt (also referred to as chondroitin polysulfate or chondroitin polysulfate salt), it has proved to be advantageous according to the invention if the composition contains chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a concentration in a range of (2 ± 0.5) mg / ml to (25 ± 2) mg / ml, especially in a range of (3 ± 0.5 ) mg / ml to (22 ± 2) mg / ml, preferably in the range of (4 ± 0.5) mg / ml to (20 ± 2) mg / ml.
Insbesondere kann es erfindungsgemäß dabei vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einer Konzentration von (20 ± 1,5) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (20 ± 1) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (20 ± 0,5) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 20 mg/ml, aufweist bzw. enthält.In particular, it may be provided according to the invention that the composition contains the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a concentration of (20 ± 1.5) mg / ml, in particular in a concentration of (20 ± 1) mg / ml, preferably at a concentration of (20 ± 0.5) mg / ml, more preferably at a concentration of about 20 mg / ml.
Gleichermaßen kann die Zusammensetzung gemäß einer alternativen Ausführungsform das Chondroitinsulfat und/oder das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einer Konzentration von (4,5 ± 0,4) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (4,5 ± 0,3) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (4,5 ± 0,15) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 4,5 mg/ml, aufweisen.Similarly, according to an alternative embodiment, the composition may contain the chondroitin sulfate and / or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a concentration of (4.5 ± 0.4) mg / ml, especially at a concentration of (4, 5 ± 0.3) mg / ml, preferably at a concentration of (4.5 ± 0.15) mg / ml, more preferably at a concentration of about 4.5 mg / ml.
Insbesondere hat die Anmelderin gefunden, dass, wie zuvor angeführt, in Bezug auf die in Rede stehenden Konzentrationsbereiche - insbesondere auch im Zusammenwirken mit der Komponente (b) - ein entsprechendes Stabilitäts- und Wirksamkeitsmaximum im Hinblick auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorliegt.In particular, the Applicant has found that, as stated above, with respect to the concentration ranges in question - especially in conjunction with component (b) - there is a corresponding stability and effectiveness maximum with regard to the composition according to the invention.
Darüber hinaus kommt auch dem Molekulargewicht (synonym auch als „Molmasse“ bezeichnet) der Komponente (a) eine hohe Bedeutung zu:In addition, the molecular weight (synonymously also called "molecular weight") of component (a) is of great importance:
So kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) ein zahlenmittleres Molekulargewicht (Molmasse) Mn im Bereich von 2 kDa bis 200 kDa, insbesondere im Bereich von 5 kDa bis 150 kDa, vorzugsweise im Bereich von 10 kDa bis 100 kDa, bevorzugt im Bereich von 12 kDa bis 75 kDa, aufweist.Thus, it can be provided according to the invention that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) has a number average molecular weight (molecular weight) M n in the range from 2 kDa to 200 kDa, in particular in the range from 5 kDa to 150 kDa , preferably in the range of 10 kDa to 100 kDa, preferably in the range of 12 kDa to 75 kDa.
Insbesondere kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) ein gewichtsmittleres Molekulargewicht (Molmasse) Mw im Bereich von 10 kDa bis 200 kDa, insbesondere im Bereich von 15 kDa bis 175 kDa, vorzugsweise im Bereich von 20 kDa bis 150 kDa, bevorzugt im Bereich von 30 kDa bis 120 kDa, aufweisen.In particular, the chondroitin sulfate or the physiologically tolerable chondroitin sulfate salt (component (a)) may have a weight-average molecular weight M w in the range from 10 kDa to 200 kDa, in particular in the range from 15 kDa to 175 kDa, preferably in the range from 20 kDa to 150 kDa, preferably in the range of 30 kDa to 120 kDa have.
Zudem kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) ein zentrifugenmittleres Molekulargewicht (Molmasse) Mz im Bereich von 30 kDa bis 1.000 kDa, insbesondere im Bereich von 40 kDa bis 800 kDa, vorzugsweise im Bereich von 50 kDa bis 600 kDa, bevorzugt im Bereich von 100 kDa bis 450 kDa, aufweisen.In addition, the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) may have a centrifuge-average molecular weight M z in the range from 30 kDa to 1000 kDa, in particular in the range from 40 kDa to 800 kDa, preferably in the range from 50 up to 600 kDa, preferably in the range from 100 kDa to 450 kDa.
In diesem Zusammenhang kommt auch dem Polydispersitätsindex (PDI) eine entsprechende Bedeutung zu: Diesbezüglich kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) einen Polydispersitätsindex (PDI), berechnet als Quotient aus gewichtsmittlerem Molekulargewicht Mw und zahlenmittlerem Molekulargewicht Mn (Mw: Mn), von mindestens 1, insbesondere mindestens 1,2, vorzugsweise mindestens 1,5, bevorzugt mindestens 2, aufweist.In this context, the polydispersity index (PDI) also has a corresponding importance: In this regard, it may be provided according to the invention that the chondroitin sulfate or the physiologically compatible chondroitin sulfate salt (component (a)) has a polydispersity index (PDI), calculated as the quotient of weight-average Molecular weight M w and number average molecular weight M n (M w : M n ), of at least 1, in particular at least 1.2, preferably at least 1.5, preferably at least 2, having.
Zudem kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) einen Polydispersitätsindex (PDI), berechnet als Quotient aus gewichtsmittlerem Molekulargewicht Mw und zahlenmittlerem Molekulargewicht Mn, von höchstens 30, insbesondere höchstens 20, vorzugsweise höchstens 10, bevorzugt höchstens 8, aufweisen. In addition, the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) can have a polydispersity index (PDI), calculated as the quotient of weight-average molecular weight M w and number-average molecular weight M n , of not more than 30, in particular not more than 20, preferably not more than 10, preferably at most 8, have.
Weiterhin kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) einen Polydispersitätsindex (PDI), berechnet als Quotient aus gewichtsmittlerem Molekulargewicht Mw und zahlenmittlerem Molekulargewicht Mn, im Bereich von 1 bis 30, insbesondere im Bereich von 1,2 bis 20, vorzugsweise im Bereich von 1,5 bis 10, bevorzugt im Bereich von 2 bis 8, aufweisen.Furthermore, the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) can have a polydispersity index (PDI), calculated as the quotient of weight-average molecular weight M w and number-average molecular weight M n , in the range from 1 to 30, in particular in the range from 1 , 2 to 20, preferably in the range of 1.5 to 10, preferably in the range of 2 to 8, have.
Die vorgenannten Eigenschaften der Komponente (a) hinsichtlich des Molekulargewichts bzw. der Molmasse bzw. des diesbezüglichen Polydispersitätsindexes führen - ohne sich auf diese Theorie beschränken oder festlegen zu wollen - zu einer weiterführend verbesserten Ausbildung der der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugrundeliegenden und insbesondere auf Basis der Komponenten (a) und (b) resultierende Matrix, insbesondere auch im Hinblick auf die Ausbildung eines Hydrogels, mit entsprechender Stabilisierung der jeweiligen Wirk- bzw. Inhaltsstoffe. Gleichermaßen führen die in Rede stehenden Molekulargewichte bzw. Molmassen in Bezug auf Komponente (a) auch zu einer guten Wirkeffizienz der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Hinblick auf die zugrundeliegende Behandlung der Nebenwirkungen einer BCG-Therapie bzw. den Einsatz als entsprechendes Co-Therapeutikum, insbesondere - gleichermaßen ohne sich auf diese Theorie beschränken oder festlegen zu wollen - infolge einer guten bzw. optimalen Wechselwirkung mit bzw. Anhaftung an dem Urothel der Harnblase.The abovementioned properties of component (a) with regard to the molecular weight or the molar mass or the relevant polydispersity index lead - without wishing to be limited or limited to this theory - to a further improved design of the composition according to the invention and in particular based on the components ( a) and (b) resulting matrix, in particular also with regard to the formation of a hydrogel, with appropriate stabilization of the respective active ingredients or ingredients. Likewise, the molecular weights or molecular masses in question with respect to component (a) also lead to a good efficiency of action of the composition according to the invention with regard to the underlying treatment of the side effects of BCG therapy or its use as a corresponding co-therapeutic agent, in particular without wishing to be limited or limited to this theory - due to a good or optimal interaction with or attachment to the urothelium of the bladder.
Ohne sich diesbezüglich auf eine Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen, eignet sich dieses spezielle Chondroitinsulfat aufgrund seiner molekularen Struktur in besonderer Weise, um - insbesondere in Verbindung mit der Komponente (b) - die Glykosaminoglykanschicht des Urothels zu regenerieren bzw. gewissermaßen aufzufüllen, wodurch die Permeabilität dieser Schicht erniedrigt wird. Hierdurch wird die Schutzfunktion der Glykosaminoklykanschicht bzw. der Schleimschicht des Urothels (Mucin-Layer) erhöht, so dass es zu einer deutlichen Linderung der Nebenwirkungen kommen kann, und zwar ohne den therapeutischen Effekt einer BCG-Zusammensetzung als solcher nachhaltig negativ zu beeinflussen, wie zuvor angeführt.Without wishing to be limited to a theory in this regard, this particular chondroitin sulfate is due to its molecular structure in a special way to - in particular in conjunction with the component (b) - to regenerate the glycosaminoglycan layer of the urothelium or to a certain extent to refill, thereby the permeability of this layer is lowered. As a result, the protective function of the glycosaminoclycan layer or the mucus layer of the urothelium (mucin layer) is increased, so that it can lead to a significant alleviation of side effects, without lasting adverse effect on the therapeutic effect of a BCG composition as such, as before cited.
Was die Bestimmung des Molekulargewichts der erfindungsgemäß eingesetzten Komponente (a) anbelangt, so wird das zahlenmittlere Molekulargewicht Mn bzw. das gewichtsmittlere Molekulargewicht Mw bzw. das zentrifugenmittlere Molekulargewicht Mz und/oder der Polydispersitätsindex (PDI) des Chondroitinsulfats bzw. des physiologisch verträglichen Chondroitinsulfat-Salzes (Komponente (a)) insbesondere mittels Gelpermeationschromatographie (GPC) bzw. gemäß der DIN 55672-3:2016-03 bestimmt.As regards the determination of the molecular weight of the component (a) used according to the invention, the number average molecular weight M n or the weight average molecular weight M w or the centrifuge average molecular weight M z and / or the polydispersity index (PDI) of the chondroitin sulfate or of the physiologically tolerable Chondroitin sulfate salt (component (a)) in particular by gel permeation chromatography (GPC) or according to DIN 55672-3: 2016-03 determined.
Insbesondere können das zahlenmittlere Molekulargewicht Mn bzw. das gewichtsmittlere Molekulargewicht Mw bzw. das zentrifugenmittlere Molekulargewicht Mz bzw. der Polydispersitätsindex (PDI) des Chondroitinsulfats bzw. des physiologisch verträglichen Chondroitinsulfat-Salzes (Komponente (a)) mittels Gelpermeationschromatographie (GPC), insbesondere bei einer Temperatur im Bereich von 20 °C bis 40 °C bzw. mit 0,1 mol/l NaCl-Lösung in deionisiertem Wasser als Elutionsmittel und/oder an einer Lösung von Chondroitinsulfat und/oder des physiologisch verträglichen Chondroitinsulfat-Salzes mit einer Konzentration von 3 g/l und/oder unter Verwendung eines Dextran/Pullulan-Standards als Kalibrierreagenz und/oder gemäß DIN 55672-3:2016-03, bestimmt sein.In particular, the number average molecular weight M n or the weight average molecular weight M w or the centrifuge average molecular weight M z or the polydispersity index (PDI) of the chondroitin sulfate or of the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) can be determined by gel permeation chromatography (GPC), in particular at a temperature in the range from 20 ° C. to 40 ° C. or with 0.1 mol / l NaCl solution in deionized water as eluent and / or at a solution of chondroitin sulfate and / or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt with a Concentration of 3 g / l and / or using a dextran / pullulan standard as a calibration reagent and / or according to DIN 55672-3: 2016-03 be determined.
In erfindungsgemäß bevorzugter Weise kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) marinen Ursprungs sein. Diesbezüglich kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) aus Knorpelfischen, insbesondere Haien, vorzugsweise Haiknorpel, gewonnen sein. Die Anmelderin hat diesbezüglich völlig überraschend gefunden, dass ein derartiges Chondroitinsulfat marinen Ursprungs insbesondere bei der Behandlung von Nebenwirkungen, wie zuvor definiert, zu besonders guten Ergebnissen führt, insbesondere wenn dies in zweckgerichteter Kombination mit der Hyaluronsäure gemäß Komponente (b) eingesetzt wird. Die diesbezügliche Isolierung der Wirksubstanzen ist dem Fachmann als solche geläufig, so dass es diesbezüglich keiner weiterführender Ausführungen bedarf.In a preferred manner according to the invention, the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) may be of marine origin. In this regard, the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) can be obtained from cartilaginous fish, in particular sharks, preferably shark cartilage. The Applicant has found quite surprisingly in this regard that such a chondroitin sulfate marine origin especially in the treatment of side effects, as defined above, leads to particularly good results, especially when this is used in an appropriate combination with the hyaluronic acid according to component (b). The relevant isolation of the active substances is familiar to those skilled in the art, so that in this regard no further explanations are required.
Erfindungsgemäß ist es insbesondere vorgesehen, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in Form eines Alkalisalzes, vorzugsweise in Form eines Natrium-Salzes, vorliegt, was im Rahmen der vorliegenden Erfindung zu besonders guten Ergebnissen führt. According to the invention, it is provided in particular that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) is in the form of an alkali metal salt, preferably in the form of a sodium salt, which leads to particularly good results in the context of the present invention.
Erfindungsgemäß kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) vorzugsweise in Form von Chondroitinsulfat-Natrium vorliegen. According to the invention, the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) may preferably be present in the form of chondroitin sulfate sodium.
Erfindungsgemäß kann das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) zudem ausgewählt sein aus der Gruppe von Chondroitin-4-sulfat, Chondroitin-6-sulfat, Chondroitin-2,6-sulfat, Chondroitin-4,6-sulfat und deren Kombinationen oder Mischungen, vorzugsweise Chondroitin-2,6-sulfat (Chondroitinsulfat D). Auch die vorgenannten speziellen Chondroitinsulfate werden erfindungsgemäß in bevorzugter Art und Weise in Form ihrer Alkalisalze, vorzugsweise Natriumsalze, eingesetzt, was mit besonders guten Ergebnissen hinsichtlich der erfindungsgemäßen Verwendung einhergeht.According to the invention, the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) may additionally be selected from the group of chondroitin 4-sulfate, chondroitin 6-sulfate, chondroitin 2,6-sulfate, chondroitin-4,6 sulfate and their combinations or mixtures, preferably chondroitin-2,6-sulfate (chondroitin sulfate D). The abovementioned special chondroitin sulfates are also used according to the invention in a preferred manner in the form of their alkali metal salts, preferably sodium salts, which is accompanied by particularly good results with regard to the use according to the invention.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Komponente (a) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise auf einer sterilen und/oder hochgereinigten Lösung oder Suspension insbesondere des Natriumsalzes von Chondroitinsulfat basieren.In the context of the present invention, component (a) of the composition according to the invention may preferably be based on a sterile and / or highly purified solution or suspension, in particular of the sodium salt of chondroitin sulfate.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbares Chondroitinsulfat bzw. Chondroitinsulfat-Salz ist im Allgemeinen kommerziell erhältlich, beispielsweise von Nexira, Rouen (FR), Artesan Pharma GmbH & Co. KG oder von Pharma Greven GmbH, Greven (DE).Chondroitin sulfate or chondroitin sulfate salt which can be used in the context of the present invention is generally available commercially, for example from Nexira, Rouen (FR), Artesan Pharma GmbH & Co. KG or from Pharma Greven GmbH, Greven (DE).
Für weitergehende Einzelheiten zum Begriff der Chondroitinsulfate kann auf
Was die weitere Komponente in Form der Hyaluronsäure bzw. des physiologisch verträglichen Hyaluronsäure-Salzes gemäß Komponente (b) anbelangt, welche für die erfindungsgemäße Zusammensetzung eingesetzt wird, so ist diesbezüglich insbesondere Folgendes anzuführen:As regards the further component in the form of the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt according to component (b), which is used for the composition according to the invention, in particular the following should be mentioned:
In diesem Zusammenhang kann es erfindungsgemäß im Allgemeinen vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) in einer Konzentration in einem Bereich von (1 ± 0,5) mg/ml bis (20 ± 2) mg/ml, insbesondere in einem Bereich von (2 ± 0,5) mg/ml bis (18 ± 2) mg/ml, vorzugsweise in einem Bereich von (3 ± 0,5) mg/ml bis (16 ± 2) mg/ml, aufweist.In this connection, according to the invention, it can generally be provided that the composition comprises the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) in a concentration in a range of (1 ± 0.5) mg / ml to (20 ± 2) mg / ml, especially in the range of (2 ± 0.5) mg / ml to (18 ± 2) mg / ml, preferably in the range of (3 ± 0.5) mg / ml to (16 ± 2) mg / ml.
Erfindungsgemäß kann es im Speziellen zudem vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) in einer Konzentration von (16 ± 1,2) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (16 ± 0,8) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (16 ± 0,4) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 16 mg/ml, enthält. In den vorgenannten Konzentrationsbereichen werden besonders gute Eigenschaften im Hinblick auf Stabilität und Wirksamkeit erhalten, insbesondere auf Basis eines Zusammenwirkens insbesondere mit den Komponenten (a) und/oder gegebenenfalls (c) sowie gegebenenfalls vorliegenden speziellen pH-Wert der Zusammensetzung nach der Erfindung.According to the invention, it may also be provided in particular that the composition comprises the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) in a concentration of (16 ± 1.2) mg / ml, in particular in a concentration of (16 ± 0.8) mg / ml, preferably at a concentration of (16 ± 0.4) mg / ml, more preferably at a concentration of about 16 mg / ml. In the abovementioned concentration ranges, particularly good properties with regard to stability and effectiveness are obtained, in particular based on interaction in particular with components (a) and / or optionally (c) and, if appropriate, the particular pH of the composition according to the invention.
Insbesondere im Hinblick auf die Stabilität, vorzugsweise Lagerungsstabilität, der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sowie deren Wirksamkeit bei der Behandlung der Nebenwirkungen einer BCG-Therapie werden zudem besonders gute Ergebnisse erreicht, wenn die Hyaluronsäure ein spezielles Molekulargewicht bzw. eine spezielle Molmasse aufweist.Particularly with regard to the stability, preferably storage stability, of the composition according to the invention and its effectiveness in the treatment of the side effects of BCG therapy, particularly good results are achieved if the hyaluronic acid has a specific molecular weight or a specific molar mass.
In diesem Zusammenhang ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) ein zahlenmittleres Molekulargewicht (Molmasse) Mn im Bereich von 10 kDa bis 300 kDa, insbesondere im Bereich von 20 kDa bis 275 kDa, vorzugsweise im Bereich von 30 kDa bis 260 kDa, bevorzugt im Bereich von 50 kDa bis 250 kDa, besonders bevorzugt im Bereich von 75 kDa bis 200 kDa, aufweist.In this context, it is preferred according to the invention if the hyaluronic acid or the physiologically tolerable hyaluronic acid salt (component (b)) has a number-average molecular weight (molecular weight) M n in the range from 10 kDa to 300 kDa, in particular in the range from 20 kDa to 275 kDa, preferably in the range from 30 kDa to 260 kDa, preferably in the range from 50 kDa to 250 kDa, particularly preferably in the range from 75 kDa to 200 kDa.
Insbesondere kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) ein gewichtsmittleres Molekulargewicht (Molmasse) Mw im Bereich von 10 kDa bis 500 kDa, insbesondere im Bereich von 20 kDa bis 450 kDa, vorzugsweise im Bereich von 50 kDa bis 425 kDa, bevorzugt im Bereich von 100 kDa bis 400 kDa, besonders bevorzugt im Bereich von 150 kDa bis 395 kDa, aufweisen.In particular, the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) may have a weight-average molecular weight M w in the range from 10 kDa to 500 kDa, in particular in the range from 20 kDa to 450 kDa, preferably in the range from 50 kDa to 425 kDa, preferably in the range of 100 kDa to 400 kDa, particularly preferably in the range of 150 kDa to 395 kDa.
Darüber hinaus kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) ein zentrifugenmittleres Molekulargewicht (Molmasse) Mz im Bereich von 80 kDa bis 1.500 kDa, insbesondere im Bereich von 100 kDa bis 1.250 kDa, vorzugsweise im Bereich von 200 kDa bis 1.000 kDa, bevorzugt im Bereich von 300 kDa bis 750 kDa, aufweisen.In addition, the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) may have a centrifuge-average molecular weight (molecular weight) M z in the range from 80 kDa to 1,500 kDa, in particular in the range from 100 kDa to 1250 kDa, preferably in the range from 200 kDa to 1000 kDa, preferably in the range from 300 kDa to 750 kDa.
Auf Basis der vorgenannten Molekulargewichte resultiert insbesondere in zweckgerichteter Abstimmung und Kombination mit den entsprechenden Molekulargewichten der Komponente (a) eine besonders gute Stabilisierung und Wirkeffizienz der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere da - ohne sich auf diese Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen - auf Basis der vorgenannten Molekulargewichte eine optimale Matrix- bzw. Hydrogelausbildung mit entsprechender Stabilisierung und weiterführend optimierter Wechselwirkung insbesondere mit dem Urothel der Harnblase gewährleistet ist. Dies ist gleichermaßen auch der Wirksamkeit der Zusammensetzung nach der Erfindung zuträglich.On the basis of the abovementioned molecular weights, a particularly good stabilization and effective efficiency of the composition according to the invention results, in particular in purposeful tuning and combination with the corresponding molecular weights of component (a), in particular because - without wishing to be limited to this theory - on the basis of the abovementioned Molecular weights optimal matrix or hydrogel education with appropriate stabilization and further optimized interaction is ensured in particular with the urothelium of the bladder. This is equally beneficial to the effectiveness of the composition of the invention.
Diesbezüglich kommt auch dem Polydispersitätsindex der erfindungsgemäß eingesetzten Komponente (b) eine Bedeutung zu:In this regard, the polydispersity index of the component (b) used in accordance with the invention also has significance:
So kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) einen Polydispersitätsindex (PDI), berechnet als Quotient aus gewichtsmittlerem Molekulargewicht Mw und zahlenmittlerem Molekulargewicht Mn, von mindestens 1, insbesondere mindestens 1,1, vorzugsweise mindestens 1,2, bevorzugt mindestens 1,3, besonders bevorzugt mindestens 1,4, aufweist.Thus, it can be provided according to the invention that the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) has a polydispersity index (PDI), calculated as the quotient of weight-average molecular weight M w and number-average molecular weight M n , of at least 1, in particular at least 1.1, preferably at least 1.2, preferably at least 1.3, more preferably at least 1.4.
Insbesondere kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) einen Polydispersitätsindex (PDI), berechnet als Quotient aus gewichtsmittlerem Molekulargewicht Mw und zahlenmittlerem Molekulargewicht Mn, von höchstens 50, insbesondere höchstens 25, vorzugsweise höchstens 10, bevorzugt höchstens 5, besonders bevorzugt höchstens 3, aufweisen.In particular, the hyaluronic acid or the physiologically tolerable hyaluronic acid salt (component (b)) can have a polydispersity index (PDI), calculated as the quotient of weight-average molecular weight M w and number-average molecular weight M n , of at most 50, in particular at most 25, preferably at most 10, preferably at most 5, more preferably at most 3, have.
Weiterhin kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) einen Polydispersitätsindex (PDI), berechnet als Quotient aus gewichtsmittlerem Molekulargewicht Mw und zahlenmittlerem Molekulargewicht Mn, im Bereich von 1 bis 50, insbesondere im Bereich von 1,1 bis 25, vorzugsweise im Bereich von 1,2 bis 10, bevorzugt im Bereich von 1,3 bis 5, besonders bevorzugt im Bereich von 1,4 bis 3, aufweist.Furthermore, it can be provided according to the invention that the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) has a polydispersity index (PDI), calculated as the quotient of weight-average molecular weight M w and number-average molecular weight M n , in the range from 1 to 50 , in particular in the range of 1.1 to 25, preferably in the range of 1.2 to 10, preferably in the range of 1.3 to 5, particularly preferably in the range of 1.4 to 3, having.
Die vorgenannten Molekulargewichte können mit dem Fachmann an sich bekannten Methoden bestimmt werden. Erfindungsgemäß kann das zahlenmittlere Molekulargewicht Mn bzw. das gewichtsmittlere Molekulargewicht Mw und/oder das zentrifugenmittlere Molekulargewicht Mz und/oder der Polydispersitätsindex (PDI) der Hyaluronsäure und/oder des physiologisch verträglichen Hyaluronsäure-Salzes (Komponente (b)) insbesondere mittels Gelpermeationschromatographie (GPC) und/oder gemäß DIN 55672-3:2016-03 bestimmt sein.The abovementioned molecular weights can be determined by methods which are known to the person skilled in the art. According to the invention, the number average molecular weight M n or the weight average molecular weight M w and / or the centrifuge average molecular weight M z and / or the polydispersity index (PDI) of the hyaluronic acid and / or the physiologically tolerable hyaluronic acid salt (component (b)) can be determined in particular by means of gel permeation chromatography (GPC) and / or according to DIN 55672-3: 2016-03 be determined.
Zudem kann das zahlenmittlere Molekulargewicht Mn bzw. das gewichtsmittlere Molekulargewicht Mw bzw. das zentrifugenmittlere Molekulargewicht Mz bzw. der Polydispersitätsindex (PDI) der Hyaluronsäure und/oder des physiologisch verträglichen Hyaluronsäure-Salzes (Komponente (b)) jeweils mittels Gelpermeationschromatographie (GPC), insbesondere bei einer Temperatur im Bereich von 20 °C bis 40 °C und/oder mit 0,1 mol/l NaCl-Lösung in deionisiertem Wasser als Elutionsmittel und/oder an einer Lösung von Hyaluronsäure und/oder des physiologisch verträglichen Hyaluronsäure-Salzes mit einer Konzentration von 3 g/l und/oder unter Verwendung eines Dextran/Pullulan-Standards als Kalibrierreagenz und/oder gemäß DIN 55672-3:2016-03, bestimmt sein.In addition, the number average molecular weight M n or the weight average molecular weight M w or the centrifuge average molecular weight M z or the polydispersity index (PDI) of the hyaluronic acid and / or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) can each be determined by gel permeation chromatography (GPC ), in particular at a temperature in the range from 20 ° C. to 40 ° C. and / or with 0.1 mol / l NaCl solution in deionized water as eluant and / or at a solution of hyaluronic acid and / or the physiologically acceptable hyaluronic acid Salt with a concentration of 3 g / l and / or using a dextran / pullulan standard as the calibration reagent and / or in accordance with DIN 55672-3: 2016-03.
Erfindungsgemäß kann es insbesondere vorgesehen sein, dass das Verhältnis des jeweiligen Molekulargewichts Mn, Mw oder Mz von Chondroitinsulfat bzw. des physiologisch verträglichen Chondroitinsulfat-Salzes (Komponente (a)) zu dem korrespondierenden Molekulargewicht Mn, Mw oder Mz der Hyaluronsäure und/oder des physiologisch verträglichen Hyaluronsäure-Salzes (Komponente (b)) in einem Bereich von 1 : 3 bis 1 : 4, insbesondere 1 : 1 bis 1 : 100, vorzugsweise 1 : 1,5 bis 1 : 50, bevorzugt 1 : 2 bis 1 : 25, besonders bevorzugt 1 : 3 bis 1 : 10, liegt. Infolge der gezielten Abstimmung der jeweiligen Molekulargewichte bzw. Molmassen der Komponente (a) und der Komponente (b) ergeben sich besonders gute Ergebnisse hinsichtlich der Stabilisierung sowie Wirkeffizienz der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere da - ohne sich auf diese Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen - diesbezüglich eine Wirkergänzung bzw. hohe Kompatibilität der in Rede stehenden Komponenten (a) und (b) untereinander vorliegt.According to the invention, it may be provided in particular that the ratio of the respective molecular weight M n , M w or M z of chondroitin sulfate or of the physiologically tolerable chondroitin sulfate salt (component (a)) to the corresponding molecular weight M n , M w or M z of Hyaluronic acid and / or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) in a range from 1: 3 to 1: 4, in particular 1: 1 to 1: 100, preferably 1: 1.5 to 1: 50, preferably 1 : 2 to 1: 25, more preferably 1: 3 to 1:10. As a result of the specific coordination of the respective molecular weights or molar masses of component (a) and component (b), particularly good results with regard to the stabilization and effective efficiency of the composition according to the invention result, in particular because - without wishing to be limited or limited to this theory - In this regard, an added effect or high compatibility of the components in question (a) and (b) with each other is present.
Erfindungsgemäß kann es zudem insbesondere vorgesehen sein, dass die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) nichttierischen Ursprungs ist.According to the invention, it may moreover be provided in particular that the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) is of non-animal origin.
In diesem Zusammenhang kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) bakteriellen bzw. fermentativen Ursprungs sein. Diesbezüglich kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) vorzugsweise fermentativ von Bakterien der Gattung Streptococcus, insbesondere Streptococcus lancefields, bevorzugt Streptococcus lancefields Stamm A, gewonnen sein. Die diesbezügliche Gewinnung bzw. Isolierung der Wirksubstanzen ist dem Fachmann als solche geläufig, so dass es diesbezüglich keiner weiterführender Ausführungen bedarf. In this context, the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) may be of bacterial or fermentative origin. In this regard, the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) may preferably be obtained by fermentation of bacteria of the genus Streptococcus, in particular Streptococcus lancefields, preferably Streptococcus lancefields strain A. The relevant extraction or isolation of the active substances is familiar to those skilled in the art, so that in this regard no further explanations are required.
In diesem Zusammenhang hat die Anmelderin gleichermaßen in überraschender Weise herausgefunden, dass durch die Verwendung einer nichttierischen Hyaluronsäure der vorgenannten Art auch die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Bezug auf die Behandlung von mit einer BCT-Therapie einhergehenden Nebenwirkungen bzw. in Bezug auf die Verwendung als Co-Therapeutikum signifikant verbessert ist. Ohne sich auf eine spezielle Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen, kann dies damit begründet werden, dass es sich bei der nichttierischen, insbesondere bakteriell gewonnenen Hyaluronsäure um ein besonders reines Produkt mit definierten chemischen bzw. physikalischen Eigenschaften handelt, welches hochwirksam ist. Die definierte Ausbildung der Hyaluronsäure mit der hohen Reinheit ist gleichermaßen auch der Stabilität der Zusammensetzung zuträglich, da keine der Stabilität abträglichen Verunreinigungen zugegen sind. Zudem ist die nichttierische Hyaluronsäure gut verträglich, da eine Kontamination bzw. Verunreinigung mit anderen Stoffen, wie es oftmals bei tierisch gewonnenen Produkten der Fall ist, nicht vorliegt. Somit weist Hyaluronsäure nichttierischen Ursprungs eine besonders hohe Reinheit und Homogenität auf, was auch der Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zuträglich ist.In this context, the Applicant has also surprisingly found that by using a non-animal hyaluronic acid of the aforementioned type and the pharmaceutical efficacy of the composition according to the invention with respect to the treatment of side effects associated with BCT therapy or with respect to the use as Co-therapeutic agent is significantly improved. Without wishing to be limited or limited to a specific theory, this can be justified by the fact that the non-animal, in particular bacterially obtained hyaluronic acid is a particularly pure product with defined chemical or physical properties, which is highly effective. The defined formation of the hyaluronic acid with the high purity is equally beneficial to the stability of the composition, since no impurities detrimental to the stability are present. In addition, the non-animal hyaluronic acid is well tolerated because there is no contamination or contamination with other substances, as is often the case with animal-derived products. Thus, hyaluronic acid of non-animal origin has a particularly high purity and homogeneity, which also contributes to the stability, in particular storage stability, of the composition according to the invention.
Gemäß einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) in Form eines Alkalisalzes, vorzugsweise in Form eines Natrium-Salzes, und/oder in Form eines Alkalihyaluronates vorliegen. Dabei werden gleichermaßen besonders gute Ergebnisse erhalten, wenn die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) in Form von Natriumhyaluronat vorliegt.According to a preferred embodiment of the invention, the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) in the form of an alkali metal salt, preferably in the form of a sodium salt, and / or in the form of a Alkalihyaluronates. In this case, particularly good results are obtained when the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) is present in the form of sodium hyaluronate.
Die Komponente (b) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann insbesondere auf Basis einer sterilen bzw. hochgereinigten Lösung oder Suspension insbesondere des Natriumsalzes der Hyaluronsäure eingesetzt werden.The component (b) of the composition according to the invention can be used in particular on the basis of a sterile or highly purified solution or suspension, in particular of the sodium salt of hyaluronic acid.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbare Hyaluronsäure bzw. einsetzbares Hyaluronsäure-Salz ist im Allgemeinen kommerziell erhältlich, beispielsweise von Vivatis Pharma Gmbh, Hamburg (DE), Contipro S.A., Dolni Dobrouc (CZ) oder von GFN Herstellung von Naturextrakten GmbH, Wald-Michelbach (DE).Hyaluronic acid or hyaluronic acid salt which can be used in the context of the present invention is generally available commercially, for example from Vivatis Pharma Gmbh, Hamburg (DE), Contipro SA, Dolni Dobrouc (CZ) or GFN Manufacture of Naturextrakten GmbH, Wald-Michelbach ( DE).
Für weitergehende Einzelheiten zum Begriff der Hyaluronsäure bzw. deren physiologisch verträglichen Salze kann auf RÖMPP Chemielexikon, 10. Auflage, Band 3, 1997, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, Seite 1820, Stichwort: „Hyaluronsäure“, sowie auf die dort referierte Literatur verwiesen werden, wobei der Gesamtoffenbarungsgehalt der vorgenannten Literatur hiermit durch Bezugnahme vollumfänglich eingeschlossen ist.For further details on the concept of hyaluronic acid or its physiologically acceptable salts can RÖMPP Chemielexikon, 10th edition, Volume 3, 1997, Georg Thieme Verlag Stuttgart / New York, page 1820, keyword: "hyaluronic acid", as well as the literature reviewed there The total disclosure content of the aforementioned literature is hereby incorporated by reference in its entirety.
Im Allgemeinen kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) einerseits und die Hyaluronsäure und/oder das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) andererseits in der Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis (Konzentrationsverhältnis) von Komponente (a) einerseits zu Komponente (b) andererseits [(a) : (b)] in einem Bereich von 2 : 1 bis 1 : 5, insbesondere 1,6 : 1 bis 1 : 4, vorzugsweise 1,2 : 1 bis 1 : 3,8, vorliegen.In general, it can be inventively provided that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) on the one hand and the hyaluronic acid and / or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) on the other hand in the composition in a Weight ratio (concentration ratio) of component (a) on the one hand to component (b) on the other hand, [(a): (b)] in a range of 2: 1 to 1: 5, especially 1.6: 1 to 1: 4, preferably 1 , 2: 1 to 1: 3.8.
Erfindungsgemäß kann es zudem vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) einerseits und die Hyaluronsäure und/oder das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) andererseits in der Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis (Konzentrationsverhältnis) von Komponente (a) einerseits zu Komponente (b) andererseits [(a) : (b)] in einem Bereich von 1 : 1 bis 1,6 : 1, insbesondere 1,1 : 1 bis 1,5 : 1, vorzugsweise 1,2 : 1 bis 1,4 : 1, besonders bevorzugt etwa 1,25 : 1, vorliegen.According to the invention it can also be provided that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) on the one hand and the hyaluronic acid and / or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) on the other hand in the composition in a weight ratio (Concentration ratio) of component (a) on the one hand to component (b), on the other hand, [(a): (b)] in a range of 1: 1 to 1.6: 1, especially 1.1: 1 to 1.5: 1, preferably 1.2: 1 to 1 , 4: 1, more preferably about 1.25: 1, are present.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform kann es zudem jedoch auch vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) einerseits und die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) andererseits in der Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis (Konzentrationsverhältnis) von Komponente (a) einerseits zu Komponente (b) andererseits [(a) : (b)] in einem Bereich von 1 : 3 bis 1 : 4, insbesondere 1 : 3,2 bis 1 : 3,8, vorzugsweise 1 : 3,4 bis 1 : 3,6, besonders bevorzugt etwa 1 : 3,55, vorliegen.According to an alternative embodiment, however, it may also be provided that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) on the one hand and the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) on the other hand in the Composition in a weight ratio (concentration ratio) of component (a) on the one hand to component (b) on the other hand, [(a): (b)] in a range from 1: 3 to 1: 4, in particular 1: 3.2 to 1: 3 , 8, preferably 1: 3.4 to 1: 3.6, more preferably about 1: 3.55.
Denn der Anmelderin ist es insgesamt gelungen, durch die gezielte Anpassung und Abstimmung der jeweiligen Wirksubstanzen auf Basis der Komponenten (a) und (b) in Bezug auf die Glykosaminoglykanschicht des Blasenurothels zu einer besonders guten Wirksamkeit hinsichtlich der Behandlung bzw. Verringerung der zugrundeliegenden Nebenwirkungen zu gelangen, da - ohne sich auf eine spezielle Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen - insbesondere bei den vorgenannten Mengenverhältnissen eine besonders gute Wechselwirkung bzw. Integration der Wirksubstanzen in die Glykosaminoglykanschicht des Blasenurothels bzw. eine gute Regeneration der Glykosaminoglykanschicht des Blasenurothels vorliegt, insbesondere in Verbindung mit den vorgenannten jeweils speziellen Molekulargewichten bzw. Molmassen der Komponenten (a) bzw. (b). Folglich wird, wie zuvor angeführt, die Permeabilität des Urothels in signifikanter Weise erniedrigt, was zu einer deutlichen Minderung der mit den Nebenwirkungen einhergehenden Symptome verbunden ist, insbesondere da andersartige Reizstoffe nicht mehr so tief in das Urothel bzw. in darunterliegende Schichten eindringen können. Die vorgenannten Gewichtsverhältnisse haben auch einen positiven Effekt in Bezug auf die Stabilität der Zusammensetzung gemäß dem chemischen Puffersystem.Because the Applicant has succeeded on the whole, by the specific adaptation and coordination of the respective active substances on the basis of components (a) and (b) with respect to the glycosaminoglycan layer of the bladder urothelium to a particularly good efficacy in terms of treatment or reduction of the underlying side effects arrive, because - without wishing to be limited to a specific theory or want to set - especially in the aforementioned ratios a particularly good interaction or integration of the active substances in the glycosaminoglycan layer of the bladder urothelium or a good regeneration of Glykosaminoglykanschicht the bladder urothelium present, especially in combination with the abovementioned specific molecular weights or molecular weights of components (a) and (b), respectively. Consequently, as previously stated, the permeability of the urothelium is significantly lowered, which results in a significant reduction in the side effects associated with the side effects, particularly since other types of irritants can no longer penetrate deep into the urothelium or underlying layers. The aforementioned weight ratios also have a positive effect on the stability of the composition according to the chemical buffer system.
Was darüber hinaus die erfindungsgemäß gegebenenfalls eingesetzte Komponente (c) anbelangt, so kann die Zusammensetzung das Puffersystem, insbesondere das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (c)) in einer Gesamtkonzentration an Puffersystem, insbesondere an Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (c)) von (1,75 ± 1,65) mg/ml, insbesondere in einer Gesamtkonzentration von (1,75 ± 1,5) mg/ml, vorzugsweise in einer Gesamtkonzentration von (1,75 ± 1,25) mg/ml, bevorzugt in einer Gesamtkonzentration von (1,75 ± 1) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Gesamtkonzentration von (1,75 ± 0,9) mg/ml, ganz besonders bevorzugt in einer Gesamtkonzentration von (1,75 ± 0,8) mg/ml, noch weiter bevorzugt in einer Gesamtkonzentration von etwa 1,75 mg/ml, enthalten.Furthermore, as far as the component (c) optionally used according to the invention, the composition, the buffer system, in particular the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (c)) in a total concentration of buffer system, in particular dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (c)) of (1.75 ± 1.65) mg / ml, especially in a total concentration of (1.75 ± 1.5) mg / ml, preferably in a total concentration of (1.75 ± 1.25) mg / ml, preferably in a total concentration of (1.75 ± 1) mg / ml, more preferably in a total concentration of (1.75 ± 0.9) mg / ml, most preferably in a total concentration of (1.75 ± 0.8) mg / ml, more preferably in a total concentration of about 1.75 mg / ml.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich der gezielte Einsatz eines speziellen Puffersystems, insbesondere chemischen Puffersystems, gemäß Komponente (c) insbesondere auf Basis des Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystems als besonders vorteilhaft erwiesen. Bei Verwendung dieses speziellen Puffersystems, insbesondere bei gleichzeitiger Einhaltung der entsprechenden Konzentrationen des Puffers bzw. der Pufferkomponenten, wird einer unerwünschten Veränderung des pH-Wertes bzw. einem unerwünschten Abbau der Wirkstoffe bei Lagerung auch über einen längeren Zeitraum in besonderem Maße entgegengewirkt und wird die Lagerfähigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung somit in besonderem Maße verbessert, wie zuvor angeführt.In the context of the present invention, the specific use of a specific buffer system, in particular a chemical buffer system, according to component (c) has proved to be particularly advantageous, in particular based on the dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffer system. When using this special buffer system, in particular while maintaining the appropriate concentrations of the buffer or the buffer components, an undesirable change in the pH or an undesirable degradation of the active ingredients during storage over a longer period of time is counteracted to a particular extent and is the shelf life The composition of the invention thus improved in particular, as stated above.
Insbesondere kann die Zusammensetzung das Puffersystem, insbesondere das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (c)) in einer Gesamtmenge an Puffersystem, insbesondere an Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (c)) von (87,5 ± 85) mg, insbesondere in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 75) mg, vorzugsweise in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 62,5) mg, bevorzugt in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 50) mg, besonders bevorzugt in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 45) mg, ganz besonders bevorzugt in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 40) mg, noch weiter bevorzugt in einer Gesamtmenge von etwa 87,5 mg, enthalten.In particular, the composition may comprise the buffer system, in particular the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (c)) in a total amount of buffer system, in particular dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (c)) of (87.5 ± 85) mg , in particular in a total amount of (87.5 ± 75) mg, preferably in a total amount of (87.5 ± 62.5) mg, preferably in a total amount of (87.5 ± 50) mg, most preferably in a total amount of (87.5 ± 45) mg, most preferably in a total amount of (87.5 ± 40) mg, even more preferably in a total amount of about 87.5 mg.
Zudem kann die Zusammensetzung das Puffersystem, insbesondere das Dihydrogenphosphat des Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystems, (Komponente (c)), insbesondere bezogen auf die Einwaage bei Herstellung und/oder Bereitstellung der Zusammensetzung, in einer Konzentration von (0,2 ± 0,19) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (0,2 ± 0,15) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (0,2 ± 0,125) mg/ml, bevorzugt in einer Konzentration von (0,2 ± 0,1) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 0,2 mg/ml, enthalten.In addition, the composition of the buffer system, in particular the dihydrogen phosphate of the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (c)), in particular based on the weight in preparation and / or provision of the composition, in a concentration of (0.2 ± 0.19 ) mg / ml, in particular in a concentration of (0.2 ± 0.15) mg / ml, preferably in a concentration of (0.2 ± 0.125) mg / ml, preferably in a concentration of (0.2 ± 0 , 1) mg / ml, more preferably at a concentration of about 0.2 mg / ml.
Gleichermaßen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die Zusammensetzung das Monohydrogenphosphat des Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystems (Komponente (c)), insbesondere bezogen auf die Einwaage bei Herstellung und/oder Bereitstellung der Zusammensetzung, in einer Konzentration von (1,5 ± 1,4) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (1,5 ± 1,25) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (1,5 ± 1,1) mg/ml, bevorzugt in einer Konzentration von (1,5 ± 1) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von (1,5 ± 0,75) mg/ml, ganz besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 1,5 mg/ml, enthält.Likewise, it has proved to be advantageous if the composition comprises the monohydrogenphosphate of the dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate buffer system (component (c)), in particular based on the initial weight during preparation and / or provision of the composition, in a concentration of (1.5 ± 1 , 4) mg / ml, in particular in a concentration of (1.5 ± 1.25) mg / ml, preferably in a concentration of (1.5 ± 1.1) mg / ml, preferably in a concentration of (1 , 5 ± 1) mg / ml, more preferably at a concentration of (1.5 ± 0.75) mg / ml, most preferably at a concentration of about 1.5 mg / ml.
Hinsichtlich der Stabilisierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hat es sich zudem als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn die Zusammensetzung das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (c)) in einem Gewichtsverhältnis (Konzentrationsverhältnis) von Dihydrogenphosphat zu Monohydrogenposphat [Dihydrogenphosphat: Monohydrogenposphat], insbesondere bezogen auf die Einwaage bei Herstellung und/oder Bereitstellung der Zusammensetzung, im Bereich von 2 : 1 bis 1 : 100, vorzugsweise im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 75, bevorzugt im Bereich von 1 : 2 bis 1 : 50, besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 5 bis 1 : 25, enthält.With regard to the stabilization of the composition according to the invention, it has also proved to be particularly advantageous if the composition comprises the dihydrogenphosphate / monohydrogenphosphate Buffer system (component (c)) in a weight ratio (concentration ratio) of dihydrogen phosphate to monohydrogen phosphate [dihydrogen phosphate: monohydrogen phosphate], in particular based on the initial weight when preparing and / or providing the composition, in the range from 2: 1 to 1: 100, preferably in Range of 1: 1 to 1: 75, preferably in the range of 1: 2 to 1: 50, particularly preferably in the range of 1: 5 to 1: 25 contains.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (c)) als Alkalidihydrogenphosphat/Alkalimonohydrogenposphat-Puffersystem vorliegen bzw. ausgebildet sein. In bevorzugter Weise kann das Alkalimetall ausgewählt sein aus Natrium und/oder Kalium, insbesondere Natrium.According to one embodiment of the invention, the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (c)) may be present as an alkali metal hydrogen phosphate / alkali monohydrogen phosphate buffer system. Preferably, the alkali metal may be selected from sodium and / or potassium, especially sodium.
Zudem kann das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (c)) als Natriumdihydrogenphosphat/Natriummonohydrogenposphat-Puffersystem, vorliegen bzw. ausgebildet sein.In addition, the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (c)) may be present as a sodium dihydrogen phosphate / sodium monohydrogen phosphate backbone system.
Darüber hinaus kann das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (c)) als NaH2(PO4) / Na2H(PO4)-Puffersystem, insbesondere als NaH2(PO4) · 2 H2O / Na2H(PO4) · 2 H2O-Puffersystem, vorliegen bzw. ausgebildet sein.In addition, the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (c)) can be used as a NaH 2 (PO 4 ) / Na 2 H (PO 4 ) buffer system, especially as NaH 2 (PO 4 ) .2H 2 O / Na 2 H (PO 4 ) · 2 H 2 O buffer system, be present or formed.
Im Allgemeinen kann das Puffersystem, insbesondere das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (c)) zur Einstellung bzw. Konstanthaltung des pH-Wertes der Zusammensetzung dienen bzw. eingesetzt sein. Hierdurch erfolgt eine weiterführende Stabilisierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, einhergehend mit einer besonders guten Verträglichkeit der Zusammensetzung nach der Erfindung bei deren Anwendung bzw. Applikation.In general, the buffer system, in particular the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (c)) can be used to adjust or maintain constant the pH of the composition. This results in a further stabilization of the composition according to the invention, accompanied by a particularly good compatibility of the composition according to the invention in their application or application.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbare Phosphatpuffer sind im Allgemeinen kommerziell erhältlich, beispielsweise von Merck KGaA, Darmstadt (DE). Zum Begriff des Puffers bzw. des chemischen Puffersystems kann insbesondere verwiesen werden auf RÖMPP Lexikon Chemie, 10. Auflage,
In Ergänzung zu den vorgenannten Wirksubstanzen bzw. Inhaltsstoffen kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung gemäß Komponente (d) mindestens einen physiologisch verträglichen Elektrolyten aufweisen:In addition to the aforementioned active substances or ingredients, the composition of the invention according to component (d) may comprise at least one physiologically acceptable electrolyte:
In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung den Elektrolyten (Komponente (d)) in einer Konzentration von (8 ± 6) mg/ml, insbesondere in einer Konzentration von (8 ± 4) mg/ml, vorzugsweise in einer Konzentration von (8 ± 2) mg/ml, bevorzugt in einer Konzentration von (8 ± 1) mg/ml, besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 8 mg/ml, enthalten.In this connection, the composition may be added to the electrolyte (component (d)) in a concentration of (8 ± 6) mg / ml, in particular in a concentration of (8 ± 4) mg / ml, preferably in a concentration of (8 ± 2 ) mg / ml, preferably in a concentration of (8 ± 1) mg / ml, more preferably in a concentration of about 8 mg / ml.
Insbesondere kann der Elektrolyt (Komponente (d)) in Form eines Alkalisalzes, insbesondere in Form eines Alkalichlorids, vorzugsweise in Form von Natriumchlorid, vorliegen. Erfindungsgemäß ist es dabei bevorzugt, wenn der Elektrolyt (Komponente (d)) Natriumchlorid ist.In particular, the electrolyte (component (d)) may be in the form of an alkali salt, in particular in the form of an alkali metal chloride, preferably in the form of sodium chloride. In this case, it is preferred according to the invention for the electrolyte (component (d)) to be sodium chloride.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbare Elektrolyte sind im Allgemeinen kommerziell erhältlich, beispielsweise von Merck KGaA, Darmstadt (DE).Electrolytes which can be used in the context of the present invention are generally available commercially, for example from Merck KGaA, Darmstadt (DE).
Infolge der Verwendung eines Elektrolyten können mögliche osmotische Effekte im Rahmen der Applikation bzw. Behandlung mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung so gering wie möglich gehalten werden, was die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weiter erhöht.As a result of the use of an electrolyte possible osmotic effects in the context of application or treatment with the composition according to the invention can be kept as low as possible, which further increases the compatibility of the composition according to the invention.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann die Zusammensetzung außerdem (e) BCG (Bacillus-Calmette-Guérin), insbesondere in Form von lebensfähigen Einheiten, (Komponente (e)) enthalten, insbesondere in Mengen von 105 bis 1010 lebensfähigen Einheiten, insbesondere 106 bis 109 lebensfähigen Einheiten, vorzugsweise 107 bis 109 lebensfähigen Einheiten, insbesondere bezogen auf das Gesamtvolumen der zu verabreichenden Zusammensetzung bzw. pro Dosiseinheit der zu verabreichenden Zusammensetzung (z. B. in 50 ml der Zusammensetzung nach der Erfindung).According to one embodiment of the invention, the composition may further contain (e) BCG (Bacillus-Calmette-Guérin), in particular in the form of viable units (component (e)), in particular in amounts of 10 5 to 10 10 viable units, in particular 10 6 to 10 9 viable units, preferably 10 7 to 10 9 viable units, in particular based on the total volume of the composition to be administered or per unit dose of the composition to be administered (eg in 50 ml of the composition according to the invention).
Was den pH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Allgemeinen anbelangt, so kann die Zusammensetzung zudem einen pH-Wert in einem Bereich von 6,1 bis 7,9, insbesondere in einem Bereich von 6,6 bis 7,7, vorzugsweise in einem Bereich von 6,9 bis 7,6, bevorzugt in einem Bereich von 7,1 bis 7,4, aufweisen. Insbesondere kann der pH-Wert der Zusammensetzung in einem Bereich von 6,1 bis 7,9, insbesondere in einem Bereich von 6,6 bis 7,7, insbesondere im Bereich von 6,9 bis 7,6, vorzugsweise im Bereich von 7,1 bis 7,4, konstant gehalten bzw. eingestellt sein. Der pH-Wert kann vorzugsweise mittels des Puffersystems, insbesondere des Alkalidihydrogenphosphat/Alkalimonohydrogenposphat-Puffersystems, (Komponente (c)) eingestellt bzw. vorgegeben sein.In addition, as for the pH of the composition of the present invention in general, the composition may have a pH in a range of 6.1 to 7.9, especially in one range from 6.6 to 7.7, preferably in a range of 6.9 to 7.6, preferably in a range of 7.1 to 7.4. In particular, the pH of the composition may range from 6.1 to 7.9, in particular from 6.6 to 7.7, in particular from 6.9 to 7.6, preferably from 7 , 1 to 7.4, kept constant or adjusted. The pH may preferably be adjusted or predetermined by means of the buffer system, in particular the alkali metal hydrogen phosphate / alkali monohydrogen phosphate buffer system (component (c)).
Bei Einhaltung der vorgenannten pH-Wertebereiche wird einem unerwünschten Abbau der Wirkstoffe bei Lagerung auch über einen längeren Zeitraum in besonderem Maße entgegengewirkt und wird auch die Lagerfähigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in besonderem Maße verbessert.In compliance with the abovementioned ranges of pH, undesirable degradation of the active ingredients during storage is also particularly counteracted over a relatively long period, and the shelf life of the composition according to the invention is also improved to a particular extent.
Aufgrund der vorgenannten Eigenschaften im Hinblick auf den pH-Wert ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung zudem besonders gut verträglich.Due to the aforementioned properties with regard to the pH, the composition of the invention is also particularly well tolerated.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Bestimmung des pH-Wertes mit dem Fachmann an sich bekannten Methoden erfolgen. Insbesondere kann die Bestimmung des pH-Wertes auf Basis einer potentiometrischen Analyse erfolgen. Vorzugsweise kann die Bestimmung des pH-Wertes gemäß der Methode nach Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th Edition (9.0), 2017, 9. Auflage Englisch, Abschnitt 2.2.3. „Potentiometric determination of pH“ erfolgen.In the context of the present invention, the determination of the pH can be carried out by methods known per se to those skilled in the art. In particular, the determination of the pH can be based on a potentiometric analysis. The determination of the pH may preferably be carried out according to the method according to Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9 th Edition (9.0), 2017, 9th Edition English, Section 2.2.3. Potentiometric determination of pH.
Für weitergehende Einzelheiten zum Begriff des pH-Wertes kann insbesondere verwiesen werden auf RÖMPP Lexikon Chemie, 10. Auflage,
Was die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin anbelangt, so kann diese bei einer Temperatur von 20 °C eine dynamische Viskosität von mindestens 2.000 mPas, insbesondere mindestens 4.000 mPas, vorzugsweise mindestens 5.000 mPas, bevorzugt mindestens 5.250 mPas, aufweisen. Zudem kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C eine dynamische Viskosität von höchstens 7.900 mPas, insbesondere höchstens 6.900 mPas, vorzugsweise höchstens 6.000 mPas, bevorzugt höchstens 5.750 mPas, aufweisen.As far as the composition according to the invention is concerned, it may have a dynamic viscosity of at least 2,000 mPas, in particular at least 4,000 mPas, preferably at least 5,000 mPas, preferably at least 5,250 mPas, at a temperature of 20 ° C. In addition, at a temperature of 20 ° C., the composition can have a dynamic viscosity of at most 7,900 mPas, in particular at most 6,900 mPas, preferably at most 6,000 mPas, preferably at most 5,750 mPas.
Erfindungsgemäß kann es insbesondere vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C eine dynamische Viskosität im Bereich von 2.000 mPas bis 7.900 mPas, insbesondere im Bereich von 4.000 mPas bis 6.900 mPas, vorzugsweise im Bereich von 5.000 mPas bis 6.000 mPas, bevorzugt im Bereich von 5.250 mPas bis 5.750 mPas, aufweist.According to the invention, it may be provided in particular that the composition at a temperature of 20 ° C., a dynamic viscosity in the range of 2,000 mPas to 7,900 mPas, in particular in the range of 4,000 mPas to 6,900 mPas, preferably in the range of 5,000 mPas to 6,000 mPas preferred ranging from 5,250 mPas to 5,750 mPas.
Aufgrund der erfindungsgemäß vorgesehenen bzw. eingestellten Viskosität ist eine besonders einfache und weniger schmerzhafte Instillation der Zusammensetzung in die Harnblase gewährleistet. Weiterhin liegt aufgrund der erfindungsgemäß vorgesehenen Viskosität eine besonders gute Interaktion der der Zusammensetzung nach der Erfindung zugrundeliegenden Wirkkomponente mit dem Urothel vor, was die Wirksamkeit positiv beeinflusst. Zudem führt die gezielte Einstellung der Viskosität auch zu einer weiterführenden Stabilisierung der Zusammensetzung, insbesondere im Hinblick auf - ohne sich auf diese Theorie beschränken bzw. festlegen zu wollen - die Ausbildung einer definierten Matrix bzw. eines definierten Hydrogels, was mit einer Verbesserung der Lagerungsstabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung einhergeht.Due to the viscosity provided or adjusted according to the invention, a particularly simple and less painful instillation of the composition into the bladder is ensured. Furthermore, owing to the viscosity provided according to the invention, a particularly good interaction of the active component based on the composition according to the invention with the urothelium is present, which has a positive effect on the efficacy. In addition, the targeted adjustment of the viscosity also leads to a further stabilization of the composition, in particular with regard to - without wishing to be limited or limited to this theory - the formation of a defined matrix or a defined hydrogel, which results in an improvement of the storage stability of the Accompanying composition according to the invention.
Die Bestimmung der dynamischen Viskosität kann mit dem Fachmann an sich bekannten Methoden erfolgen. Insbesondere kann die dynamische Viskosität gemäß der Methode nach Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th Edition (9.0), 2017, 9. Auflage Englisch, Abschnitt 2.2.8. „Viscosity“ und Abschnitt 2.2.9. „Capillary viscometer method“ bestimmt sein.The determination of the dynamic viscosity can be carried out by methods known to those skilled in the art. In particular, the dynamic viscosity can be determined according to the method according to Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9 th Edition (9.0), 2017, 9th Edition English, Section 2.2.8. "Viscosity" and Section 2.2.9. "Capillary viscometer method" should be determined.
Weiterhin kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Osmolalität im Bereich von 150 mosmol/kg bis 600 mosmol/kg, insbesondere im Bereich von 200 mosmol/kg bis 550 mosmol/kg, vorzugsweise im Bereich von 250 mosmol/kg bis 500 mosmol/kg, bevorzugt im Bereich von 275 mosmol/kg bis 450 mosmol/kg, besonders bevorzugt im Bereich von 300 mosmol/kg bis 400 mosmol/kg, aufweisen. Die gezielte Einstellung der Osmolalität dient gleichermaßen der weiterführenden Stabilisierung und insbesondere Verbesserung der Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.Furthermore, the composition according to the invention may have an osmolality in the range from 150 mosmol / kg to 600 mosmol / kg, in particular in the range from 200 mosmol / kg to 550 mosmol / kg, preferably in the range from 250 mosmol / kg to 500 mosmol / kg, preferably in Range from 275 mosmol / kg to 450 mosmol / kg, more preferably in the range of 300 mosmol / kg to 400 mosmol / kg. The targeted adjustment of the osmolality also serves to further stabilize and in particular to improve the compatibility of the composition according to the invention.
Die Osmolalität kann dabei gemäß dem Fachmann an sich bekannten Methoden bestimmt werden. Insbesondere kann die Osmolalität gemäß der Methode nach Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th Edition (9.0), 2017, 9. Auflage Englisch, Abschnitt 2.2.35. „Osmolality“, bestimmt sein. Die Einstellung der Osmolalität kann beispielsweise auch auf Basis des zuvor genannten Elektrolyten (Komponente (d)), beispielsweise auf Basis von Alkali-Ionen, wie Natrium-Ionen, und Chlorid-Ionen, insbesondere mittels Natriumchlorid, erfolgen.The osmolality can be determined according to methods known per se to those skilled in the art. In particular, the osmolality [Pharmacopoeia Europaea] according to the method according to Ph. Eur., 9 th Edition (9.0), 2017, 9th Edition English, Section 2.2.35. "Osmolality", to be determined. The adjustment of the osmolality can, for example, on the basis of the aforementioned electrolyte (component (d)), for example on the basis of alkali ions, such as sodium ions, and chloride ions, in particular by means of sodium chloride, take place.
Darüber hinaus kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C und bei einem Druck von 1.013,25 mbar (Atmosphärendruck) eine Dichte im Bereich von 1,001 g/cm3 bis 1,5 g/cm3, insbesondere im Bereich von 1,005 g/cm3 bis 1,25 g/cm3, vorzugsweise im Bereich von 1,0075 g/cm3 bis 1,1 g/cm3, bevorzugt im Bereich von 1,0075 g/cm3 bis 1,075 g/cm3, besonders bevorzugt im Bereich von 1,0075 g/cm3 bis 1,05 g/cm3, aufweisen.In addition, at a temperature of 20 ° C and at a pressure of 1,013.25 mbar (atmospheric pressure), the composition may have a density in the range of 1.001 g / cm 3 to 1.5 g / cm 3 , in particular in the range of 1.005 g / cm 3 to 1.25 g / cm 3 , preferably in the range of 1.0075 g / cm 3 to 1.1 g / cm 3 , preferably in the range of 1.0075 g / cm 3 to 1.075 g / cm 3 , especially preferably in the range of 1.0075 g / cm 3 to 1.05 g / cm 3 .
Insbesondere kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C und bei einem Druck von 1.013,25 mbar (Atmosphärendruck) eine relative Dichte, bezogen auf reines Wasser, im Bereich von 1,001 bis 1,5, insbesondere im Bereich von 1,005 bis 1,25, vorzugsweise im Bereich von 1,0075 bis 1,1, bevorzugt im Bereich von 1,0075 bis 1,075, besonders bevorzugt im Bereich von 1,0075 bis 1,05, aufweisen.In particular, at a temperature of 20 ° C and at a pressure of 1013.25 mbar (atmospheric pressure), the composition may have a relative density, based on pure water, in the range of 1.001 to 1.5, in particular in the range of 1.005 to 1.25 , preferably in the range of 1.0075 to 1.1, preferably in the range of 1.0075 to 1.075, more preferably in the range of 1.0075 to 1.05.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Bestimmung der Dichte mit dem Fachmann an sich bekannten Methoden erfolgen. Insbesondere kann die relative Dichte gemäß der Methode nach Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th Edition (9.0), 2017, 9. Auflage Englisch, Abschnitt 2.2.5. „Relative density“ bestimmt sein. Durch die zweckgerichtete Einstellung der Dichte kann die Handhabung und Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weiterführend verbessert werden.In the context of the present invention, the determination of the density can be carried out with methods known per se to those skilled in the art. In particular, the relative density can be determined according to the method according to Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9 th Edition (9.0), 2017, 9th Edition English, Section 2.2.5. Be determined "Relative density". By the purposeful adjustment of the density, the handling and compatibility of the composition according to the invention can be further improved.
Darüber hinaus ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt, wenn die Zusammensetzung als wässrige Zusammensetzung vorliegt. In diesem Zusammenhang kann es insbesondere vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung wässrig basiert ist bzw. wässrig formuliert vorliegt.Moreover, it is preferred in the context of the present invention if the composition is present as an aqueous composition. In this context, it may be provided in particular that the composition is aqueous-based or is present in aqueous form.
Insbesondere kann die Zusammensetzung in Form einer wässrigen Lösung bzw. wässrigen Suspension, vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung, vorliegen. In particular, the composition may be in the form of an aqueous solution or aqueous suspension, preferably in the form of an aqueous solution.
In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung Wasser, insbesondere gereinigtes Wasser, enthalten. Insbesondere kann die Zusammensetzung Wasser als pharmazeutisch verträglichen Träger (Exzipienten) enthalten. Im Allgemeinen kann die Zusammensetzung folglich wässrig basiert ausgebildet sein, insbesondere unter Verwendung von Wasser für Injektionszwecke.In this connection, the composition may contain water, in particular purified water. In particular, the composition may contain water as a pharmaceutically acceptable carrier (excipient). In general, therefore, the composition may be aqueous based, especially using water for injections.
Was die eingesetzte Menge an Wasser anbelangt, so kann diese in weiten Bereichen variieren. Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, wenn die Zusammensetzung nach der Erfindung einen Gehalt an Wasser, insbesondere an gereinigtem Wasser, von mindestens 50 Gew.-%, insbesondere mindestens 75 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 80 Gew.-%, bevorzugt mindestens 90 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 95 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, aufweist.As far as the amount of water used is concerned, this can vary widely. According to the invention, it is preferred if the composition according to the invention has a content of water, in particular of purified water, of at least 50% by weight, in particular at least 75% by weight, preferably at least 80% by weight, preferably at least 90% by weight. -%, particularly preferably at least 95 wt .-%, based on the composition comprises.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbares Wasser, insbesondere Wasser für Injektionszwecke, ist im Allgemeinen kommerziell erhältlich, beispielsweise von Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg (DE).Water which can be used in the context of the present invention, in particular water for injection purposes, is generally available commercially, for example from Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg (DE).
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann es vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung nach der Erfindung aus den vorgenannten Komponenten (a), (b), gegebenenfalls (c), gegebenenfalls (d) und gegebenenfalls (e) sowie gegebenenfalls Wasser, insbesondere gereinigtem Wasser, insbesondere aus den vorgenannten Komponenten (a), (b), gegebenenfalls (c) und gegebenenfalls (d) sowie gegebenenfalls Wasser, besteht.According to one embodiment of the invention it can be provided that the composition according to the invention from the aforementioned components (a), (b), optionally (c), optionally (d) and optionally (e) and optionally water, especially purified water, in particular from the aforementioned components (a), (b), optionally (c) and optionally (d) and optionally water.
Darüber hinaus kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung nach der Erfindung zumindest im Wesentlichen frei von organischen Lösemitteln und/oder organischen Dispersionsmitteln, insbesondere alkoholisch basierten Lösemitteln und/oder alkoholisch basierten Dispersionsmitteln, ist. Insbesondere kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung zumindest im Wesentlichen frei von Alkoholen ist. Hierdurch wird die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weiterführend erhöht.In addition, it can be provided according to the invention that the composition according to the invention is at least substantially free of organic solvents and / or organic dispersants, in particular alcohol-based solvents and / or alcohol-based dispersants. In particular, it may be provided according to the invention that the composition is at least substantially free of alcohols. As a result, the compatibility of the composition according to the invention is further increased.
Nicht zuletzt aufgrund der hohen Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann es im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung zumindest im Wesentlichen frei von Konservierungsmitteln bzw. zumindest im Wesentlichen frei von Desinfektionsmitteln ist. Auch hierdurch wird die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verbessert, da erfindungsgemäß auf den Einsatz von auf das Urothel bzw. die Schleimhaut der Harnblase gegebenenfalls reizend wirkenden Zusatzstoffen verzichtet werden kann.Not least because of the high stability, in particular storage stability, of the composition according to the invention it can also be provided in the context of the present invention that the composition is at least substantially free of preservatives or at least substantially free of disinfectants. This also makes the compatibility of the invention Improved composition, since according to the invention can be dispensed with the use of the urothelium or the mucosa of the bladder optionally irritating acting additives.
Wie zuvor angeführt, ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung gelungen, eine Zusammensetzung bereitzustellen, welche sich auch durch eine hervorragende Stabilität auszeichnet, so dass die Zusammensetzung über große Lagerungszeiträume aufbewahrt werden kann. Auf dieser Basis wird auch die Anwendungssicherheit weiterführend erhöht.As stated above, it has been possible in the present invention to provide a composition which is also characterized by excellent stability, so that the composition can be stored over long storage periods. On this basis, application security is also increased.
Insbesondere kann die Zusammensetzung bei Temperaturen im Bereich von 20 °C bis 45 °C, bei einem Druck von 1.013,25 mbar (Atmosphärendruck) und bei einer relativen Luftfeuchtigkeit im Bereich von 50 % bis 90 % mindestens 6 Monate, insbesondere mindestens 12 Monate, vorzugsweise mindestens 24 Monate, bevorzugt mindestens 36 Monate, stabil, insbesondere lagerungsstabil, sein. In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt einen Gesamtgehalt an Abbauprodukten der Komponenten (a) und (b) von höchstens 5 %, insbesondere höchstens 4 %, vorzugsweise höchstens 3 %, bevorzugt höchstens 2 %, besonders bevorzugt höchstens 1 %, bezogen auf die Gesamtkonzentration der Komponenten (a) und (b) bzw. der Edukte, aufweisen.In particular, the composition may be at temperatures in the range of 20 ° C to 45 ° C, at a pressure of 1013.25 mbar (atmospheric pressure) and at a relative humidity in the range of 50% to 90% at least 6 months, in particular at least 12 months, preferably at least 24 months, preferably at least 36 months, stable, in particular storage stable. In this context, the composition at the respective storage time point a total content of degradation products of components (a) and (b) of at most 5%, in particular at most 4%, preferably at most 3%, preferably at most 2%, particularly preferably at most 1%, based on the total concentration of the components (a) and (b) or the educts.
Insbesondere kann die Zusammensetzung eine Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, unter beschleunigten Alterungsbedingungen gemäß ASTM F 1980 [ASTM F 1980: Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices; 2007-04] bei einer Alterungstemperatur von 55 °C von mindestens 6 Monate, insbesondere mindestens 12 Monate, vorzugsweise mindestens 24 Monate, bevorzugt mindestens 36 Monate, aufweisen. Insbesondere kann die Zusammensetzung in diesem Zusammenhang zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt einen Gesamtgehalt an Abbauprodukten der Komponenten (a) und (b) von höchstens 5 %, insbesondere höchstens 4 %, vorzugsweise höchstens 3 %, bevorzugt höchstens 2 %, besonders bevorzugt höchstens 1 %, bezogen auf die Gesamtkonzentration der Komponenten (a) und (b) bzw. der Edukte, aufweisen.In particular, the composition may have stability, in particular storage stability, under accelerated aging conditions according to ASTM F 1980 [ASTM F 1980: Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices; 2007-04] at an aging temperature of 55 ° C of at least 6 months, in particular at least 12 months, preferably at least 24 months, preferably at least 36 months. In particular, the composition in this context relative to the respective storage time a total content of degradation products of components (a) and (b) of at most 5%, in particular at most 4%, preferably at most 3%, preferably at most 2%, particularly preferably at most 1%, based to the total concentration of the components (a) and (b) or the educts.
Darüber hinaus kann sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung - sofern überhaupt vorhanden - durch einen geringen Gehalt an Erdalkali-Bestandteilen auszeichnen: In addition, the composition according to the invention - if present at all - can be distinguished by a low content of alkaline earth components:
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann die Zusammensetzung eine Erdalkalisalz-Konzentration, insbesondere Calciumsalz-Konzentration bzw. Magnesiumsalz-Konzentration, von höchstens 1 mg/ml, insbesondere höchstens 0,5 mg/ml, vorzugsweise höchstens 0,1 mg/ml, bevorzugt höchstens 0,05 mg/ml, besonders bevorzugt höchstens 0,01 mg/ml, aufweisen.According to one embodiment of the invention, the composition may have an alkaline earth salt concentration, in particular calcium salt concentration or magnesium salt concentration of at most 1 mg / ml, in particular at most 0.5 mg / ml, preferably at most 0.1 mg / ml, preferably at most 0 , 05 mg / ml, more preferably at most 0.01 mg / ml.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Zusammensetzung darüber hinaus zumindest im Wesentlichen frei von Erdalkalisalzen, insbesondere zumindest im Wesentlichen frei von Calciumsalzen und/oder Magnesiumsalzen, sein.In the context of the present invention, moreover, the composition may be at least substantially free of alkaline earth salts, in particular at least essentially free of calcium salts and / or magnesium salts.
Im Allgemeinen kann die Zusammensetzung nach der Erfindung eine Erdalkalimetall-Konzentration, insbesondere Calcium-Konzentration bzw. Magnesium-Konzentration, von höchstens 1 mg/ml, insbesondere höchstens 0,5 mg/ml, vorzugsweise höchstens 0,1 mg/ml, bevorzugt höchstens 0,05 mg/ml, besonders bevorzugt höchstens 0,01 mg/ml, aufweisen.In general, the composition according to the invention, an alkaline earth metal concentration, in particular calcium concentration or magnesium concentration of at most 1 mg / ml, in particular at most 0.5 mg / ml, preferably at most 0.1 mg / ml, preferably at most 0.05 mg / ml, more preferably at most 0.01 mg / ml.
Insbesondere kann die Zusammensetzung nach der Erfindung zumindest im Wesentlichen frei von Erdalkalimetallen, insbesondere zumindest im Wesentlichen frei von Calcium bzw. Magnesiumsalzen, sein.In particular, the composition according to the invention may be at least substantially free of alkaline earth metals, in particular at least substantially free of calcium or magnesium salts.
Zudem kann die Zusammensetzung eine Konzentration an bivalenten Ionen, insbesondere bivalenten Kationen, vorzugsweise Erdalkali-Ionen, bevorzugt Calcium-Ionen bzw. Magnesium-Ionen, von höchstens 1 mg/ml, insbesondere höchstens 0,5 mg/ml, vorzugsweise höchstens 0,1 mg/ml, bevorzugt höchstens 0,05 mg/ml, besonders bevorzugt höchstens 0,01 mg/ml, aufweisen.In addition, the composition may have a concentration of bivalent ions, in particular bivalent cations, preferably alkaline earth ions, preferably calcium ions or magnesium ions, of at most 1 mg / ml, in particular at most 0.5 mg / ml, preferably at most 0.1 mg / ml, preferably at most 0.05 mg / ml, particularly preferably at most 0.01 mg / ml.
Insbesondere kann die Zusammensetzung zumindest im Wesentlichen frei von bivalenten Ionen, insbesondere bivalenten Kationen, vorzugsweise Erdalkali-Ionen, bevorzugt Calcium-Ionen und/oder Magnesium-Ionen, sein.In particular, the composition may be at least substantially free of bivalent ions, in particular bivalent cations, preferably alkaline earth ions, preferably calcium ions and / or magnesium ions.
Die erfindungsgemäße Konzeption, wonach die Zusammensetzung nach der Erfindung zumindest im Wesentlichen frei von Erdalkalisalzen bzw. Erdalkalimetallen, insbesondere in ionischer Form, gemäß den obigen Ausführungen sein kann, führt insbesondere dazu, dass eine diesbezügliche Wechselwirkung mit den Komponenten (a) bzw. (b) bzw. (c), insbesondere im Hinblick auf eine Vermeidung unerwünschter Komplexbildungen oder dergleichen, verringert bzw. verhindert wird. Folglich kann auf dieser Basis einer Ausfällung von Wirkkomponenten bzw. Pufferkomponenten entgegengewirkt werden. Insbesondere kann auf dieser Basis auch eine unerwünschte Veränderung der Viskosität insbesondere infolge einer unkontrollierten Komplexbildung oder dergleichen vermieden werden.The concept according to the invention, according to which the composition according to the invention can be at least substantially free of alkaline earth salts or alkaline earth metals, in particular in ionic form, according to the above statements, leads in particular to an interaction with components (a) and (b ) or (c), in particular with regard to avoiding unwanted Complexing or the like, is reduced or prevented. Consequently, precipitation of active components or buffer components can be counteracted on this basis. In particular, on this basis, an undesirable change in the viscosity, in particular due to an uncontrolled complex formation or the like can be avoided.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einem Volumen von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, vorliegen.According to one embodiment of the invention, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, with a volume of (50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2) ml, preferably (50 ± 1) ml, more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml, are present.
In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, zur Verabreichung, insbesondere Instillation in die Harnblase, eines Volumens der Zusammensetzung von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, vorliegen bzw. hergerichtet sein. Insbesondere kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, insbesondere mittels Instillation in die Harnblase, mit einem Volumen der Zusammensetzung von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, verabreicht werden.In this context, the composition, in particular application, dosing and / or ready for administration, for administration, in particular instillation into the bladder, a volume of the composition of (50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2) ml, preferably (50 ± 1) ml, more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml, be present. In particular, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, in particular by means of instillation into the bladder, with a volume of the composition of (50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2) ml, preferably (50 ± 1) ml, more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml, are administered.
Im Allgemeinen kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (1.250 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (150 ± 10) mg bis (1.100 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (200 ± 10) mg bis (1.000 ± 100) mg, vorliegen.In general, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, with an amount of active ingredient in chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a range of (100 ± 25) mg to (1250 ± 100) mg, especially in a range of (150 ± 10) mg to (1100 ± 100) mg, preferably in a range of (200 ± 10) mg to (1000 ± 100) mg.
In diesem Zusammenhang kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung im Allgemeinen, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, zur Verabreichung einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (1.250 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (150 ± 10) mg bis (1.100 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (200 ± 10) mg bis (1.000 ± 100) mg, vorliegen bzw. hergerichtet sein. Insbesondere kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (1.250 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (150 ± 10) mg bis (1.100 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (200 ± 10) mg bis (1.000 ± 100) mg, verabreicht werden.In this connection, the composition according to the invention in general, in particular application, dosing and / or ready for application, for administering an amount of active ingredient in chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a range of (100 ± 25) in particular in a range of (150 ± 10) mg to (1100 ± 100) mg, preferably in a range of (200 ± 10) mg to (1000 ± 100) mg, or be prepared. In particular, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, with an amount of active ingredient of chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a range of (100 ± 25) mg to (1250 ± 100 ), especially in a range of (150 ± 10) mg to (1100 ± 100) mg, preferably in a range of (200 ± 10) mg to (1000 ± 100) mg.
Gleichermaßen kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- bzw. applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) von (1.000 ± 100) mg, insbesondere (1.000 ± 75) mg, vorzugsweise (1.000 ± 50) mg, bevorzugt etwa 1.000 mg, vorliegen. Die Zusammensetzung nach der Erfindung kann zudem, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, zur Verabreichung einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat bzw. physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) von (1.000 ± 100) mg, insbesondere (1.000 ± 75) mg, vorzugsweise (1.000 ± 50) mg, bevorzugt etwa 1.000 mg, vorliegen bzw. hergerichtet sein. In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) von (1.000 ± 100) mg, insbesondere (1.000 ± 75) mg, vorzugsweise (1.000 ± 50) mg, bevorzugt etwa 1.000 mg, verabreicht werden.Likewise, the composition, in particular ready for application, dosing or application, with an amount of active ingredient in chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) of (1,000 ± 100) mg, in particular (1,000 ± 75) mg, preferably (1,000 ± 50) mg, preferably about 1,000 mg. The composition according to the invention may also, in particular application, dosing and / or ready for application, for administering an amount of active ingredient in chondroitin sulfate or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) of (1,000 ± 100) mg, in particular (1,000 ± 75) mg, preferably (1000 ± 50) mg, preferably about 1000 mg, be present or prepared. In this context, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, with an amount of active ingredient of chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) of (1,000 ± 100) mg, in particular (1,000 ± 75 ), preferably (1,000 ± 50) mg, preferably about 1,000 mg.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) von (225 ± 25) mg, insbesondere (225 ± 15) mg, vorzugsweise (225 ± 10) mg, vorliegen. In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, zur Verabreichung einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) von (225 ± 25) mg, insbesondere (225 ± 15) mg, vorzugsweise (225 ± 10) mg, vorliegen bzw. hergerichtet sein. Insbesondere kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, demnach mit einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) von (225 ± 25) mg, insbesondere (225 ± 15) mg, vorzugsweise (225 ± 10) mg, verabreicht werden.According to an alternative embodiment, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, with an amount of active ingredient of chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) of (225 ± 25) mg, in particular (225 ± 15) mg, preferably (225 ± 10) mg. In this context, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, for administering an amount of active ingredient of chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) of (225 ± 25) mg, in particular (225 ± 15) mg, preferably (225 ± 10) mg, be present or prepared. In particular, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, therefore with an amount of active ingredient in chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) of (225 ± 25) mg, in particular (225 ± 15) mg, preferably (225 ± 10) mg.
Was Komponente (b) anbelangt, so kann die Zusammensetzung nach der Erfindung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Hyaluronsäure und/oder physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) in einem Bereich von (50 ± 25) mg bis (1.000 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (900 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (150 ± 25) mg bis (800 ± 100) mg, vorliegen. As regards component (b), the composition according to the invention, in particular application, dosing and / or ready for application, with an amount of active ingredient of hyaluronic acid and / or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) in one Range of (50 ± 25) mg to (1000 ± 100) mg, especially in a range of (100 ± 25) mg to (900 ± 100) mg, preferably in a range of (150 ± 25) mg to (800 ± 100) mg.
In diesem Zusammenhang kann es erfindungsgemäß insbesondere vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, zur Verabreichung einer Wirkstoffmenge an Hyaluronsäure und/oder physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) in einem Bereich von (50 ± 25) mg bis (1.000 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (900 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (150 ± 25) mg bis (800 ± 100) mg, vorliegt bzw. hergerichtet ist.In this context, it may be provided according to the invention in particular that the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, for administering an amount of active ingredient of hyaluronic acid and / or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) in one Range of (50 ± 25) mg to (1000 ± 100) mg, especially in a range of (100 ± 25) mg to (900 ± 100) mg, preferably in a range of (150 ± 25) mg to (800 ± 100) mg, is present or prepared.
Insbesondere kann die Zusammensetzung in diesem Zusammenhang, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Hyaluronsäure und/oder physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) in einem Bereich von (50 ± 25) mg bis (1.000 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (900 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (150 ± 25) mg bis (800 ± 100) mg, verabreicht werden.In particular, the composition in this context, in particular application, dosing and / or ready for application, with an amount of active ingredient of hyaluronic acid and / or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) in a range of (50 ± 25) mg to (1,000 ± 100) mg, especially in a range of (100 ± 25) mg to (900 ± 100) mg, preferably in a range of (150 ± 25) mg to (800 ± 100) mg.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in diesem Zusammenhang zudem insbesondere anwendungs-, dosier- bzw. applikationsfertig mit einer Wirkstoffmenge an Hyaluronsäure bzw. physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) von (800 ± 80) mg, insbesondere (800 ± 60) mg, vorzugsweise (800 ± 40) mg, bevorzugt etwa 800 mg, vorliegen.In addition, the composition according to the invention may in this context be applied, dosed or ready for application with an amount of hyaluronic acid or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) of (800 ± 80) mg, in particular (800 ± 60) mg, preferably (800 ± 40) mg, preferably about 800 mg.
Erfindungsgemäß kann die Zusammensetzung insbesondere anwendungs-, dosier- bzw. applikationsfertig zur Verabreichung einer Wirkstoffmenge an Hyaluronsäure und/oder physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) von (800 ± 80) mg, insbesondere (800 ± 60) mg, vorzugsweise (800 ± 40) mg, bevorzugt etwa 800 mg, vorliegen bzw. hergerichtet sein. Insbesondere kann die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einer Wirkstoffmenge an Hyaluronsäure bzw. physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) von (800 ± 80) mg, insbesondere (800 ± 60) mg, vorzugsweise (800 ± 40) mg, bevorzugt etwa 800 mg, verabreicht werden.According to the invention, the composition can in particular be applied, dosed or ready for administration for administering an amount of active ingredient of hyaluronic acid and / or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) of (800 ± 80) mg, in particular (800 ± 60) mg, preferably (800 ± 40) mg, preferably about 800 mg, be present or prepared. In particular, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, with an amount of hyaluronic acid or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) of (800 ± 80) mg, in particular (800 ± 60 ) mg, preferably (800 ± 40) mg, preferably about 800 mg.
Erfindungsgemäß wird somit in zweckgerichteter Weise insbesondere auf eine speziell dosierte Zusammensetzung im Hinblick auf die Wirkkomponenten (a) bzw. (b) abgestellt, welche zudem vorzugsweise anwendungsfertig mit einem definierten Volumen, wie zuvor definiert, vorliegt. Denn die Anmelderin hat in diesem Zusammenhang in völlig überraschender Weise gefunden, dass die entsprechend hohen und aufeinander abgestimmten Wirkstoffmengen bei gleichzeitig hoher Stabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu einer besonders guten Wirksamkeit hinsichtlich der Behandlung von BCG-assoziierten bzw. von mit einer BCG-Therapie in Verbindung stehenden Nebenwirkungen führen, so dass hierbei ein Stabilitäts- bzw. Wirkoptimum vorliegt. Diesbezüglich kommt auch dem speziellen Volumen, wie zuvor definiert, insofern eine hohe Bedeutung zu, als auf dieser Basis eine optimale Anpassung der Verabreichungsgrößen der zu applizierenden bzw. zu instillierenden Zusammensetzung an die pathologische Situation vorliegt, wonach nämlich als Folge der BCG-Therapie als Nebenwirkung bzw. als unerwünschter Effekt auch eine verringerte Blasenkapazität bzw. eine sogenannte Schrumpfblase vorliegen kann. Durch Verabreichung bzw. Instillation des zugrundeliegenden speziellen Volumens kann die Haltezeit bzw. -dauer und somit das Verbleiben der Zusammensetzung in der Harnblase erhöht werden, was die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sowie der zugrundeliegenden BCG-Therapie weiterführend verbessert.According to the invention, therefore, in a purposive manner, in particular a specially dosed composition with regard to the active components (a) or (b) is used, which moreover preferably is ready for use with a defined volume, as defined above. Because the Applicant has found in this context in a completely surprising manner that the correspondingly high and coordinated amounts of active ingredient with high stability of the composition according to the invention to a particularly good efficacy in the treatment of BCG-associated or with a BCG therapy in combination cause side effects, so there is a stability or optimal effect here. In this regard, the special volume, as defined above, is also of great importance, since on this basis there is an optimal adaptation of the administration variables of the composition to be administered or instilled to the pathological situation, namely as a consequence of BCG therapy as a side effect or as an undesirable effect may also be present a reduced bladder capacity or a so-called shrinkage blister. By administering or instillation of the underlying specific volume, the retention time and thus the retention of the composition in the urinary bladder can be increased, which further improves the efficacy of the composition according to the invention and the underlying BCG therapy.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es dabei vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung in einer Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, insbesondere in ein Aufbewahrungs- bzw. Applikationsbehältnis, eingebracht ist bzw. vorliegt, und zwar insbesondere anwendungs-, dosier- bzw. applikationsfertig.In the context of the present invention, it may be provided that the composition is or is present in a storage or application device, in particular in a storage or application container, in particular application, dosage or application ready.
In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung somit insbesondere anwendungs-, dosier- bzw. applikationsfertig in einer Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, insbesondere in einem Aufbewahrungs- und/oder Applikationsbehältnis, eingebracht vorliegen, bevorzugt in Volumengrößen und/oder mit einem Volumen der Zusammensetzung von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, je Behältnis bzw. Applikationseinheit (Dosiereinheit).In this context, the composition can thus be present in particular application, metered or ready for application in a storage or application device, in particular in a storage and / or application container, preferably in volume sizes and / or with a volume of the composition of (US Pat. 50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2) ml, preferably (50 ± 1) ml, more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml, per container or application unit (dosing unit).
Insbesondere kann in diesem Zusammenhang die erfindungsgemäße Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung eine vorzugsweise sterile Spritze, insbesondere Applikationsspritze, vorzugsweise Einweg-Applikationsspritze, sein, insbesondere mit einem Aufnahme- bzw. Füllvolumen von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml. Demgegenüber kann die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung auch in Form einer Durchstechflasche, vorzugsweise mit sterilem Verschluss, oder dergleichen vorliegen bzw. ausgebildet sein. In particular, in this connection, the storage or application device according to the invention may be a preferably sterile syringe, in particular an application syringe, preferably a disposable syringe, in particular with a receiving or filling volume of (50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml , preferably (50 ± 2) ml, preferably (50 ± 1) ml, more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml. In contrast, the storage or application device may also be in the form of a vial, preferably be present or trained with sterile closure, or the like.
Gemäß dem vorliegenden Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Instillation bzw. zur vorzugsweise topischen Applikation, bevorzugt alternierend bzw. abwechselnd bzw. nachfolgend zu oder gemeinsam mit einer Instillation bzw. Applikation einer BCG-Zusammensetzung, insbesondere BCG-Instillationszusammensetzung, in den Urogenitalbereich, insbesondere in die Harnblase.According to the present aspect, the present invention also relates to the composition according to the invention for instillation or, preferably, topical application, preferably alternately or alternately or subsequently to or together with instillation or application of a BCG composition, in particular BCG instillation composition into which Urogenital area, especially in the urinary bladder.
Insbesondere kann die Zusammensetzung nach der Erfindung zur Verabreichung bzw. zur Instillation bzw. zur vorzugsweise topischen Applikation, bevorzugt alternierend bzw. abwechselnd bzw. nachfolgend zu oder gemeinsam mit einer Instillation bzw. Applikation einer BCG-Zusammensetzung, in den Urogenitaltrakt, insbesondere in die Harnblase, hergerichtet sein. Gleichermaßen kann die Zusammensetzung nach der Erfindung in diesem Zusammenhang mittels Instillation bzw. zur vorzugsweise topischen Applikation in den Urogenitaltrakt, insbesondere in die Harnblase, bevorzugt alternierend bzw. abwechselnd bzw. nachfolgend zu oder gemeinsam mit einer Instillation bzw. Applikation einer BCG-Zusammensetzung, verabreicht werden.In particular, the composition according to the invention for administration or for instillation or preferably topical application, preferably alternately or alternately or subsequently to or together with instillation or application of a BCG composition, in the genitourinary tract, in particular in the bladder to be prepared. Similarly, the composition according to the invention in this context by means of instillation or for preferably topical administration in the genitourinary tract, in particular in the bladder, preferably alternately or alternately or subsequently to or together with an instillation or application of a BCG composition administered become.
Was die mit der BCG-Therapie auftretenden und im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf Basis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelten Nebenwirkungen als solche anbelangt, so können die zu behandelnden Nebenwirkungen der BCG-Therapie insbesondere entzündliche Erkrankungen bzw. Veränderungen der Schleimhäute des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblasenschleimhaut bzw. des Harnblasenepithels bzw. des Harnblasenurothels, sein. Erfindungsgemäß können die Nebenwirkungen ausgewählt sein aus der Gruppe von Pollakisurie, Dysurie, Hämaturie, Prostatitis, insbesondere asymptomatischer granulomatöser Prostatitis, insbesondere BCG-induzierter Sepsis, Urethrastriktur, Schrumpfblase, verminderter Harnblasenkapazität und Schmerzen insbesondere im Bereich des Urogenitaltraktes, insbesondere im Bereich der Blase. Die in Rede stehenden Nebenwirkungen können auf Basis der mit der erfindungsgemäßen Konzeption bereitgestellten Zusammensetzung wirksam behandelt bzw. verringert bzw. verhindert werden.As regards the side effects as such occurring with the BCG therapy and treated in the context of the present invention on the basis of the composition according to the invention, the side effects of BCG therapy to be treated can be inflammatory diseases or changes of the mucous membranes of the genitourinary tract, in particular the urinary bladder mucosa or of the bladder epithelium or bladder urothelium. According to the invention, the side effects may be selected from the group of pollakisuria, dysuria, hematuria, prostatitis, in particular asymptomatic granulomatous prostatitis, in particular BCG-induced sepsis, Urethrastriktur, shrinking bladder, decreased bladder capacity and pain especially in the genitourinary tract, especially in the bladder. The side effects in question can be effectively treated or reduced or prevented on the basis of the composition provided by the concept according to the invention.
Die vorliegende Erfindung betrifft gemäß dem vorliegenden Aspekt auch eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, zur Verwendung bei der Verbesserung und/oder Erhöhung der Verträglichkeit einer BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen, vorzugsweise eine wie zuvor definierte Zusammensetzung,
wobei die Zusammensetzung in Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen
- (a) Chondroitinsulfat und/oder ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)); und
- (b) Hyaluronsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b));
wobei die Zusammensetzung in Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen
- (a) Chondroitinsulfat und/oder ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)); und
- (b) Hyaluronsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b));
wherein the composition in combination and in each case in effective, in particular pharmaceutically effective amounts
- (a) chondroitin sulfate and / or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)); and
- (b) hyaluronic acid and / or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b));
wherein the composition in combination and in each case in effective, in particular pharmaceutically effective amounts
- (a) chondroitin sulfate and / or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)); and
- (b) hyaluronic acid and / or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b));
In diesem Zusammenhang betrifft die vorliegende Erfindung gemäß dem vorliegenden Aspekt auch eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, zur Verwendung als Co-Therapeutikum und/oder zur Verwendung in der Co-Therapierung bei der BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guörin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen, vorzugsweise eine wie zuvor definierte Zusammensetzung,
wobei die Zusammensetzung in Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen
- (a) Chondroitinsulfat bzw. ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)); und
- (b) Hyaluronsäure bzw. ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b));
wherein the composition in combination and in each case in effective, in particular pharmaceutically effective amounts
- (a) chondroitin sulfate or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)); and
- (b) hyaluronic acid or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b));
Gemäß dem vorliegenden Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere wie zuvor definiert,
zur prophylaktischen bzw. therapeutischen Behandlung von Nebenwirkungen einer BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen, bzw.
zur Verbesserung bzw. Erhöhung der Verträglichkeit einer BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen, bzw.
zur Verbesserung bzw. Erhöhung der Wirksamkeit und/oder zur Wirkverstärkung einer BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen, bzw.
als Co-Therapeutikum bzw. in der Co-Therapierung bei der BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen,
wobei die Zusammensetzung in Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen
- (a) Chondroitinsulfat bzw. ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)); und
- (b) Hyaluronsäure bzw. ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b));
for the prophylactic or therapeutic treatment of side effects of BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy) of, in particular, malignant diseases of the urogenital tract, in particular of the bladder, preferably of especially malignant carcinomas, preferably of bladder carcinomas, or
for improving or increasing the tolerability of BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy) of, in particular, malignant diseases of the urogenital tract, in particular of the bladder, preferably of especially malignant carcinomas, preferably of bladder carcinomas, or
for improving or increasing the efficacy and / or enhancing the activity of a BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy) of, in particular, malignant diseases of the urogenital tract, in particular of the bladder, preferably of especially malignant carcinomas, preferably of bladder carcinomas, or
as a co-therapeutic agent or in the co-therapy in BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy) of, in particular, malignant diseases of the urogenital tract, in particular of the bladder, preferably of especially malignant carcinomas, preferably of bladder carcinomas,
wherein the composition in combination and in each case in effective, in particular pharmaceutically effective amounts
- (a) chondroitin sulfate or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)); and
- (b) hyaluronic acid or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b));
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin - gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung - auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere wie zuvor definiert,
zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Nebenwirkungen einer BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen, bzw.
zur Verbesserung und/oder Erhöhung der Verträglichkeit einer BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen, bzw.
zur Verbesserung und/oder Erhöhung der Wirksamkeit und/oder zur Wirkverstärkung einer BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen, bzw.
als Co-Therapeutikum und/oder in der Co-Therapierung bei der BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen,
wobei die Zusammensetzung in Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen
- (a) Chondroitinsulfat und/oder ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)); und
- (b) Hyaluronsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b));
for the prophylactic and / or therapeutic treatment of side effects of BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy) of, in particular, malignant diseases of the urogenital tract, in particular the bladder, preferably of especially malignant carcinomas, preferably of bladder carcinomas, or
for improving and / or increasing the tolerability of BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy) of, in particular, malignant diseases of the urogenital tract, in particular of the bladder, preferably of especially malignant carcinomas, preferably of bladder carcinomas, or
for improving and / or increasing the efficacy and / or the activity enhancement of a BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy) of, in particular, malignant diseases of the genitourinary tract, in particular of the bladder, preferably of especially malignant carcinomas, preferably of bladder carcinomas, or
as a co-therapeutic agent and / or in co-therapy in BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy) of, in particular, malignant diseases of the genitourinary tract, in particular of the bladder, preferably of especially malignant carcinomas, preferably of bladder carcinomas,
wherein the composition in combination and in each case in effective, in particular pharmaceutically effective amounts
- (a) chondroitin sulfate and / or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)); and
- (b) hyaluronic acid and / or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b));
In diesem Zusammenhang betrifft die vorliegende Erfindung gleichermaßen auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere wie zuvor definiert,
zur Herstellung eines Arzneimittels bzw. Medikaments zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Nebenwirkungen einer BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen, bzw.
zur Herstellung eines Arzneimittels bzw. Medikaments zur Verbesserung und/oder Erhöhung der Verträglichkeit einer BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen, bzw.
zur Herstellung eines Arzneimittels bzw. Medikaments zur Verwendung bei der Verbesserung und/oder Erhöhung der Wirksamkeit und/oder zur Wirkverstärkung einer BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen, bzw.
zur Herstellung eines Arzneimittels bzw. Medikaments zur Verwendung als Co-Therapeutikum und/oder zur Verwendung in der Co-Therapierung bei der BCG-Therapie (Bacillus-Calmette-Guérin-Therapie) von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen,
wobei die Zusammensetzung in Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen
- (a) Chondroitinsulfat und/oder ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)); und
- (b) Hyaluronsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b));
for the manufacture of a medicament or medicament for the prophylactic and / or therapeutic treatment of side effects of BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy) of, in particular, malignant diseases of the genitourinary tract, in particular of the bladder, preferably of especially malignant carcinomas, preferably of bladder carcinomas, respectively.
for the manufacture of a medicament or medicament for improving and / or increasing the compatibility of BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy) of, in particular, malignant diseases of the genitourinary tract, in particular of the bladder, preferably of especially malignant carcinomas, preferably of bladder carcinomas, or ,
for the manufacture of a medicament or medicament for use in the improvement and / or enhancement of efficacy and / or potentiation of BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy) of, in particular, malignant diseases of the genitourinary tract, in particular of the urinary bladder, preferably in particular malignant carcinomas, preferably of bladder carcinomas, or
for the manufacture of a medicament or medicament for use as a co-therapeutic agent and / or for use in co-therapy in BCG therapy (Bacillus-Calmette-Guérin therapy) of, in particular, malignant diseases of the genitourinary tract, in particular of the urinary bladder, preferably of in particular malignant carcinomas, preferably of bladder carcinomas,
wherein the composition in combination and in each case in effective, in particular pharmaceutically effective amounts
- (a) chondroitin sulfate and / or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)); and
- (b) hyaluronic acid and / or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b));
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bzw. Kombination, welche Chondroitinsulfat bzw. ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) einerseits und Hyaluronsäure bzw. ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) andererseits in jeweils spezieller Konzentration und darüber hinaus gegebenenfalls ein spezielles (Phosphat-)Puffersystem (Komponente (c)) enthält, führt über die überraschend gefundene hohe Stabilität, insbesondere Lagerstabilität, hinausgehend auch zu einer besonders guten Wirksamkeit hinsichtlich der vorgenannten Nebenwirkungen, wie zuvor angeführt.The composition or combination according to the invention, which chondroitin sulfate or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) on the one hand and hyaluronic acid or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) on the other hand in each case special concentration and moreover optionally contains special (phosphate) buffer system (component (c)), on the surprisingly found high stability, in particular storage stability, in addition to a particularly good activity in terms of the aforementioned side effects, as stated above.
Zu Zwecken der erfindungsgemäßen Verwendungen kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung in den Urogenitalbereich, insbesondere in die Harnblase, instilliert bzw. topisch appliziert werden. Dabei sollte die Instillation bzw. die Applikation in die vorzugsweise zuvor entleerte Harnblase erfolgen. Die Instillation kann beispielsweise alternierend bzw. abwechselnd bzw. nachfolgend zu oder gemeinsam mit einer Instillation einer BCG-Zusammensetzung erfolgen. Diesbezüglich kann die Zusammensetzung nach der Erfindung in der Harnblase beispielsweise für eine Zeitdauer von mehreren Minuten bis zu einigen Stunden verbleiben, um eine optimale Einwirkung der Wirkstoffe auf das Urothel zu ermöglichen. Durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit der speziellen Auswahl und Abstimmung der Komponenten wird dabei eine besonders effiziente Wechselwirkung der Wirkstoffe in Form der Komponenten (a) bzw. (b) mit dem Urothel ermöglicht, einhergehend mit einer entsprechend hohen An- bzw. Einlagerung der in Rede stehenden Wirkstoffe an bzw. in die zugrundeliegende Schicht der Harnblase.For purposes of the uses according to the invention, the composition according to the invention can be instilled or applied topically in the urogenital region, in particular in the urinary bladder. In this case, the instillation or the application should take place in the preferably previously emptied bladder. The instillation can be carried out, for example, alternately or subsequently to or together with instillation of a BCG composition. In this regard, the composition of the invention may remain in the urinary bladder, for example, for a period of several minutes to a few hours, to allow for optimal action of the drugs on the urothelium. Due to the composition according to the invention with the special selection and tuning of the components, a particularly efficient interaction of the active ingredients in the form of components (a) and (b) with the urothelium is made possible, accompanied by a correspondingly high accumulation or storage of the in question standing active substances on or in the underlying layer of the bladder.
In diesem Zusammenhang kann insbesondere derart vorgegangen werden, dass das zugrundeliegende Volumen der Zusammensetzung, welche sich insbesondere in der nachfolgend noch beschriebenen Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung befindet, nach vollständiger Entleerung der Harnblase in die Harnblase instilliert wird, wobei das zugrundeliegende Volumen insbesondere etwa 50 ml betragen kann. Um optimale Ergebnisse zu erreichen, sollte die Zusammensetzung nach der Erfindung möglichst lange in der Harnblase verbleiben, und zwar - wie zuvor beschrieben - für einen Zeitraum von mehreren Minuten bis mehreren Stunden.In this context, it is possible in particular to proceed in such a way that the underlying volume of the composition, which is in particular in the storage or application device described below, is instilled after complete emptying of the urinary bladder into the bladder, wherein the underlying volume is in particular about 50 ml can amount. For optimum results, the composition according to the invention should be as long as possible in the Bladder remain, as described above, for a period of several minutes to several hours.
Beispielsweise kann im Rahmen der Behandlung von mit einer BCG-Therapie einhergehenden Nebenwirkungen derart vorgegangen werden, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung alternierend bzw. abwechselnd bzw. nachfolgend zu oder gemeinsam mit einer insbesondere vorangehenden Instillation einer BCG-haltigen Zusammensetzung intravesikal verabreicht bzw. instilliert wird, vorzugsweise in die zuvor entleerte Blase. In diesem Zusammenhang kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung nach der Erfindung auch zur Behandlung von Nebenwirkungen im Rahmen bzw. begleitend zu einer Initialtherapie mit einer BCG-haltigen Zusammensetzung sowie im Rahmen bzw. begleitend zu einer diesbezüglichen Erhaltungstherapie eingesetzt werden. Was die zugrundeliegende BCG-Therapie anbelangt, so kann eine Initialtherapie mit einer BCG-haltigen Zusammensetzung beispielsweise etwa zwei bis drei Wochen nach einer Blasenbiopsie bzw. einer Tumorresektion durchgeführt und im wöchentlichen Abstand sechs Wochen lang wiederholt werden. Das Therapieschema einer sich gegebenenfalls anschließenden Erhaltungstherapie mit einer BCG-haltigen Zusammensetzung kann beispielsweise in einer zwölfmonatigen Erhaltungstherapie mit einer monatlichen Beabstandung der jeweiligen Instillationen der BCG-haltigen Zusammensetzung erfolgen. Ein weiteres Schema einer Erhaltungstherapie kann beispielsweise aus drei Instillationen einer BCG-haltigen Zusammensetzung im wöchentlichen Abstand in den Monaten 3, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 nach Tumorresektion bzw. nach Therapiebeginn bestehen. In entsprechender Weise kann insbesondere alternierend bzw. abwechselnd bzw. nachfolgend zu oder aber gemeinsam mit einer Verabreichung der BCG-haltigen Zusammensetzung eine intravesikale Applikation bzw. Instillation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Anlehnung an das obige Schema erfolgen.For example, in the context of the treatment of side effects associated with a BCG therapy, it is possible to administer the composition according to the invention alternately or alternately or subsequently to or together with an especially preceding instillation of a BCG-containing composition intravesically, preferably into the previously empty bladder. In this context, the inventive composition according to the invention can also be used for the treatment of side effects as part of or accompanying an initial therapy with a BCG-containing composition as well as in the context of or concomitant with a related maintenance therapy. For example, with regard to the underlying BCG therapy, initial therapy with a BCG-containing composition may be performed about two to three weeks after a bladder biopsy or tumor resection and repeated at weekly intervals for six weeks. The therapy regimen of an optionally subsequent maintenance therapy with a BCG-containing composition can be carried out, for example, in a twelve-month maintenance therapy with a monthly spacing of the respective instillations of the BCG-containing composition. For example, another regimen of maintenance therapy may consist of three instillations of a BCG-containing composition at weekly intervals in months 3, 6, 12, 18, 24, 30, and 36 after tumor resection or after initiation of therapy. In a corresponding manner, in particular alternately or alternately or subsequently to or together with an administration of the BCG-containing composition, an intravesical application or instillation of the composition according to the invention can take place on the basis of the above scheme.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verwendungen der Zusammensetzung nach der Erfindung ist zudem darin zu sehen, dass diese hinsichtlich ihrer Anwendung sicher ist und während der Behandlung keine auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung selbst zurückgehenden nennenswerten Nebenwirkungen auftreten, insbesondere da es sich bei den eingesetzten Substanzen um biokompatible Stoffe handelt. Die besonders gute Verträglichkeit steht insbesondere auch mit der Verwendung von Chondroitinsulfat marinen Ursprungs bzw. Hyaluronsäure nichttierischen Ursprungs in Zusammenhang.A further advantage of the inventive uses of the composition according to the invention is also to be seen in the fact that it is safe in terms of their application and during the treatment no significant side effects attributable to the composition according to the invention occur, especially since the substances used are biocompatible substances is. The particularly good compatibility is also associated in particular with the use of chondroitin sulfate of marine origin or hyaluronic acid of non-animal origin.
Durch die zweckgerichtete Verwendung der vorgenannten Dosen bzw. Mengen an Wirksubstanzen auf Basis der Wirkkomponenten (a) und (b) wird zudem eine hohe Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erreicht, welche zudem durch das spezielle Puffersystem nicht nachteilig beeinträchtigt wird. Vielmehr führt der gezielte Einsatz des in Rede stehenden Puffersystems gemäß Komponente (c) in Kombination mit den weiteren erfindungsgemäßen Maßnahmen zu einer effektiven Stabilisierung der Zusammensetzung, was zu einer hohen Anwendungssicherheit und Aufrechterhaltung der Wirksamkeit bzw. Wirkeffizienz führt.Due to the purposive use of the aforementioned doses or amounts of active substances based on the active components (a) and (b) also a high activity of the composition according to the invention is achieved, which is also not adversely affected by the special buffer system. Rather, the targeted use of the subject buffer system according to component (c) in combination with the other measures according to the invention leads to an effective stabilization of the composition, which leads to a high application security and maintenance of efficacy or effective efficiency.
Zusammenfassend handelt es sich bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise um ein Medizinprodukt, das gemäß einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform eine hochdosierte Lösung bzw. Dispersion der Wirkstoffe auf Basis der Komponenten (a) und (b) enthält.In summary, the composition according to the invention is preferably a medical device which, according to a preferred embodiment of the invention, contains a high-dose solution or dispersion of the active ingredients based on components (a) and (b).
Was die erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche bzw. deren Verwendungen weiterhin anbelangt, so kann die Zusammensetzung insbesondere mit einem Volumen der Zusammensetzung von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, und/oder einer Wirkstoffmenge an Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (1.250 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (150 ± 10) mg bis (1.100 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (200 ± 10) mg bis (1.000 ± 100) mg, und/oder einer Wirkstoffmenge an Hyaluronsäure und/oder physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) in einem Bereich von (50 ± 25) mg bis (1.000 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (900 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (150 ± 25) mg bis (800 ± 100) mg, insbesondere mindestens einmal pro Monat, vorzugsweise mindestens einmal pro Woche, vorzugsweise über einen Zeitraum von vorzugsweise mindestens einem Monat, bevorzugt alternierend bzw. abwechselnd bzw. nachfolgend zu oder gemeinsam mit einer Instillation und/oder Applikation einer BCG-Zusammensetzung, in die Harnblase verabreicht bzw. instilliert bzw. vorzugsweise topisch appliziert werden bzw. zur mindestens monatlichen Verabreichung (mindestens einmal pro Monat), vorzugsweise zur mindestens wöchentlichen Verabreichung (mindestens einmal pro Woche), vorzugsweise über einen Zeitraum von vorzugsweise mindestens einem Monat, mittels Instillation bzw. topischer Applikation in die Harnblase, bevorzugt alternierend bzw. abwechselnd bzw. nachfolgend zu oder gemeinsam mit einer Instillation und/oder Applikation einer BCG-Zusammensetzung, hergerichtet sein. As far as the composition according to the invention as such or its uses are concerned, the composition may in particular have a volume of the composition of (50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2) ml (50 ± 1) ml, more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml, and / or an amount of active ingredient of chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a range of (100 ± 25) mg to (1250 ± 100) mg, especially in a range of (150 ± 10) mg to (1100 ± 100) mg, preferably in a range of (200 ± 10) mg to (1000 ± 100) mg, and / or an amount of active ingredient of hyaluronic acid and / or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) in a range of (50 ± 25) mg to (1000 ± 100) mg, in particular in a range of (100 ± 25) mg to (900 ± 100) mg, preferably in a range of (150 ± 25) mg to (80 0 ± 100) mg, especially at least once a month, preferably at least once a week, preferably over a period of preferably at least one month, preferably alternately or alternately or subsequently to or together with instillation and / or application of a BCG composition into the bladder administered or instilled or preferably applied topically or for at least monthly administration (at least once a month), preferably at least weekly administration (at least once a week), preferably over a period of preferably at least one month Instillation or topical application in the bladder, preferably alternately or alternately or subsequently to or together with an instillation and / or application of a BCG composition, be prepared.
Insbesondere kann die Zusammensetzung mindestens einmal pro Monat, vorzugsweise mindestens einmal pro Woche, vorzugsweise über einen Zeitraum von vorzugsweise mindestens einem Monat, mittels Instillation bzw. zur topischer Applikation in die Harnblase verabreicht werden, bevorzugt alternierend bzw. abwechselnd bzw. nachfolgend zu oder gemeinsam mit einer Instillation bzw. Applikation einer BCG-Zusammensetzung. In particular, the composition can be administered at least once a month, preferably at least once a week, preferably over a period of preferably at least one month, by instillation or for topical application in the bladder, preferably alternately or alternately or subsequently to or together with instillation or application of a BCG composition.
Für weitergehende Einzelheiten zu den erfindungsgemäßen Verwendungen der Zusammensetzung nach der Erfindung kann auf die Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf die erfindungsgemäßen Verwendungen entsprechend gelten.For further details on the uses of the composition according to the invention, reference may be made to the statements on the other aspects of the invention, which apply correspondingly with respect to the uses according to the invention.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zeichnet sich auch in diesem Zusammenhang über eine hervorragende Lagerstabilität und über eine hohe Wirkeffizienz aus.The composition of the invention is also characterized in this context by an excellent storage stability and a high efficiency of action.
Gemäß einem wiederum weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorliegende Erfindung gleichermaßen eine Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, insbesondere ein Aufbewahrungs- bzw. Applikationsbehältnis, insbesondere in Form einer vorzugsweise sterilen Spritze, insbesondere Applikationsspritze, vorzugsweise Einweg-Applikationsspritze, vorzugsweise zur Instillation bzw. zur vorzugsweise topischen Applikation in den Urogenitalbereich, insbesondere in die Harnblase, enthaltend eine Zusammensetzung zur Verwendung nach der Erfindung, wie zuvor definiert.According to yet another aspect of the present invention, the present invention equally relates to a storage or application device, in particular a storage or application container, in particular in the form of a preferably sterile syringe, in particular syringe, preferably disposable syringe, preferably for instillation or for preferably topical administration to the genitourinary area, in particular to the urinary bladder, containing a composition for use according to the invention, as defined above.
In diesem Zusammenhang betrifft die vorliegende Erfindung gemäß diesem Aspekt auch eine Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, insbesondere ein Aufbewahrungs- bzw. Applikationsbehältnis, insbesondere in Form einer vorzugsweise sterilen Spritze, insbesondere Applikationsspritze, vorzugsweise Einweg-Applikationsspritze, vorzugsweise zur Instillation bzw. zur vorzugsweise topischen Applikation in den Urogenitalbereich, insbesondere in die Harnblase, enthaltend eine Zusammensetzung zur Verwendung, wie zuvor definiert,
wobei die Zusammensetzung in Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen
- (a) Chondroitinsulfat und/oder ein physiologisch verträgliches Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a));
- (b) Hyaluronsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b));
wherein the composition in combination and in each case in effective, in particular pharmaceutically effective amounts
- (a) chondroitin sulfate and / or a physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a));
- (b) hyaluronic acid and / or a physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b));
Insbesondere kann die Zusammensetzung außerdem (c) ein Puffersystem, insbesondere Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (c)) enthalten.In particular, the composition may also contain (c) a buffer system, in particular dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (c)).
Zudem kann die Zusammensetzung außerdem (d) mindestens einen physiologisch verträglichen Elektrolyten (Komponente (d)) enthalten.In addition, the composition may also contain (d) at least one physiologically acceptable electrolyte (component (d)).
Erfindungsgemäß ist es dabei bevorzugt, wenn die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung ein Aufnahme- bzw. Füllvolumen von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, aufweist.According to the invention, it is preferred if the storage or application device has a receiving or filling volume of (50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2) ml, preferably (50 ± 1) ml , more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml.
Insbesondere kann die Zusammensetzung eine Wirkstoffmenge an (a) Chondroitinsulfat und/oder physiologisch verträglichem Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (1.250 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (150 ± 10) mg bis (1.100 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (200 ± 10) mg bis (1.000 ± 100) mg, aufweisen.In particular, the composition may contain an amount of active ingredient of (a) chondroitin sulfate and / or physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in a range of (100 ± 25) mg to (1250 ± 100) mg, especially in a range of (150 ± 10) mg to (1100 ± 100) mg, preferably in a range of (200 ± 10) mg to (1000 ± 100) mg.
Zudem kann die Zusammensetzung eine Wirkstoffmenge an (b) Hyaluronsäure und/oder physiologisch verträglichem Hyaluronsäure-Salz (Hyaluronat) (Komponente (b)) in einem Bereich von (50 ± 25) mg bis (1.000 ± 100) mg, insbesondere in einem Bereich von (100 ± 25) mg bis (900 ± 100) mg, vorzugsweise in einem Bereich von (150 ± 25) mg bis (800 ± 100) mg, aufweisen.In addition, the composition may contain an amount of active ingredient of (b) hyaluronic acid and / or physiologically acceptable hyaluronic acid salt (hyaluronate) (component (b)) in a range of (50 ± 25) mg to (1000 ± 100) mg, especially in one range from (100 ± 25) mg to (900 ± 100) mg, preferably in a range of (150 ± 25) mg to (800 ± 100) mg.
Erfindungsgemäß kann es zudem vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung das Puffersystem, insbesondere das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (c)) in einer Gesamtmenge an Puffersystem, insbesondere an Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem, (Komponente (c)) von (87,5 ± 85) mg, insbesondere in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 75) mg, vorzugsweise in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 62,5) mg, bevorzugt in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 50) mg, besonders bevorzugt in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 45) mg, ganz besonders bevorzugt in einer Gesamtmenge von (87,5 ± 40) mg, noch weiter bevorzugt in einer Gesamtmenge von etwa 87,5 mg, aufweist.According to the invention it can also be provided that the composition of the buffer system, in particular the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (c)) in a total amount of buffer system, in particular dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system, (component (c)) of (87 , 5 ± 85) mg, especially in a total amount of (87.5 ± 75) mg, preferably in a total amount of (87.5 ± 62.5) mg, preferably in a total amount of (87.5 ± 50) mg, more preferably in a total amount of (87.5 ± 45) mg, most preferably in a total amount of (87.5 ± 40) mg, even more preferably in one Total amount of about 87.5 mg.
Insbesondere kann die Zusammensetzung den Elektrolyten (Komponente (d)) in einer Menge von (400 ± 300) mg, insbesondere in einer Menge von (400 ± 200) mg, vorzugsweise in einer Menge von (400 ± 100) mg, bevorzugt in einer Menge von (400 ± 50) mg, besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 400 mg, enthalten.In particular, the composition may be added to the electrolyte (component (d)) in an amount of (400 ± 300) mg, especially in an amount of (400 ± 200) mg, preferably in an amount of (400 ± 100) mg, preferably in one Amount of (400 ± 50) mg, more preferably in an amount of about 400 mg.
Erfindungsgemäß kann es zudem vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in Form eines Alkalisalzes, vorzugsweise in Form eines Natrium-Salzes, vorliegt.According to the invention, it can also be provided that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) is present in the form of an alkali metal salt, preferably in the form of a sodium salt.
Gleichermaßen kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass das Chondroitinsulfat bzw. das physiologisch verträgliche Chondroitinsulfat-Salz (Komponente (a)) in Form von Chondroitinsulfat-Natrium (Natrium-Chondroitinsulfat) vorliegt.Similarly, it may be provided according to the invention that the chondroitin sulfate or the physiologically acceptable chondroitin sulfate salt (component (a)) in the form of chondroitin sulfate sodium (sodium chondroitin sulfate) is present.
Zudem kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) in Form eines Alkalisalzes, vorzugsweise in Form eines Natrium-Salzes, und/oder in Form eines Alkalihyaluronates vorliegen.In addition, the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) may be in the form of an alkali metal salt, preferably in the form of a sodium salt, and / or in the form of an alkali hyaluronate.
Insbesondere kann die Hyaluronsäure bzw. das physiologisch verträgliche Hyaluronsäure-Salz (Komponente (b)) in Form von Natriumhyaluronat vorliegen.In particular, the hyaluronic acid or the physiologically acceptable hyaluronic acid salt (component (b)) may be present in the form of sodium hyaluronate.
Darüber hinaus kann das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (c)) als Alkalidihydrogenphosphat/Alkalimonohydrogenposphat-Puffersystem vorliegen bzw. ausgebildet sein. In diesem Zusammenhang kann das Alkalimetall ausgewählt sein aus Natrium und/oder Kalium, insbesondere Natrium.In addition, the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (c)) may be present as an alkali metal hydrogen phosphate / alkaline monohydrogen phosphate buffer system. In this connection, the alkali metal may be selected from sodium and / or potassium, especially sodium.
Insbesondere kann das Dihydrogenphosphat/Monohydrogenphosphat-Puffersystem (Komponente (c)) als Natriumdihydrogenphosphat/Natriummonohydrogenposphat-Puffersystem, vorliegen bzw. ausgebildet sein.In particular, the dihydrogen phosphate / monohydrogen phosphate buffer system (component (c)) may be present as a sodium dihydrogen phosphate / sodium monohydrogen phosphate backbone system.
Darüber hinaus kann der Elektrolyt (Komponente (d)) in Form eines Alkalisalzes, insbesondere in Form eines Alkalichlorids, vorzugsweise in Form von Natriumchlorid, vorliegen bzw. ausgebildet sein. Insbesondere kann der Elektrolyt (Komponente (d)) Natriumchlorid sein.In addition, the electrolyte (component (d)) may be in the form of an alkali metal salt, in particular in the form of an alkali metal chloride, preferably in the form of sodium chloride. In particular, the electrolyte (component (d)) may be sodium chloride.
Insbesondere kann die Zusammensetzung außerdem (e) BCG (Bacillus-Calmette-Guérin), insbesondere in Form von lebensfähigen Einheiten, (Komponente (e)) enthalten, insbesondere in Mengen von 105 bis 1010 lebensfähigen Einheiten, insbesondere 106 bis 109 lebensfähigen Einheiten, vorzugsweise 107 bis 109 lebensfähigen Einheiten, insbesondere bezogen auf das Gesamtvolumen der zu verabreichenden Zusammensetzung.In particular, the composition may further contain (e) BCG (Bacillus-Calmette-Guérin), in particular in the form of viable units (component (e)), in particular in amounts of 10 5 to 10 10 viable units, in particular 10 6 to 10 9 viable units, preferably 10 7 to 10 9 viable units, in particular based on the total volume of the composition to be administered.
Was die Zusammensetzung weiterhin anbelangt, so kann diese einen pH-Wert in einem Bereich von 6,1 bis 7,9, insbesondere in einem Bereich von 6,6 bis 7,7, vorzugsweise in einem Bereich von 6,9 bis 7,6, bevorzugt in einem Bereich von 7,1 bis 7,4, aufweisen.Further, as for the composition, it may have a pH in a range of 6.1 to 7.9, more preferably in a range of 6.6 to 7.7, preferably in a range of 6.9 to 7.6 , preferably in a range of 7.1 to 7.4.
Insbesondere kann der pH-Wert der Zusammensetzung in einem Bereich von 6,1 bis 7,9, insbesondere in einem Bereich von 6,6 bis 7,7, vorzugsweise in einem Bereich von 6,9 bis 7,6, bevorzugt in einem Bereich von 7,1 bis 7,4, konstant gehalten bzw. eingestellt sein. Der pH-Wert kann vorzugsweise mittels des Puffersystems, insbesondere des Alkalidihydrogenphosphat/Alkalimonohydrogenposphat-Puffersystems, (Komponente (c)) eingestellt bzw. vorgegeben sein.In particular, the pH of the composition may be in a range of 6.1 to 7.9, more preferably in a range of 6.6 to 7.7, preferably in a range of 6.9 to 7.6, preferably in a range from 7.1 to 7.4, be kept constant or adjusted. The pH may preferably be adjusted or predetermined by means of the buffer system, in particular the alkali metal hydrogen phosphate / alkali monohydrogen phosphate buffer system (component (c)).
Insbesondere kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C eine dynamische Viskosität von mindestens 2.000 mPas, insbesondere mindestens 4.000 mPas, vorzugsweise mindestens 5.000 mPas, bevorzugt mindestens 5.250 mPas, aufweisen.In particular, the composition may have at a temperature of 20 ° C. a dynamic viscosity of at least 2,000 mPas, in particular at least 4,000 mPas, preferably at least 5,000 mPas, preferably at least 5,250 mPas.
Gleichermaßen kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C eine dynamische Viskosität von höchstens 7.900 mPas, insbesondere höchstens 6.900 mPas, vorzugsweise höchstens 6.000 mPas, bevorzugt höchstens 5.750 mPas, aufweisen.Likewise, at a temperature of 20 ° C., the composition can have a dynamic viscosity of at most 7,900 mPas, in particular at most 6,900 mPas, preferably at most 6,000 mPas, preferably at most 5,750 mPas.
Zudem kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C eine dynamische Viskosität im Bereich von 2.000 mPas bis 7.900 mPas, insbesondere im Bereich von 4.000 mPas bis 6.900 mPas, vorzugsweise im Bereich von 5.000 mPas bis 6.000 mPas, bevorzugt im Bereich von 5.250 mPas bis 5.750 mPas, aufweisen. In addition, at a temperature of 20 ° C., the composition can have a dynamic viscosity in the range from 2,000 mPas to 7,900 mPas, in particular in the range from 4,000 mPas to 6,900 mPas, preferably in the range from 5,000 mPas to 6,000 mPas, preferably in the range from 5,250 mPas to 5,750 mPas.
Weiterhin kann die Zusammensetzung eine Osmolalität im Bereich von 150 mosmol/kg bis 600 mosmol/kg, insbesondere im Bereich von 200 mosmol/kg bis 550 mosmol/kg, vorzugsweise im Bereich von 250 mosmol/kg bis 500 mosmol/kg, bevorzugt im Bereich von 275 mosmol/kg bis 450 mosmol/kg, besonders bevorzugt im Bereich von 300 mosmol/kg bis 400 mosmol/kg, aufweisen.Furthermore, the composition may have an osmolality in the range of 150 mosmol / kg to 600 mosmol / kg, in particular in the range of 200 mosmol / kg to 550 mosmol / kg, preferably in the range of 250 mosmol / kg to 500 mosmol / kg, preferably in the range from 275 mosmol / kg to 450 mosmol / kg, more preferably in the range of 300 mosmol / kg to 400 mosmol / kg.
Weiterhin kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C und bei einem Druck von 1.013,25 mbar (Atmosphärendruck) eine Dichte im Bereich von 1,001 g/cm3 bis 1,5 g/cm3, insbesondere im Bereich von 1,005 g/cm3 bis 1,25 g/cm3, vorzugsweise im Bereich von 1,0075 g/cm3 bis 1,1 g/cm3, bevorzugt im Bereich von 1,0075 g/cm3 bis 1,075 g/cm3, besonders bevorzugt im Bereich von 1,0075 g/cm3 bis 1,05 g/cm3, aufweisen.Furthermore, the composition at a temperature of 20 ° C and at a pressure of 1013.25 mbar (atmospheric pressure), a density in the range of 1.001 g / cm 3 to 1.5 g / cm 3 , in particular in the range of 1.005 g / cm 3 to 1.25 g / cm 3 , preferably in the range of 1.0075 g / cm 3 to 1.1 g / cm 3 , preferably in the range of 1.0075 g / cm 3 to 1.075 g / cm 3 , more preferably in the range of 1.0075 g / cm 3 to 1.05 g / cm 3 .
Insbesondere kann die Zusammensetzung bei einer Temperatur von 20 °C und bei einem Druck von 1.013,25 mbar (Atmosphärendruck) eine relative Dichte, bezogen auf reines Wasser, im Bereich von 1,001 bis 1,5, insbesondere im Bereich von 1,005 bis 1,25, vorzugsweise im Bereich von 1,0075 bis 1,1, bevorzugt im Bereich von 1,0075 bis 1,075, besonders bevorzugt im Bereich von 1,0075 bis 1,05, aufweisen.In particular, at a temperature of 20 ° C and at a pressure of 1013.25 mbar (atmospheric pressure), the composition may have a relative density, based on pure water, in the range of 1.001 to 1.5, in particular in the range of 1.005 to 1.25 , preferably in the range of 1.0075 to 1.1, preferably in the range of 1.0075 to 1.075, more preferably in the range of 1.0075 to 1.05.
Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, wenn die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung die Zusammensetzung, insbesondere anwendungs-, dosier- und/oder applikationsfertig, mit einem Volumen von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, enthält.According to the invention it is preferred if the storage or application device, the composition, in particular application, dosing and / or ready for application, with a volume of (50 ± 10) ml, in particular (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2 ) ml, preferably (50 ± 1) ml, more preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml.
Insbesondere kann die Zusammensetzung mit einem Volumen von (50 ± 10) ml, insbesondere (50 ± 5) ml, vorzugsweise (50 ± 2) ml, bevorzugt (50 ± 1) ml, besonders bevorzugt (50 ± 0,5) ml, ganz besonders bevorzugt etwa 50 ml, vorliegen.In particular, the composition may have a volume of (50 ± 10) ml, especially (50 ± 5) ml, preferably (50 ± 2) ml, preferably (50 ± 1) ml, most preferably (50 ± 0.5) ml, most preferably about 50 ml are present.
Erfindungsgemäß ist es zudem bevorzugt, wenn die Zusammensetzung als wässrige Zusammensetzung vorliegt. Insbesondere kann die Zusammensetzung insbesondere wässrig basiert sein bzw. wässrig formuliert vorliegen, insbesondere in Form einer wässrigen Lösung bzw. wässrigen Suspension, vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung.In addition, it is preferred according to the invention if the composition is present as an aqueous composition. In particular, the composition may in particular be aqueous-based or be in aqueous form, in particular in the form of an aqueous solution or aqueous suspension, preferably in the form of an aqueous solution.
Insbesondere kann die Zusammensetzung Wasser, insbesondere gereinigtes Wasser, enthalten. Insbesondere kann die Zusammensetzung Wasser als pharmazeutisch verträglichen Träger (Exzipienten) enthalten. Erfindungsgemäß kann die Zusammensetzung dabei wässrig basiert ausgebildet sein. In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung einen Gehalt an Wasser von mindestens 50 Gew.-%, insbesondere mindestens 75 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 80 Gew.-%, bevorzugt mindestens 90 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 95 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, aufweisen.In particular, the composition may contain water, especially purified water. In particular, the composition may contain water as a pharmaceutically acceptable carrier (excipient). According to the invention, the composition may be formed aqueous based. In this context, the composition may have a water content of at least 50% by weight, in particular at least 75% by weight, preferably at least 80% by weight, preferably at least 90% by weight, particularly preferably at least 95% by weight. , based on the composition.
Erfindungsgemäß kann die für die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung vorgesehene Zusammensetzung nach der Erfindung aus den vorgenannten Komponenten (a), (b), gegebenenfalls (c), gegebenenfalls (e) sowie gegebenenfalls Wasser, insbesondere gereinigtem Wasser, insbesondere aus den vorgenannten Komponenten (a), (b), gegebenenfalls (c) und gegebenenfalls (d) sowie gegebenenfalls Wasser, bestehen.According to the invention, the composition provided for the storage or application device according to the invention can be prepared from the abovementioned components (a), (b), optionally (c), optionally (e) and optionally water, in particular purified water, in particular from the abovementioned components ( a), (b), optionally (c) and optionally (d) and optionally water.
Für weitergehende Einzelheiten zu der erfindungsgemäßen Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, welche die Zusammensetzung nach der Erfindung enthält, kann zudem auf die Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf die erfindungsgemäße Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung entsprechend gelten.For further details regarding the storage or application device according to the invention, which contains the composition according to the invention, reference may also be made to the comments on the other aspects of the invention, which apply correspondingly with respect to the storage or application device according to the invention.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem wiederum weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung - auch die Verpackungseinheit nach der Erfindung, welche mindestens eine Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, wie zuvor definiert, enthält. In diesem Zusammenhang kann die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung in einer vor Kontaminationen schützenden Umverpackung eingebracht vorliegen. Für weitergehende Einzelheiten zu der erfindungsgemäßen Verpackungseinheit kann auf die Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf die erfindungsgemäße Verpackungseinheit entsprechend gelten.Moreover, the present invention - according to yet another aspect of the present invention - also relates to the packaging unit according to the invention, which contains at least one storage or application device, as defined above. In this context, the storage or application device may be present in an outer packaging that protects against contamination. For further details of the packaging unit according to the invention, reference may be made to the remarks on the other aspects of the invention, which apply correspondingly in relation to the packaging unit according to the invention.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung - gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung - auch das erfindungsgemäße Kit, insbesondere Instillationssystem, umfassend (i) mindestens eine Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung, wie zuvor definiert, und (ii) mindestens eine Zusammensetzung, wie zuvor definiert, insbesondere wobei die Zusammensetzung vorzugsweise anwendungs-, dosier- bzw. applikationsfertig in der Aufbewahrungs- und/oder Applikationsvorrichtung vorliegt, und (iii) mindestens eine an die Aufbewahrungs- bzw. Applikationsvorrichtung anschließbare Instillationsvorrichtung, insbesondere in Form eines Instillationsschlauches oder dergleichen. Finally, according to a further aspect of the present invention, the present invention also relates to the kit according to the invention, in particular instillation system comprising (i) at least one storage or application device as defined above, and (ii) at least one composition as defined above, in particular wherein the composition is preferably present in the storage and / or application device ready for application, dosing or application, and (iii) at least one instillation device connectable to the storage or application device, in particular in the form of an instillation tube or the like.
Auf Basis des erfindungsgemäßen Kits wird insbesondere ein entsprechendes Installationssystem mit einfacher Handhabbarkeit, schneller Einsatzbereitschaft und hoher Anwendungssicherheit bereitgestellt.On the basis of the kit according to the invention, in particular, a corresponding installation system with easy handling, fast operational readiness and high application security is provided.
Für weitergehende Einzelheiten zu dem erfindungsgemäßen Kit kann auf die vorangegangenen Ausführungen zu den übrigen Erfindungsaspekten verwiesen werden, welche in Bezug auf das erfindungsgemäße Kit entsprechend gelten.For further details on the kit according to the invention, reference may be made to the preceding remarks on the other aspects of the invention, which apply correspondingly in relation to the kit according to the invention.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird somit insgesamt unter Zugrundelegung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit den hochdosierten Wirkstoffkomponenten ein leistungsfähiges Gesamtkonzept zur Behandlung von mit einer BCG-Therapie einhergehenden Nebenwirkungen bzw. zur Bereitstellung eines diesbezüglichen Co-Therapeutikums bereitgestellt, wobei die erfindungsgemäße Zusammensetzung neben einer hohen Wirksamkeit und hervorragender Handhabbarkeit über eine signifikant erhöhte Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, verfügt.In the context of the present invention, therefore, based on the composition according to the invention with the high-dose active ingredient components, a powerful overall concept for the treatment of side effects associated with BCG therapy or for the provision of a co-therapeutic agent is provided, the composition according to the invention not only being highly effective and excellent handling over a significantly increased stability, in particular storage stability has.
Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen sowie Vorteile der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne Weiteres erkennbar und realisierbar, ohne dass er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.Further embodiments, modifications and variations as well as advantages of the present invention will be readily apparent to and realizable by those skilled in the art upon reading the description without departing from the scope of the present invention.
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung, ohne die vorliegende Erfindung jedoch hierauf zu beschränken.The following embodiments are merely illustrative of the present invention without, however, limiting the present invention thereto.
AUSFÜHRUNGSBEISPIELEEMBODIMENTS
HerstellungsbeispielePreparation Examples
Zur Herstellung von jeweils 50 ml einer klaren, gegebenenfalls leicht gelblich gefärbten wässrigen Lösung erfindungsgemäßer Zusammensetzungen wird in dem Fachmann an sich bekannter Weise vorgegangen.To prepare each 50 ml of a clear, optionally slightly yellowish colored aqueous solution of inventive compositions, the procedure is carried out in a manner known per se to those skilled in the art.
Zunächst wird bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck in einem Glasgefäß mit Rühreinrichtung eine definierte Teilmenge (insbesondere etwa 75 % des gewünschten Endvolumens) an gereinigtem Wasser vorgelegt. Unter Rühren werden zunächst ein Elektrolyt in Form von Natriumchlorid und nachfolgend die Komponenten des Puffersystems in Form von Natriumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung der Komponenten wird der pH-Wert bestimmt und auf den gewünschten Wert (z. B. pH-Wert von ca. 7), gegebenenfalls unter Verwendung von Phosphorsäure oder Natronlauge, eingestellt.First, a defined subset (in particular about 75% of the desired final volume) of purified water is initially introduced at room temperature and ambient pressure in a glass vessel with stirrer. With stirring, first an electrolyte in the form of sodium chloride and subsequently the components of the buffer system in the form of sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate are added. After complete dissolution of the components, the pH is determined and adjusted to the desired value (eg pH of about 7), if appropriate using phosphoric acid or sodium hydroxide solution.
Anschließend werden die nachfolgenden in den Rezepturbeispielen spezifizierten Mengen und Typen der weiteren Wirk- und Inhaltsstoffe unter Rühren hinzugegeben, und zwar Komponente (a) in Form von Chondroitinsulfat-Salz (Chondroitinsulfat-Natrium) und Komponente (b) in Form von Natriumhyaluronat. Die Lösung wird mit weiterem Wasser auf das gewünschte Endvolumen von 50 ml aufgefüllt.Subsequently, the following specified in the recipe examples amounts and types of other active ingredients and ingredients are added with stirring, namely component (a) in the form of chondroitin sulfate salt (chondroitin sulfate sodium) and component (b) in the form of sodium hyaluronate. The solution is made up to the desired final volume of 50 ml with further water.
Anschließend wird der pH-Wert der erhaltenen Zusammensetzung nochmals bestimmt und gegebenenfalls nachreguliert. Auch die übrigen entsprechenden Spezifikationen der Lösungen werden auf die eingestellten bzw. vorgewählten Wertebereiche hin überprüft (z. B. Osmolalität; relative Dichte; mikrobiologische Reinheit und Sterilität; Ausschluss von Verunreinigungen, insbesondere Abbauprodukten der Inhalts- und Wirkstoffe; Viskosität; Aussehen).Subsequently, the pH of the composition obtained is determined again and optionally readjusted. The other corresponding specifications of the solutions are also checked for the set or preselected value ranges (eg osmolality, relative density, microbiological purity and sterility, exclusion of impurities, in particular decomposition products of the ingredients and active substances, viscosity, appearance).
Die so erhaltene Lösung kann anschließend einer Sterilfiltration unterzogen werden, beispielsweise mit Hilfe von Stickstoff über eine Filterkerze mit speziellem Filtersystem, und nachfolgend in ein insbesondere steriles Aufnahme- bzw. Applikationsbehältnis, wie einer Kunststoffspritze oder dergleichen, abgefüllt werden. Die erhaltene Zusammensetzung kann für weiterführende Stabilitätsuntersuchungen oder für entsprechende Anwendungs- bzw. Wirksamkeitsuntersuchungen verwendet werden.The solution thus obtained can then be subjected to sterile filtration, for example with the aid of nitrogen via a filter candle with a special filter system, and subsequently into a particularly sterile receiving or application container, such as a plastic syringe or the like, filled. The resulting composition can be used for further stability studies or for appropriate application or efficacy studies.
Nach dieser allgemeinen Herstellvorschrift werden die nachfolgend spezifizierten Rezepturen bzw. Zusammensetzungen durch Auflösen in Wasser der nachfolgenden Komponenten mit den diesbezüglichen Mengenangaben (Einwaage bei Herstellung der Zusammensetzung) hergestellt. According to this general preparation specification, the formulations or compositions specified below are prepared by dissolving in water the following components with the appropriate quantities (initial weight during preparation of the composition).
Dabei wird eine erste Serie (Serie I) von Zusammensetzungen auf Basis höherer Mengen an Chondroitinsulfat und eine zweite Serie (Serie II) von Zusammensetzungen auf Basis niedrigerer Mengen an Chondroitinsulfat hergestellt:A first series (series I) of compositions based on higher amounts of chondroitin sulfate and a second series (series II) of compositions based on lower amounts of chondroitin sulfate are prepared:
Serie I:Series I:
Zusammensetzungen A1, B1 bis B8, C1 und C2, D1 und D2, E1 bis E4 sowie F1 bis F4Compositions A1, B1 to B8, C1 and C2, D1 and D2, E1 to E4 and F1 to F4
Zusammensetzung A1 (Angabe pro 50 ml Zusammensetzung)Composition A1 (per 50 ml composition)
Der pH-Wert der Zusammensetzung A1 beträgt zudem etwa 7,2. Weiterhin weist die vorliegende Zusammensetzung eine dynamische Viskosität von etwa 5.600 mPas auf, und die Dichte beträgt etwa 1,022 g/cm3 (20 °C und Atmosphärendruck). Die Osmolalität der vorliegenden Zusammensetzung beträgt zudem etwa 370 mosmol/kg.The pH of composition A1 is also about 7.2. Furthermore, the present composition has a dynamic viscosity of about 5,600 mPas, and the density is about 1.022 g / cm 3 (20 ° C and atmospheric pressure). The osmolality of the present composition is also about 370 mosmol / kg.
Zusammensetzungen B1 bis B4Compositions B1 to B4
Es werden weitere Zusammensetzungen entsprechend der Zusammensetzung A1 hergestellt, jedoch mit der Maßgabe, dass unterschiedliche Mengen an Chondroitinsulfat-Natrium eingesetzt werden:
Zusammensetzungen B5 bis B8Compositions B5 to B8
Es werden nochmals weitere Zusammensetzungen entsprechend der Zusammensetzung A1 hergestellt, jedoch mit der Maßgabe, dass unterschiedliche Mengen an Natriumhyaluronat eingesetzt werden:
Zusammensetzungen C1 und C2 Compositions C1 and C2
Es werden nochmals weitere Zusammensetzungen entsprechend der Zusammensetzung A1 hergestellt, jedoch mit der Maßgabe, dass das Chondroitinsulfat-Natrium (CS-Na) bei einer diesbezüglich eingesetzten Menge von jeweils 1.000 mg mit unterschiedlichen Molmassen eingesetzt wird:
Zusammensetzungen D1 und D2Compositions D1 and D2
Wiederum weitere Zusammensetzungen entsprechen der Zusammensetzung A1, jedoch mit der Maßgabe, dass das von Natriumhyluronat (HA-Na) bei einer diesbezüglich eingesetzten Menge von jeweils 800 mg mit unterschiedlichen Molmassen eingesetzt wird:
Zusammensetzungen E1 bis E4Compositions E1 to E4
Bei wiederum weiteren Zusammensetzungen auf Basis der Zusammensetzung A1 wird der pH-Wert wie folgt dargestellt variiert:
Zusammensetzungen F1 bis F4Compositions F1 to F4
Bei wiederum weiteren Zusammensetzungen wird das Puffersystem variiert; hierzu werden zu dem in Zusammensetzung A1 eingesetztem Phosphatpuffersystem korrelierende Mengen von Puffersystemen auf Basis von Kohlensäure/Bicarbonat, Essigsäure/Acetat, Kohlensäure/Silikat und Citronensäure/Citrat eingesetzt; die Zusammensetzungen F1 bis F4 entsprechen somit Zusammensetzung A1 mit der Maßgabe, dass diesbezüglich ein andersartiges Puffersystem eingesetzt wird:
Serie II: Series II:
Zusammensetzungen A1', B1' bis B8', C1' und C2', D1' und D2', E1' bis E4' sowie F1' bis F4'Compositions A1 ', B1' to B8 ', C1' and C2 ', D1' and D2 ', E1' to E4 'and F1' to F4 '
Zusammensetzung A1' (Angabe pro 50 ml Zusammensetzung)Composition A1 '(data per 50 ml composition)
Der pH-Wert der Zusammensetzung A1' beträgt zudem etwa 7,2. Weiterhin weist die vorliegende Zusammensetzung eine dynamische Viskosität von etwa 5.600 mPas auf, und die Dichte beträgt etwa 1,022 g/cm3 (20 °C und Atmosphärendruck). Die Osmolalität der vorliegenden Zusammensetzung beträgt zudem etwa 370 mosmol/kg.The pH of the composition A1 'is also about 7.2. Furthermore, the present composition has a dynamic viscosity of about 5,600 mPas, and the density is about 1.022 g / cm 3 (20 ° C and atmospheric pressure). The osmolality of the present composition is also about 370 mosmol / kg.
Zusammensetzungen B1' bis B4'Compositions B1 'to B4'
Es werden weitere Zusammensetzungen entsprechend der Zusammensetzung A1' hergestellt, jedoch mit der Maßgabe, dass unterschiedliche Mengen an Chondroitinsulfat-Natrium eingesetzt werden:
Zusammensetzungen B5' bis B8'Compositions B5 'to B8'
Es werden nochmals weitere Zusammensetzungen entsprechend der Zusammensetzung A1' hergestellt, jedoch mit der Maßgabe, dass unterschiedliche Mengen an Natriumhyaluronat eingesetzt werden:
Zusammensetzungen C1' und C2'Compositions C1 'and C2'
Es werden nochmals weitere Zusammensetzungen entsprechend der Zusammensetzung A1' hergestellt, jedoch mit der Maßgabe, dass das Chondroitinsulfat-Natrium (CS-Na) bei einer diesbezüglich eingesetzten Menge von jeweils 225 mg mit unterschiedlichen Molmassen eingesetzt wird:
Zusammensetzungen D1' und D2'Compositions D1 'and D2'
Wiederum weitere Zusammensetzungen entsprechen der Zusammensetzung A1', jedoch mit der Maßgabe, dass das von Natriumhyluronat (HA-Na) bei einer diesbezüglich eingesetzten Menge von jeweils 800 mg mit unterschiedlichen Molmassen eingesetzt wird:
Zusammensetzungen E1' bis E4'Compositions E1 'to E4'
Bei wiederum weiteren Zusammensetzungen auf Basis der Zusammensetzung A1' wird der pH-Wert wie folgt dargestellt variiert:
Zusammensetzungen F1' bis F4'Compositions F1 'to F4'
Bei wiederum weiteren Zusammensetzungen wird das Puffersystem variiert; hierzu werden zu dem in Zusammensetzung A1' eingesetztem Phosphatpuffersystem korrelierende Mengen von Puffersystemen auf Basis von Kohlensäure/Bicarbonat, Essigsäure/Acetat, Kohlensäure/Silikat und Citronensäure/Citrat eingesetzt; die Zusammensetzungen F1' bis F4' entsprechen somit Zusammensetzung A1' mit der Maßgabe, dass diesbezüglich ein andersartiges Puffersystem eingesetzt wird:
Stabilitätsuntersuchungenstability studies
An jeweiligen Chargen der Zusammensetzungen gemäß Serie I) und Serie II) gemäß den zuvor beschriebenen Rezeptururen werden Stabilitätsuntersuchungen durchgeführt.Stability tests are carried out on respective batches of the compositions according to series I) and series II) according to the formulations described above.
Zu diesem Zweck wird zu entsprechenden Lagerungszeiten bzw. -zeitpunkten zum einen der Gesamtgehalt an Abbauprodukten der in den angeführten Zusammensetzungen eingesetzten Komponenten, bestimmt, und zwar jeweils zu Beginn der Untersuchungen und bei entsprechenden Lagerzeiten von 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten, 18 Monaten, 24 Monaten, 36 Monaten und 39 Monaten. Zum anderen erfolgt über denselben Lagerzeitraum zu den vorgenannten Lagerzeiten auch eine Bestimmung des pH-Wertes sowie der Viskosität.For this purpose, at respective storage times or on the one hand, the total content of degradation products of the components used in the listed compositions, determined, respectively at the beginning of the investigations and with corresponding storage times of 3 months, 6 months, 12 months, 18 months , 24 months, 36 months and 39 months. On the other hand, over the same storage period to the aforementioned storage times, a determination of the pH and the viscosity.
Die Lagerung erfolgt dabei für eine erste Charge der Zusammensetzungen gemäß Serie I) bzw. Serie II) bei einer Temperatur von (25 ± 2) °C und bei einer relativen Luftfeuchte der Umgebung von (60 ± 5) % r.H. (nachfolgende Tabellen 1A bis 1F (Serie I) bzw. 1A' bis 1F' (Serie II)). The storage is carried out for a first batch of the compositions according to series I) or series II) at a temperature of (25 ± 2) ° C and at a relative humidity of the environment of (60 ± 5)% rH (following Tables 1A to 1F (Series I) and 1A 'to 1F' (Series II)).
Zudem wird für eine weitere Charge der Zusammensetzungen eine Lagerung bei einer Temperatur von (40 ± 2) °C und bei einer relativen Luftfeuchte der Umgebung von (75 ± 5) % r.H. durchgeführt (nachfolgende Tabellen 2A bis 2F (Serie I) bzw. 2A' bis 2F' (Serie II)).In addition, for a further batch of the compositions, storage at a temperature of (40 ± 2) ° C and at a relative humidity of the environment of (75 ± 5)% r.H. (Tables 2A to 2F (Series I) and 2A 'to 2F' (Series II) below).
Die nachfolgenden Tabellen 1A bis 1F und 2A bis 2F (Serie I) bzw. 1A' bis 1F' und 2A' bis 2F' (Serie II) zeigen die diesbezüglich ermittelten Ergebnisse.The following Tables 1A to 1F and 2A to 2F (Series I) and 1A 'to 1F' and 2A 'to 2F' (Series II) show the results obtained in this respect.
In den nachfolgenden Tabellen bedeutet „++“ einen Gesamtgehalt an Abbauprodukten („Abbau“) zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt von höchstens 3 %, bezogen auf die Gesamtkonzentration der Komponenten, bzw. eine Veränderung des pH-Wertes („pH“) bzw. der Viskosität („Visko“) zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt von höchstens 3 %, bezogen auf den jeweiligen Ausgangswert. Weiterhin bedeutet „+“ einen Gesamtgehalt an Abbauprodukten zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt von höchstens 5 %, bezogen auf die Gesamtkonzentration der Komponenten, bzw. eine Veränderung des pH-Wertes bzw. der Viskosität zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt von höchstens 5 %, bezogen auf den jeweiligen Ausgangswert. Schließlich bedeutet „-“ einen Gesamtgehalt an Abbauprodukten zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt von mehr als 5 %, bezogen auf die Gesamtkonzentration der Komponenten, bzw. eine Veränderung des pH-Wertes bzw. der Viskosität zum jeweiligen Lagerungszeitpunkt von mehr als 5 %, bezogen auf den jeweiligen Ausgangswert.In the tables below, "++" means a total content of degradation products ("degradation") at the respective storage time of at most 3%, based on the total concentration of the components, or a change in the pH value ("pH") or the viscosity ("Viscous") at the respective storage time of not more than 3%, based on the respective initial value. Furthermore, "+" means a total content of degradation products at the respective storage time of at most 5%, based on the total concentration of the components, or a change in pH or viscosity at the respective storage time of at most 5%, based on the respective initial value. Finally, "-" means a total content of decomposition products at the respective storage time of more than 5%, based on the total concentration of the components, or a change in pH or viscosity at the respective storage time of more than 5%, based on the respective baseline.
Serie I:Series I:
Tabelle 1A [(25 ± 2) °C und (60 ± 5) % r.H.]:
Serie II:Series II:
Tabelle 1A' [(25 ± 2) °C und (60 ± 5) % r.H.]:
Ein charakteristisches Maß für die Stabilität einer Zusammensetzung ist zum einen die Konstanz des pH-Wertes bzw. der Viskosität sowie die Konstanz des Gehalts an Wirkstoffen (d. h. Komponente (a) sowie Komponente (b)). Weiterhin kann der Gehalt an Abbauprodukten in der Zusammensetzung bestimmt werden, um die Stabilität der Zusammensetzung zu bewerten.A characteristic measure of the stability of a composition is, on the one hand, the constancy of the pH or the viscosity and the constancy of the content of active ingredients (that is, component (a) and component (b)). Furthermore, the content of decomposition products in the composition can be determined to evaluate the stability of the composition.
Vor diesem Hintergrund zeigen die durchgeführten Stabilitätsuntersuchungen, dass sowohl die Menge der Wirkstoffkomponenten in der Zusammensetzung als auch deren spezielles Molekulargewicht und darüber hinaus auch der pH-Wert und maßgeblich auch das eingesetzte Puffersystem einen signifikanten Einfluss auf die Stabilität, insbesondere Lagerungsstabilität, der zugrundeliegenden Zusammensetzungen ausüben, wobei die Zusammensetzung A1 bzw. A1' mit der speziellen Abstimmung der Komponenten die diesbezüglich besten Eigenschaften aufweist.Against this background, the stability studies carried out show that both the amount of the active ingredient components in the composition and their specific molecular weight and, moreover, the pH and also the buffer system used have a significant influence on the stability, in particular storage stability, of the underlying compositions , wherein the composition A1 or A1 'with the special vote of the components has the best properties in this regard.
Zudem zeigen die Untersuchungen unter Verwendung unterschiedlicher Puffersysteme, dass sich insbesondere mit dem erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Phosphatpuffersystem eine weiterführend verbesserte Langzeitstabilität erreichen lässt. Denn, wie die Stabilitätsuntersuchungen der Anmelderin in überraschender Weise zeigen, bewirkt insbesondere ein solches Phosphatpuffersystem die angestrebte und zuverlässige Langzeitstabilisierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auch über große Zeiträume. Ohne sich auf eine bestimmte Theorie beschränken oder festlegen zu wollen, lässt sich dieser Effekt des erfindungsgemäß in bevorzugter Weise eingesetzten Phosphatpuffersystems möglicherweise auch auf sekundäre Effekte beispielsweise im Hinblick auf eine weiterführende Stabilisierung der Matrix bzw. des Hydrogels auf Basis der Komponenten (a) bzw. (b) in der Zusammensetzung zurückführen.In addition, the investigations using different buffer systems show that, in particular with the phosphate buffer system preferably used according to the invention, a further improved long-term stability can be achieved. For, as the applicant's stability studies show in a surprising manner, in particular such a phosphate buffer system brings about the desired and reliable long-term stabilization of the composition according to the invention even over long periods of time. Without to limit themselves to a particular theory, this effect of the phosphate buffer system preferably used according to the invention may also be due to secondary effects, for example with regard to further stabilization of the matrix or hydrogel based on components (a) and ( b) in the composition.
Wie die vorstehend angeführten Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchungen der Anmelderin belegen, bedurfte es zur Auffindung einer stabilen Zusammensetzung für von Nebenwirkungen einer BCG-Therapie von insbesondere malignen Erkrankungen des Urogenitaltraktes, insbesondere der Harnblase, vorzugsweise von insbesondere malignen Karzinomen, bevorzugt von Harnblasenkarzinomen, nach Art der vorliegenden Erfindung eines intensiven Forschungsaufwands seitens der Anmelderin.As evidenced by the Applicant's Stability Studies results noted above, it was necessary to find a stable composition for the side effects of BCG therapy, particularly malignant diseases of the genitourinary tract, especially the bladder, preferably of especially malignant carcinomas, preferably bladder carcinomas, of the type described herein Invention of an intensive research effort on the part of the applicant.
Die Ergebnisse belegen nicht zuletzt in ihrer Gesamtheit die ausgezeichnete Langzeitstabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.Not least in their entirety, the results prove the excellent long-term stability of the composition according to the invention.
Anwendungsbeobachtungen und WirksamkeitsstudienApplication observations and efficacy studies
Jeweilige Gruppen von Probanden mit einem diagnostizierten Harnblasenkarzinom werden begleitend zu einer BCG-Therapie die oben angeführten Zusammensetzungen A1, A1' sowie B1, B1' und B4' (d. h. unterschiedliche Mengen an Chondroitinsulfat-Natrium) verabreicht. Die Verabreichung erfolgt mittels Instillation in die Harnblase. Das Volumen der über den Behandlungszeitraum instillierten Zusammensetzungen beträgt pro Verabreichung jeweils 50 ml. Dabei werden folgende Untersuchungskomplexe durchgeführt:Respective groups of subjects with a diagnosed bladder cancer are co-administered with BCG therapy with the above mentioned compositions A1, A1 'as well as B1, B1' and B4 '(i.e., different amounts of chondroitin sulfate sodium). Administration is by instillation into the urinary bladder. The volume of compositions instilled over the treatment period is 50 ml per administration. The following examination complexes are carried out:
Die Probanden werden insbesondere auf Basis von Befragungen, entsprechenden medizinischen bzw. klinischen Untersuchungen sowie gegebenenfalls auf Basis von Blasenspiegelungen im Hinblick auf das Vorliegen von Pollakisurie, Dysurie, Hämaturie sowie im Hinblick auf das Vorliegen einer Schmerzsymptomatik untersucht.Subjects are examined in particular on the basis of surveys, appropriate medical or clinical examinations and, where appropriate, based on bladder reflexes with regard to the presence of pollakiuria, dysuria, hematuria and with regard to the presence of pain symptoms.
Die Untersuchungen und Wirksamkeitsstudien zeigen, dass für die Zusammensetzung A1, gefolgt von der Zusammensetzung A1', im Vergleich zu den weiteren Zusammensetzungen, wie zuvor angeführt, die beste Wirksamkeit in Bezug auf die Behandlung der mit der zugrundeliegenden BCG-Therapie einhergehenden bzw. hiervon hervorgerufenen Nebenwirkungen vorliegt, wobei jedoch auch die weiteren Zusammensetzungen B1, B1' sowie B4' jeweils zu insgesamt zumindest zufriedenstellenden Ergebnissen führen. Insbesondere kann im Vergleich zu einer Probandengruppe ohne entsprechende Co-Therapierung mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine deutliche Verbesserung des gesundheitlichen Zustands im Hinblick auf Pollakisurie, Dysurie und Hämaturie festgestellt werden, wobei auch die Schmerzsymptomatik unter Verwendug der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen deutlich verbessert ist, insbesondere im Speziellen was die Zusammensetzungen A1 und A1' anbelangt.The studies and efficacy studies indicate that for Composition A1, followed by Composition A1 ', as compared to the other compositions as noted above, the best efficacy with respect to the treatment associated with, or caused by, the underlying BCG therapy Side effects are present, but also the other compositions B1, B1 'and B4' in each case lead to at least satisfactory results. In particular, a marked improvement in the state of health in terms of pollakiuria, dysuria and hematuria can be ascertained in comparison with a group of probands without corresponding co-therapy with the compositions according to the invention, wherein the pain symptoms using the compositions according to the invention are markedly improved, in particular in particular the compositions A1 and A1 'are concerned.
Die Untersuchungen zeigen somit insgesamt auch die hervorragende therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Konzeption.Overall, the investigations thus also show the outstanding therapeutic effectiveness of the concept according to the invention.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.This list of the documents listed by the applicant has been generated automatically and is included solely for the better information of the reader. The list is not part of the German patent or utility model application. The DPMA assumes no liability for any errors or omissions.
Zitierte PatentliteraturCited patent literature
- EP 0488583 A2 [0016]EP 0488583 A2 [0016]
- US 5194254 [0016]US 5194254 [0016]
Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature
- RÖMPP Chemielexikon, 10. Auflage, Band 1, 1996, Georg Thieme Verlag Stuttgart/ New York, Seite 736, Stichwort: „Chondroitinsulfate‟ [0075]RÖMPP Chemielexikon, 10th Edition, Volume 1, 1996, Georg Thieme Verlag Stuttgart / New York, page 736, keyword: "chondroitin sulfates" [0075]
- Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart/New York, Band 5, 1998, Seiten 3618/3619, Stichwort: „Puffer‟ [0112]Georg Thieme Verlag, Stuttgart / New York, Volume 5, 1998, pages 3618/3619, keyword: "buffer" [0112]
- Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart/New York, Band 4, 1998, Seiten 3230 bis 3232, Stichwort: „pH‟ [0123]Georg Thieme Verlag, Stuttgart / New York, Volume 4, 1998, pages 3230 to 3232, keyword: "pH" [0123]
Claims (57)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE202017002527 | 2017-05-12 | ||
| DE202017002527.2 | 2017-05-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE202017103290U1 true DE202017103290U1 (en) | 2018-05-16 |
Family
ID=62251624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE202017103290.6U Expired - Lifetime DE202017103290U1 (en) | 2017-05-12 | 2017-05-31 | Composition for topical use, in particular for bladder instillation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE202017103290U1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0488583A2 (en) | 1990-11-28 | 1992-06-03 | The Jewish Hospital of St. Louis | Improved kit and method for administration of bacillus calmette-guerin |
| US5194254A (en) | 1986-05-06 | 1993-03-16 | Connaught Laboratories Limited | Enhancement of antigen immunogenicity |
-
2017
- 2017-05-31 DE DE202017103290.6U patent/DE202017103290U1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5194254A (en) | 1986-05-06 | 1993-03-16 | Connaught Laboratories Limited | Enhancement of antigen immunogenicity |
| EP0488583A2 (en) | 1990-11-28 | 1992-06-03 | The Jewish Hospital of St. Louis | Improved kit and method for administration of bacillus calmette-guerin |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart/New York, Band 4, 1998, Seiten 3230 bis 3232, Stichwort: „pH‟ |
| Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart/New York, Band 5, 1998, Seiten 3618/3619, Stichwort: „Puffer‟ |
| RÖMPP Chemielexikon, 10. Auflage, Band 1, 1996, Georg Thieme Verlag Stuttgart/ New York, Seite 736, Stichwort: „Chondroitinsulfate‟ |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2099462B1 (en) | Pharmaceutical preparation for the treatment of inflammatory diseases of the urogenital tract | |
| EP3606505B1 (en) | Composition for nasal application | |
| EP0856312B1 (en) | Use of trospium chloride for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the bladder | |
| DE112015003260T5 (en) | Production method for an antithyroid ointment for external use | |
| EP3400950B1 (en) | Bladder instillation composition containing chondoitin sulfate (20 mg/ml), hyaluronic acid (16 mg/ml) and phosphate buffer (ph 6,1 to 7,9) with an improved storage stability for the treatment of cystitis | |
| EP3285791B1 (en) | Composition for the treatment of the throat/pharyngeal cavity | |
| EP3400949B1 (en) | Composition for topical use, in particular for bladder instillation | |
| DE202017103290U1 (en) | Composition for topical use, in particular for bladder instillation | |
| DE202017103288U1 (en) | Composition for the treatment of inflammatory diseases of the genitourinary tract in the form of a high-dose combination of active ingredients | |
| EP3400951B1 (en) | Bladder instillation composition containing chondoitin sulfate (4,5 mg/ml), hyaluronic acid (16 mg/ml) and phosphate buffer (ph 6,1 to 7,9) with an improved storage stability for the treatment of cystitis | |
| EP3415163B1 (en) | Composition with topical anaesthetic effect and the use thereof | |
| EP3407899B1 (en) | Immunoprophylaxis for recurrent bacterial infections | |
| DE102012011447B4 (en) | Use of pantothenol or pantothenic acid in a combination therapeutic for the treatment of rhinitis to reduce the systemic absorption of imidazoline-based alpha-sympathomimetics | |
| DE202017103289U1 (en) | Composition for the treatment of inflammatory diseases of the genitourinary tract in the form of a drug combination | |
| DE202017104675U1 (en) | Composition with local anesthetic effect and its use | |
| DE102012000416A1 (en) | Topical composition, useful for treating wounds, preferably open wounds and ulcers, comprises fusafungine and/or one of its derivative and onion extract | |
| WO2011012312A1 (en) | Bladder instillation compositions for treating bladder cancer | |
| EP3273997B1 (en) | Compositions for the treatment of cold | |
| DE10360425A1 (en) | Compositions containing hyaluronic acid or its derivatives as sole active agent, useful for topical treatment of ophthalmological or rhinological allergic complications | |
| DE202014008682U1 (en) | Composition for the treatment of stomach disorders | |
| EP4312968A2 (en) | Composition for topical application to a subject | |
| WO1997017078A1 (en) | Use of polyethylene glycol for the prevention or treatment of diseases of the mucous membranes | |
| DE202015104329U1 (en) | Composition for the treatment of the throat / throat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R207 | Utility model specification | ||
| R150 | Utility model maintained after payment of first maintenance fee after three years | ||
| R157 | Lapse of ip right after 6 years |