DE202013000377U1

DE202013000377U1 - Zusammensetzung für die topische Anwendung

Info

Publication number: DE202013000377U1
Application number: DE202013000377U
Authority: DE
Original assignee: Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebs GmbH
Current assignee: Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebs GmbH
Priority date: 2012-12-11
Filing date: 2013-01-16
Publication date: 2013-12-12
Anticipated expiration: 2023-01-17
Also published as: DE102013000586A1; DE102013000586B4

Abstract

Wirkstoffhaltige Nanopartikel, vorzugsweise für die topische Anwendung auf der Mund- und/oder Rachenschleimhaut und/oder in der Mundhöhle, – wobei die Nanopartikel mindestens ein Träger- und/oder Matrixmaterial einerseits sowie mindestens ein Dispergiermittel andererseits aufweisen und – wobei die Nanopartikel (a) mindestens einen vorzugsweise in das Träger- und/oder Matrixmaterial eingelagerten und/oder inkorporierten, insbesondere topisch applizierbaren ersten Wirkstoff sowie (b) mindestens einen zweiten Wirkstoff in Form eines vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglichen Derivaten oder Salzen enthalten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Behandlung der Mund- bzw. Rachenschleimhaut bzw. der Mundhöhle und insbesondere das Gebiet der zahnmedizinischen Prophylaxe bzw. Therapie bzw. das Gebiet der Behandlung von Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraumes, vorzugsweise Erkältungen bzw. grippalen Infekten.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung wirkstoffhaltige Nanopartikel, welche für die topische Anwendung auf der Mund- bzw. Rachenschleimhaut bzw. in der Mundhöhle geeignet sind.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Nanopartikeln zur prophylaktischen bzw. kurativen Behandlung der Mund- bzw. Rachenschleimhaut oder der Mundhöhle.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung eine Dispersion, welche wirkstoffhaltige Nanopartikel enthält und zur topischen Anwendung auf der Mund- bzw. Rachenschleimhaut bzw. der Mundhöhle geeignet ist. Zudem betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendungen derartiger Dispersionen.
Schließlich betrifft die Erfindung Darreichungs- bzw. Applikationsformen, welche wirkstoffhaltige Nanopartikel nach der vorliegenden Erfindung enthalten.
Eine kurative oder prophylaktische Behandlung der Mund- bzw. Rachenschleimhaut bzw. der Mundhöhle kann aus vielerlei Gründen erfolgen bzw. indiziert sein, insbesondere bei Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraumes, vorzugsweise Erkältungen bzw. grippalen Infekten. Gleichermaßen kann es vorgesehen sein, eine kurative bzw. prophylaktische Behandlung der Mund- bzw. Rachenschleimhaut im Rahmen einer zahnmedizinischen Prophylaxe bzw. Therapie zur Verbesserung der Mundhygiene im Allgemeinen durchzuführen.
Im Allgemeinen werden zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung der Mund- bzw. Rachenschleimhaut bzw. der Mundhöhle pastöse oder viskose Darreichungsformen, wie Cremes bzw. Pasten, flüssige Applikationsformen, beispielsweise Mundspülungen bzw. Spüllösungen, und feste Darreichungsformen, wie Lutschtabletten oder Kapseln, aber auch aerosolartige Applikationsformen, insbesondere Mundsprays, eingesetzt.
Behandlungen der Mundhöhle im Rahmen der allgemeinen Mundhygiene und/oder der zahnmedizinischen Prophylaxe verfolgen üblicherweise das Ziel, der Entstehung von Krankheiten an den Zähnen und am Zahnhalteapparat vorzubeugen und im Falle bereits vorliegender Krankheiten, diese zu heilen bzw. abzumildern. Dies erfolgt im Allgemeinen durch eine regelmäßige und gründliche Entfernung von Speiseresten und Plaque, um Karies und verschiedenen parodontalen Erkrankungen, wie beispielsweise Parodontose, vorzubeugen. Darüber hinaus liegt ein Ziel der Mundhygiene auch darin, einen frischen Atem bzw. ein lang anhaltendes Frischegefühl im Mund zu erzeugen und Mundgeruch zu verhindern. Ferner ist es erwünscht, im Rahmen der Mundpflege dem Symptom der Mundtrockenheit, wie es besonders häufig bei Rauchern auftritt, vorzubeugen. Üblicherweise erfolgen Behandlungen der Mundhöhle im Rahmen der Mundhygiene durch tägliches Putzen der Zähne mit Zahnbürste und Zahncreme. Darüber hinaus können ergänzende Maßnahmen, wie beispielsweise Mundspüllösungen, Mundwasser oder Mundsprays, Lutschtabletten oder dergleichen, eingesetzt werden, insbesondere wenn nach der Einnahme einer Mahlzeit keine Möglichkeit zum Zähneputzen gegeben ist. Im Rahmen der Mundhygiene eingesetzte Produkte können dabei antimikrobielle Substanzen zur Hemmung von Plaque, wie beispielsweise Chlorhexidin oder Triclosan, sowie Geschmacksstoffe, welche für einen frischen Atem sorgen sollen, enthalten.
Bei der Linderung von Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraumes, welche insbesondere im Zusammenhang mit Erkältungen bzw. grippalen Infekten stehen, steht vor allem die Beruhigung bzw. Heilung einer gereizten Mund- und Rachenschleimhaut, die Linderung der Schmerzsymptomatik sowie eine desinfizierende Wirkung im Vordergrund. Üblicherweise werden hierzu ebenfalls Mundspülungen, Mundspüllösungen, Mundwasser, Mundsprays, Lutschtabletten oder Cremes eingesetzt, welche antimikrobielle, entzündungshemmende, schmerzlindernde und wundheilungsfördernde Wirkstoffe enthalten können. Darüber hinaus enthalten die Zusammensetzungen häufig Geschmacks- bzw. Aromastoffe, welche beim Anwender ein angenehmes Frischeempfinden im Mund hinterlassen sollen.
Viele der im Stand der Technik zur Behandlung der Mund- bzw. Rachenschleimhaut bzw. der Mundhöhle, insbesondere im Zusammenhang mit der Mundhygiene bzw. der Behandlung von Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraumes, eingesetzten Produkte sind jedoch in Bezug auf ihre Wirkung und Anwendungseigenschaften nicht immer optimal.
Häufig weisen die im Stand der Technik bekannten Maßnahmen das Problem einer zu kurzen Wirkdauer und Wirkintensität der Inhaltsstoffe auf, so dass bereits kurze Zeit nach der Behandlung bzw. der Verwendung die Wirkung in unerwünschter Weise nachlässt. Ursächlich ist dabei, dass die Haftung und/oder der Verbleib, beispielsweise durch Adsorption, der eingesetzten Wirkstoffe an der Mund- bzw. Rachenschleimhaut – und somit die Konzentration am Wirkort zur Gewährleistung einer ausreichenden Wirksamkeit – häufig nur unzureichend ist, was nämlich einer zufriedenstellenden Wirkdauer abträglich ist, da die eingesetzten Wirkstoffe am Wirkort nicht ihre volle Wirkeffizienz erreichen können. Vor allem bei flüssigen Darreichungs- bzw. Applikationsformen, wie Mundspüllösungen, wird der Effekt zu kurzer Wirkdauern noch verstärkt, da derartige Darreichungsformen schon nach einer kurzen Einwirkzeit von den Anwendern bzw. Patienten ausgespuckt bzw. heruntergeschluckt werden. Aber auch die Wirkung von in festen Darreichungsformen, insbesondere Lutschtabletten, applizierten Inhaltsstoffen lässt üblicherweise schnell nach, da mitunter die gelösten Bestandteile zu schnell geschluckt werden und somit keine ausreichende Adsorption der Wirkstoffe an der Mund- bzw. Rachenschleimhaut gewährleistet ist.
Darüber hinaus wird mit den im Stand der Technik bekannten Maßnahmen zur Behandlung der Mund- bzw. Rachenschleimhaut bzw. der Mundhöhle auch aus den vorgenannten Gründen oftmals kein lang anhaltendes Frischeempfinden, insbesondere zur Vermeidung von Mundgeruch oder schlechtem Atem, gewährleistet. Auch lässt sich auf Basis der vorgenannten Maßnahmen das zuvor beschriebene Symptom der Mundtrockenheit, wie es häufig bei Rauchern oder im Zusammenhang mit Heiserkeit und grippalen Infekten auftritt, nur unzureichend lindern.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, für die Mundhygiene bzw. für die Behandlung von Erkrankungen des Mund- und Rachenraumes, insbesondere im Rahmen der topischen Anwendung auf der Mund- und Rachenschleimhaut bzw. in der Mundhöhle, geeignete Applikationsformen bzw. Mundpflegeprodukte bereitzustellen, welche die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik zumindest weitgehend vermeiden oder aber wenigstens abschwächen.
Darüber hinaus liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, Produkte für die topische Behandlung der Mund- bzw. Rachenschleimhaut bzw. der Mundhöhle bereitzustellen, welche eine lang anhaltende Wirkung sowie eine Verstärkung des Frischeempfindens in der Mundhöhle bewirken. Darüber hinaus sollte auch dem Symptom der Mundtrockenheit in effektiver Weise vorgebeugt werden können bzw. dieses gelindert werden.
Zur Lösung der zuvor geschilderten Aufgabe schlägt die vorliegende Erfindung wirkstoffhaltige Nanopartikel nach Anspruch 1 vor; weitere vorteilhafte Ausgestaltungen sind Gegenstand der diesbezüglich abhängigen Ansprüche.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist zudem die Verwendung der Nanopartikel nach der Erfindung gemäß den diesbezüglichen Ansprüchen.
Wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Nanopartikeln gemäß dem diesbezüglichen unabhängigen Anspruch; weitere vorteilhafte Ausgestaltungen sind Gegenstand der diesbezüglich abhängigen Ansprüche.
Darüber hinaus ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine Dispersion, welche wirkstoffhaltige Nanopartikel enthält, gemäß dem diesbezüglich unabhängigen Anspruch; weitere vorteilhafte Ausgestaltungen sind Gegenstand der diesbezüglich abhängigen Ansprüche.
Wiederum weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verwendungen einer Dispersion gemäß den diesbezüglichen Ansprüchen.
Schließlich ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine Darreichungs- bzw. Applikationsform, welche wirkstoffhaltige Nanopartikel enthält, gemäß den diesbezüglichen Ansprüchen.
Es versteht sich von selbst, dass im Folgenden besondere Ausgestaltungen, Ausführungsformen oder dergleichen, welche nur im Zusammenhang mit einem Erfindungsaspekt beschrieben sind, auch in Bezug auf die anderen Erfindungsaspekte entsprechend gelten, ohne dass dies einer ausdrücklichen Erwähnung bedarf.
Weiterhin ist bei allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen, insbesondere gewichtsbezogenen Mengenangaben zu beachten, dass diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung vom Fachmann derart auszuwählen sind, dass in der Summe der jeweiligen Inhaltsstoffe, Wirkstoffe, Zusatz- bzw. Hilfsstoffe oder dergleichen stets 100% resultieren. Dies versteht sich für den Fachmann aber von selbst.
Im Übrigen gilt, dass der Fachmann anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt von den nachfolgend aufgeführten Zahlen-, Bereich- oder Mengenangaben abweichen kann, ohne dass er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.
Zudem gilt, dass alle im Folgenden genannten Parameterangaben oder dergleichen grundsätzlich mit genormten oder explizit angegebenen Bestimmungsverfahren oder aber mit dem Fachmann an sich geläufigen Bestimmungsmethoden bestimmt bzw. ermittelt werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind – gemäß einem ersten Erfindungsaspekt – somit wirkstoffhaltige Nanopartikel, welche für die topische Anwendung auf der Mund- bzw. Rachenschleimhaut bzw. in der Mundhöhle geeignet sind,

– wobei die Nanopartikel mindestens ein Träger- und/oder Matrixmaterial einerseits sowie mindestens ein Dispergiermittel andererseits aufweisen und
– wobei die Nanopartikel (a) mindestens einen vorzugsweise in das Träger- und/oder Matrixmaterial eingelagerten und/oder inkorporierten, insbesondere topisch applizierbaren ersten Wirkstoff sowie (b) mindestens einen zweiten Wirkstoff in Form eines vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglichen Derivaten oder Salzen

Die Anmelderin hat in überraschender Weise herausgefunden, dass durch die Einlagerung bzw. Inkorporierung mindestens eines Wirkstoffs in ein Träger- bzw. Matrixmaterial unter Verwendung eines Dispergiermittels und mindestens eines weiteren Wirkstoffs, und zwar auf Basis eines sauren Glykosaminoglykans, Nanopartikel erhalten werden, mit welchen die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik überwunden bzw. verringert werden können. Insbesondere hat sich in diesem Zusammenhang in völlig überraschender Weise gezeigt, dass der Einsatz eines vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans bzw. dessen physiologisch verträglicher Derivate bzw. Salze auch eine Wirkverstärkung des ersten, in das Träger- bzw. Matrixmaterial eingelagerten bzw. inkorporierten Wirkstoffs bewirkt, was als Indiz für das Vorliegen eines synergistischen Effektes zu werten ist.
Der Begriff ”Nanopartikel”, wie er im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist dabei sehr umfassend zu verstehen und ist nicht ausschließlich auf Partikel in der Größenordnung von Nanometern beschränkt, sondern umfasst ausdrücklich auch Partikel mit einer Größe im μm-Bereich. Die Größenangaben bzw. die Größenordnung der erfindungsgemäßen Nanopartikel beziehen sich dabei vorzugsweise auf eine angenommene Kugelform. Weichen die Nanopartikel von einer kugelförmigen Struktur bzw. Kugelform ab, können sich die Größenangaben bzw. Größenordnungen ebenfalls auf eine angenommene Kugelform beziehen, welche ein identisches Volumen wie die zugrundeliegenden und von der Kugelform abweichenden Teilchen bzw. Partikel aufweist. Hierzu kann insbesondere auf Rawle, A., "Basic principles of particle-size analysis" Surface Coatings International, Part A, Issue 2003/02, verwiesen werden.
Bei den erfindungsgemäß verwendeten vorzugsweise sauren Glykosaminoglykanen handelt es sich im Allgemeinen um lineare Mucopolysaccharide, welche aus sich wiederholenden Sacchariden gebildet werden. Im Allgemeinen bestehen die Saccharid-Einheiten aus einer Uronsäure, wie insbesondere Glucuronsäure, aber auch Iduronsäure oder Uronsäure, welche 1,3-glykosidisch mit einem Aminozucker, wie N-Acetylglucosamin, verknüpft sind. Die Saccharid-Einheiten zur Ausbildung der Kette als solcher wiederum sind 1,4-glykosidisch miteinander verbunden. Insbesondere kann es auch vorgesehen sein, dass die Glykosaminoglykane mit Schwefelsäure oder Essigsäure weiter verestert sind. Die in Rede stehenden Glykosaminoglykane liegen häufig in Assoziation mit biologischen Makromolekülen vor und können beispielsweise in großer Zahl kovalent an Proteine gebunden vorkommen. Auf diese Weise können sie das Gerüst vieler faserbildender Stoffe, wie z. B. Fibrillin, im Körper ausbilden. Ein erfindungsrelevanter Vorteil bzw. eine erfindungsrelevante Eigenschaft der Glykosaminoglykane liegt insbesondere in ihrer Fähigkeit, unter Ausbildung einer Matrix in großen Mengen Wasser aufnehmen zu können. Dies ist einerseits im Hinblick auf die Einlagerung der Wirkstoffe und andererseits auf eine Feuchthaltung bei der Haut bzw. Schleimhaut bei topischer Applikation im Mund bzw. in der Mundhöhle von Bedeutung. Weiterhin führt der Einsatz von sauren Glykosaminoglykanen zu einer mechanischen Stabilisierung der erfindungsgemäßen Nanopartikel.
Insbesondere hat die Anmelderin, wie zuvor erwähnt, nämlich im Rahmen der vorliegenden Erfindung überraschenderweise herausgefunden, dass insbesondere der Einsatz eines vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans bzw. dessen physiologisch verträglicher Derivate oder Salze die Wirkung des in das Träger- bzw. Matrixmaterial eingelagerten bzw. inkorporierten ersten Wirkstoffs signifikant verstärken kann, so dass von einem synergistischen Effekt zwischen dem vorzugsweise sauren Glykosaminoglykan und den erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffen ausgegangen werden kann.
Die vorliegende Erfindung weist zahlreiche weitere Vorteile und Besonderheiten auf, welche sie gegenüber dem Stand der Technik auszeichnet und welche nachfolgend ausführlich beschrieben sind:
Die erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Nanopartikel können, insbesondere bei topischer Anwendung auf der Mund- bzw. Rachenschleimhaut bzw. in der Mundhöhle, eine Vielzahl verschiedener, für die Behandlung der Mundhöhle geeignete Wirkstoffe, beispielsweise antibakterielle Wirkstoffe, ätherische Öle oder dergleichen, gezielt und darüber hinaus auch zeitverzögert bzw. kontrolliert freisetzen, wodurch eine äußerst lang anhaltende Wirkung erzielt wird. In diesem Zusammenhang hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die Freisetzung, insbesondere die Freisetzungsgeschwindigkeit, auch über die Teilchengröße der Nanopartikel, die eingesetzten Mengen an Träger- bzw. Matrixmaterial und Dispergiermittel sowie darüber hinaus über die eingesetzte Menge des vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans gezielt gesteuert und sozusagen maßgeschneidert werden kann, so dass insgesamt erfindungsgemäß wirkstoffhaltige Nanopartikel bereitgestellt werden, welche auch über einen conrolled-release-Effekt in Bezug auf die zugrundeliegenden Wirksubstanzen verfügen.
Auch ist die Wirkeffizienz als solche verbessert, da die wirkstoffhaltigen Nanopartikel ein optimales Vorliegen der Wirkstoffe am Wirkort gewährleisten, wobei dies – ohne sich hierbei auf diese Theorie beschränken zu wollen – insbesondere auf Basis eines sogenannten ”Pflastereffekts”, der mit der Anwendung der erfindungsgemäßen Nanopartikel einhergeht, erklärt werden kann. Die Nanopartikel können nämlich aufgrund ihrer speziellen Struktur, welche im Folgenden noch detailliert erläutert wird, nach ihrer Applikation in der Mundhöhle einen flächendeckenden Film ausbilden, welcher zudem den transepidermalen Wasserverlust reduziert, was wiederum zu einer verringerten Viskosität der Haut führt. Die erhöhte Mobilität der Lipide in der Haut erlaubt eine laterale Diffusion der Wirkstoffe durch die Haut, insbesondere die Mund- und Rachenschleimhaut. Darüber hinaus haften die wirkstoffhaltigen Nanopartikel aufgrund ihrer leicht kationischen Ladung sehr gut an der negativ geladenen Mundschleimhaut, was den Transport der Wirkstoffe an die Wirkorte bzw. die Adsorption an der Mundschleimhaut noch weitergehend verbessert. Der ”Pflastereffekt” bewirkt darüber hinaus insbesondere, dass die Nanopartikel eine große Oberfläche von bis zu 50 m²/g der Mundhöhle flächendeckend benetzen können.
Der Einsatz der erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Nanopartikel führt somit insgesamt zu einer Verbesserung von Wirkeffizienz und Wirkdauer der inkorporierten Wirk- bzw. Inhaltsstoffe, welche weit über die mit Produkten des Standes der Technik erzielte Wirkeffizienz bzw. Wirkdauer hinausgeht. Insbesondere kann auch das Frischeempfinden in der Mundhöhle durch den Einsatz der erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Nanopartikel signifikant verlängert werden.
Darüber hinaus besitzen die wirkstoffhaltigen Nanopartikel nach der Erfindung eine hohe physikalische Stabilität, selbst unter Einwirkung von Scherkräften. Wie die von der Anmelderin durchgeführten Studien überraschenderweise gezeigt haben, wird die mechanische Stabilisierung der Nanopartikel durch den zusätzlichen Einsatz mindestens eines vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans bzw. dessen physiologisch verträglicher Derivate oder Salze, insbesondere Hyaluronsäure, zusätzlich verstärkt. Dies könnte – ohne sich hierbei auf diese Theorie beschränken zu wollen – aus einer zusätzlichen Matrixbildung des Glykosaminoglykans resultieren, was zu einer Verstärkung der den Nanopartikeln zugrundeliegenden Strukturen führt. Vorteilhafterweise tritt bei den erfindungsgemäßen Nanopartikeln unter Einwirkung hoher Scherkräfte zumindest im Wesentlichen kein Austritt von Wirkstoffen aus den Partikeln auf, wie es jedoch gerade bei herkömmlichen Liposomen des Standes der Technik der Fall ist. Scherkräfte bewirken bei den erfindungsgemäßen Nanopartikeln allenfalls eine Teilung eines einzelnen Partikels in zwei oder mehrere Partikel, wobei die Struktur der Partikel als solche jedoch unverändert bleibt, d. h. die Wirkstoffe liegen weiterhin in das Träger- bzw. Matrixmaterial eingelagert bzw. inkorporiert vor. Lediglich die Partikelgröße wird durch die Teilung reduziert, was die Wirksamkeit der Nanopartikel jedoch nicht negativ beeinflusst.
Zudem lässt sich durch die topische Applikation der erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Nanopartikel in effizienter Weise auch das Symptom der Mundtrockenheit behandeln bzw. diesem vorbeugen, was insbesondere mit dem Einsatz des mindestens einen sauren Glykosaminoglykans sowie dem ”Pflastereffekt” der erfindungsgemäßen Nanopartikel im Zusammenhang steht.
Darüber hinaus können die wirkstoffhaltigen Nanopartikel gemäß der vorliegenden Erfindung äußerst vielseitig eingesetzt werden. Unter anderem kann der Einsatz in Zahnpasta zur gezielten Freisetzung von Aromen und antibakteriellen Wirkstoffen, insbesondere vor dem Hintergrund der Prophylaxe von Karies und Zahnbelag, vorgesehen sein. Darüber hinaus können auch Mundspülungen sowohl zum zahnmedizinischen Einsatz als auch zur Linderung von Heiserkeit bzw. Erkältungskrankheiten in Bezug auf ihre Wirkung durch die Inkorporierung der Wirkstoffe in die erfindungsgemäßen Nanopartikel verbessert werden. Gleichermaßen ist auch der Einsatz in Spezialanwendungen, wie beispielsweise Raucher-Mundsprays gegen trockene Mundschleimhaut, möglich. Ebenfalls kann es vorgesehen sein, die erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Nanopartikel als Konzentrat für Mundsprays zu verwenden. Schließlich besteht auch die Möglichkeit, die erfindungsgemäßen Nanopartikel in feste Darreichungsformen, wie beispielsweise Lutschtabletten, insbesondere zur Behandlung von Heiserkeit oder Erkältungskrankheiten einzubringen.
Weiterhin wird im Zusammenhang mit den zuvor beschriebenen Vorteilen und Besonderheiten bereits an dieser Stelle auf die von der Anmelderin durchgeführten Ausführungsbeispiele und Wirksamkeitsstudien verwiesen, welche die vorgenannten Effekte in eindrucksvoller Weise belegen und nachfolgend noch detailliert beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Nanopartikel können in vielfältiger Art und Weise ausgestaltet sein. Bevorzugte Ausführungsformen sind im Folgenden zum besseren Verständnis beschrieben:
Die erfindungsgemäßen Nanopartikel zeichnen sich insbesondere durch ihre sehr spezielle körperliche bzw. physikalische Ausgestaltung aus, insbesondere was das Vorliegen eines speziellen Membransystems gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung anbelangt.
Denn in diesem Zusammenhang ist es insbesondere bevorzugt, wenn die erfindungsgemäßen Nanopartikel mindestens ein Membransystem aufweisen. Dabei kann das Membransystem mindestens eine Membran bzw. Membranstruktur aufweisen.
Was das Membransystem, insbesondere die Membran bzw. Membranstruktur der erfindungsgemäßen Nanopartikel, weiterhin anbelangt, so kann dieses im Allgemeinen in Kontakt mit dem Träger- bzw. Matrixmaterial der Nanopartikel stehen. Diesbezüglich kann das Membransystem, insbesondere die Membran und/oder Membranstruktur, gewissermaßen eine Grenzflächenschicht in Bezug auf das Träger- bzw. Matrixmaterial darstellen bzw. ausbilden bzw. sich an Grenzflächen des Träger- bzw. Matrixmaterials in Form der zugrundeliegenden Membran anlagern, und zwar sowohl gewissermaßen als innere Struktur in dem Träger- bzw. Matrixmaterial als solchem (”innere Kompartimentierung”) als auch in Form einer äußeren Struktur an der Außen- bzw. Oberfläche des Träger- bzw. Matrixmaterials (”Hülle”).
In diesem Zusammenhang ist es erfindungsgemäß somit bevorzugt, wenn das Membransystem, insbesondere die Membran bzw. Membranstruktur, das Träger- bzw. Matrixmaterial zumindest teilweise, vorzugsweise zumindest im Wesentlichen vollständig umgibt bzw. umhüllt.
Zudem ist es im Hinblick auf die erfindungsgemäße Ausgestaltung der Nanopartikel gleichermaßen bevorzugt, wenn das Membransystem, insbesondere die Membran bzw. Membranstruktur, das Träger- bzw. Matrixmaterial zumindest teilweise durchzieht bzw. insbesondere zumindest teilweise in das Träger- bzw. Matrixmaterial eingelagert ist.
Was somit die körperliche Ausgestaltung der Nanopartikel weiterhin anbelangt, so kann es insbesondere vorgesehen sein, dass die Nanopartikel, insbesondere das Träger- und/oder Matrixmaterial, durch das Membransystem, insbesondere die Membran bzw. Membranstruktur, abgegrenzt bzw. kompartimentiert sind bzw. ist.
Mit anderen Worten umgibt bzw. umhüllt bzw. durchzieht die Membran bzw. die Membranstruktur das Träger- und/oder Matrixmaterial, was einerseits zur Ausbildung einer äußeren Grenzfläche bzw. -schicht bzw. Hülle und andererseits und unabhängig hiervon zu einer inneren Kompartimentierung der Nanopartikel, beispielsweise in Form einer lamellenartigen Struktur im Inneren der Nanopartikel, führen kann, insbesondere wobei das Träger- und/oder Matrixmaterial durch Membranen des Dispergiermittels unterbrochen vorliegt.
Das Vorhandensein eines Membransystems führt zu einer verbesserten mechanischen Stabilisierung der Nanopartikel als solchen, insbesondere auch bei Einwirkung von Scherkräften, und darüber hinaus zu einer weiterführend verbesserten kontrollierten Freisetzung der Wirkstoffe, was auch zu einer verbesserten Wirksamkeit bzw. verlängerten Wirkdauer bei Applikation und/oder Anwendung der Nanopartikel im Mund bzw. in der Mundhöhle führt. Die erfindungsgemäße Ausgestaltung der Nanopartikel mit dem Vorhandensein einer Membran bzw. Membranstruktur bewirkt eine flächendeckende Anlagerung und Adsorption der wirkstoffhaltigen Nanopartikel an die Mundschleimhaut, so dass im Ergebnis eine hervorragende Penetration der Wirkstoffe an die Wirkorte erzielt werden kann.
Erfindungsgemäß kann das Membransystem, insbesondere die Membran und/oder Membranstruktur, zumindest teilweise, vorzugsweise zumindest im Wesentlichen vollständig, durch das Dispergiermittel gebildet sein. In diesem Zusammenhang kann das Membransystem, insbesondere die Membran und/oder Membranstruktur, als monomolekulare Schicht oder als bimolekulare Schicht, vorzugsweise als monomolekulare Schicht, ausgebildet sein. Insbesondere kann das Membransystem in Form eines flüssigkristallinen Systems vorliegen, insbesondere auf Basis des Dispergiermittels. Zudem kann es gleichermaßen vorgesehen sein, dass das Membransystem auf Basis eines flüssigkristallinen Mischsystems von Dispergiermittel und Träger- bzw. Matrixmaterial im Bereich der Grenzfläche bzw. -schicht vorliegt.
Insbesondere kann die Membranstruktur sozusagen auf Basis von Grenzflächen zwischen Dispergiermittel einerseits und Matrixmaterial andererseits ausgebildet sein bzw. diese Grenzflächen selbst ausbilden.
Zusammenfassend kann sich das Membransystem somit insbesondere nach Art einer Grenzfläche innerhalb des Träger- bzw. Matrixmaterials ausbilden, so dass das Matrixmaterial durch das Dispergiermittel bzw. die Membranen kompartimentiert wird. Gleichermaßen kann sich das Membransystem gewissermaßen an der Oberfläche der Nanopartikel ausbilden, so dass die Nanopartikel teilweise oder vollständig von dem Membransystem auf Basis des Dispergiermittels umhüllt sind und somit eine Abgrenzung gegenüber dem Umgebungsmedium, wie Wasser oder Luft, der Nanopartikel vorliegt.
Durch das Vorhandensein des Membransystems im Inneren und/oder an der Oberfläche der Nanopartikel wird sowohl eine hervorragende Wechselwirkung, insbesondere Haftung bzw. Adhäsion, der Nanopartikel an der leicht negativ geladenen Mundschleimhaut sowie eine verbesserte Beladung der Nanopartikel mit den Wirkstoffen bzw. Inkorporation der Wirkstoffe in die Nanopartikel gewährleistet.
Zusammenfassend entstehen somit die Membranen bzw. entsteht die Membranstruktur bzw. das Membransystem der erfindungsgemäßen Nanopartikel insbesondere durch die erfindungsgemäße Kombination des Dispergiermittels einerseits und des Träger- bzw. Matrixmaterials andererseits.
Grundsätzlich können in diesem Zusammenhang alle pharmazeutisch verträglichen bzw. lebensmittelrechtlich zugelassenen Träger- bzw. Matrixmaterialien einerseits und Dispergiermittel, insbesondere Emulgatoren, andererseits eingesetzt werden.
Es hat sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn das Dispergiermittel aus grenzflächenaktiven bzw. amphiphilen Substanzen bzw. Tensiden ausgewählt ist. Insbesondere kann das Dispergiermittel aus der Gruppe von

(i) kationischen Tensiden, insbesondere quartären Ammoniumverbindungen, vorzugsweise Alkyltrimethylammoniumsalzen, bevorzugt Cetrimoniumbromid (Cetyltrimethylammoniumbromid), Dialkyldimethylammoniumsalzen oder Benzalkoniumsalzen, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid;
(ii) anionischen Tensiden, insbesondere Alkylbenzolsulfonaten oder Fettalkoholsulfaten;
(iii) nichtionischen Tensiden, insbesondere Polyalkylenglykolethern, vorzugsweise Ethern auf Basis von Polyethylenglykolen und Fettalkoholen, Alkylglucosiden, Alkylpolyglucosiden oder Nonylphenolethoxylaten;
(iv) amphoteren Tensiden, insbesondere Betainen, vorzugsweise Cocamidopropylbetain, oder Sultainen; und
(v) deren Mischungen und Kombinationen

Die Auswahl eines geeigneten Emulgators liegt im üblichen Können des Fachmanns, und der Fachmann ist jederzeit in der Lage, vor dem Hintergrund seines Fachwissens den Emulgator bzw. das Dispergiermittel so auszuwählen, dass die Nanopartikel die gewünschten Eigenschaften erhalten.
Zudem kann es vorgesehen sein, dass das Dispergiermittel aus grenzflächenaktiven Substanzen, insbesondere natürlichen und/oder naturidentischen Tensiden und/oder Tensiden natürlichen Ursprungs, vorzugsweise aus der Gruppe von physiologischen Gallensäuren, insbesondere Natriumcholat, Natriumdehydrocholat, Natriumdeoxycholat oder Natriumtaurocholat; Phospholipiden, insbesondere Lecithinen; und deren Mischungen und Kombinationen ausgewählt ist.
Was die eingesetzte Menge des Dispergiermittels anbelangt, so kann diese in weiten Bereichen variieren. In Bezug auf die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Nanopartikel hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die Nanopartikel das Dispergiermittel in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 20 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 2 bis 8 Gew.-%, bezogen auf die Nanopartikel, aufweisen.
Hinsichtlich des Träger- bzw. Matrixmaterials, so ist dieses vorzugsweise aus Wachsen, Lipiden bzw. Polymeren ausgewählt. Besonders gute Ergebnisse werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung erzielt, wenn das Träger- bzw. Matrixmaterial aus der Gruppe von

(i) Glyceriden und/oder Glycerinestern, insbesondere Di- oder Triglyceriden und/oder Glycerindi- oder Glycerintriestern, vorzugsweise Di- oder Triglyceriden und/oder Glycerindi- oder Glycerintriestern geradkettiger gesättigter Fettsäuren mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Di- oder Triglyceriden und/oder Glycerindi- oder Glycerintriestern von Caprylsäure, Caprinsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und/oder Arachinsäure;
(ii) Fettalkoholen oder deren Estern mit Fettsäuren, insbesondere geradkettigen gesättigten Fettalkoholen mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Laurylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Lignocerylalkohol oder Myristylalkohol;
(iii) Fettsäuren oder deren Estern mit Fettalkoholen, vorzugsweise geradkettigen gesättigten Fettsäuren mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Caprylsäure, Caprinsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure oder Arachinsäure;
(iv) Triterpenen, insbesondere Squalen oder Squalan;
(v) natürlichen oder synthetischen Wachsen, insbesondere pflanzlichen Wachsen, tierischen Wachsen, mineralischen Wachsen oder petrochemischen Wachsen, vorzugsweise Bienenwachs, Wollwachs, Carnaubawachs, Candelillawachs, Cetylpalmitat, Wachsen auf Basis von Glycerintrifettsäureestern, Paraffinwachsen oder Reiswachs; und
(vi) deren Mischungen und Kombinationen

Auch die eingesetzte Menge des Träger- bzw. Matrixmaterials kann in weiten Bereichen variieren. Erfindungsgemäß kann es vorgesehen sein, dass die Nanopartikel das Träger- bzw. Matrixmaterial in einer Menge im Bereich von 5 bis 99 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 10 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 15 bis 90 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 20 bis 85 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 25 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die Nanopartikel, enthalten.
Im Hinblick auf die mechanische Stabilität der erfindungsgemäßen Nanopartikel sowie die gesteuerte Freisetzung der eingelagerten bzw. inkorporierten Wirkstoffe aus den Nanopartikeln und der Ausbildung des Membransystems hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die Nanopartikel das mindestens eine Träger- bzw. Matrixmaterial und das mindestens eine Dispergiermittel in einem definierten gewichtsbezogen Mengenverhältnis zueinander aufweisen. Besonders gute Ergebnisse werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung erzielt, wenn die Nanopartikel das mindestens eine Träger- und/oder Matrixmaterial und das mindestens eine Dispergiermittel in einem gewichtsbezogen Mengenverhältnis von Träger- und/oder Matrixmaterial zu Dispergiermittel (Träger- und/oder Matrixmaterial:Dispergiermittel) im Bereich von 1:100 bis 100:1, insbesondere im Bereich von 1:20 bis 20:1, vorzugsweise im Bereich von 1:10 bis 10:1, bevorzugt im Bereich von 1:5 bis 5:1, aufweisen.
Darüber hinaus wird durch die vorgenannten definierten Mengenverhältnisse der eingesetzten Inhaltsstoffe erreicht, dass auch größere Mengen des ersten Wirkstoffs sowie gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe in das Träger- bzw. Matrixmaterial eingelagert bzw. inkorporiert werden können, ohne die Nanopartikel als solche durch allzu große Wirkstoffmengen zu destabilisieren.
Die Auswahl an Wirkstoffen, welche in die Nanopartikel inkorporiert bzw. eingelagert werden können, ist äußerst vielfältig. Insbesondere werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Wirkstoffe, welche im Bereich der Mundhygiene bzw. zur Behandlung von Erkältungen oder Heiserkeit Anwendung finden können, in die Nanopartikel inkorporiert bzw. eingelagert. Vorzugsweise ist in diesem Zusammenhang der erste Wirkstoff aus der Gruppe von

(i) pflanzlichen Ölen, insbesondere ätherischen Ölen;
(ii) antibakteriellen und/oder antimikrobiellen Wirkstoffen; und
(iii) deren Mischungen und Kombinationen

Erfindungsgemäß sind die pflanzlichen Öle, insbesondere die ätherischen Öle, aus der Gruppe von Minzöl, insbesondere Pfefferminzöl, Eukalyptusöl, Thymianöl, Nelkenöl, Citronellaöl, Kamillenöl, Orangenöl, Rosmarinöl, Zitronenöl, Salbeiöl, Wintergrünöl und deren Mischungen oder Kombinationen, vorzugsweise Pfefferminzöl und Wintergrünöl, ausgewählt. Ätherische Öle sorgen einerseits für ein Frischegefühl im Mund, besitzen aber andererseits auch zahlreiche medizinisch relevante Wirkungen, wie beispielsweise antiinflammatorische, antibakterielle oder expektorationsfördernde Wirkweisen.
Was die antibakteriellen bzw. antimikrobiellen Wirkstoffe anbelangt, so sind diese vorzugsweise aus der Gruppe von pharmazeutisch einsetzbaren Antiseptika, insbesondere Triclosan, Cetylpyridiniumchlorid, Chlorhexamed, Chlorhexidin, Octenidin, Cetrimoniumbromid (Cetyltrimethylammoniumbromid) und deren Mischungen oder Kombinationen, ausgewählt. Antimikrobielle bzw. antibakterielle Wirkstoffe werden üblicherweise sowohl zur Behandlung von Erkältungskrankheiten als auch im Rahmen der zahnmedizinischen Prophylaxe zur Vorbeugung von Plaque und Karies eingesetzt.
Die Menge des mindestens einen ersten Wirkstoffs in den erfindungsgemäßen Nanopartikeln kann in weiten Bereichen variieren. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, wenn die Nanopartikel den ersten Wirkstoff in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 80 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 70 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 5 bis 65 Gew.-%, bezogen auf die Nanopartikel, enthalten.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich vollkommen überraschend gezeigt, dass infolge der Kombination der erfindungsgemäß eingesetzten Träger- bzw. Matrixmaterialien und Dispergiermittel einerseits mit dem Einsatz mindestens eines vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans andererseits besonders große Mengen an Wirkstoff bzw. Wirkstoffen in die erfindungsgemäßen Nanopartikel eingebracht werden können, wobei die Nanopartikel dennoch stabil bleiben und kein unerwünschter vorzeitiger Austritt von Wirkstoffen erfolgt.
Was das vorgesehene vorzugsweise saure Glykosaminoglykan im Speziellen anbelangt, so hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn dieses Hyaluronsäure oder deren physiologisch verträgliche Derivate oder Salze, insbesondere das Natriumsalz der Hyaluronsäure, ist.
Chemisch gesehen handelt es sich bei Hyaluronsäure um eine makromolekulare Kette aus Disacchariden auf Basis von D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-Glucosamin, welche über eine beta-1,3-glykosidische Bindung miteinander verknüpft sind. Die Disaccharide wiederum sind über eine beta-1,4-glykosidische Bindung zu einer polymeren Kette miteinander verbunden. Im Allgemeinen besteht ein Hyaluronsäure-Polymer aus 250 bis 50.000 Disaccharideinheiten.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich gezeigt, dass die Fähigkeit der Hyaluronsäure, große Mengen an Wasser binden zu können, die Filmbildung der erfindungsgemäßen Nanopartikel auf der Schleimhaut im Mund bzw. in der Mundhöhle verbessert und so zu einer gesteigerten Aufnahme der Wirkstoffe an den Wirkorten führt, da die Hyaluronsäure die Viskosität der Schleimhaut in der Mundhöhle und somit die Mobilität der Lipide in den Schleimhautzellen senkt. Darüber hinaus bewirkt die Hyaluronsäure eine starke Benetzung der Schleimhaut, was eine effektive Linderung des Symptoms der Mundtrockenheit ermöglicht.
Darüber hinaus hat sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung vollkommen überraschend gezeigt, dass durch den Einsatz von Hyaluronsäure die Ausbildung der Membranstruktur weitergehend verbessert wird. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird davon ausgegangen – ohne sich hierbei auf diese Theorie beschränken zu wollen – dass die Hyaluronsäure zu einer Stabilisierung der Grenzflächen zwischen Dispergiermittel einerseits und Träger- bzw. Matrixmaterial andererseits führt. Durch die stabilisierten Grenzflächen wird eine noch feinere Membranstruktur ausgebildet, was einerseits die maximal aufnehmbare Menge an Wirkstoff erhöht und andererseits die mechanische Stabilität der Nanopartikel bei gleichzeitig weiterführend optimiertem Freisetzungsverhalten weitergehend verbessert.
Im Zusammenhang mit dem mindestens einen vorzugsweise sauren Glykosaminoglykan bzw. der Hyaluronsäure hat es sich zudem als vorteilhaft erwiesen, wenn das mindestens eine vorzugsweise saure Glykosaminoglykan bzw. dessen physiologisch verträgliche Derivate oder Salze, insbesondere die Hyaluronsäure bzw. deren physiologisch verträgliche Derivate oder Salze, ein Molekulargewicht, insbesondere ein zahlenmittleres Molekulargewicht, im Bereich von 10.000 bis 3.000.000 Da, insbesondere im Bereich von 15.000 bis 2.500.000 Da, vorzugsweise im Bereich von 20.000 bis 2.000.000 Da, bevorzugt im Bereich von 50.000 bis 1.500.000 Da, aufweist.
Überraschenderweise lassen sich die vorgenannten Effekte bereits mit verhältnismäßig geringen Mengen an Glykosaminoglykan bzw. Hyaluronsäure erzielen. So hat es sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung überraschend gezeigt, dass es ausreicht, wenn die Nanopartikel das mindestens eine vorzugsweise saure Glykosaminoglykan oder dessen physiologisch verträgliche Derivate oder Salze, insbesondere die Hyaluronsäure oder deren physiologisch verträgliche Salze, in einer Menge im Bereich von 0,01 bis 10 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,1 bis 8 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 1 bis 4 Gew.-%, bezogen auf die Nanopartikel, enthalten.
Das vorzugsweise saure Glykosaminoglykan kann sowohl in die Nanopartikel inkorporiert als auch außerhalb bzw. an der Oberfläche der Nanopartikel vorliegen. Insbesondere kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung der zweite Wirkstoff in Form des mindestens einen vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglicher Derivate oder Salze, insbesondere Hyaluronsäure oder deren physiologisch verträglicher Salze, in die Nanopartikel eingelagert und/oder an die Nanopartikel an- und/oder aufgelagert sein. Gleichermaßen kann es vorgesehen sein, dass der zweite Wirkstoff in Form des mindestens einen vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglicher Derivate oder Salze, insbesondere Hyaluronsäure oder deren physiologisch verträglicher Salze, an die Ober- und/oder Grenzfläche der Nanopartikel an- und/oder aufgelagert ist.
Darüber hinaus ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt, wenn die Nanopartikel mindestens einen weiteren Hilfs- bzw. Inhaltsstoff aufweisen. Ein derartiger Hilfs- bzw. Inhaltsstoff kann insbesondere aus der Gruppe von

(i) Aromen und/oder Geschmacksbildnern, insbesondere natürlichen oder naturidentischen Aromen oder Geschmacksbildnern;
(ii) Vitaminen und/oder deren Vorstufen und/oder Präkursoren; und
(iii) deren Mischungen und Kombinationen

Bei den eingesetzten Aromen bzw. Geschmacksbildnern kann es sich insbesondere um solche Stoffe handeln, welche zu einem Frischeempfinden im Mund bzw. frischem Atem führen, wie es im Rahmen der Mundhygiene bzw. Mundpflege üblicherweise erwünscht ist. Vorzugsweise sind die Aromen oder Geschmacksbildner aus der Gruppe von sekundären Pflanzenstoffen, insbesondere aus der Gruppe von phenolischen Verbindungen, insbesondere einfachen Phenolen, Polyphenolen, Xanthonen, Phenylpropanoiden, Stilbenen und ihren Glykosiden; isoprenoiden Verbindungen, insbesondere Terpenen, vorzugsweise Menthol, Cineol oder Menthon; Alkaloiden; und deren Mischungen oder Kombinationen; ausgewählt. Besonders bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung sekundäre Pflanzenstoffe ausgewählt, welche aus Minze bzw. Pfefferminze isoliert werden können, wie beispielsweise Menthol, Menthon der Cineol. Die vorgenannten Stoffe wirken antimikrobiell und expektorationsfördernd, darüber hinaus erzeugen sie ein angenehmes Frischegefühl im Mund.
Was die Vitamine bzw. deren Vorstufen oder Präkursoren anbelangt, so sind diese erfindungsgemäß vorzugsweise aus der Gruppe von fettlöslichen Vitaminen oder deren Vorstufen oder Präkursoren, insbesondere Vitamin A, vorzugsweise in Form von Retinol; Vitamin D; Vitamin E, vorzugsweise in Form von alpha-Tocopherol; Vitamin K; und deren Mischungen oder Kombinationen, ausgewählt.
Die eingesetzte Menge an Hilfs- bzw. Inhaltsstoffen ist gleichermaßen variabel. Auch Hilfs- bzw. Inhaltsstoffe können aufgrund der erfindungsgemäßen Kombination des Träger- bzw. Matrixmaterials mit dem Dispersionsmittel und dem mindestens einen vorzugsweise sauren Glykosaminoglykan in großen Mengen in die Nanopartikel eingebracht werden. Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, wenn die Nanopartikel den Hilfs- bzw. Inhaltsstoff in einer Menge im Bereich von 0,01 bis 60 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 40 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die Nanopartikel, enthalten.
Im Zusammenhang mit dem zuvor geschilderten ”Pflastereffekt” bzw. der flächendeckenden Ausbildung eines Films auf der Schleimhaut der Mundhöhle hat sich zudem der mittlere Teilchendurchmesser der Nanopartikel als besonders relevant erwiesen. Eine optimale Flächenabdeckung bzw. Filmbildung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung erzielt, wenn die Nanopartikel unter Lagerungs- und/oder Anwendungsbedingungen einen mittleren Teilchendurchmesser, insbesondere einen mittleren Teilchendurchmesser D50, im Bereich von 8 bis 12.000 nm, insbesondere im Bereich von 20 bis 10.000 nm, vorzugsweise im Bereich von 50 bis 8.000 nm, bevorzugt im Bereich von 75 bis 5.000 nm, besonders bevorzugt im Bereich von 150 bis 2.500 nm, aufweisen.
Unter Lagerungs- bzw. Anwendungsbedingungen werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere eine Temperatur von 25°C und Atmosphärendruck (101,325 kPa) verstanden.
Die Verfahren zur Bestimmung der Teilchengröße der erfindungsgemäßen Nanopartikel sind dem Fachmann als solche wohlbekannt. Insbesondere können die Teilchengrößen lichtmikroskopisch, elektronenmikroskopisch und vergleichbare Methoden bestimmt werden. Für weitere Informationen in Bezug auf die Partikelgröße wird zur Vermeidung unnötiger Wiederholungen insbesondere auf obige Ausführungen gemäß dem Textabschnitt zum Begriff ”Nanopartikel” verwiesen.
Was die geometrische Form der Nanopartikel unter Lagerungs- bzw. Anwendungsbedingungen im Speziellen anbelangt, so ist diese vorzugsweise zumindest im Wesentlichen kugelförmig bzw. gestreckt bzw. tropfenförmig, insbesondere zumindest im Wesentlichen kugelförmig, bzw. tropfenförmig, vorzugsweise zumindest im Wesentlichen kugelförmig.
Zudem kann es in Bezug auf die erfindungsgemäßen Nanopartikel vorteilhaft sein, wenn diese mindestens ein Additiv, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe von Verarbeitungshilfsmitteln, Färbe-, Puffer-, Riech-, Duft-, Streck-, Binde-, Netz- und/oder Konservierungsstoffen, pH-Stellmitteln, pH-Puffersubstanzen, Verdickungsmitteln, Aromastoffen, Geschmacksstoffen, Süßstoffen und Süßungsmitteln, Säuerungsmitteln, Stabilisatoren und/oder Antiseptika sowie deren Mischungen, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Nanopartikel können zur Applikation bzw. Darreichung in verschiedene Darreichungs- bzw. Applikationsformen eingebracht vorliegen:
Gemäß einer ersten erfindungsgemäßen Ausführungsform kann es vorgesehen sein, dass die Nanopartikel in einer festen und/oder zumindest im Wesentlichen flüssigkeitsfreien Applikations- und/oder Darreichungsform vorliegen.
In diesem Zusammenhang ist es besonders bevorzugt, wenn die Nanopartikel in Dragees, Tabletten, Kompaktaten oder dergleichen eingebracht sind oder als Dragees, Tabletten, Kompaktaten oder dergleichen vorliegen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können derartige Dragees, Tabletten, Kompaktate oder dergleichen durch Verpressen einer Vielzahl von Nanopartikeln erhalten werden.
Insbesondere kann es erfindungsgemäß auch vorgesehen sein, dass die Nanopartikel in eine Carriersubstanz, vorzugsweise auf Basis von Zuckern, Zuckeraustauschstoffen bzw. Süßstoffen, eingebracht bzw. inkorporiert vorliegen. Unter einem Einbringen in eine Carriersubstanz ist insbesondere auch die Ausgestaltung der Applikations- bzw. Darreichungsform im Sinne einer Lutschtablette zu verstehen, wobei die Carriersubstanz beim Lutschen im Mund durch den Kontakt mit Speichel aufgelöst wird und die Nanokapseln auf diese Art und Weise freigesetzt werden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann es vorgesehen sein, dass die Nanopartikel in ein pharmazeutisch verwendbares Kapselmaterial, insbesondere eine Kapselhülle, vorzugsweise auf Basis von Gelatine, eingebracht sind. Es kommen aber auch alle anderen, im Bereich der medizinischen Verkapselung von Wirkstoffen einsetzbaren Kapselmaterialien zum Einsatz. Deren Auswahl gehört zum üblichen Tun des Fachmanns und bedarf keinen weiteren Ausführungen an dieser Stelle.
Die oben aufgezählten Applikations- bzw. Darreichungsformen sind in keiner Weise abschließend bzw. beschränkend zu verstehen. Die Bereitstellung von Applikations- bzw. Darreichungsformen, welche die erfindungsgemäßen Nanopartikel enthalten, liegt im üblichen Können des Fachmanns und bedarf keine weiteren Ausführungen.
Weiterhin kann es – gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung – vorgesehen sein, dass die Nanopartikel, insbesondere zur Applikation bzw. Verabreichung am menschlichen bzw. tierischen Körper, in flüssiger Applikations- bzw. Darreichungsform vorliegen.
In diesem Zusammenhang ist es erfindungsgemäß besonders bevorzugt, wenn die Nanopartikel als Dispersion vorliegen. Vorzugsweise wird eine derartige Dispersion durch Einbringen der Nanopartikel in mindestens ein Löse- und/oder Dispersionsmittel, insbesondere wobei die Dispersion wässrig, organisch oder wässrig-organisch ausgebildet ist, erhalten.
Die wirkstoffhaltigen Nanopartikel, wie sie zuvor beschrieben wurden, sind insbesondere durch ein Verfahren erhältlich, welches die folgenden Schritte umfasst:

(a) Bereitstellen einer ersten, insbesondere organischen Phase, wobei die erste Phase mindestens ein Träger- und/oder Matrixmaterial; mindestens ein Dispergiermittel; und (a) mindestens einen topisch applizierbaren ersten Wirkstoff aufweist;
(b) Bereitstellen einer zweiten, insbesondere wässrigen Phase, wobei die zweite Phase mindestens ein Dispersionsmittel, insbesondere Wasser; (b) mindestens einen zweiten Wirkstoff in Form eines vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglichen Derivaten oder Salzen; gegebenenfalls eine mit dem Dispersionsmittel, insbesondere Wasser, mischbare Flüssigkeit, insbesondere mindestens ein Polyalkylenglykol, vorzugsweise Polyethylenglykol, und/oder mindestens einen mehrwertigen Alkohole, vorzugsweise Glycerin, aufweist;
(c) Vermengen und/oder Vermischen, insbesondere mittels Rühren, der ersten, insbesondere organischen Phase mit der zweiten, insbesondere wässrigen Phase, unter Erwärmung auf eine Temperatur oberhalb des Schmelz- und/oder Erweichungspunktes des Träger- und/oder Matrixmaterials, insbesondere unter Ausbildung einer flüssig-kristallinen Phase insbesondere des Träger- und/oder Matrixmaterials;
(d) Abkühlen der in Schritt (c) erhaltenen Mischung, insbesondere unter Rühren, unterhalb des Schmelz- und/oder Erweichungspunktes des Träger- und/oder Matrixmaterials zum Erhalt der in einer Dispersion befindlichen wirkstoffhaltigen Nanopartikel; und
(e) gegebenenfalls Entfernen der flüssigen Komponenten und/oder Bestandteile, insbesondere Wasser, vorzugsweise mittels Trocknung, bevorzugt mittels Gefriertrocknung, zum Erhalt der getrockneten und/oder isolierten wirkstoffhaltigen Nanopartikel.

Darüber hinaus kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass insbesondere in Schritt (d) die Konzentration der Nanopartikel in der Dispersion gezielt eingestellt wird. Dies kann erfindungsgemäß dadurch erfolgen, dass der Dispersion, insbesondere in Schritt (d), zusätzliche Lösemittel, vorzugsweise wässrige Lösemittel, zugesetzt werden. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden als wässrige Lösemittel Wasser oder aber mit Wasser mischbare Flüssigkeiten, vorzugsweise Polyalkylenglykole, bevorzugt Polyethylenglykol, bzw. mehrwertige Alkohole, insbesondere Glycerin, eingesetzt.
Die Verwendungen der erfindungsgemäßen Nanopartikel sind äußerst vielfältig, wie nachfolgend ausgeführt:
Die zuvor beschriebenen Nanopartikel lassen sich – gemäß einem zweiten erfindungsgemäßen Aspekt – insbesondere zur Verwendung bei der prophylaktischen bzw. kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, der Mund- bzw. Rachenschleimhaut bzw. der Mundhöhle einsetzen.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen Nanopartikel zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, von Mundtrockenheit, vorzugsweise bei Rauchern, und/oder von Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums, insbesondere Erkältungen und/oder grippalen Infekten, und/oder zur Verwendung bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnpflege und/oder bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnhygiene, eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Nanopartikeln, wie sie zuvor beschrieben wurden, zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, der Mund- und/oder Rachenschleimhaut und/oder in der Mundhöhle.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Nanopartikel zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, von Mundtrockenheit, vorzugsweise bei Rauchern, und/oder von Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums, insbesondere Erkältungen und/oder grippalen Infekten, und/oder bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnpflege und/oder bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnhygiene, geeignet.
Gleichermaßen sind die erfindungsgemäßen Nanopartikel, wie sie vorangehend beschrieben wurden, zur Herstellung eines Medikaments oder Therapeutikums zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, der Mund- und/oder Rachenschleimhaut und/oder in der Mundhöhle, geeignet.
Schließlich können die Nanopartikel nach der vorliegenden Erfindung auch zur Herstellung eines Medikaments oder Therapeutikums zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, von Mundtrockenheit, vorzugsweise bei Rauchern, und/oder Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums, insbesondere Erkältungen und/oder grippalen Infekten, und/oder zur Herstellung eines Medikaments oder Therapeutikums zur Anwendung bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnpflege und/oder bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnhygiene verwendet werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann insbesondere auch ein Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln, welche für die topische Anwendung auf der Mund- bzw. Rachenschleimhaut bzw. in der Mundhöhle geeignet sind, vorzugsweise wie zuvor beschrieben, zum Einsatz kommen, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

(a) Bereitstellen einer ersten, insbesondere organischen Phase, wobei die erste Phase mindestens ein Träger- und/oder Matrixmaterial; mindestens ein Dispergiermittel; und (a) mindestens einen topisch applizierbaren ersten Wirkstoff aufweist;
(b) Bereitstellen einer zweiten, insbesondere wässrigen Phase, wobei die zweite Phase mindestens ein Dispersionsmittel, insbesondere Wasser; (b) mindestens einen zweiten Wirkstoff in Form eines vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglichen Derivaten oder Salzen; gegebenenfalls eine mit dem Dispersionsmittel, insbesondere Wasser, mischbare Flüssigkeit, insbesondere mindestens ein Polyalkylenglykol, vorzugsweise Polyethylenglykol, und/oder mindestens einen mehrwertigen Alkohole, vorzugsweise Glycerin, aufweist;
(c) Vermengen und/oder Vermischen, insbesondere mittels Rühren, der ersten, insbesondere organischen Phase mit der zweiten, insbesondere wässrigen Phase, unter Erwärmung auf eine Temperatur oberhalb des Schmelz- und/oder Erweichungspunktes des Träger- und/oder Matrixmaterials, insbesondere unter Ausbildung einer flüssig-kristallinen Phase insbesondere des Träger- und/oder Matrixmaterials;
(d) Abkühlen der in Schritt (c) erhaltenen Mischung, insbesondere unter Rühren, unterhalb des Schmelz- und/oder Erweichungspunktes des Träger- und/oder Matrixmaterials zum Erhalt der in einer Dispersion befindlichen wirkstoffhaltigen Nanopartikel.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens kann es vorgesehen sein, dass in Schritt (d) gegebenenfalls weiteres Dispersionsmittel, insbesondere Wasser, und/oder mindestens eine mit Wasser mischbare Flüssigkeit, vorzugsweise mindestens ein Polyalkylenglykol, bevorzugt Polyethylenglykol, und/oder mindestens ein mehrwertiger Alkohol, bevorzugt Glycerin, eingesetzt wird. Auf diese Weise kann die Konzentration der Nanopartikel in der Dispersion gezielt gesteuert werden.
Schließlich kann es zudem vorgesehen sein, dass in einem weiteren Schritt (e) flüssige Komponenten und/oder Bestandteile, insbesondere Wasser, vorzugsweise mittels Trocknung, bevorzugt mittels Gefriertrocknung, zum Erhalt von getrockneten und/oder isolierten wirkstoffhaltigen Nanopartikel entfernt werden bzw. wird.
Die Durchführung des Verfahrens als solchem liegt in der üblichen Praxis des Fachmanns und bedarf keiner weiteren Ausführung an dieser Stelle.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung – gemäß einem dritten erfindungsgemäßen Aspekt – ist zudem eine Dispersion, welche wirkstoffhaltige Nanopartikel enthält, insbesondere Nanopartikel wie sie zuvor beschrieben wurden, und welche für die topische Anwendung auf der Mund- bzw. Rachenschleimhaut bzw. in der Mundhöhe geeignet ist; und wobei die Nanopartikel mindestens ein Träger- und/oder Matrixmaterial einerseits sowie mindestens ein Dispergiermittel andererseits aufweisen und wobei die Nanopartikel (a) mindestens einen vorzugsweise in das Träger- und/oder Matrixmaterial eingelagerten und/oder inkorporierten, insbesondere topisch applizierbaren ersten Wirkstoff enthalten; und wobei die Dispersion und/oder die Nanopartikel (b) mindestens einen zweiten Wirkstoff in Form eines vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglichen Derivaten oder Salzen enthält bzw. enthalten.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Dispersion wässrig, organisch oder wässrig-organisch ausgebildet sein. Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Dispersion wässrig-organisch ausgebildet. Gleichermaßen kann die Dispersion als Emulsion oder Suspension, insbesondere als Emulsion, vorzugsweise als Öl-in-Wasser-Emulsion, ausgebildet sein.
Üblicherweise enthält die erfindungsgemäße Dispersion mindestens ein Dispersionsmittel, vorzugsweise Wasser. Die eingesetzte Menge des Dispersionsmittels kann in weiten Bereichen variieren. Vorzugsweise weist die Dispersion das mindestens eine Dispersionsmittel in einer Menge im Bereich von 10 bis 90 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 15 bis 85 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 80 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 25 bis 75 Gew.-%, bezogen auf die Dispersion, auf.
Darüber hinaus kann die erfindungsgemäße Dispersion mindestens eine weitere, vorzugsweise mit Wasser mischbare Flüssigkeit enthalten. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält die Dispersion eine derartige Flüssigkeit in einer Menge im Bereich von 1 bis 80 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 5 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 70 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 15 bis 65 Gew.-%, bezogen auf die Dispersion.
In diesem Zusammenhang kann die weitere, vorzugsweise mit Wasser mischbare, Flüssigkeit aus wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polyalkylenglykolen, insbesondere Polyethylenglykol, und/oder mehrwertigen Alkoholen, insbesondere Glycerin, ausgewählt sein.
Die eingesetzte Menge an Nanopartikeln in der Dispersion kann in weiten Bereichen variieren und hängt insbesondere von dem jeweiligen Anwendungsgebiet der Dispersion ab. Üblicherweise enthält die Dispersion die Nanopartikel in einer volumenbezogenen Menge im Bereich von 1 bis 90 Vol.-%, insbesondere im Bereich von 5 bis 85 Vol.-%, vorzugsweise 10 bis 80 Vol.-%, besonders bevorzugt 15 bis 75 Vol.-%, bezogen auf die Dispersion.
Gleichermaßen kann es vorgesehen sein, dass die Dispersion die Nanopartikel in einer massebezogenen Menge im Bereich von 5 bis 80 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 10 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 15 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die Dispersion, enthält.
Was die Menge des in der Dispersion enthaltenen Glykosaminoglykans anbelangt, so ist diese variabel. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann die Dispersion (b) den zweiten Wirkstoff in Form des mindestens einen vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans bzw. dessen physiologisch verträglicher Salze in einer Menge im Bereich von 0,01 bis 5 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,05 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die Dispersion, enthalten.
Erfindungsgemäß kann in Bezug auf die erfindungsgemäße Dispersion das Glykosaminoglykan, unabhängig voneinander, sowohl im Inneren der Nanopartikel als solchen als auch außerhalb der Nanopartikel, insbesondere von außen an die Nanopartikel angelagert, vorliegen. Gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann (b) der zweite Wirkstoff in Form des mindestens einen vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglicher Derivate oder Salze in der Dispersion, insbesondere dem Dispersionsmittel, dispergiert und/oder gelöst vorliegen. Gleichermaßen kann es vorgesehen sein, dass (b) der zweite Wirkstoff in Form des mindestens einen vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglicher Derivate oder Salze in die Nanopartikel eingelagert und/oder an die Nanopartikel an- und/oder aufgelagert ist. Zudem kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass (b) der zweite Wirkstoff in Form des mindestens einen vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglicher Derivate oder Salze, an die Ober- und/oder Grenzfläche der Nanopartikel an- und/oder aufgelagert ist, wie zuvor angeführt.
Insbesondere um die erfindungsgemäße Dispersion in Bezug auf ihren Einsatzzweck maßzuschneidern, kann es zudem vorgesehen sein, dass die erfindungsgemäße Dispersion mindestens ein viskositätserhöhendes Mittel und/oder ein Verdickungsmittel enthält. Insbesondere kann ein solches viskositätserhöhendes Mittel bzw. Verdickungsmittel aus der Gruppe von Polysacchariden, insbesondere Cellulose, Cellulosederivaten oder Xanthanen, Polyalkylacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Polyalkylcyanacrylaten, Acrylpolymeren, Polylactaten, Polylactiden, Bentoniten, Kieselsäuren, Carbomeren sowie deren Mischungen, ausgewählt sein.
Die eingesetzte Menge an viskositätserhöhendem Mittel bzw. Verdickungsmittel ist variabel und abhängig von der erwünschten Viskosität. Erfindungsgemäß enthält die Dispersion das viskositätserhöhende Mittel bzw. das Verdickungsmittel vorzugsweise in einer Menge im Bereich von 0,01 bis 20 Gew.-%, insbesondere im Bereich 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich 0,5 bis 5 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die Dispersion.
Die erfindungsgemäße Dispersion kann unterschiedliche Viskositäten, insbesondere Brookfield-Viskositäten, aufweisen. Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, wenn die Dispersion unter Lagerungs- und/oder Anwendungsbedingungen, insbesondere bei 25°C, eine Brookfield-Viskosität im Bereich von 500 bis 100.000 mPas, insbesondere im Bereich von 1.000 bis 90.000 mPas, vorzugsweise im Bereich von 2.000 bis 80.000 mPas, bevorzugt im Bereich von 2.500 bis 70.000 mPas, aufweist.
Darüber hinaus hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die erfindungsgemäße Dispersion auf definierte pH-Werte einzustellen. Dies sollte erfindungsgemäß insbesondere in Anpassung an den jeweiligen Einsatzzweck erfolgen. So können sich Dispersionen, welche für den täglichen Gebrauch im Rahmen der Basisprophylaxe von Zahnbelag bzw. Karies eingesetzt werden, im Hinblick auf den pH-Wert signifikant von lediglich für den kurzzeitigen und medizinisch indizierten bzw. therapeutischen Einsatz, beispielsweise zur Behandlung von Erkältungen, einer solchen Dispersion unterscheiden. Die Einstellung eines geeigneten pH-Werts liegt im üblichen Können des Fachmanns, so dass es diesbezüglich keiner weiteren Ausführungen bedarf.
In diesem Zusammenhang ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn die Dispersion mindestens eine Säure und/oder Base, insbesondere zur Ausbildung eines Puffersystems, enthält.
Gleichermaßen kann es vorgesehen sein, dass die Dispersion mindestens ein Puffersystem enthält. Ein derartiges Puffersystem kann insbesondere aus der Gruppe von Carbonat-Puffern, Citratpuffern oder Phosphatpuffern, insbesondere Phosphatpuffern, ausgewählt sein. Im Grunde genommen ist der Einsatz sämtlicher bekannter pharmazeutisch einsetzbarer Puffersysteme denkbar.
Weiterhin kann es im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein, dass die Dispersion mindestens ein Additiv, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe von Verarbeitungshilfsmitteln, Färbe-, Puffer-, Riech-, Duft-, Streck-, Binde-, Netz- und/oder Konservierungsstoffen, pH-Stellmitteln, pH-Puffersubstanzen, Verdickungsmitteln, Aromastoffen, Geschmacksstoffen, Süßstoffen und Süßungsmitteln, Säuerungsmitteln, Stabilisatoren und/oder Antiseptika sowie deren Mischungen, enthält.
Die erfindungsgemäße Dispersion kann in verschiedenen Applikations- bzw. Darreichungsformen vorliegen. Die nachfolgend aufgeführten Möglichkeiten stellen bevorzugte Ausführungsformen dar, sollen jedoch in keiner Weise als abschließende Aufzählung angesehen werden.
Gemäß einer ersten erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform kann es vorgesehen sein, dass die Dispersion als flüssige Applikations- bzw. Darreichungsform vorliegt. Insbesondere kann die erfindungsgemäße Dispersion in diesem Zusammenhang als Fluid, Mundwasser, Mundspülung, Saft, Gurgellösung oder dergleichen vorliegen.
Gemäß einer weiteren erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform kann es vorgesehen sein, dass die Dispersion als pastöse bzw. halbfeste Applikations- bzw. Darreichungsform vorliegt. Insbesondere kann die erfindungsgemäße Dispersion in diesem Zusammenhang als Creme, Salbe, Lotion oder dergleichen ausgebildet sein.
Schließlich kann es auch vorgesehen sein, dass die erfindungsgemäße Dispersion als aerosolartige Applikations- bzw. Darreichungsform vorliegt. In diesem Zusammenhang ist es besonders bevorzugt, wenn die Dispersion als Spray, Sprühzusammensetzung oder dergleichen ausgebildet ist.
Die erfindungsgemäße Dispersion eignet sich insbesondere zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, der Mund- und/oder Rachenschleimhaut und/oder der Mundhöhle.
Insbesondere ist die Dispersion nach der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, von Mundtrockenheit, vorzugsweise bei Rauchern, und/oder von Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums, insbesondere Erkältungen und/oder grippalen Infekten, und/oder zur Verwendung bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnpflege und/oder bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnhygiene geeignet.
Schließlich ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung – gemäß einem vierten erfindungsgemäßen Aspekt – die Verwendung einer Dispersion, wie sie zuvor beschrieben wurde, zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, der Mund- und/oder Rachenschleimhaut und/oder in der Mundhöhle.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Dispersion nach der vorliegenden Erfindung zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, von Mundtrockenheit, vorzugsweise bei Rauchern, und/oder von Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums, insbesondere Erkältungen und/oder grippalen Infekten, und/oder Verwendung bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnpflege und/oder bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnhygiene.
Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung der Dispersion, wie sie zuvor beschrieben wurde, liegt in der zur Herstellung eines Medikaments oder Therapeutikums zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, der Mund- und/oder Rachenschleimhaut und/oder in der Mundhöhle.
Auch kann die erfindungsgemäße Dispersion zur Herstellung eines Medikaments oder Therapeutikums zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, von Mundtrockenheit, vorzugsweise bei Rauchern, und/oder Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums, insbesondere Erkältungen und/oder grippalen Infekten, und/oder zur Herstellung eines Medikaments oder Therapeutikums zur Anwendung bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnpflege und/oder bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnhygiene verwendet werden.
Schließlich ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung – gemäß einem fünften erfindungsgemäßen Aspekt – eine Darreichungs- bzw. Applikationsform, insbesondere in fester, flüssiger, pastöser oder aerosolartiger Form, welche die zuvor beschriebenen wirkstoffhaltigen Nanopartikel enthält.
Gleichermaßen ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine Darreichungs- bzw. Applikationsform, insbesondere in flüssiger, pastöser oder aerosolartiger Form, welche die zuvor beschriebene Dispersion nach der vorliegenden Erfindung enthält.
Es versteht sich von selbst, dass Ausgestaltungen, Ausführungsformen, Vorteile und dergleichen, welche zu Zwecken der Vermeidung von unnötigen Wiederholungen nur zu einem Erfindungsaspekt ausgeführt wurden, selbstverständlich auch in Bezug auf die übrigen Erfindungsaspekte entsprechend gelten.
Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen sowie Vorteile der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne Weiteres erkennbar und realisierbar, ohne dass er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele weiter veranschaulicht, welche die vorliegende Erfindung jedoch keinesfalls beschränken sollen.
AUSFÜHRUNGSBEISPIELE:
Zunächst wurden die erfindungsgemäßen Nanopartikel als solche sowie Dispersionen bzw. Applikations- und Darreichungsformen, welche die erfindungsgemäßen Nanopartikel enthalten, hergestellt und bezüglich ihrer Eigenschaften und Wirksamkeit zu charakterisiert und mit nichterfindungsgemäßen Applikations- und Darreichungsformen verglichen. Darüber hinaus wurden zu Vergleichszwecken nichterfindungsgemäße Dispersionen von wirkstoffhaltigen Liposomen bereitgestellt. Die erfindungsgemäßen Ausführungsformen sowie die Vergleichsnanopartikel und -liposomen wurden in Mundspüllösungen eingebracht, um die Wirkung beim Anwender bzw. Patienten zu untersuchen.
1. Herstellung erfindungsgemäßer Dispersionen von Nanopartikeln
Erfindungsgemäße Dispersionen von wirkstoffhaltigen Nanopartikeln wurden mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens bereitgestellt:
Zunächst wurde eine erste organische Phase, welche neben dem mindestens einen Träger- bzw. Matrixmaterial mindestens ein Dispergiermittel und mindestens einen insbesondere partiell fettlöslichen bzw. amphiphilen Wirkstoff enthielt, bereitgestellt. Weiterhin wurde eine zweite wässrige Phase bereitgestellt, welche als Dispersionsmittel Wasser enthielt. Darüber hinaus enthielt die zweite wässrige Phase als saures Glykosaminoglykan das Natriumsalz der Hyaluronsäure und Glycerin als weiteres Dispersionsmittel.
Anschließend wurden die erste organische und die zweite wässrige Phase unter Rühren und gleichzeitigem Erwärmen auf eine Temperatur oberhalb des Schmelz- bzw. Erweichungspunktes des Träger- bzw. Matrixmaterials miteinander vermengt bzw. vermischt. Danach wurde die erhaltene Mischung unter Rühren auf Temperaturen unterhalb des Schmelz- bzw. Erweichungspunktes des Träger- bzw. Matrixmaterials abgekühlt, so dass sich in der Dispersion die erfindungsgemäßen Nanopartikel unter Erhalt einer Membranstruktur ausbilden konnten.

Der nachstehenden Tabelle 1 sind die Rezepturen der erfindungsgemäßen Dispersionen von Nanopartikeln A bis C zu entnehmen. Die angegebenen gewichtsbezogenen Mengenangaben beziehen sich jeweils auf die Dispersion. Tabelle 1: Rezepturen für Dispersionen von erfindungsgemäßen Nanopartikeln

	Nanopartikel A	Nanopartikel B	Nanopartikel C
Inhaltsstoff	Menge [Gew.-%]	Menge [Gew.-%]	Menge [Gew.-%]
Squalan	25–50	25–50	25–50
Wasser	10–25	10–25	10–25
Träger-/Matrixmaterial I	10–25	10–25	10–25
Träger-/Matrixmaterial II	5–10	5–10	5–10
Dispergiermittel	5–10	5–10	5–10
Geschmacksstoff	1–5	1–5	1–5
PEG-100 Stearat	1–5	1–5	1–5
Glyceryllaurat	1–5	1–5	1–5
CTAB	1–5	1–5	1–5
Natriumhyaluronat	2–8	2–8	2–8
Süßungsmittel I	0,1–1	0,1–1	0,1–1
Menthol	0,1–1	0,1–1	0,1–1
Säureregulator	< 0,1	< 0,1	< 0,1
Süßungsmittel II	< 0,1	< 0,1	< 0,1
Wintergrünöl	3,6	-	3,6
Pfefferminzöl	1,8	-	1,8
Chlorhexidin	-	2,2	-
Retinol	-	-	2,0
Tocopherol	-	-	2,0

Wie sich der vorstehenden Tabelle 1 entnehmen lässt, unterschieden sich die Dispersionen A bis C der erfindungsgemäßen Nanopartikel in Bezug auf die enthaltenen Wirkstoffe. Die Nanopartikel von Dispersion A enthielten eine Kombination von Wintergrünöl und Pfefferminzöl und werden vorzugsweise in Mundspüllösungen für die zahnmedizinische Prophylaxe als sogenanntes Mundwasser eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Nanopartikel von Dispersion B enthielten neben dem Geschmacksstoff Menthol als antimikrobiellen Wirkstoff Chlorhexidin und werden insbesondere in Mundspüllösungen eingebracht zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen im Mund- und/oder Rachenraum verwendet. Die erfindungsgemäßen Nanopartikel von Dispersion C enthielten neben Wintergrün- und Pfefferminzöl darüber hinaus die Vitamine Retinol (Vitamin A1) und Tocopherol (Vitamin E). Derartige Nanopartikel werden vorzugsweise in speziellen Mundspülungen zur Linderung von Mundtrockenheit und Heiserkeit, wie sie insbesondere bei Rauchern auftritt, eingesetzt.

Nach Herstellung der erfindungsgemäßen Dispersionen, in welchen die Nanopartikel vorlagen, wurden diese bezüglich ihrer Eigenschaften charakterisiert. Die diesbezüglichen Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle 2 zu entnehmen: Tabelle 2: Eigenschaften der Dispersionen von erfindungsgemäßen Nanopartikeln

Eigenschaft	Nanopartikel A	Nanopartikel B	Nanopartikel C
Aussehen [bei 25°C]	viskose Dispersion	viskose Dispersion	viskose Dispersion
Geruch	charakteristisch	charakteristisch	charakteristisch
Farbe	weiß	weiß	weiß
Viskosität bei 25°C [mPas]	< 50.000	< 20.000	< 80.000
Aktivstoff	Pfefferminzöl, Wintergrünöl	Chlorhexidin	Pfefferminzöl, Wintergrünöl, Retinol, Tocopherol
Funktion	Aroma (frischer Atem)	Antiseptikum	Spezialanwendung für Raucher gegen trockene Mundschleimhaut
Aktivstoffgehalt	5,0 ± 0,5	2,2 ± 0,1	9,4 ± 0,5
Basiswachs	Bienenwachs/Cetylpalmitat	Bienenwachs/Cetylpalmitat	Basiswachs/Cetylpalmitat

2. Bereitstellung von Vergleichsdispersionen
Um die erfindungsgemäßen Dispersionen A bis C in Bezug auf ihre Eigenschaften mit nichterfindungsgemäßen Dispersionen vergleichen zu können, wurden die Vergleichsdispersionen A' bis C' bereitgestellt, welche nichterfindungsgemäße wirkstoffhaltige Nanopartikel enthielten. Die in den Dispersionen A' bis C' enthaltenen Nanopartikel enthielten ebenfalls im Falle von A' Wintergrünöl und Pfefferminzöl als Wirkstoffe, im Falle von B' Chlorhexidin als Wirkstoff und im Falle von C' Wintergrün- und Pfefferminzöl sowie Retinol und Tocopherol als Wirkstoffe. Im Gegensatz zu den erfindungsgemäße Dispersionen enthielten die Vergleichsdispersionen A' bis C' bzw. Vergleichsnanopartikel jedoch keine Hyaluronsäure. Der gegenüber den erfindungsgemäßen Dispersionen A bis C fehlende gewichtsbezogene Anteil an Hyaluronsäure wurde, bezogen auf die Dispersion, jeweils zur Hälfte durch Wasser und zur Hälfte durch Squalan ersetzt.
Darüber hinaus wurden die Vergleichsdispersionen A'' bis C'' bereitgestellt, welche wirkstoffhaltige Liposome zur Wirkstofffreisetzung enthielten, wobei die Liposome ebenfalls im Falle von A'' Wintergrünöl und Pfefferminzöl als Wirkstoffe, im Falle von B'' Chlorhexidin als Wirkstoff und im Falle von C'' Wintergrün- und Pfefferminzöl sowie Retinol und Tocopherol als Wirkstoffe enthielten. Liposome unterscheiden sich hinsichtlich ihrer inneren Struktur von den erfindungsgemäßen Nanopartikeln, da sie keine Membranstruktur auf Basis von Träger- bzw. Matrixmaterial und Dispergiermittel im Sinne der vorliegenden Erfindung aufweisen. Sie sind bei Aufnahme gleichen Wirkstoffmengen deutlich instabiler als die erfindungsgemäßen Nanopartikel, welche zumindest im Wesentlichen vollständig von einem Membransystem durchzogen bzw. durchsetzt sind. Die Vergleichsdispersionen A'' bis C'' enthielten zudem keine Hyaluronsäure.
3. Anwendungs- und Wirksamkeitsstudien
Um die erfindungsgemäßen Dispersionen A bis C mit den Vergleichsdispersionen A' bis C' und A'' bis C'' zu vergleichen, wurden Mundspüllösungen eingesetzt, welche jeweils eine der Dispersionen enthielten. Mundspüllösungen auf Basis der Dispersionen A, A' bzw. A'' wurden als Mundwasser im Rahmen der zahnmedizinischen Prophylaxe eingesetzt. Mundspüllösungen auf Basis der Dispersionen B, B' bzw. B'' wurden zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen im Mund- und Rachenraum eingesetzt. Mundspüllösungen auf Basis der Dispersionen C, C' bzw. C'' wurden zur Behandlung von Heiserkeit und Mundtrockenheit, insbesondere wie sie bei Rauchern auftritt, eingesetzt.
Insgesamt wurde eine Gruppe von 90 Probanden im Alter von 25 bis 67 Jahren, von denen 47 männlich und 43 weiblich waren, herangezogen:
30 gesunde Probanden wendeten im Rahmen der zahnmedizinischen Prophylaxe Mundwasser bzw. Mundspüllösungen auf Basis der Dispersionen A, A' bzw. A'' morgens und abends in Ergänzung zum Zähneputzen mit einer Zahnbürste an. Jeweils 10 dieser Probanden erhielten jeweils eine der Mundspüllösungen auf Basis der Dispersionen A, A' bzw. A'' über einen Zeitraum von 4 Tagen dreimal täglich.
Darüber hinaus litten weitere 30 der insgesamt 90 Probanden an entzündlichen Erkrankungen im Mundbereich, insbesondere infolge von grippalen Infekten. Jeweils 10 dieser Probanden erhielten jeweils eine der Mundspüllösungen auf Basis der Dispersionen B, B' bzw. B'' über einen Zeitraum von 4 Tagen dreimal täglich.
30 weitere Probanden, welche unter Heiserkeit bzw. trockener Mundschleimhaut, insbesondere infolge des Rauchens, litten, erhielten dreimal täglich Mundspüllösungen auf Basis der Dispersionen C, C' bzw. C''. Jeweils 10 dieser Probanden erhielten jeweils eine der Mundspüllösungen auf Basis der Dispersionen C, C' bzw. C'' über einen Zeitraum von 4 Tagen dreimal täglich.
Nach Abschluss der Behandlungszeit wurden alle Probanden aufgefordert, die jeweils getestete Zusammensetzung in Bezug auf ihre Wirkung zu beurteilen. Die diesbezüglich erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend im Detail erläutert.
Dispersionen A, A' und A''
Die Beurteilung der Mundspüllösungen auf Basis der Dispersionen A, A' und A'' erfolgte insbesondere im Hinblick auf ein möglichst lang anhaltendes Frischegefühl im Mund bzw. frischen Atem nach Applikation der Mundspüllösung. Darüber hinaus beurteilten die Probanden die jeweils getestete Mundspüllösung im Hinblick auf ein angenehmes Mundgefühl, insbesondere eine Benetzung der Schleimhäute.
Mit Mundspüllösungen, welche die erfindungsgemäße Dispersion A enthielten, konnte ein äußerst lang anhaltendes Frischegefühl im Mund erzeugt werden. Aufgrund der kontrollierten und zeitverzögerten Freisetzung der Wirkstoffe war auch später als 30 Minuten nach Applikation der Mundspüllösung der Geschmack von Menthol, Pfefferminzöl und Wintergrünöl gut wahrzunehmen. Darüber hinaus äußerten sich sämtliche Probanden positiv in Bezug auf das erzeugte Mundgefühl der Mundspüllösungen, enthaltend die erfindungsgemäße Dispersion A, da diese eine angenehme Benetzung der Mundschleimhaut bewirkten und so ein Austrocknen verhindert wurde.
Mit Mundspüllösungen, welche die Vergleichsdispersionen A' und A'' enthielten, ließen sich demgegenüber keine zufriedenstellenden Ergebnisse erzielen. Bei beiden Mundspüllösungen war der Frischeeffekt bzw. Pfefferminzgeschmack bereits nach weniger als 10 Minuten nicht mehr wahrnehmbar. Darüber hinaus ließ sich mit keiner der beiden Vergleichsmundspüllösungen eine langanhaltende Benetzung bzw. Feuchthaltung der Schleimhäute erzielen. Insgesamt wurden jedoch mit Vergleichsdispersion A' (wirkstoffhaltige Nanopartikel ohne Hyaluronsäure) bessere Ergebnisse als mit Vergleichsdispersion A'' (wirkstoffhaltige Liposome) erzielt.
Dispersionen B, B' und B''
Mundspüllösungen, welche die Dispersionen B, B' und B'' enthielten, wurden von den Probanden in Bezug auf die Linderung der Erkältungssymptomatik, insbesondere von Entzündungen im Bereich der Mundhöhle, beurteilt. Darüber hinaus beurteilten die Probanden die jeweils getestete Mundspüllösung im Hinblick auf das Mundgefühl, insbesondere eine Feuchthaltung der Schleimhäute, sowie den Erhalt eines frischen Atems nach Applikation der Mundspüllösung.
Mundspüllösungen, welche die erfindungsgemäßen Dispersion B enthielten, führen bei allen Probanden zu einem äußerst schnellen Rückgang der Entzündungssymptome. Darüber hinaus wurden die entzündeten Schleimhäute feuchtgehalten, was neben dem Einsatz eines antimikrobiellen Wirkstoffs für einen schnellen Rückgang der Entzündungssymptome bzw. die Heilung der entzündeten Mundschleimhaut förderlich ist. Auch konnte mit der Mundspüllösung, enthaltend die erfindungsgemäße Dispersion B, ein langanhaltendes Frischegefühl im Mund erzeugt werden.
Im Vergleich dazu konnten mit den Vergleichsmundspüllösungen B' bzw. B'' keinen zufriedenstellenden Ergebnisse erzielt werden. Es dauerte mit beiden Vergleichsmundspüllösungen deutlich länger, bis ein Abklingen der Entzündungssymptomatik beobachtet werden konnte. Darüber hinaus ließ sich weder mit Mundspüllösungen auf Basis der Vergleichsdispersion B' bzw. noch der Vergleichsdispersion B'' eine effiziente Benetzung der Mundschleimhaut erreichen. Insgesamt wurden jedoch mit Vergleichsdispersion B' (wirkstoffhaltige Nanopartikel ohne Hyaluronsäure) bessere Ergebnisse als mit Vergleichsdispersion B'' (wirkstoffhaltige Liposome) erzielt.
Dispersionen C, C' und C''
Die Beurteilung der Mundspüllösungen, welche die Dispersionen C, C' bzw. C'' enthielten, erfolgte insbesondere mit Augenmerk auf ein möglichst langanhaltendes Frischegefühl im Mund nach Applikation der Mundspüllösung sowie eine effiziente Linderung von Heiserkeit und Mundtrockenheit durch den zusätzlichen Einsatz von Tocopherol und Retinol.
Mit Mundspüllösungen, welche die erfindungsgemäße Dispersion C enthielten, konnten diesbezüglich hervorragende Ergebnisse erzielt werden. Als Ergebnis der kontrollierten Freisetzung der Wirkstoffe aus den Nanopartikeln über einen langen Zeitraum war der Frischeeffekt bzw. der Pfefferminzgeschmack auch nach mehr als 30 Minuten nach Applikation der Mundspüllösung noch gut zu schmecken. Der zusätzliche Einsatz von Retinol und Tocopherol linderte zudem in effizierter Weise das Symptom der Mundtrockenheit und Heiserkeit, insbesondere auch im Vergleich zu Mundspüllösungen, welche die erfindungsgemäßen Dispersionen A und B enthielten.
Mit Mundspüllösungen, welche die Vergleichsdispersionen C' bzw. C'' enthielten, war der Frischeeffekt bzw. Pfefferminzgeschmack bereits nach 10 Minuten nicht mehr wahrnehmbar. Darüber hinaus führte der Einsatz von Retinol und Tocopherol ohne den zusätzlichen Einsatz von Hyaluronsäure (Vergleichsdispersion C') bzw. ausgehend von Liposomen (Vergleichsdispersion C'') zu keiner zufriedenstellen Linderung von Heiserkeit bzw. Mundtrockenheit. Es ist also davon auszugehen, dass der beschriebene ”Pflastereffekt” zur Benetzung der Schleimhaut seine volle Wirkung erst entfaltet, wenn die erfindungsgemäßen Nanopartikel in Kombination mit sauren Glykosaminoglykanen entfaltet. Insgesamt wurden jedoch mit Vergleichsdispersion C' (wirkstoffhaltige Nanopartikel ohne Hyaluronsäure) bessere Ergebnisse als mit Vergleichsdispersion C'' (wirkstoffhaltige Liposome) erzielt.
Fazit
Aus den vorstehend geschilderten Ergebnissen geht insgesamt hervor, dass die erfindungsgemäßen Nanopartikel als Freisetzungsform von Wirkstoffen aufgrund ihrer besonderen Ausgestaltung auf Basis einer speziellen Membranstruktur eine besonders lang anhaltende Wirkung gewährleisten. Darüber hinaus zeigen die vorstehend geschilderten Ergebnisse, dass die Wirkeffizienz der erfindungsgemäßen Nanopartikel durch den zusätzlichen Einsatz von Hyaluronsäure verstärkt werden kann. Ohne sich hierbei auf diese Theorie beschränken zu wollen – ist die hervorragende Wirkeffizienz bzw. die kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe aus den erfindungsgemäßen Nanopartikeln auf die spezielle Membranstruktur auf Basis des Träger- und/oder Matrixmaterials und des Dispergiermittels zurückzuführen, welche die Nanopartikel zumindest im Wesentlichen vollständig durchzieht.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

Rawle, A., ”Basic principles of particle-size analysis” Surface Coatings International, Part A, Issue 2003/02 [0027]

Claims

Wirkstoffhaltige Nanopartikel, vorzugsweise für die topische Anwendung auf der Mund- und/oder Rachenschleimhaut und/oder in der Mundhöhle, – wobei die Nanopartikel mindestens ein Träger- und/oder Matrixmaterial einerseits sowie mindestens ein Dispergiermittel andererseits aufweisen und – wobei die Nanopartikel (a) mindestens einen vorzugsweise in das Träger- und/oder Matrixmaterial eingelagerten und/oder inkorporierten, insbesondere topisch applizierbaren ersten Wirkstoff sowie (b) mindestens einen zweiten Wirkstoff in Form eines vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglichen Derivaten oder Salzen enthalten.
Nanopartikel nach Anspruch 1, wobei die Nanopartikel mindestens ein Membransystem aufweisen, insbesondere wobei das Membransystem mindestens eine Membran und/oder Membranstruktur aufweist.
Nanopartikel nach Anspruch 2, wobei das Membransystem, insbesondere die Membran und/oder Membranstruktur, in Kontakt mit dem Träger- und/oder Matrixmaterial steht; und/oder wobei das Membransystem, insbesondere die Membran und/oder Membranstruktur, das Träger- und/oder Matrixmaterial insbesondere zumindest teilweise, vorzugsweise zumindest im Wesentlichen vollständig umgibt und/oder umhüllt; und/oder wobei das Membransystem, insbesondere die Membran und/oder Membranstruktur, das Träger- und/oder Matrixmaterial insbesondere zumindest teilweise durchzieht und/oder insbesondere zumindest teilweise in das Träger- und/oder Matrixmaterial eingelagert ist; und/oder wobei die Nanopartikel, insbesondere das Träger- und/oder Matrixmaterial, durch das Membransystem, insbesondere die Membran und/oder Membranstruktur, abgegrenzt und/oder kompartimentiert sind bzw. ist.
Nanopartikel nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Membransystem, insbesondere die Membran und/oder Membranstruktur, zumindest teilweise, vorzugsweise zumindest im Wesentlichen vollständig, durch das Dispergiermittel gebildet ist; und/oder wobei das Membransystem, insbesondere die Membran und/oder Membranstruktur, als monomolekulare Schicht oder als bimolekulare Schicht, vorzugsweise als monomolekulare Schicht, ausgebildet ist.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Dispergiermittel ausgewählt ist aus grenzflächenaktiven und/oder amphiphilen Substanzen und/oder Tensiden, insbesondere aus der Gruppe von (i) kationischen Tensiden, insbesondere quartären Ammoniumverbindungen, vorzugsweise Alkyltrimethylammoniumsalzen, bevorzugt Cetrimoniumbromid (Cetyltrimethylammoniumbromid), Dialkyldimethylammoniumsalzen oder Benzalkoniumsalzen, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid; (ii) anionischen Tensiden, insbesondere Alkylbenzolsulfonaten oder Fettalkoholsulfaten; (iii) nichtionischen Tensiden, insbesondere Polyalkylenglykolethern, vorzugsweise Ethern auf Basis von Polyethylenglykolen und Fettalkoholen, Alkylglucosiden, Alkylpolyglucosiden oder Nonylphenolethoxylaten; (iv) amphoteren Tensiden, insbesondere Betainen, vorzugsweise Cocamidopropylbetain, oder Sultainen; und (v) deren Mischungen und Kombinationen.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Dispergiermittel ausgewählt ist aus grenzflächenaktiven Substanzen, insbesondere natürlichen und/oder naturidentischen Tensiden und/oder Tensiden natürlichen Ursprungs, vorzugsweise aus der Gruppe von physiologischen Gallensäuren, insbesondere Natriumcholat, Natriumdehydrocholat, Natriumdeoxycholat oder Natriumtaurocholat; Phospholipiden, insbesondere Lecithinen; und deren Mischungen und Kombinationen.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel das Dispergiermittel in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 20 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 2 bis 8 Gew.-%, bezogen auf die Nanopartikel, aufweisen.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Träger- und/oder Matrixmaterial ausgewählt ist aus Wachsen, Lipiden und/oder Polymeren, insbesondere aus der Gruppe von (i) Glyceriden und/oder Glycerinestern, insbesondere Di- oder Triglyceriden und/oder Glycerindi- oder Glycerintriestern, vorzugsweise Di- oder Triglyceriden und/oder Glycerindi- oder Glycerintriestern geradkettiger gesättigter Fettsäuren mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Di- oder Triglyceriden und/oder Glycerindi- oder Glycerintriestern von Caprylsäure, Caprinsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und/oder Arachinsäure; (ii) Fettalkoholen oder deren Ester mit Fettsäuren, insbesondere geradkettigen gesättigten Fettalkoholen mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Laurylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Lignocerylalkohol oder Myristylalkohol; (iii) Fettsäuren oder deren Estern mit Fettalkoholen, vorzugsweise geradkettigen gesättigten Fettsäuren mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Caprylsäure, Caprinsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure oder Arachinsäure; (iv) Triterpenen, insbesondere Squalen oder Squalan; (v) natürlichen oder synthetischen Wachsen, insbesondere pflanzlichen Wachsen, tierischen Wachsen, mineralischen Wachsen oder petrochemischen Wachsen, vorzugsweise Bienenwachs, Wollwachs, Carnaubawachs, Candelillawachs, Cetylpalmitat, Wachsen auf Basis von Glycerintrifettsäureestern, Paraffinwachsen oder Reiswachs; und (vi) deren Mischungen und Kombinationen.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel das Träger- und/oder Matrixmaterial in einer Menge im Bereich von 5 bis 99 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 10 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 15 bis 90 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 20 bis 85 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 25 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die Nanopartikel, enthalten.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel das mindestens eine Träger- und/oder Matrixmaterial und das mindestens eine Dispergiermittel in einem gewichtsbezogen Mengenverhältnis von Träger- und/oder Matrixmaterial zu Dispergiermittel (Träger- und/oder Matrixmaterial:Dispergiermittel) im Bereich von 1:100 bis 100:1, insbesondere im Bereich von 1:20 bis 20:1, vorzugsweise im Bereich von 1:10 bis 10:1, bevorzugt im Bereich von 1:5 bis 5:1, aufweisen.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei (a) der erste Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe von (i) pflanzlichen Ölen, insbesondere ätherischen Ölen; (ii) antibakteriellen und/oder antimikrobiellen Wirkstoffen; und (iii) deren Mischungen und Kombinationen.
Nanopartikel nach Anspruch 11, wobei (i) die pflanzlichen Öle, insbesondere die ätherischen Öle, ausgewählt sind aus der Gruppe von Minzöl, insbesondere Pfefferminzöl, Eukalyptusöl, Thymianöl, Nelkenöl, Citronellaöl, Kamillenöl, Orangenöl, Rosmarinöl, Zitronenöl, Salbeiöl, Wintergrünöl und deren Mischungen oder Kombinationen, vorzugsweise Pfefferminzöl und Wintergrünöl; und/oder wobei (ii) die antibakteriellen und/oder antimikrobiellen Wirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe von pharmazeutisch einsetzbaren Antiseptika, insbesondere Triclosan, Cetylpyridiniumchlorid, Chlorhexamed, Chlorhexidin, Octenidin, Cetrimoniumbromid (Cetyltrimethylammoniumbromid) und deren Mischungen oder Kombinationen.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel (a) den ersten Wirkstoff in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 80 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 70 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 5 bis 65 Gew.-%, bezogen auf die Nanopartikel, enthalten.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei (b) das mindestens eine vorzugsweise saure Glykosaminoglykan Hyaluronsäure oder deren physiologisch verträgliche Derivate oder Salze, insbesondere das Natriumsalz der Hyaluronsäure, ist.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei (b) das mindestens eine vorzugsweise saure Glykosaminoglykan und/oder dessen physiologisch verträgliche Derivate oder Salze, insbesondere die Hyaluronsäure und/oder deren physiologisch verträgliche Derivate oder Salze, ein Molekulargewicht, insbesondere ein zahlenmittleres Molekulargewicht, im Bereich von 10.000 bis 3.000.000 Da, insbesondere im Bereich von 15.000 bis 2.500.000 Da, vorzugsweise im Bereich von 20.000 bis 2.000.000 Da, bevorzugt im Bereich von 50.000 bis 1.500.000 Da, aufweist.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei (b) die Nanopartikel das mindestens eine vorzugsweise saure Glykosaminoglykan oder dessen physiologisch verträgliche Derivate oder Salze, insbesondere die Hyaluronsäure oder deren physiologisch verträgliche Salze, in einer Menge im Bereich von 0,01 bis 10 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,1 bis 8 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 1 bis 4 Gew.-%, bezogen auf die Nanopartikel, enthalten.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei (b) der zweite Wirkstoff in Form des mindestens einen vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglichen Derivaten oder Salzen, insbesondere die Hyaluronsäure oder deren physiologisch verträgliche Salze, in die Nanopartikel eingelagert und/oder an die Nanopartikel an- und/oder aufgelagert ist und/oder wobei (b) der zweite Wirkstoff in Form des mindestens einen vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglichen Derivaten oder Salzen, insbesondere die Hyaluronsäure oder deren physiologisch verträgliche Salze, an die Ober- und/oder Grenzfläche der Nanopartikel an- und/oder aufgelagert ist.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel (c) mindestens einen Hilfs- und/oder Inhaltsstoff aufweisen, insbesondere wobei (c) der Hilfs- und/oder Inhaltsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe von (i) Aromen und/oder Geschmacksbildnern, insbesondere natürlichen oder naturidentischen Aromen oder Geschmacksbildnern; (ii) Vitaminen und/oder deren Vorstufen und/oder Präkursoren; und (iii) deren Mischungen und Kombinationen.
Nanopartikel nach Anspruch 18, wobei (i) die Aromen oder Geschmacksbildner ausgewählt sind aus sekundären Pflanzenstoffen, insbesondere aus der Gruppe von phenolischen Verbindungen, insbesondere einfachen Phenolen, Polyphenolen, Xanthonen, Phenylpropanoiden, Stilbenen und ihren Glykosiden; isoprenoiden Verbindungen, insbesondere Terpenen, vorzugsweise Menthol, Cineol oder Menthon; Alkaloiden; und deren Mischungen oder Kombinationen; und/oder wobei (ii) die Vitamine oder deren Vorstufen oder Präkursoren ausgewählt sind aus der Gruppe von fettlöslichen Vitaminen oder deren Vorstufen oder Präkursoren, insbesondere Vitamin A, vorzugsweise in Form von Retinol; Vitamin D; Vitamin E, vorzugsweise in Form von alpha-Tocopherol; Vitamin K; und deren Mischungen oder Kombinationen.
Nanopartikel nach Anspruch 18 oder 19, wobei die Nanopartikel (c) den Hilfs- und/oder Inhaltsstoff in einer Menge im Bereich von 0,01 bis 60 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 40 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die Nanopartikel, enthalten.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel unter Lagerungs- und/oder Anwendungsbedingungen einen mittleren Teilchendurchmesser, insbesondere einen mittleren Teilchendurchmesser D50, im Bereich von 8 bis 12.000 nm, insbesondere im Bereich von 20 bis 10.000 nm, vorzugsweise im Bereich von 50 bis 8.000 nm, bevorzugt im Bereich von 75 bis 5.000 nm, besonders bevorzugt im Bereich von 150 bis 2.500 nm, aufweisen.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel unter Lagerungs- und/oder Anwendungsbedingungen zumindest im Wesentlichen kugelförmig und/oder gestreckt und/oder tropfenförmig, insbesondere zumindest im Wesentlichen kugelförmig und/oder tropfenförmig, vorzugsweise zumindest im Wesentlichen kugelförmig, ausgebildet sind.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel mindestens ein Additiv, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe von Verarbeitungshilfsmitteln, Färbe-, Puffer-, Riech-, Duft-, Streck-, Binde-, Netz- und/oder Konservierungsstoffen, pH-Stellmitteln, pH-Puffersubstanzen, Verdickungsmitteln, Aromastoffen, Geschmacksstoffen, Süßstoffen und Süßungsmitteln, Säuerungsmitteln, Stabilisatoren und/oder Antiseptika sowie deren Mischungen, enthalten.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel, insbesondere zur Applikation und/oder Verabreichung am menschlichen und/oder tierischen Körper, in einer festen und/oder zumindest im Wesentlichen flüssigkeitsfreien Applikations- und/oder Darreichungsform vorliegen.
Nanopartikel nach Anspruch 24, wobei die Nanopartikel in Dragees, Tabletten, Kompaktaten oder dergleichen eingebracht sind oder als Dragees, Tabletten, Kompaktate oder dergleichen vorliegen, insbesondere wobei die Dragees, Tabletten, Kompaktate oder dergleichen erhältlich sind durch Verpressen einer Vielzahl von Nanopartikeln, und/oder insbesondere wobei die Nanopartikel in eine Carriersubstanz, vorzugsweise auf Basis von Zuckern, Zuckeraustauschstoffen und/oder Süßstoffen, eingebracht und/oder inkorporiert sind, und/oder insbesondere wobei die Nanopartikel in ein pharmazeutisch verwendbares Kapselmaterial, insbesondere eine Kapselhülle, vorzugsweise auf Basis von Gelatine, eingebracht sind.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel, insbesondere zur Applikation und/oder Verabreichung am menschlichen und/oder tierischen Körper, in flüssiger Applikations- und/oder Darreichungsform vorliegen.
Nanopartikel nach Anspruch 26, wobei die Nanopartikel als Dispersion vorliegen, vorzugsweise durch Einbringen in mindestens ein Löse- und/oder Dispersionsmittel, insbesondere wobei die Dispersion wässrig, organisch oder wässrigorganisch ausgebildet ist.
Wirkstoffhaltige Nanopartikel, insbesondere nach einem der vorangehenden Ansprüche, erhältlich durch ein Verfahren, welches die nachfolgenden Schritte umfasst: (a) Bereitstellen einer ersten, insbesondere organischen Phase, wobei die erste Phase mindestens ein Träger- und/oder Matrixmaterial; mindestens ein Dispergiermittel; und (a) mindestens einen topisch applizierbaren ersten Wirkstoff aufweist; (b) Bereitstellen einer zweiten, insbesondere wässrigen Phase, wobei die zweite Phase mindestens ein Dispersionsmittel, insbesondere Wasser; (b) mindestens einen zweiten Wirkstoff in Form eines vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglichen Derivaten oder Salzen; gegebenenfalls eine mit dem Dispersionsmittel, insbesondere Wasser, mischbare Flüssigkeit, insbesondere mindestens ein Polyalkylenglykol, vorzugsweise Polyethylenglykol, und/oder mindestens einen mehrwertigen Alkohol, vorzugsweise Glycerin, aufweist; (c) Vermengen und/oder Vermischen, insbesondere mittels Rühren, der ersten, insbesondere organischen Phase mit der zweiten, insbesondere wässrigen Phase, unter Erwärmung auf eine Temperatur oberhalb des Schmelz- und/oder Erweichungspunktes des Träger- und/oder Matrixmaterials, insbesondere unter Ausbildung einer flüssig-kristallinen Phase insbesondere des Träger- und/oder Matrixmaterials; (d) Abkühlen der in Schritt (c) erhaltenen Mischung, insbesondere unter Rühren, unterhalb des Schmelz- und/oder Erweichungspunktes des Träger- und/oder Matrixmaterials zum Erhalt der in einer Dispersion befindlichen wirkstoffhaltigen Nanopartikel; und (e) gegebenenfalls Entfernen der flüssigen Komponenten und/oder Bestandteile, insbesondere Wasser, vorzugsweise mittels Trocknung, bevorzugt mittels Gefriertrocknung, zum Erhalt der getrockneten und/oder isolierten wirkstoffhaltigen Nanopartikel.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, der Mund- und/oder Rachenschleimhaut und/oder der Mundhöhle.
Nanopartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, von Mundtrockenheit, vorzugsweise bei Rauchern, und/oder von Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums, insbesondere Erkältungen und/oder grippalen Infekten, und/oder zur Verwendung bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnpflege und/oder bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnhygiene.
Verwendung von Nanopartikeln nach einem der vorangehenden Ansprüche zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, der Mund- und/oder Rachenschleimhaut und/oder der Mundhöhle.
Verwendung von Nanopartikeln nach einem der vorangehenden Ansprüche zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, von Mundtrockenheit, vorzugsweise bei Rauchern, und/oder von Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums, insbesondere Erkältungen und/oder grippalen Infekten, und/oder bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnpflege und/oder bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnhygiene.
Verwendung von Nanopartikeln nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments oder Therapeutikums zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, der Mund- und/oder Rachenschleimhaut und/oder der Mundhöhle.
Verwendung von Nanopartikeln nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments oder Therapeutikums zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, von Mundtrockenheit, vorzugsweise bei Rauchern, und/oder Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums, insbesondere Erkältungen und/oder grippalen Infekten, und/oder zur Herstellung eines Medikaments oder Therapeutikums zur Anwendung bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnpflege und/oder bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnhygiene.
Dispersion, enthaltend wirkstoffhaltige Nanopartikel, insbesondere Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 30, vorzugsweise für die topische Anwendung auf der Mund- und/oder Rachenschleimhaut und/oder in der Mundhöhle; wobei die Nanopartikel mindestens ein Träger- und/oder Matrixmaterial einerseits sowie mindestens ein Dispergiermittel andererseits aufweisen und wobei die Nanopartikel (a) mindestens einen vorzugsweise in das Träger- und/oder Matrixmaterial eingelagerten und/oder inkorporierten, insbesondere topisch applizierbaren ersten Wirkstoff enthalten; und wobei die Dispersion und/oder die Nanopartikel (b) mindestens einen zweiten Wirkstoff in Form eines vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglichen Derivaten oder Salzen enthält bzw. enthalten.
Dispersion nach Anspruch 35, wobei die Dispersion wässrig, organisch oder wässrig-organisch ausgebildet ist und/oder wobei die Dispersion als Emulsion oder Suspension, insbesondere als Emulsion, vorzugsweise als Öl-in-Wasser-Emulsion, ausgebildet ist.
Dispersion nach Anspruch 35 oder 36, wobei die Dispersion mindestens ein Dispersionsmittel, vorzugsweise Wasser, enthält, insbesondere in einer Menge im Bereich von 10 bis 90 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 15 bis 85 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 80 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 25 bis 75 Gew.-%, bezogen auf die Dispersion.
Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 37, wobei die Dispersion mindestens eine weitere, vorzugsweise mit Wasser mischbare Flüssigkeit enthält, insbesondere in einer Menge im Bereich von 1 bis 80 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 5 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 70 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 15 bis 65 Gew.-%, bezogen auf die Dispersion.
Dispersion nach Anspruch 38, wobei die weitere, vorzugsweise mit Wasser mischbare Flüssigkeit ausgewählt ist aus wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polyalkylenglykolen, insbesondere Polyethylenglykol, und/oder mehrwertigen Alkoholen, insbesondere Glycerin.
Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 39, wobei die Dispersion die Nanopartikel in einer volumenbezogenen Menge im Bereich von 1 bis 90 Vol.-%, insbesondere im Bereich von 5 bis 85 Vol.-%, vorzugsweise 10 bis 80 Vol.-%, besonders bevorzugt 15 bis 75 Vol.-%, bezogen auf die Dispersion, enthält.
Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 40, wobei die Dispersion die Nanopartikel in einer massebezogenen Menge im Bereich von 5 bis 80 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 10 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 15 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die Dispersion, enthält.
Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 41, wobei die Dispersion (b) den zweiten Wirkstoff in Form des mindestens einen vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans und/oder dessen physiologisch verträglichen Salzen in einer Menge im Bereich von 0,01 bis 5 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,05 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die Dispersion, enthält.
Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 42, wobei (b) der zweite Wirkstoff in Form des mindestens einen vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans oder dessen physiologisch verträglichen Derivaten oder Salzen, in der Dispersion, insbesondere dem Dispersionsmittel, dispergiert und/oder gelöst ist und/oder wobei (b) der zweite Wirkstoff in Form des mindestens einen vorzugsweise saure Glykosaminoglykan oder dessen physiologisch verträglichen Derivaten oder Salzen in die Nanopartikel eingelagert und/oder an die Nanopartikel an- und/oder aufgelagert ist und/oder wobei (b) der zweite Wirkstoff in Form des mindestens einen vorzugsweise saure Glykosaminoglykan oder dessen physiologisch verträglichen Derivaten oder Salzen, an die Ober- und/oder Grenzfläche der Nanopartikel an- und/oder aufgelagert ist.
Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 43, wobei die Dispersion mindestens ein viskositätserhöhendes Mittel und/oder ein Verdickungsmittel enthält, insbesondere wobei das viskositätserhöhende Mittel und/oder das Verdickungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe von Polysacchariden, insbesondere Cellulose, Cellulosederivaten oder Xanthanen, Polyalkylacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Polyalkylcyanacrylaten, Acrylpolymeren, Polylactaten, Polylactiden, Bentoniten, Kieselsäuren, Carbomeren sowie deren Mischungen.
Dispersion nach Anspruch 44, wobei die Dispersion das viskositätserhöhende Mittel und/oder das Verdickungsmittel in einer Menge im Bereich von 0,01 bis 20 Gew.-%, insbesondere im Bereich 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich 0,5 bis 5 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die Dispersion, enthält.
Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 45, wobei die Dispersion unter Lagerungs- und/oder Anwendungsbedingungen, insbesondere bei 25°C, eine Brookfield-Viskosität im Bereich von 500 bis 100.000 mPas, insbesondere im Bereich von 1.000 bis 90.000 mPas, vorzugsweise im Bereich von 2.000 bis 80.000 mPas, bevorzugt im Bereich von 2.500 bis 70.000 mPas, aufweist.
Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 46, wobei die Dispersion mindestens eine Säure und/oder Base, insbesondere zur Ausbildung eines Puffersystems, enthält und/oder wobei die Dispersion mindestens ein Puffersystem enthält, insbesondere wobei das Puffersystem ausgewählt ist aus der Gruppe von Carbonat-Puffern, Citratpuffern oder Phosphatpuffern, insbesondere Phosphatpuffern.
Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 47, wobei die Dispersion mindestens ein Additiv, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe von Verarbeitungshilfsmitteln, Färbe-, Puffer-, Riech-, Duft-, Streck-, Binde-, Netz- und/oder Konservierungsstoffen, pH-Stellmitteln, pH-Puffersubstanzen, Verdickungsmitteln, Aromastoffen, Geschmacksstoffen, Süßstoffen und Süßungsmitteln, Säuerungsmitteln, Stabilisatoren und/oder Antiseptika sowie deren Mischungen, enthält.
Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 48, wobei die Dispersion als flüssige Applikations- und/oder Darreichungsform vorliegt und/oder wobei die Dispersion als Fluid, Mundwasser, Mundspülung, Saft, Gurgellösung oder dergleichen vorliegt.
Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 49, wobei die Dispersion als pastöse und/oder halbfeste Applikations- und/oder Darreichungsform vorliegt und/oder wobei die Dispersion als Creme, Salbe, Lotion oder dergleichen vorliegt.
Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 50, wobei die Dispersion als aerosolartige Applikations- und/oder Darreichungsform vorliegt und/oder wobei die Dispersion als Spray, Sprühzusammensetzung oder dergleichen vorliegt.
Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 51 zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, der Mund- und/oder Rachenschleimhaut und/oder der Mundhöhle.
Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 52 zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, von Mundtrockenheit, vorzugsweise bei Rauchern, und/oder von Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums, insbesondere Erkältungen und/oder grippalen Infekten, und/oder zur Verwendung bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnpflege und/oder bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnhygiene.
Verwendung einer Dispersion nach einem Ansprüche 35 bis 52 zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, der Mund- und/oder Rachenschleimhaut und/oder der Mundhöhle.
Verwendung einer Dispersion nach einem Ansprüche 35 bis 52 zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, von Mundtrockenheit, vorzugsweise bei Rauchern, und/oder von Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums, insbesondere Erkältungen und/oder grippalen Infekten, und/oder Verwendung bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnpflege und/oder bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnhygiene.
Verwendung einer Dispersion nach einem Ansprüche 35 bis 52 zur Herstellung eines Medikaments oder Therapeutikums zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, der Mund- und/oder Rachenschleimhaut und/oder der Mundhöhle.
Verwendung einer Dispersion nach einem Ansprüche 35 bis 52 zur Herstellung eines Medikaments oder Therapeutikums zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung, insbesondere topischen Behandlung, von Mundtrockenheit, vorzugsweise bei Rauchern, und/oder Heiserkeit und/oder entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums, insbesondere Erkältungen und/oder grippalen Infekten, und/oder zur Herstellung eines Medikaments oder Therapeutikums zur Anwendung bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnpflege und/oder bei der allgemeinen Mund- und/oder Zahnhygiene.
Darreichungs- und/oder Applikationsform, insbesondere in fester, flüssiger, pastöser oder aerosolartiger Form, enthaltend wirkstoffhaltige Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 30.
Darreichungs- und/oder Applikationsform, insbesondere in flüssiger, pastöser oder aerosolartiger Form, enthaltend eine Dispersion nach einem der Ansprüche 35 bis 51.