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Die Erfindung betrifft ein mikrofluidisches System, insbesondere zur Durchführung chemischer, biochemischer und biologischer Nachweisverfahren, mit einem Mikrofluidikchip und einer Temperatursteuervorrichtung für den Mikrofluidikchip, wobei die Temperatursteuervorrichtung einen Latentwärmespeicher umfasst.
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Mikrofluidische Schnelltests unter Verwendung sogenannter Lab-on-Chip-Systeme sind heute ein fester Bestandteil der Analytik und Diagnostik. Diese Tests können auch für anspruchsvolle Nachweisverfahren von kardiovaskulären, infektiösen oder sexuell übertragbaren Erkrankungen verwendet werden. Für derartige Tests kommen komplex aufgebaute Mikrofluidikchips und flüssige Reagenzien zum Einsatz. Auf den Mikrofluidikchips kann das gesamte Nachweisverfahren, von der Probenaufgabe und Abtrennung über die Aufgabe flüssiger Reagenzien bis zur Detektion des Analyten, durchgeführt werden. Die Ausführung des Tests erfolgt üblicherweise durch Ärzte oder medizinisch geschultem Personal.
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Die Durchführung und Auswertung solcher Tests am Ort der Probenentnahme (Point-of-Care; POC) erfordert einfach zu handhabende und kostengünstige Testsysteme. Die Mikrofluidikchips sind daher üblicherweise aus Kunststoff im Spritzgussverfahren oder Spritzprägeverfahren gefertigt. Die Reagenzien für die Nachweisverfahren können als mikrofluidische Blister direkt auf dem Chip gelagert oder in separaten Testkits bereitgestellt werden.
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Eine Vielzahl chemischer und biologischer Reaktionen erfordert eine möglichst exakte Temperatursteuerung, da die Reaktionen sonst nicht oder nicht vollständig innerhalb einer gewünschten Zeit ablaufen. Beispiele für diese Reaktionen sind die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder die Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR), die unter anderem für den Nachweis von bakteriellen oder viralen Krankheitserregern sowie von Erbkrankheiten eingesetzt werden, und die üblicherweise mehrere Temperaturzyklen von 50 bis 95 °C erfordern. Inzwischen stehen allerdings auch isotherme DNA- oder RNA-Amplifikationsverfahren zur Verfügung, die bei einer konstanten Temperatur von etwa 60–65 °C ablaufen. Die Temperatursteuerung von mikrofluidischen Schnelltests trägt dennoch erheblich zur Komplexität der Nachweisverfahren bei.
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Die
WO 2004/108287 beschreibt einen mikrofluidischen Test, der einen plattenförmigen Mikrofluidikchip mit einer oder mehreren Reaktionskammern aufweist, die durch Fluidkanäle miteinander verbunden sind. Eine Seite des plattenförmigen Mikrofluidikchips ist mit einer weiteren Platte verklebt, die eine oder mehrere mit einem exotherm reagierenden, chemischen Material gefüllte Speicherbehälter aufweist. Das exotherme chemische Material kann durch Öffnen des Speicherbehälters auf der Außenseite der weiteren Platte aktiviert werden. Die Umsetzung des exothermen chemischen Materials führt dann zu einer Entwicklung von Wärme, die zu den Reaktionskammern des Mikrofluidikchips geleitet werden kann.
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Aus der
WO 2009/023060 ist ebenfalls ein kartenförmiger mikrofluidischer Schnelltest mit chemischer Temperatursteuerung bekannt. Der kartenförmige Mikrofluidikchip weist wenigstens ein Heizelement auf, das an der Rückseite des Chips angeordnet ist und eine Kammer mit einem chemisch exotherm reagierenden Stoffgemisch und/oder einem Phasenwechseltransfermaterial umfasst. Das Heizelement wird durch Ablösen der Kartenrückseite aktiviert.
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Die bekannten Schnelltests sind als Einwegtests ausgelegt und einfach zu handhaben. Allerdings können die mit den Schnelltests durchzuführenden Untersuchungen nicht variiert werden.
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Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein einfaches mikrofluidisches System bereitzustellen, das leicht zu handhaben ist, und das eine modulare Zusammenstellung der Komponenten zur Durchführung verschiedener Nachweisverfahren am Ort der Probenentnahme ermöglicht.
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein mikrofluidisches System gemäß Anspruch 1.
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Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben, die wahlweise miteinander kombinierbar sind.
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Das erfindungsgemäße mikrofluidische System umfasst einen Mikrofluidikchip und eine Temperatursteuervorrichtung für den Mikrofluidikchip, wobei die Temperatursteuervorrichtung einen Latentwärmespeicher aufweist. Der Latentwärmespeicher und der Mikrofluidikchip sind getrennt voneinander in ein wärmeisolierendes Gehäuse eingebracht. Zur thermischen Kopplung des Mikrofluidikchips und des Latentwärmespeichers ist ein Wärmetransferelement zwischen Mikrofluidikchip und Latentwärmespeicher angeordnet.
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Der Mikrofluidikchip weist einen an sich bekannten Aufbau auf, und umfasst wenigstens eine Reaktionskammer und einen oder mehrere Fluidkanäle zum Weitertransport der Reagenzien und Analyten von und zu der wenigstens einen Reaktionskammer. Auf dem Mikrofluidikchip können weiter Abschnitte zum Probenauftrag, zur Probenseparation und zum Aufbringen von Reagenzlösungen und Pufferlösungen vorgesehen sein. Außerdem kann der Mikrofluidikchip weitere Abschnitte zur Detektion und Auswertung der Tests aufweisen.
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Erfindungsgemäß können Mikrofluidikchips mit passiver und aktiver Fluidsteuerung verwendet werden.
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Der getrennt vom Mikrofluidikchip angeordnete Latentwärmespeicher ermöglicht eine ungefährliche und reproduzierbare Temperatursteuerung der auf dem Mikrofluidikchip ablaufenden chemischen oder biochemischen Reaktionen unabhängig von oder zusätzlich zu externer Energieversorgung. Im Handel sind bereits Latentwärmespeicher für einen weiten Temperaturbereich zu geringen Kosten verfügbar. Daher kann die für die jeweilige Reaktion optimale Temperatur einfach durch Auswahl des geeigneten Latentwärmespeichers eingestellt werden. Das erfindungsgemäße Testsystem kann außerdem ohne elektrische Heiz- und Steuerelemente betrieben werden. Außerdem ist es möglich, dass der Latentwärmespeicher unterstützend zu einer elektrischen Heizung dient. Damit kann der Verbrauch an elektrischer Energie für ein zusätzliches elektrisches Heizsystem minimiert werden. Das Testsystem eignet sich somit auch für den Feldeinsatz beispielsweise in Entwicklungsländern. Wegen der geringen Kosten des Latentwärmespeichers können einzelne Komponenten oder das gesamte mikrofluidische System als Einwegteil ausgestaltet sein.
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Die getrennte Anordnung von Mikrofluidikchip und Latentwärmespeicher ermöglicht weiter die Bereitstellung verschiedener Mikrofluidikchips und Latentwärmespeicher als modulare Komponenten des Testsystems, so dass mehrere Nachweisreaktionen vor Ort durchgeführt werden können.
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Da der Latentwärmespeicher und der Mikrofluidikchip in ein wärmeisolierendes Gehäuse eingebracht sind, kann die Reaktionstemperatur über eine ausreichend lange Zeit aufrecht erhalten werden.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besteht der Latentwärmespeicher aus einem Phasenwechselmaterial, insbesondere einem exothermen Phasenwechselmaterial. Dies bedeutet, dass das Phasenwechselmaterial die einzige wärmeerzeugende Komponente des Latentwärmespeichers ist.
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Das Phasenwechselmaterial des Latentwärmespeichers kann in loser Form oder auf einem Träger gebunden vorliegen.
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Falls eine Kühlung des Reaktionsraums auf dem Mikrofluidikchip beabsichtigt ist, kann auch ein Latentwärmespeicher mit einem endothermen Phasenwechselmaterial eingesetzt werden.
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Geeignete Phasenwechselmaterialien mit Schmelztemperaturen von –10 °C bis 100 °C sind bekannt und im Handel erhältlich. Üblicherweise bestehen die als Latentwärmespeicher eingesetzten Phasenwechselmaterialien aus der unterkühlten Schmelze einer chemischen Verbindung oder eines Stoffgemisches. Die Kristallisation der unterkühlten Schmelze setzt Kristallisationwärme frei, wobei die Temperatur der Schmelze bis zur vollständigen Kristallisation konstant bleibt.
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Bevorzugt ist das Phasenwechselmaterial aus der aus Natriumacetat-Trihydrat, Natriumsulfat-Dekahydrat, Alaunen und Paraffinen bestehenden Gruppe ausgewählt.
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Die Kristallisation des in Form einer unterkühlten Schmelze vorliegenden Phasenwechselmaterials kann mechanisch oder elektrisch ausgelöst werden. Der Latentwärmespeicher kann also elektrisch oder mechanisch aktiviert werden.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Phasenwechselmaterial von einer flexiblen und luftdichten Folie, vorzugsweise aus Metall oder Kunststoff, umhüllt. Diese Ausführungsform gestattet auch eine Regenerierung des Latentwärmespeichers nach Gebrauch durch Erwärmen über die Schmelztemperatur.
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Besonders bevorzugt enthält der Latentwärmespeicher ferner ein Aktivierungselement zur mechanischen Auslösung eines Phasenübergangs, insbesondere einer Kristallisation, des Phasenwechselmaterials.
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Das Aktivierungselement ist bevorzugt eine Blattfeder, ähnlich einem sogenannten „Knackfrosch“, die von einem mechanisch stabilen in einen metastabilen Zustand übergehen kann. Durch das Betätigen der Blattfeder werden zum einen Druckwellen in das Phasenwechselmaterial eingetragen, die eine Kristallisation der unterkühlten Schmelze auslösen können. Außerdem können Kristallisationskeime an Ritzen der Blattfeder entstehen, die nach der Betätigung des Elements in die Schmelze eingetragen werden und dort die Kristallisation auslösen.
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Des Weiteren kann ein mechanisch aktivierbares Piezoelement als Aktivierungselement verwendet werden.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Phasenübergang des Phasenwechselmaterials auch durch elektrische Energie ausgelöst werden. Dazu sind Elektroden am Latentwärmespeicher vorgesehen, die mit dem Phasenwechselmaterial in Kontakt stehen und an die von außen eine elektrische Spannung angelegt werden kann. Die Bereitstellung der elektrischen Energie kann mittels Batterien oder Photodioden und gegebenenfalls einem Mikrocontroller erfolgen.
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Das Wärmetransferelement ist bevorzugt eine Metallplatte, die auf den Latentwärmespeicher aufgelegt ist. Besonders bevorzugt besteht das Wärmetransferelement aus Stahlblech, Messing, Aluminium oder Kupfer.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Mikrofluidikchip auf seiner dem Latentwärmespeicher zugewandten Oberfläche wenigstens teilweise mit einer Metallbeschichtung versehen sein. Durch die Metallbeschichtung können Heizzonen auf dem Mikrofluidikchip definiert sein. Die Metallbeschichtung kann auch als einziges Wärmetransferelement dienen.
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Das wärmeisolierende Gehäuse umfasst bevorzugt ein erstes Gehäuseteil zur Aufnahme des Latentwärmespeichers und gegebenenfalls des Wärmetransferelements sowie des Mikrofluidikchips, sowie ein zweites Gehäuseteil zur Abdeckung des ersten Gehäuseteils.
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Der Mikrofluidikchip kann auch wenigstens teilweise im zweiten Gehäuseteil aufgenommen sein. Dies erleichtert den Auftrag der Proben und flüssigen Reagenzien auf den Mikrofluidikchip.
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Bevorzugt ist das wärmeisolierende Gehäuse aus einem Polymerschaum wie Polyurethanschaum gebildet. Besonders bevorzugt ist das Gehäuse zusätzlich mit einer wärmereflektierenden Folie ausgekleidet.
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Das erste und das zweite Gehäuseteil umschließen den Mikrofluidikchip, den Latentwärmespeicher und das Wärmetransferelement vorzugsweise vollständig, so dass eine thermische Isolierung gegen die Umgebung erfolgt.
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Besonders bevorzugt können die Gehäuseteile durch Magnete oder Klammern aneinander befestigt sein.
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Der Latentwärmespeicher ist in das erste Gehäuseteil eingelegt und kann vorzugsweise am Gehäuseboden, beispielsweise mittels Klettband, befestigt werden.
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Das Wärmetransferelement kann ebenfalls in das erste Gehäuseteil eingebracht und flächig auf den Latentwärmespeicher aufgelegt werden.
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Auf seiner dem Latentwärmespeicher gegenüberliegenden Oberfläche können das Wärmetransferelement und/oder der Mikrofluidikchip wenigstens einen Fortsatz, beispielsweise in Form eines in Richtung auf den Latentwärmespeicher zeigenden Zapfens, aufweisen. Dieser Fortsatz dient dazu, das Aktivierungselement im Latentwärmespeicher mechanisch zu aktivieren. Beispielsweise kann der Fortsatz die Blattfeder mit Druck beaufschlagen und von einem mechanisch stabilen in einen metastabilen Zustand überführen.
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Die Aktivierung bewirkt eine Kristallisation des Phasenwechselmaterials im Latentwärmespeicher und damit eine definierte Erwärmung auf die Schmelztemperatur des Phasenwechselmaterials. Der Kristallisationsvorgang und damit die Temperatursteuerung kann je nach Menge des Phasenwechselmaterials über mehrere Stunden, vorzugsweise 1 bis 2 Stunden, aufrecht erhalten werden.
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Das Wärmetransferelement kann auf seiner dem Mikrofluidikchip gegenüberliegenden Oberfläche einen oder mehrere Vorsprünge aufweisen, die mit dem Mikrofluidikchip an vordefinierten Positionen in Kontakt gebracht werden. Auf diese Weise kann die vom Latentwärmespeicher freigesetzte Wärme direkt zu bestimmten Heizzonen im Mikrofluidikchip geleitet werden. In diesen Heizzonen können einzelne Fluidkanäle oder Reaktionsräume liegen. Die Kontaktstellen am Mikrofluidikchip können zur besseren Wärmeleitung mit einer Metallbeschichtung oder Wärmeleitpaste versehen sein.
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Vorzugsweise sind im Mikrofluidikchip zu den Vorsprüngen am Wärmetransferelement korrespondierende Ausnehmungen vorgesehen, in die die Vorsprünge eingreifen. Durch diese Ausführung wird ein gezielter Wärmetransfer in die Heizzonen am Mikrofluidikchip ermöglicht.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform können die Heizzonen auf dem Mikrofluidikchip auch als Vorsprünge ausgestaltet sein, die in korrespondierende Ausnehmungen im Wärmetransferelement eingreifen. Die Fluidkanäle bzw. die Reaktionsräume auf dem Mikrofluidikchip, die auf eine definierte Temperatur gebracht werden sollen, liegen dann vorzugsweise nahe der Oberfläche des Mikrofluidikchips, die dem Latentwärmespeicher zugewandt ist. Da die Fluidkanäle und Reaktionsräume dann mehrseitig von dem Wärmetransferelement umgeben sind, ist ein guter und schneller Wärmetransfer zum Mikrofluidikchip gewährleistet. Zusätzlich können die Vorsprünge auf dem Mikrofluidikchip zur Verbesserung der Wärmeleitung mit z. B. einer Metallbeschichtung versehen sein.
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Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann die Metallbeschichtung auf dem Mikrofluidikchip in direktem Kontakt mit dem Latentwärmespeicher stehen, sodass die Bereitstellung eines separaten Wärmetransferelements entfallen kann.
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Im ersten Gehäuseteil kann ferner eine Zwischenwand vorgesehen sein, die Teile des Mikrofluidikchips gegenüber dem Wärmetransferelement und/oder dem Latentwärmespeicher isoliert. In diesem Fall weist die Zwischenwand Durchbrüche auf, durch die die Vorsprünge am Wärmetransferelement bzw. am Mikrofluidikchip hindurchragen. Mit dieser Ausführung können definierte Abschnitte am Mikrofluidikchip vor einer unerwünschten Erwärmung geschützt werden.
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Die Zwischenwand kann fest mit dem ersten Gehäuseteil verbunden und beispielsweise schwenkbar gelagert sein. Alternativ dazu kann die Zwischenwand auch lose in das erste Gehäuseteil eingelegt werden.
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Gemäß einer besonderen Ausführungsform ist die Zwischenwand ein integraler Bestandteil des ersten Gehäuseteils. Das erste Gehäuseteil und der darin eingelegte Latentwärmespeicher sind dann als Einwegmodul ausgebildet.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Mikrofluidikchip federnd in dem wärmeisolierenden Gehäuse gelagert sein. Zur Lagerung des Mikrofluidikchips kann entweder das Wärmetransferelement und/oder die Zwischenwand einen federnd gelagerten Träger für den Mikrofluidikchip aufweisen. Wird der Mikrofluidikchip dann gegen die Federkraft in Richtung auf den Latentwärmespeicher gedrückt, beispielsweise beim Schließen des wärmeisolierenden Gehäuses, aktiviert der auf der dem Latentwärmespeicher gegenüberliegenden Unterseite des Wärmetransferelements oder des Mikrofluidikchips vorgesehene Fortsatz das Aktivierungselement im Latentwärmespeicher und löst so die Kristallisation des Phasenwechselmaterials aus. Auf diese Weise kann eine ungewollte Aktivierung des Latentwärmespeichers verhindert werden.
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Das erfindungsgemäße mikrofluidische System eignet sich insbesondere für chemische und biochemische Nachweisverfahren, die bei konstanter Temperatur ablaufen. Besonders bevorzugt wird das mikrofluidische Testsystem gemäß der vorliegenden Erfindung zur Durchführung einer isothermen Polymerase-Kettenreaktion oder einer isothermen Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion verwendet. Dem Fachmann sind die Verfahrensschritte dieser Reaktionen und die dazu notwendigen Reagenzien bekannt.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das mikrofluidische Testsystem zur Temperierung eines Immunoassays, beispielsweise eines enzymatischen Immunabsorptionsverfahrens wie ELISA, oder zur Durchführung bakterieller Lysen bei der Probenvorbereitung verwendet werden. Die Zelllyse zur DNA-Aufreinigung wird oft durch das Enzym Proteinase K unterstützt, das ein bestimmtes Temperaturoptimum oberhalb der Raumtemperatur hat. Eine DNA-Aufreinigung wird oft vorausgehend zu einer Polymerase-Kettenreaktion durchgeführt. Im Allgemeinen kann das Testsystem auch andere enzymatische oder chemische Reaktionen temperieren.
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Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen in Verbindung mit der beigefügten Zeichnung. In der Zeichnung zeigen:
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1 die schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen mikrofluidischen Testsystems;
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2 die schematische Ansicht einer Einzelheit des Testsystems gemäß 1;
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3 die schematische Darstellung einer weiteren Ausführungsform eines erfindungsgemäßen mikrofluidischen Testsystems; und
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4 die schematische Darstellung einer weiteren Ausführungsform eines erfindungsgemäßen mikrofluidischen Testsystems.
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Die im Folgenden beschriebenen Ausführungsformen sind lediglich als bevorzugte Beispiele, jedoch nicht in einem einschränkenden Sinn, zu verstehen.
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Teile mit gleicher Funktion werden in den Zeichnungen mit gleichen Bezugszeichen bezeichnet.
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Das in 1 dargestellte mikrofluidische System 10 umfasst einen Mikrofluidikchip 12 und eine Temperatursteuervorrichtung in Form eines Latentwärmespeichers 14.
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Der Mikrofluidikchip 12 und der Latentwärmespeicher 14 sind in ein wärmeisolierendes Gehäuse 16a, 16b eingebracht.
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Zwischen dem Latentwärmespeicher 14 und dem Mikrofluidikchip 12 ist ein Wärmetransferelement 18 angeordnet, das den Mikrofluidikchip 12 thermisch mit dem Latentwärmespeicher 14 koppelt.
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Das wärmeisolierende Gehäuse 16a, 16b besteht bei der hier gezeigten Ausführungsform aus zwei Gehäuseteilen, einem ersten Gehäuseteil 16a zur Aufnahme des Latentwärmespeichers 14 und des Wärmetransferelements 18, sowie einem zweiten Gehäuseteil 16b zur Aufnahme des Mikrofluidikchips 12. Die beiden Gehäuseteile können durch Klammern oder Magnete (nicht dargestellt) miteinander verbunden werden. Das Gehäuse 16a, 16b isoliert den darin eingebrachten Mikrofluidikchip 12 sowie den Latentwärmespeicher 14 und das Wärmetransferelement 18 thermisch gegenüber der Umgebung.
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Insbesondere kann das Gehäuse 16a, 16b aus einem Polymerschaum wie Polyurethanschaum hergestellt sein. Zusätzlich kann das Gehäuse innen mit einer wärmereflektierenden Folie (hier nicht dargestellt) ausgekleidet sein.
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Der Latentwärmespeicher 14 besteht aus einem Phasenwechselmaterial 20, beispielsweise Natriumacetat-Trihydrat, Natriumsulfat-Decahydrat, Alaunen oder Paraffinen mit einer definierten Schmelztemperatur, die in eine luftdicht verschlossene Folie 22, beispielsweise aus Kunststoff wie Polyethylen, oder aus Metall, eingebracht sind.
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Zusätzlich enthält der Latentwärmespeicher 14 ein Element 24 zur Aktivierung des Phasenwechselmaterials 20. Das Aktivierungselement 24 ist bei der hier gezeigten Ausführungsform eine mit der Folie 22 verbundene Blattfeder, die an der dem Wärmetransferelement 18 gegenüberliegenden Seite des Latentwärmespeichers 14 angeordnet ist.
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Das Wärmetransferelement 18 weist an einer dem Aktivierungselement 24 gegenüberliegenden Stelle einen zapfenförmigen Fortsatz 26 auf, mit dem das Aktivierungselement 24 im Latentwärmespeicher 14 mechanisch aktiviert werden kann.
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Das Wärmetransferelement 18 ist bevorzugt eine Metallplatte, beispielsweise aus Aluminium, Messing, Kupfer oder Stahlblech, die flächig auf dem Latentwärmespeicher 14 aufliegt.
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Auf der dem Mikrofluidikchip 12 gegenüberliegenden Oberfläche des Wärmetransferelements 18 sind ein oder mehrere Vorsprünge 28 ausgebildet, die in eine korrespondierende Ausnehmung 30 in dem Mikrofluidikchip 12 eingreifen. Die Ausnehmung 30 im Mikrofluidikchip 12 definiert eine Heizzone, die vorzugsweise im Bereich einer Reaktionskammer 32 und/oder im Bereich bestimmter Fluidkanäle 34 ausgebildet ist. Die Heizzone auf dem Mikrofluidikchip 12 kann zur besseren Wärmeleitung mit einer Metallbeschichtung, wärmeleitender Klebefolie oder Paste (nicht gezeigt) versehen sein.
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Bei der hier dargestellten Ausführungsform weist das erste Gehäuseteil eine Zwischenwand 36 auf, die das Wärmetransferelement 18 wenigstens teilweise bedeckt, und die einen Durchbruch 38 aufweist, durch den die auf dem Wärmetransferelement 18 gebildeten Vorsprünge 28 hindurchragen.
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Der Mikrofluidikchip 12 ist mittels eines Trägerelements 40 federnd auf der Zwischenwand 36 gelagert.
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Die Zwischenwand 36 kann integraler Bestandteil des ersten Gehäuseteils 12a sein. In diesem Fall kann das erste Gehäuseteil 12a mit Latentwärmespeicher 14 und Wärmetransferelement 18 als Einwegteil vorgesehen sein.
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Alternativ dazu ist jedoch denkbar, dass die Zwischenwand 36 aus dem ersten Gehäuseteil 12a herausgenommen oder beweglich am ersten Gehäuseteil 12a befestigt ist. Dann können das Wärmetransferelement 18 und/oder der Latentwärmespeicher 14 beispielsweise zur Regeneration des Phasenwechselmaterials 20 entnommen werden.
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Zur Durchführung eines chemischen, biochemischen oder biologischen Nachweisverfahrens auf dem Mikrofluidikchip 12 wird eine Probe in üblicher Weise auf den Mikrofluidikchip 12 aufgetragen und der Test vorbereitet. Danach werden die für die Durchführung des Tests notwendigen Reagenzien aufgegeben.
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Anschließend wird der Mikrofluidikchip 12 in das Gehäuse 12a, 12b eingelegt, in dem bereits der Latentwärmespeicher 14 und das Wärmetransferelement 18 eingebracht sind.
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Durch das Schließen des wärmeisolierenden Gehäuses 12a, 12b wird der Mikrofluidikchip 12 gegen die Federkraft des Trägerelements 40 in Richtung auf das Wärmetransferelement 18 gedrückt. Der an der Unterseite des Wärmetransferelements 18 vorgesehene Fortsatz 26 aktiviert dann das Aktivierungselement 24 im Latentwärmespeicher, das so von seinem mechanisch stabilen Zustand in einen metastabilen Zustand übergeht. Dadurch entsteht zum einen eine Druckwelle im Latentwärmespeicher und es werden mikroskopisch kleine Kristallisationskeime in das Phasenwechselmaterial 20 eingetragen. Durch die einsetzende Kristallisation wird Kristallisationswärme freigesetzt und das Phasenwechselmaterial 20 erwärmt sich auf seine definierte Schmelztemperatur.
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Die Schmelztemperatur kann je nach Menge des Phasenwechselmaterials 20 zwischen etwa 1 bis 2 Stunden aufrechterhalten werden.
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In 2 sind das Aktivierungselement 24 im Latentwärmespeicher 14 sowie der korrespondierende Fortsatz 26 am Wärmetransferelement im Einzelnen dargestellt. Das Aktivierungselement 24 ist eine Blattfeder mit einem bogenförmigen Mittelabschnitt 42, der in Richtung auf den zapfenförmigen Fortsatz 26 am Wärmetransferelement 18 gekrümmt ist. Die Randbereiche 44 des bogenförmigen Abschnitts 42 sind wiederum in Richtung auf das Wärmetransferelement 18 gebogen und an der Folienhülle 22 des Latentwärmespeichers festgelegt. Der Querschnitt der Blattfeder ist somit im Wesentlichen W-förmig.
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Sobald der Fortsatz 26 am Wärmetransferelement 18 in Richtung auf den bogenförmigen Abschnitt 42 bewegt wird, beult der bogenförmige Abschnitt 42 der Blattfeder spontan aus und geht in einen mechanisch metastabilen Zustand über, aus dem er bei Wegfall der von dem Fortsatz 26 erzeugten Krafteinwirkung wieder in den ursprünglichen mechanisch stabilen Zustand zurückspringt.
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Die Aktivierung der Blattfeder erzeugt ein Knackgeräusch, das Druckwellen in das Phasenwechselmaterial 20 einträgt. Außerdem werden durch das spontane Ausbeulen der Blattfeder mikroskopisch kleine Kristallisationskeime freigesetzt und in das Phasenwechselmaterial 20 eingetragen. Die Druckwellen und/oder die Kristallisationskeime bewirken den Start der Kristallisation des Phasenwechselmaterials 20, das im Latentwärmespeicher 14 in Form einer unterkühlten Schmelze vorliegt. Durch das Auskristallisieren der unterkühlten Schmelze wird Kristallisationswärme freigesetzt, die so lange anhält, bis das Phasenwechselmaterial 20 vollständig auskristallisiert ist.
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Die Temperatur des Latentwärmespeichers 14 wird durch die Schmelztemperatur des Phasenwechselmaterials bestimmt. Dadurch ist eine exakte Temperatursteuerung durch einfache Auswahl eines geeigneten Phasenwechselmaterials 20 möglich. Geeignete Phasenwechselmaterialien mit definierten Schmelztemperaturen von zwischen –10 °C und 100 °C stehen im Handel zur Verfügung.
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3 zeigt eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen mikrofluidischen Systems 10 mit einem ähnlichen Aufbau wie das in 1 dargestellte Testsystem. Das System 10 weist ein wärmeisolierendes Gehäuse 16a, 16b auf, in das ein Latentwärmespeicher 14 und ein auf den Latentwärmespeicher aufgelegtes Wärmetransferelement 18 eingebracht sind. Auf das Wärmetransferelement 18 ist ein Mikrofluidikchip 12 aufgesetzt. Ein am Wärmetransferelement angeordneter Vorsprung 28 greift in eine korrespondierende Ausnehmung 30 im Mikrofluidikchip 12 ein. Die Ausnehmung bildet eine Heizzone im Bereich einer Reaktionskammer 32 des Mikrofluidikchips 12. Eine im Gehäuse vorhandene Zwischenwand 36 isoliert den Mikrofluidikchip 12 teilweise gegenüber dem Latentwärmespeicher 14 und/oder dem Wärmetransferelement 18.
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Im Unterschied zur in 1 gezeigten Ausführungsform kann das Phasenwechselmaterial 20 im Latentwärmespeicher 14 elektrisch aktiviert werden. Dazu sind Elektroden 46 am Latentwärmespeicher vorgesehen, die in Kontakt mit dem Phasenwechselmaterial 20 stehen. An die Elektroden kann beispielsweise über eine Batterie und/oder einen Mikrocontroller (nicht gezeigt) eine Spannung angelegt werden. Bei Stromdurchgang durch das Phasenwechselmaterial 20 entstehen Kristallisationskeime, die eine Kristallisation des als unterkühlte Schmelze vorliegenden Phasenwechselmaterials auslösen.
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Die in 4 gezeigte Ausführungsform entspricht im Wesentlichen ebenfalls der Ausführungsform gemäß 1.
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In ein wärmeisolierendes Gehäuse 16a, 16b sind ein Latentwärmespeicher 14 und ein Wärmetransferelement 18 eingebracht. Das Wärmetransferelement 18 liegt flächig auf dem Latentwärmespeicher 14 auf. An der Unterseite des Wärmetransferelements 18 ist ein Fortsatz 26 vorgesehen, der mit einem im Latentwärmespeicher angeordneten Aktivierungselement 24 in Form einer Blattfeder zusammenwirkt und die Kristallisation des Phasenwechselmaterials durch mechanische Aktivierung der Blattfeder auslösen kann.
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Über dem Wärmetransferelement 18 ist eine Zwischenwand 36 vorgesehen, auf welcher der Mikrofluidikchip 12 federnd auf einem Träger gelagert ist.
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Der Mikrofluidikchip 12 weist einen Vorsprung 48 auf, der durch einen in der Zwischenwand 36 vorgesehenen Durchbruch 38 ragt und in eine korrespondierende Ausnehmung 50 im Wärmetransferelement 18 eingreift. In dem Vorsprung am Mikrofluidikchip befindet sich eine Reaktionskammer 32, die bei der hier gezeigten Ausführungsform mehrseitig von dem Wärmetransferelement 18 umgeben ist und daher gezielt beheizt werden kann.
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Am Mikrofluidikchip 12 können auch mehrere Vorsprünge und mehrere Reaktionskammern vorgesehen sein, die durch die Zwischenwand 36 ragen und in korrespondierende Ausnehmungen im Wärmetransferelement eingreifen.
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Durch Aufsetzen des zweiten Gehäuseteils 16b auf das erste Gehäuseteil 16a wird das wärmeisolierende Gehäuse geschlossen und der Mikrofluidikchip 12 gegen die Federkraft des Trägers 40 in Richtung auf das Wärmetransferelement 18 bewegt. Dadurch wird die Blattfeder im Latentwärmespeicher 14 durch den Fortsatz 26 an der Unterseite des Wärmetransferelements 18 mit Druck beaufschlagt und schlagartig ausgebeult. Durch das Ausbeulen entstehen Druckwellen und es werden mikroskopisch kleine Kristallisationskeime freigesetzt, die das Auskristallisieren des als unterkühlte Schmelze vorliegenden Phasenwechselmaterials 20 auslösen. Das Phasenwechselmaterial 20 erwärmt sich durch die freigesetzte Kristallisationswärme auf seine Schmelztemperatur. Diese Temperatur wird über die Dauer des Kristallisationsvorgangs, üblicherweise 1 bis 2 Stunden, aufrechterhalten.
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Auf dem Mikrofluidikchip 12 können so die chemischen, biochemischen oder biologischen Umsetzungen bei einer definierten Temperatur ablaufen, ohne dass extern betriebene Heizelemente benötigt werden. Die Dauer der Reaktion kann über einen Timer gesteuert werden, der nach Ablauf der gewünschten Zeit ein akustisches und/oder optisches Signal abgibt. Die dazu notwendige Energie kann einfach über eine Fotodiode und/oder eine Batterie bereitgestellt werden.
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Weiter kann eine Vorrichtung zur Temperaturmessung und Temperaturanzeige vorgesehen sein, mit der die erfolgreiche Aktivierung des Latentwärmespeichers 14 überprüft werden kann.
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Das mikrofluidische System 10 eignet sich insbesondere zur Durchführung von chemischen, biochemischen und/oder biologischen Nachweisverfahren, bei denen eine konstante Temperatur einzuhalten ist.
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Insbesondere kann das mikrofluidische System 10 zur Durchführung einer isothermen Polymerase-Kettenreaktion oder einer isothermen Reversen Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion verwendet werden.
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Weitere Abwandlungen der oben beschriebenen Ausführungsformen Systeme sind für einen Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen ersichtlich. So kann der Mikrofluidikchip wenigstens teilweise mit einer Metallbeschichtung, wärmeleitender Klebefolie oder Paste versehen sein, die direkt mit dem Latentwärmespeicher in Kontakt gebracht werden kann. Die Beschichtung dient dann als Wärmetransferelement, das in diesem Fall nicht mehr als separate Komponente bereitgestellt werden muss. Die Aktivierung des Latentwärmespeichers kann dann mechanisch über einen am Mikrofluidikchip gebildeten Fortsatz erfolgen.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- WO 2004/108287 [0005]
- WO 2009/023060 [0006]
