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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, insbesondere
eine pharmazeutische Zusammensetzung, in Form einer flüssigen Zubereitung,
welche – in
Kombination und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch
wirksamen Mengen – (a)
Triclosan und (b) mindestens ein Polyol enthält. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung
eignet sich vorzugsweise zur Verwendung als Blockiermittel (Blockungsmittel)
für Katheter,
insbesondere Harnblasenkatheter, wie sie beispielsweise im Rahmen
einer Langzeitkatheterisierung eingesetzt werden.
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Des
weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Behältnis und
eine Vorrichtung zur Katheterisierung, insbesondere zur Katheterisierung
der Harnblase, welche jeweils die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthalten.
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Schließlich betrifft
die vorliegende Erfindung die Verwendung der Zusammensetzung nach
der Erfindung als Blockiermittel für Katheter, wobei durch die
Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung insbesondere
Inkrustationen im Bereich des Katheters, wie sie insbesondere bei
einer Langzeitkatheterisierung auftreten, vermieden bzw. verringert
werden.
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In
der alltäglichen
Praxis gehören – trotz
insgesamt verbesserter Therapieoptionen – Patienten mit einer sogenannten
Dauerableitung – d.
h. Patienten mit einer sogenannten Langzeitkatheterisierung der
Harnblase, bei welcher ein Harnblasenkatheter für einen längeren Zeitraum beispielsweise
zur dauerhaften Ableitung von Urin oder zur regelmäßigen Spülung der
Harnblase mit beispielsweise pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzungen
eingesetzt ist – zu
einer großen
Patientengruppe.
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Die
Katheterisierung eines Patienten erfolgt mit einem sogenannten Blasenkatheter,
welcher je nach Einsatzart als Einmal- oder Dauerkatheter ausgebildet
sein kann. Dauerkatheter sind insbesondere in bezug auf eine Langzeitkatheterisierung
konzipiert. Sie weisen häufig
an ihrer Spitze bzw. an dem in die Harnblase einzubringenden Endbereich
eine Erweiterungsvorrichtung, insbe sondere einen sogenannten Ballon,
auf, welcher beispielsweise durch das Befüllen mit einer Flüssigkeit
dilatiert bzw. aufgefüllt
und somit sozusagen "aufgeblasen" werden kann. Das
Auffüllen
der Erweiterungsvorrichtung erfolgt dabei insbesondere nach Applikation
des Katheters in die Blase, nämlich
wenn die Spitze bzw. der Endbereich des Katheters in das Lumen der Harnblase
eingeführt
worden ist. Durch das Dilatieren bzw. Auffüllen der Erweiterungsvorrichtung
wird der Katheter in der Harnblase fixiert, da die vergrößerte Erweiterungsvorrichtung
nicht mehr durch den schmalen Harnleiter abgeführt werden kann. Hierdurch
sind Dauerkatheter selbsthaltend bzw. selbstfixierend. Mit anderen
Worten wird der Katheter somit in der Harnblase gewissermaßen blockiert
bzw. geblockt.
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Dauerkatheter,
welche eine derartige Erweiterungsvorrichtung aufweisen, werden
im allgemeinen auch als sogenannte Ballonkatheter bezeichnet. Neben
den unterschiedlichen Formen Ihrer Spitze und der Anzahl der Öffnungen
unterscheidet man hier zusätzlich
in Zweiwege- und Dreiwegekatheter. Diesbezüglich weist der Zweiwegekatheter
einen Kanal bzw. Schlauch insbesondere zur Harnableitung und einen
Kanal insbesondere zum Befüllen
der Erweiterungsvorrichtung des Katheters auf. Bei einem Dreiwegekatheter
liegt neben den oben genannten Kanälen bzw. Schläuchen noch
ein dritter Kanal bzw. Schlauch vor, welcher zusätzlich zur Einbringung von
Spüllösungen genutzt
werden kann. Um ein ungewünschtes
Entweichen der zum Befüllen
der Erweiterungsvorrichtung verwendeten Flüssigkeit zu vermeiden, ist
der Befüllungskanal
des Katheters häufig
mit einem Ventil bzw. mit einer Verschlußvorrichtung ausgestattet.
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Hinsichtlich
der Applikation von Blasenkathetern kann zwischen einer transurethalen
Applikation, bei welcher der Katheter durch die Harnröhre in die
Harnblase eingeführt
wird, und einer suprapubischen Applikation differenziert werden.
Bei der suprapubischen Applikation wird der Katheter durch die Bauchdecke
invasiv oberhalb des Schambeines in die Harnblase eingebracht. Für beide
Applikationsformen werden im allgemeinen speziell an die jeweilige
Applikationsform angepaßte
Dauerkatheter verwendet.
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Im
Rahmen einer Dauer- bzw. Langzeitkatheterisierung von Patienten
unter Verwendung von transurethalen oder suprapubischen Verweil-
bzw. Lang zeitkathetern treten häufig
Komplikationen auf, wie die Entstehung von Harnwegsinfekten und
sogenannten Inkrustationen insbesondere an der Katheteroberfläche sowohl
in bezug auf der dem Gewebe zugewandten Oberfläche als auch in bezug auf das
Lumen bzw. die Innenseite des zur Harnableitung dienenden Schlauches
des Katheters.
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Bei
den Inkrustationen handelt es sich – wie nachfolgend noch erörtert – um insbesondere
bakteriell verursachte Ablagerungen, welche einerseits das sogenannte
Katheterauge – also
die zur Harnblase orientierte Öffnung
des Schlauches – bzw.
das Lumen des zur Harnableitung vorgesehenen Schlauches verstopfen können. Derartige
Inkrustationen bzw. Ablagerungen führen insbesondere beim Entfernen
des Katheters durch Traumatisierung der Harnröhrenschleimhaut zu schmerzhaften
Irritationen. Zudem ist durch die Verstopfung des Schlauchsystems
eine einwandfreie Funktion des Katheters häufig nicht gewährleistet.
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Derartige
Katheterverstopfungen treten bei etwa 40 bis 50 % der Dauerkatheterträger auf.
Derartige Verstopfungserscheinungen sind für den Patienten mit großen Nachteilen
verbunden. So verursachen durch Inkrustationen hervorgerufene Katheterverstopfungen
beim Patienten häufig
Schmerzen insbesondere durch Harnverhalt, Streß, Angst sowie Inkontinenz
durch den Katheter umgehenden Urin. Zudem zieht der Wechsel eines
verstopften Katheters häufig
die Ausbildung von narbigen Veränderungen
bzw. Harnröhrenverletzungen nach
sich, wodurch Harnwegsinfektionen begünstigt werden. Eine Katheterneuanlage
bzw. -applikation gestaltet sich dann häufig schwierig.
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Ohne
sich auf eine bestimmte Theorie beschränken zu wollen, wird die Inkrustation
von Kathetern häufig
durch eine Infektion mit insbesondere grammnegativen Keimen verursacht,
welche das Enzym Uresse synthetisieren. Dabei verläuft die
Inkrustationsbildung stufenweise ab: Den ersten wichtigen Schritt
stellt die Adhäsion
von Bakterien am Kathetermaterial dar. Hierdurch entsteht zunächst ein
Bakterienfilm, welcher zudem Zelldetritus und Albumin enthält. Zu den
zur Inkrustation wesentlich beitragenden Bakterien zählt beispielsweise
Proteus mirabilis. Diese besitzen ein sehr hohes Haftpotential auch
auf sehr glatten Oberflächen.
Die vorgenannten Bakterien sowie eine große Anzahl weiterer Bakterien
sind in der Lage, das Enzym Urease zu bilden, welches eine entscheidende
Rolle bei der Entstehung von Inkrustationen spielt.
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Die
nachfolgende Auflistung gibt an, welche Bakterienstämme besonders
zur Ureasebildung neigen, wobei die in Klammern angegebenen Prozentwerte
den Anteil ureasepositiver Kulturen angeben:
Proteusstämme | (92
bis 99 %), |
Providentiastämme | (97
bis 99 %), |
Klebsiella
pneumoniae | (64
%), |
Pseudomonas
aeroginosa | (93
%), |
Serratiastämme | (12
bis 99 %), |
Enterobacter
aerogenes | (3
%), |
Escherichia
coli | (0
%), |
Staphylokokken. | |
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Der
Wirkmechanismus der Urease kann dahingehend veranschaulicht werden,
daß dieses
Enzym, welche die biochemische Bezeichnung Harnstoffamidohydrolase
trägt,
den Abbau von Harnstoff zu Kohlendioxid und Wasser katalysiert,
wobei zunächst
Carbamidsäure
und Ammoniak entsteht. Es erfolgt ein spontaner Zerfall der Carbamidsäure in Kohlendioxid
und Ammoniak. In wäßriger Lösung bilden
sich dann aus den beiden Endprodukten, nämlich Kohlendioxid und Ammoniak,
Ammoniumionen und Bicarbonat (Hydrogencarbonat), was zu einer deutlichen
Alkalisierung des Urins führt.
Hierdurch resultiert eine übersättigte Lösung an Struvit
und Hydroxylapatit. Daraus entstehende Kristallisationskeime können dann
im Biofilm integriert werden oder aber primär in diesem selbst entstehen.
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Das
resultierende Kristallwachstum bzw. die Kristallaggregationen stellt
die zweite Stufe des Inkrustationsprozesses dar, wobei die Bakterien
in das Inkrustat eingelagert werden und so für Antibiotika und antimikrobiellen
Spüllösungen nicht
mehr vollständig
zugänglich
sind.
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Vor
diesem Hintergrund sind im Stand der Technik zahlreiche Versuche
bzw.
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Ansätze entwickelt
worden, welche die Bildung von Inkrustationen an Kathe tern verringern
sollen. Die meisten diesbezüglichen
Ansätze
konnten im Rahmen von klinischen Studien aber nicht manifestiert
werden: Ein erster Ansatz besteht darin, inkrustationshemmende Kathetermaterialien
zu entwickeln. Diesbezüglich konnten
jedoch Hydrogel- bzw. Silberbeschichtungen von Kathetern bei Langzeitträgern eine
Besiedelung mit ureasebildenden Keimen mit nachfolgender Inkrustation
nicht verhindern. Vergleichbares wurde auch für antiseptische oder antimikrobielle
Beschichtungen festgestellt.
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Auch
bei Silikonkathetern kommt es oftmals zu Störungen. Aufgrund der Fremdkörpereigenschaften bildet
der Katheter einen Kristallisationsherd. Die Haftung von Bakterien
auf dem Silikonmaterial ist zwar nicht so stark, wie es beispielsweise
für Latex
der Fall ist, eine Inkrustation kann jedoch allenfalls verzögert, jedoch nicht
vermieden werden. Weiterhin kann es aufgrund der verminderten Haftfähigkeit
am Kathetermaterial zu Verschleppung von Sedimenten in die Harnblase
kommen, wo derartige Verschleppungen dann als Impfkristalle für die Blasensteinentstehung
wirken können.
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Antimikrobielle
Katheterspüllösungen sowie
eine Langzeittherapie mit Antibiotika zeigen ebenfalls keine ausreichende
Effektivität.
Die in die Inkrustationen eingebetteten Bakterien erweisen sich
als weitgehend unempfindlich gegenüber solchen Einflüssen.
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Auch
orale Therapien mit dem Ziel der Harnansäuerung brachten keinen Erfolg.
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Eine
weitere Möglichkeit
zur Verringerung von Inkrustationen besteht in der Verwendung von
Spüllösungen ohne
antibiotische Eigenschaften und/oder in der Realisierung relativ
kurzer Wechselintervalle in bezug auf den Katheter. Häufige Katheterwechsel
sind wegen der negativen Begleiterscheinungen, wie Probleme hinsichtlich
der Hygiene, Patiententoleranz und Kosten, jedoch nicht als optimal
anzusehen. Spüllösungen ohne
antibiotische Eigenschaften sind zudem häufig ineffektiv.
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Mit
rein mechanisch wirkenden Lösungen,
wie einer isotonen Kochsalzlösung,
wird außer
einem gewissen Ausspülungseffekt
keine weitere Wirkung beobachtet. Durch die mit der Spülung erzielte
Verdünnung des
Urins kann die Inkrustationsbildung nur in begrenztem Umfang reduziert
werden. Eine umfassende Prävention
oder sogar Beseitigung von Inkrustationen ist hierdurch nicht möglich.
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Die
Verwendung von Antiseptika zeigt keine generelle Wirkung zur Auflösung bzw.
Verhinderung von Inkrustationen. Lediglich eine gewisse indirekte
Prävention
durch Hemmung des Keimwachstums ist in geringem Umfang möglich. Diesbezüglich konnte
bei Spülungen
mit Silbernitrat gezeigt werden, daß zwar die Keimzahl reduziert
wird, die Behandlung erwies sich jedoch als schmerzhaft. Auch die
Verwendung von Chlorhexidin führte
nur kurzzeitig zu einer gewissen Keimreduzierung. Bei einem Langzeiteinsatz
tritt jedoch keine signifikante Wirkung auf. Chlorhexidin ist zur
Hemmung des Bakterienwachstums indiziert, nicht jedoch zur Prävention
oder Auflösung
von Inkrustationen. Weiterhin ist der Einsatz einer EDTA-Lösung (Ethylendiamintetraessigsäure) physiologisch
bedenklich. Eine gewisse Wirkung einer EDTA-Lösung wird bei Konzentrationen von
mehr als 10 % sowie pH-Werten oberhalb von 10 erzielt. Jedoch liegt
die physiologisch zulässige
Konzentration bei etwa 5,5 %, und der pH-Wert des Harns liegt unter
7,5. Daher ist beim Einsatz einer reinen EDTA-Lösung eine kaum zu vertretende
langwierige Dauerspülung
notwendig.
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Weiterhin
können
grundsätzlich
auch azide Verbindungen zur Prävention
bzw. Auflösung
von Inkrustationen verwendet werden, jedoch führen sie oftmals zu Irritationen
der Harnblase bzw. des Harnleiters und sind daher in der Regel insbesondere
in bezug auf eine Langzeitanwendung nicht geeignet. In diesem Zusammenhang
konnte bei einer zweimal täglich
durchgeführten
Blasenspülung
mit Essigsäure
keine signifikante Veränderung
der Keimzahl gefunden werden, wobei es zudem zu Harnblasenirritationen
gekommen ist. Der Einsatz von Mandelsäure ist nicht zur Auflösung bestehender
Inkrustationen geeignet, wobei auch bei dem Einsatz von Mandelsäure häufig starke
Beschwerden beobachtet wurden. Spülungen des Katheters mit zitronesäurehaltigen
Lösungen
können
nur in gewissem Maße
Harnwegsinfektionen verhindern bzw. in geringem Umfang schon bestehende
Harnwegsinfekte günstig
beeinflussen. Hinsichtlich der Verwendung von Säuren als Spüllösung ist jedoch problematisch,
daß in
bezug auf eine gewisse Auflösung
der Inkrustation innerhalb eines realistischen Zeitraumes der pH-Wert
der Spüllösung permanent
bei etwa 4 liegen muß,
was jedoch problematisch ist.
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Weiterhin
ist im Stand der Technik bekannt, in Verbindung mit der Anwendung
von Kathetern Substanzen mit antimikrobieller Wirkung, wie Triclosan,
einzusetzen:
So beschreibt die
WO 02/05188 A1 die Verwendung einer Lösung zur
Herstellung eines Materials zur Verwendung in bezug auf einen implantierbaren
Katheter, wobei die Lösung
einen niederen Alkohol, wie Ethanol, Propanol, Isopropanol oder
Butanol, und ein Additiv, wie Triclosan, enthält. Die Entgegenhaltung fokussiert
vorrangig auf Katheter, welche beispielsweise zur intravenösen Verabreichung
von Substanzen eingesetzt werden. Dabei soll die in diesem Dokument
beschriebene Zusammensetzung im Lumen des Katheterschlauches zum
Ersatz von Blutflüssigkeit
eingesetzt werden. Die Verwendung eines niederen Alkohols ist dabei
nicht unproblematisch, insbesondere da derartige Verbindungen das
Kathetermaterial übermäßig stark
angreifen und auch eine gewisse Toxizität aufweisen – zumal
die in diesem Dokument beschriebene Zusammensetzung oftmals in direktem
Kontakt mit einer Körperflüssigkeit,
wie Blut, steht.
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Weiterhin
betrifft die
EP 0 874
655 B1 bzw. das hieraus hervorgegangene deutsche Patent
DE 696 29 128 T2 hydrophil
oder hydrophob modifizierte, polymere medizinische Artikel, wie
z. B. Katheter, die durch Behandlung mit einer Behandlungslösung erhalten
werden, die neben einem hydrophilen oder hydrophoben Polymer eine
Kombination von Chlorhexidin und Triclosan enthalten. Diese Dokumente
betreffen somit eine Kombination von Chlorhexidin und Triclosan.
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Die
EP 0 830 107 B1 bzw.
das hieraus hervorgegangene deutsche Patent
DE 696 33 177 T2 betrifft antimikrobisch
imprägnierte
Katheter und medizinische Implantate sowie entsprechende Imprägnierungsverfahren.
Diesbezüglich
wird zunächst
eine antimikrobische Zusammensetzung mit einem antimikrobischen Agenz
in einem organischen Lösemittel
hergestellt und anschließend
ein durchdringendes Agenz zu der Lösung hinzugefügt, anschließend ein
alkalisierendes Agenz zu der Lösung
hinzugesetzt und die so resultierende antimi krobische Zusammensetzung
zumindest in einem Bereich eines medizinischen Implantats unter
Bedingungen, bei den die antimikrobische Zusammensetzung das Material
des medizinischen Implantats durchdringt, angewendet. Das dort beschriebene
Verfahren, welches auch die Verwendung von Triclosan umfassen kann,
ist jedoch aufwendig und die Dosierung der Wirksubstanz ist oftmals
nicht optimal.
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Weiterhin
betrifft die
EP 0 433
332 B1 bzw. das hieraus hervorgegangene deutsche Patent
DE 689 24 981 T2 antimikrobische
Gegenstände,
ihre Herstellung sowie ihren Gebrauch. Das dort beschriebene Verfahren
umfaßt
die Bildung eines Artikels durch Tauchen einer Form aus nichtvulkanisiertem
Naturkautschuklatex, die durch Koagulieren eines alkalischen Naturkautschuklatex
gebildet wurde, in ein antimikrobielles Mittel, welches Triclosan
sein kann, um – nachdem
der Artikel geformt worden ist und bevor der Artikel vulkanisiert
worden ist – in
den Naturkautschuklatex überall
eine wirksame Menge des antimikrobiellen Mittels einzuarbeiten. Zwar
werden in dieser Druckschrift auch Katheter genannt, das Dokument
fokussiert jedoch ausschließlich
auf die Herstellung des entsprechenden Gummiartikels, nicht aber
auf eine nachträgliche
Desinfektion bzw. auf eine Verhinderung von Inkrustationen des bereits
gelegten Katheters.
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Schließlich betrifft
die
EP 0 937 394 B1 bzw.
das hieraus hervorgegangene deutsche Patent
DE 699 21 867 T2 eine antimikrobielle
Zusammensetzung, welche einen antimikrobiellen Wirkstoff, der ausgewählt ist aus
der Gruppe aus mehr als 30 Vol.-% Alkohol und einer effektiven Menge
an Triclosan, und eine effektive Menge von Phenoxyethanol, Benzalkoniumchlorid
oder Benzethoniumchlorid sowie schließlich Cocophosphatidyl-Dimoniumchlorid
enthält.
Diese Druckschrift betrifft also spezielle Kombinationen von Triclosan
mit den vorgenannten Inhaltsstoffen. Die dort beschriebene antimikrobielle
Zusammensetzung soll topisch auf ein Substrat aufgetragen werden.
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Insgesamt
sind somit im Stand der Technik Zusammensetzungen bzw. hiermit modifizierte
Vorrichtungen, wie Katheter, beschrieben, welche nicht zu einer
effizienten und ausreichenden Vermeidung bzw. Verringerung der Bildung
von Inkrustationen insbesondere bei Dauerkathetern führen.
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Somit
liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Zusammensetzung,
insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, bereitzustellen,
welche sich insbesondere zur Verwendung als Blockiermittel bzw.
Blockungsmittel für
Katheter, insbesondere Harnblasenkatheter, eignet und welche in
effektiver und dauerhafter Weise die Bildung von Inkrustationen,
insbesondere bei Dauerkathetern, welche in die Harnblase appliziert
sind, vermeiden bzw. verringern soll. Darüber hinaus soll eine Zusammensetzung
bereitgestellt werden, welche die zuvor geschilderten Nachteile
des Standes der Technik zumindest weitgehend vermeidet oder aber
wenigstens abschwächt.
Dabei soll insbesondere eine bessere Prävention bzw. Verhinderung und/oder
Verringerung von Inkrustationen in bezug auf in dir Harnblase applizierten
Kathetern gewährleistet
sein.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung – gemäß einem
ersten Aspekt – ist
somit eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung,
in Form einer flüssigen
Zubereitung, welche sich vorzugsweise zur Verwendung als Blockiermittel
(Blockungsmittel) für
Katheter, insbesondere Harnblasenkatheter eignet und – in Kombination
und jeweils in wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen
Mengen –
- (a) Triclosan und
- (b) mindestens ein Polyol
enthält.
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Der
Begriff "pharmazeutische
Zusammensetzung" bzw. "pharmazeutische Zubereitung" oder dergleichen,
wie er im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist
sehr umfassend zu verstehen und bezeichnet nicht nur pharmazeutische
Präparate
bzw. Pharmazeutika als solche, sondern auch sogenannte Medizinprodukte
oder dergleichen.
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Weiterhin
bezieht sich der Begriff "Blockiermittel" bzw. "Blockungsmittel" auf eine Zusammensetzung, welche
sich insbesondere zur Blockierung bzw. Blockung von Kathetern während ihrer
Applikationsdauer eignet. Bei den Kathetern handelt es sich im Rahmen
der vorliegenden Erfindung vorzugsweise um Harnblasenkatheter, welche
sich insbesondere zu Langzeitkatheterisierung eignen, wobei derartige
Katheter vorzugsweise als sogenannte Ballonkatheter insbesondere
in der zuvor beschriebenen Weise ausgebildet sind. Eine Blockierung
bzw. Blockung – also
ein Fixieren bzw. Festsetzen des Katheters – in der Harnblase erfolgt
dabei durch ein Aufweiten bzw. Dilatieren der Erweiterungsvorrichtung
bzw. des Ballons des Katheters, wozu die erfindungsgemäße Zusammensetzung
eingesetzt werden kann. Dies kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung
durch ein gezieltes Einbringen, vorzugsweise unter leichtem bis
mäßigem Druck,
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
in den Ballon, beispielsweise über
ein in den Katheter integriertes Schlauch- bzw. Zuleitungssystem,
realisiert werden, wozu insbesondere eine Applikationsvorrichtung
eingesetzt werden kann, welche die Zubereitung nach der Erfindung
enthält.
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Bei
allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen gewichtsbezogenen
Mengenangaben ist zu beachten, daß diese im Rahmen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
bzw. Kombination vom Fachmann derart auszuwählen sind, daß sie sich
unter Einbezug der gegebenenfalls weiteren, erfindungsgemäß vorgesehenen
Komponenten, insbesondere Wasser, in der Summe stets um 100 Gew.-%
ergänzen.
Dies versteht sich für
den Fachmann aber von selbst.
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Die
vorliegende Erfindung zeichnet sich durch den Einsatz von Triclosan
und durch die Verwendung eines Polyols zur Bereitstellung einer
im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung
hocheffizienten und wirksamen Zusammensetzung aus.
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Denn
die Anmelderin hat in völlig überraschender
Weise herausgefunden, daß durch
den Einsatz einer speziellen Substanz mit antimikrobiellen Eigenschaften,
nämlich
Triclosan, in Kombination mit mindestens einem Polyol eine Zusammensetzung
bereitgestellt wird, welche sich insbesondere zur Verwendung als
Blockiermittel bzw. Blockungsmittel für Katheter eignet und hervorragende
Ergebnisse in bezug auf die Prävention bzw.
Verhinderung bzw. Verringerung von Inkrustationen auf bzw. an Harnblasenkathetern
liefert. Eine Besonderheit der vorliegenden Erfindung ist darin
zu sehen, daß die
Zusammensetzung als solche nicht im direkten Kontakt mit dem Körper bzw.
dem Körpergewebe
steht, sondern vielmehr in einem definierten Lumen bzw. Hohlraum
des Katheters vorliegt, beispielsweise in der Erweiterungsvorrichtung
bzw. in dem Ballon des Katheters und/oder in dessen Versorgungsschlauch.
Die Zusammensetzung nach der Erfindung ist somit durch die Katheterwandung
vom Körper
bzw. vom umgebenden Gewebe abgetrennt bzw. separiert. Durch diese
Separierung wird – ohne
sich auf eine spezielle Theorie festlegen zu wollen – eine gezielte
bzw. kontrollierte Abgabe der Wirksubstanzen, vorzugsweise von Triclosan – insbesondere
durch die Katheterwandung insbesondere durch Permeations- bzw. Diffusionsvorgänge einerseits
in Richtung des an den Katheter angrenzenden Gewebes und andererseits
in Richtung des Lumens des vorzugsweise harnableitenden Schlauches
des Katheters gewährleistet.
Dies führt
zu einer kontrollierten und gezielten Dosierung, wobei die Wirksubstanz über einen großen Zeitraum
in gleichmäßiger Menge
bzw. gleichmäßigen Konzentrationen über die
Wandung des Katheters abgegeben wird, was die Effizienz insbesondere
bei Langzeitkatheterisierungen signifikant erhöht. Gleichzeitig sind die Nebenwirkungen
verringert.
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Eine
gegebenenfalls zusätzliche
Behandlung des Katheters, beispielsweise eine aufwendige Imprägnierung
bzw. Beschichtung des Kathetermaterials vor seiner Anwendung bzw.
während
seiner Herstellung, entfällt
vollständig.
Im Rahmen der Erfindung ist es vielmehr gelungen, eine Zusammensetzung
bereitzustellen, welche gewissermaßen eine Doppelfunktion erfüllt: Zum
einen eignet sich die Zusammensetzung als solche insbesondere aufgrund
ihrer physikochemischen Eigenschaften zur Verwendung als Blockungsmittel
für Katheter,
d. h. sie kann ohne Schwierigkeiten in den Katheterballon eingebracht
werden. Zum anderen führt sie
zu einer Verhinderung bzw. Verringerung von Inkrustationen auf dem
Katheter.
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Das
erfindungsgemäß verwendete
Triclosan zeichnet sich dadurch aus, daß es neben einer antibakteriellen
Wirkung auch antimykotische und antivirale Eigenschaften aufweist
und somit zu einem insgesamt guten Wirkspektrum führt. Insbesondere
erweist sich Triclosan als hocheffektiv gegenüber den die Inkrustationen hervorrufenden
Bakterienspezies, wie beispielsweise Proteus mirabilis. Diesbezüglich kann
die Wirksamkeit von Triclosan – ohne
sich auf eine Theorie festlegen zu wollen – darauf zurückgeführt werden,
daß Triclosan spezifisch
die im Rahmen der Fettsäuresynthese
der Bakterien notwendige Enoylacylcarrierprotein-Reduktase hemmt,
was zu einer Destabilisierung der Bakterienmembran und somit zu
einer Zerstörung
der Bakterien führt.
Dar über
hinaus zeichnet sich Triclosan durch seine gute Verträglichkeit
aus. Diesbezügliche
Studien zeigten weder eine karzinogene noch eine mutagene oder teratogene
Wirkung. Triclosan ist der internationale Freiname für 5-Chlor-2-(2,4-dichlorphenoxy)-phenol
bzw. 2,2,4-Trichlor-2-2-hydroxydiphenylether.
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Für weitergehende
Einzelheiten zu Triclosan kann auf Römpp Chemielexikon, 10. Auflage,
Band
6, 1999, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, Seite 4647, Stichwort: "Triclosan", sowie
die dort referierte Literatur verwiesen werden, wobei der gesamte
Offenbarungsgehalt der vorgenannten Literatur hiermit durch Bezugnahme
eingeschlossen ist.
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Die
vorliegende Erfindung zeichnet sich durch die Verwendung von bestimmten
Mengen an Triclosan aus. So kann das Triclosan in relativen, gewichtsbezogenen
Mengen von 0,01 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 3 Gew.-%, vorzugsweise
0,1 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 1 Gew.-%, besonders bevorzugt
0,15 bis 0,5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 0,4 Gew.-%,
in der Zusammensetzung vorhanden sein, bezogen auf das Gewicht der
Zusammensetzung. Erfindungsgemäß ist es
gelungen, bereits bei sehr geringen Konzentrationen bzw. Mengen
an Triclosan als Wirksubstanz zu einer hohen Wirksamkeit der Zusammensetzung
zu gelangen, was zu verringerten Herstellungskosten bei gleichzeitig
guter Verträglichkeit
führt.
Dennoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich
sein, von der vorgenannten Mengen abzuweichen, ohne daß der Rahmen
der vorliegenden Erfindung verlassen ist. Somit kann die Menge an
Triclosan in weiten Bereich variieren.
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Der
volumenbezogene Wirkstoffgehalt an Triclosan kann 0,1 bis 50 mg/ml,
insbesondere 0,5 bis 25 mg/ml, bevorzugt 1 bis 10 mg/ml, besonders
bevorzugt 2 bis 5 mg/ml, betragen, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung.
Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
kann die Zusammensetzung etwa 3,25 mg/ml Triclosan enthalten.
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Was
das erfindungsgemäß eingesetzte
mindestens eine Polyol anbelangt, so kann es sich hierbei um ein
Polyalkylenglykol handeln. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist die
Verwendung eines Polyethylenglykols.
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Das
erfindungsgemäß verwendete
Polyol, welches ein Polyalkylenglykol und vorzugsweise ein Polyethylenglykol
sein kann, zeichnet sich dadurch aus, daß es eine mittlere Molmasse – im Rahmen
der vorliegenden Erfindung synonym auch als Molekulargewicht bezeichnet – von 300
bis 1.000 g/mol, insbesondere 325 bis 750 g/mol, bevorzugt 350 bis
600 g/mol, besonders bevorzugt 375 bis 450 g/mol, ganz besonderes bevorzugt
etwa 400 g/mol, aufweist. So kann erfindungsgemäß in bevorzugter Weise beispielsweise
Macrogol 400 eingesetzt werden. Hierbei handelt es sich um ein Polyethylenglykol
mit einem mittleren Molekulargewicht von 400 g/mol.
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Denn
die Anmelderin hat nicht zuletzt aufgrund ihrer intensiven Forschungstätigkeit
in überraschender Weise
herausgefunden, daß die
Verwendung eines bestimmten Polyols der vorgenannten Art zu einer
sich hinsichtlich der Prävention
bzw. Verringerung von Inkrustationen besonders geeigneten Zusammensetzung
im Rahmen eines Blockierungsmittels bzw. Blockungsmittels für Katheter
führt.
Denn – ohne
sich auf diese Theorie festlegen zu wollen – führt die molekulare Struktur
des Polyols, insbesondere des Polyethylenglykols der vorgenannten
Art, sozusagen zur Ausbildung einer molekularen Matrix in der Zusammensetzung,
in welche das Triclosan eingebettet bzw. eingelagert ist, wodurch
die Abgabe von Triclosan an die Umgebung, einhergehend mit der Permeation
bzw. Diffusion der Wirksubstanz durch die Wandung des Katheters,
weiter kontrolliert bzw. verzögert
bzw. retardiert ist. Dies führt
zu einer gleichmäßigen Langzeitdosierung
einhergehend mit einem außerordentlich
guten Langzeiteffekt.
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Weiterhin
kann mit den vorgenannten Polyolen, insbesondere Polyethylenglykol,
die Viskosität
der Zusammensetzung gezielt eingestellt werden, was insbesondere
auch im Hinblick auf die Verwendung als Blockiermittel von hoher
Bedeutung ist, da dies die Applizierbarkeit der Zusammensetzung
in den Katheter maßgeblich
beeinflussen kann. Ein weiterer Vorteil der Verwendung eines Polyols,
insbesondere eines Polyethylenglykols der vorgenannten Art, ist
darin zu sehen, daß die
Zusammensetzung insgesamt über
eine deutlich verbesserte Materialverträglichkeit verfügt, da die
Substanzen das Kathetermaterial nicht angreifen. Weiterhin weist
Polyethylenglykol beispielsweise im Vergleich zu niederen Alkoholen
beim Patienten eine deutlich bessere Verträglichkeit auf.
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Was
das mindestens eine Polyol, insbesondere Polyethylenglykol, weiterhin
anbelangt, so kann dies in bezug auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung
in Mengen von 45 bis 95 Gew.-%, insbesondere 50 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise
55 bis 85 Gew.-%, bevorzugt 60 bis 85 Gew.-%, besonders bevorzugt
65 bis 80 Gew.-%, ganz besondere bevorzugt 70 bis 80 Gew.-%, bezogen
auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorliegen. Weiterhin kann das
(b) eine Polyol, insbesondere Polyethylenglykol, in Mengen von mindestens
45 Gew.-%, insbesondere in Mengen von mindestens 50 Gew.-%, bezogen
auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorliegen. Denn die Anmelderin
hat völlig überraschend
herausgefunden, daß insbesondere
bei Gehalten von mindestens 45 Gew.-% oder mehr eine besonders gute
Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
vorliegt, was – ohne
sich hierauf festlegen zu wollen – durch eine optimierte Ausbildung
der zuvor beschriebenen Matrix erklärt werden kann.
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Bezug
nehmend auf den volumenbezogenen Gehalt an dem mindestens einen
Polyol, vorzugsweise Polyethylenglykol, so kann dieses im Bereich
von 495 bis 1.050 mg/ml, insbesondere 550 bis 1.000 mg/ml, vorzugsweise
600 bis 950 mg/ml, bevorzugt 590 bis 660 mg/ml, besonders bevorzugt
715 bis 900 mg/ml, ganz besonders bevorzugt 770 bis 900 mg/ml, in
der Zusammensetzung vorliegen, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung.
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es darüber hinaus gelungen, die Wirksamkeit
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
in bezug auf die Prävention
bzw. Verringerung von Inkrustationen an der zum Gewebe orientierten
Katheterwand bzw. an der zum Lumen insbesondere des Schlauches zur
Harnabführung
orientierten Katheterwandung durch eine gezielte Abstimmung des
Mengenverhältnisses
zwischen Triclosan einerseits und dem mindestens einen Polyol andererseits
zu erhöhen.
So kann es erfindungsgemäß vorgesehen
sein, daß das
Mengenverhältnis
von Triclosan und dem mindestens einem Polyol, vorzugsweise Polyethylenglykol,
in der Zusammensetzung im Bereich von 1:10.000 bis 1:10, insbesondere
1:2.000 bis 1:20, vorzugsweise 1:1.000 bis 1:50, bevorzugt 1:500
bis 1:100, besonders bevorzugt 1:300 bis 1:200, liegt.
-
Denn
der Anmelderin ist es gelungen, durch die gezielte Anpassung und
Abstimmung der jeweiligen Wirksubstanzen der binären erfindungsgemäßen Zusammensetzung
zu einer besonders guten Wirksamkeit hinsichtlich der Prävention
bzw. Verringerung von Inkrustationen zu gelangen, da – ohne sich
auf eine Theorie festlegen zu wollen – insbesondere bei den vorgenannten
Mengenverhältnis
eine gute Interaktion zwischen Triclosan einerseits und dem mindestens
einem Polyol andererseits vorliegt, was die gezielte Abgabe der
Wirksubstanz an die Umgebung positiv beeinflußt und zwar dahingehend, daß sich insbesondere
auf der Katheterwandung ansiedelnde Bakterien, wie Proteus mirabilis,
in effektiver Weise vermindert bzw. abgetötet werden. Als Folge wird
die Bildung von Inkrustationen deutlich vermindert bzw. diese treten
gar nicht erst auf. Der Leidensdruck der Patienten ist deutlich
verringert, und die Katheter können
für einen
längeren
Zeitraum in der Harnblase im Rahmen einer Langzeitkatheterisierung
verbleiben.
-
Neben
den vorgenannten Wirk- und/oder Inhaltsstoffen können außerdem übliche Zusatz- und/oder Hilfsstoffe,
insbesondere übliche
pharmazeutische Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, zugegeben sein. Diese
können
insbesondere ausgewählt
sein aus der Gruppe von Stabilisierungs-, Färbe-, Puffer-, Riech-, Streck-,
Binde-, Netz- und/oder Konservierungsstoffen sowie deren Kombinationen.
Der Fachmann ist jederzeit in der Lage, die diesbezüglich zu
wählenden
Mengen in bezug auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung anzupassen.
-
Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
liegt vorzugsweise in Form einer Lösung oder Suspension vor. Gemäß einer
weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform
liegt die Zusammensetzung nach der Erfindung insbesondere in Form
einer wäßrigen Lösung oder
einer wäßrigen Dispersion
vor.
-
In
diesem Zusammenhang kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, daß die Zusammensetzung außerdem Wasser
enthält.
Aufgrund des Vorliegens der Zusammensetzung nach der Erfindung in
flüssiger Form
eignet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung
insbesondere als Blockiermittel bzw. Blockungsmittel für Katheter,
da die erfindungsgemäße Zusammensetzung
in einfacher Weise appliziert bzw. in den Katheter eingebracht werden
kann. Dabei sollte die erfindungsgemäße Zusammensetzung steril sein.
-
Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann einen pH-Wert von 6 bis 8, insbesondere 6,5 bis 7,8, vorzugsweise
7 bis 7,5, aufweisen.
-
In
erfindungsgemäß bevorzugter
Weise beträgt
die Dichte der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
bei einer Temperatur von 20 °C
1 bis 1,4 g/ml, insbesondere 1,025 bis 1,35 g/ml, vorzugsweise 1,05
bis 1,3 g/ml, bevorzugt 1,075 bis 1,25 g/ml, ganz besonders bevorzugt
1,1 bis 1,225 g/ml.
-
Weiterhin
kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung
bei einer Temperatur von 20 °C
eine dynamische Viskosität
bei 20 °C
von 5 bis 1.000 mPas, insbesondere 5 bis 500 mPas, vorzugsweise
7,5 bis 100 mPas, bevorzugt 7,5 bis 50 mPas, besondere bevorzugt
10 bis 20 mPas, aufweisen.
-
Weiterhin
kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung
bei einer Temperatur von 20 °C
einen Brechungsindex von 1,2 bis 1,7, insbesondere 1,25 bis 1,6,
bevorzugt 1,3 bis 1,5, aufweisen.
-
Aufgrund
der vorgenannten Eigenschaften, insbesondere hinsichtlich des pH-Wertes, der Dichte
sowie der dynamischen Viskosität,
eignet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung
in besonderer Weise zur Verwendung als Blockierungsmittel für Katheter.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorgesehene Viskosität führt gleichermaßen dazu,
daß die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
in einfacher Weise in den Katheter eingebracht werden kann.
-
Gemäß einer
erfindungsgemäß besonders
bevorzugten Ausführungsform
ist die Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung, welche
in Form einer flüssigen
Zubereitung vorliegt, durch die folgende Rezeptur gekennzeichnet,
wobei alle nachstehend genannten Mengenangaben jeweils auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung
bezogen sind, wobei die Rezeptur in Kombination enthält:
- (a) Triclosan, insbesondere in Mengen von 0,01
bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 3 Gew.-%. vorzugsweise 0,1 bis
2 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 1 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis
0,5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 0,4 Gew.-%, bezogen
auf das Gewicht der Zusammensetzung, und
- (b) mindestens ein Polyol, insbesondere wobei das mindestens
eine Polyol ein Polyalkylenglykol, vorzugsweise ein Polyethylenglykol,
insbesondere mit einer mittleren Molmasse (mittlerem Molekulargewicht)
von 300 bis 1.000 g/mol, insbesondere 325 bis 750 g/mol, bevorzugt
350 bis 600 g/mol, besonders bevorzugt 375 bis 450 g/mol, ganz besonders
bevorzugt etwa 400 g/mol, ist, und/oder insbesondere wobei das mindestens
eine Polyol in Mengen von 45 bis 95 Gew.-%, insbesondere 50 bis
90 Gew.-%, vorzugsweise 55 bis 85 Gew.-%, bevorzugt 60 bis 85 Gew.-%,
besonders bevorzugt 65 bis 80 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 70
bis 80 Gew.-%, vorliegt, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung,
insbesondere
wobei das Mengenverhältnis
von (a) Triclosan einerseits zu (b) dem mindestens einen Polyol, vorzugsweise
Polyethylenglykol, andererseits in der Zusammensetzung im Bereich
von 1:10.000 bis 1:10, insbesondere 1:2.000 bis 1:20, vorzugsweise
1:1.000 bis 1:50, bevorzugt 1:500 bis 1:100, besonders bevorzugt 1:300
bis 1:200, liegt.
-
Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
eignet sich insbesondere zur Verwendung als Blockiermittel im Sinne
der vorgenannten Definition für
Katheter, insbesondere Harnblasenkatheter, wobei es sich diesbezüglich vorzugsweise
um Dauerkatheter der vorgenannten Art handelt, welche vorzugsweise
im Rahmen einer Langzeitkatheterisierung appliziert werden.
-
Die
Dauerkatheter können
insbesondere in Form von Ballonkathetern vorliegen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung
eignet sich somit zum Auffüllen
von Blockierungseinrichtungen, insbesondere in Form von Blockierungserweiterungen,
vorzugsweise Blockierungsballonen, von Kathetern, insbesondere Harnblasenkathetern,
vorzugsweise Dauerkathetern der vorgenannten Art. Dabei kann die
Zusammensetzung beispielsweise mit Hilfe einer Spritze oder dergleichen über ein
Schlauchsystem in die Blockierungseinrichtung des Katheters appliziert
werden, was zu einer Dilatation bzw. Erweiterung derselbigen und
somit zu einem Blockieren bzw. zu einer Blockung des Katheters nach
erfolgter Applikation in die Harnblase führt.
-
Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
eignet sich zur Verhinderung und/oder Verringerung von insbesondere
während
der Applikationsdauer hervorgerufenen bzw. auftretenden Inkrustationen
an Kathetern, insbesondere Harnblasenkathetern, vorzugsweise Dauerkathetern,
insbesondere wobei es sich bei der Inkrustation um eine bakteriell
hervorgerufene Inkrustation handelt. Hierbei kommen insbesondere
die zuvor genannten Bakterien bzw. Bakterienstämme in Betracht, welche ein
den im Urin vorhandenen Harnstoff spaltendes Enzym, insbesondere
Urease, aufweisen. Insbesondere handelt es sich bei dem Bakterium
um Proteus mirabilis.
-
Was
die Zusammensetzung nach der Erfindung weiterhin anbelangt, so ist
diese vorzugsweise dosierfertig bzw. applikationsfertig in ein Behältnis eingebracht.
Dabei können
die Behältnisse
beispielsweise in Form von sterilen Spritzen oder dergleichen vorliegen.
Die Volumengröße der Zusammensetzung
kann in den Behältnissen
1 bis 50 ml, insbesondere 2 bis 30 ml, bevorzugt 5 bis 15 ml, besonders
bevorzugt etwa 10 ml, betragen, je Behältnis bzw. Applikationseinheit
(Dosiereinheit).
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft – gemäß einem
weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung – gleichermaßen ein
Behältnis,
welches die erfindungsgemäße Zusammensetzung
enthält.
Das erfindungsgemäße Behältnis kann
insbesondere in Form einer Spritze, vorzugsweise einer sterilen
Spritze, vorliegen. Dabei kann das Behältnis eine Anschlußvorrichtung
für die
der Versorgung der Erweiterungsvorrichtung des Katheters dienenden
Versorgungsvorrichtung, beispielsweise in Form eines Schlauches,
aufweisen. Das erfindungsgemäße Behältnis sollte
vorzugsweise einen sterilen Verschluß aufweisen.
-
Gemäß einem
noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung gleichermaßen eine
Vorrichtung zur Katheterisierung, insbesondere zur Katheterisierung
der Harnblase, welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält. Diesbezüglich kann
es vorgesehen sein, daß die
erfindungsgemäße Vorrichtung
beispielsweise einen Katheter, vorzugsweise einen Dauerkatheter
mit einer Aufnahmevorrichtung für
die erfindungsgemäße Zusammensetzung,
beispielsweise in Form einer Blockierungseinrichtung, vorzugsweise
eines Blockierungsballons, und/oder mit einer Versorgungsvorrichtung
für den Blockierungsballon,
beispielsweise in Form eines Schlauches, aufweist. Über diesen
Zuführschlauch
kann das Befüllen
oder Entleeren des Blockierungsballons mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
durchgeführt
werden.
-
Bei
dem im Rahmen der erfindungsgemäßen Vorrichtung
eingesetzten Katheter kann es sich somit um einen für die Langzeitkatheterisierung
vorgesehenen Dauerkatheter handeln, welcher beispielsweise als transurethaler
oder suprapubischer Blasenkatheter ausgebildet sein kann. Das zur
Herstellung des Katheters eingesetzte Material kann dabei insbesondere
eine flexible Zusammensetzung, wie Latex, Polyvinylchlorid und/oder
Silikon, sein. Zudem kann es vorgesehen sein, daß der im Rahmen der erfindungsgemäßen Vorrichtung
eingesetzte Katheter zudem eine hydrophile Beschichtung aufweist,
welche die Gleitfähigkeit
zusätzlich erhöht. Diesbezüglich kann
auch eine dünne
Beschichtung aus einem diamantähnlichen
Kohlenstoff ("diamond-like-carbon") versehen werden,
was zu einer weiteren Reduzierung der Keimbesiedlung auf dem Katheter
führen
kann. Bei der Auswahl des Materials ist zu beachten, daß die Diffusion
der Wirksubstanz der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere
von Triclosan, durch die Katheterwandung nicht negativ beeinträchtigt ist.
-
Was
den Katheter, insbesondere Harnblasenkatheter anbelangt, so kann
dieser im Falle einer zuvor beschriebenen Zweiwegekonstruktion beispielsweise
derart konzipiert sein, daß der
insbesondere zur Harnableitung dienende Schlauch von dem zur Versorgung
der Ballonvorrichtung dienenden Schlauch geführt bzw. umhüllt ist.
Mit anderen Worten kann der zur Harnableitung dienende Schlauch
gewissermaßen
vollumfänglich von
dem zur Versorgung der Erweiterungsvorrichtung dienenden Schlauch,
welcher die erfindungsgemäße Zusammensetzung
beinhaltet bzw. führt,
umgeben sein. Hierdurch wird eine ganzflächige Diffusion der Wirksubstanzen
auch durch die Wandung des zur Harnableitung dienenden Schlauches
gewährleistet.
-
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung – gemäß einem wiederum weiteren Aspekt
der vorliegenden Erfindung – ist
die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
als Blockiermittel für Katheter,
insbesondere Harnblasenkatheter, vorzugsweise Dauerkatheter, insbesondere
in Form von Ballonkathetern bzw. zum Befüllen von Blockierungseinrichtungen
von Kathetern, insbesondere in Form von Blockierungserweiterungen,
vorzugsweise Blockierungsballonen.
-
Dabei
ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung gelungen, die Zusammensetzung
derart abzustimmen, daß eine
gezielte, kontrollierte und langfristig sichergestellte Abgabe der
Wirksubstanz durch die Wandung des Katheters in die Umgebung ermöglicht wird,
so daß die
Wirksubstanz ihre antimikrobielle Wirkung in bezug auf Inkrustationen
verursachende Erreger bzw. Bakterien zu entfalten.
-
Was
die erfindungsgemäße Verwendung
weiterhin anbelangt, so kann das Befüllen der Blockierungseinrichtung
bzw. des Ballons des Katheters nach Setzen bzw. Einführen des
Katheters in die Harnblase durchgeführt werden zu Zwecken des Be-
bzw. Auffüllens
der Blockierungseinrichtung kann beispielsweise eine vorzugsweise
sterile Spitze der vorgenannten Art verwendet werden.
-
Die
bezüglich
des Auffüllens
des Ballons verwendete Menge bzw. das diesbezügliche Volumen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
kann dabei in Abhängigkeit
von dem jeweiligen Katheter variiert werden bzw. auf diesen abgestimmt
werden. Im allgemeinen beträgt
das in den Katheterballon applizierte Volumen etwa 1 bis 50 ml.
-
Schließlich betrifft
die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
bzw. der erfindungsgemäßen Vorrichtung
zur Verhinderung bzw. Verringerung von insbesondere während der
Applikationsdauer des Katheters hervorgerufenen Inkrustationen am
Katheter, insbesondere an einem Harnblasenkatheter, wobei es sich
diesbezüglich – wie zuvor
geschildert – vorzugsweise
um einen Dauerkatheter handelt.
-
Die
mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
ausgestatteten Kathetersysteme können über eine
im Vergleich zum Stand der Technik signifikant verlängerte Applikationsdauer
eingesetzt werden, so daß ein
häufiger
Wechsel des Katheters vermieden wird. Dies führt zusätzlich zu einer deutlichen
Kostenreduktion bei gleichzeitig verbessertem Befinden des Patienten,
insbesondere da aufgrund der Vermeidung bzw. Verringerung von Inkrustationen
bei spielsweise beim Entfernen bzw. Ziehen des Katheters deutlich
weniger Schmerzen auftreten und das Gewebe im Kontaktbereich des
Katheters nicht beschädigt
wird.
-
Weitere
Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen sowie Vorteile der
vorliegenden Erfindung sind für
den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne weiteres erkennbar
und realisierbar, ohne daß er dabei
den Rahmen der Erfindung verläßt.
-
Ausführungsbeispiele:
-
Im
Rahmen von seitens der Anmelderin durchgeführten Ausführungsbeispielen bzw. Wirksamkeitsstudien
wurde die herausragende Wirkung einer Zusammensetzung nach der vorliegenden
Erfindung auf Basis der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination unter
Verwendung eines Blasenmodells sowie im Rahmen eines Einsatzes am
Patienten belegt.
- 1. Im Rahmen einer ersten
Versuchsreihe wurden verschiedene Zusammensetzungen an einem Blasenmodell
getestet. Diesbezüglich
wurden Ballonkatheter aus weichem Silikon (Modell Ch. 14 Uro 1.100-14, MTR, Medizintechnik
GmbH, Reutlingen) sowie als Blasenersatz Infusionsbeutel mit einem
Volumen von 3.000 ml (IV-Container, iphas Pharma-Verpackung, Würselen)
verwendet.
-
Zur
Versuchsdurchführung
wurden die Katheter in eine kleine Zuführung der IV-Container eingeklebt. Die
Ballons wurden anschließend
mit je 10 ml der nachfolgend beschriebenen Zusammensetzung gefüllt. Über eine
zweite Zuführung
wurde künstlicher
Urin in die IV-Container eingefüllt,
bis das "Auge" der Katheter – also die
in das Blasenmodell eingeführte Öffnung des
Katheters – vom
Flüssigkeitsspiegel
erreicht wurde. Anschließend
wurde die Lösung
im IV-Container mit Proteus mirabilis angeimpft. Über eine
Peristaltikpumpe wurde künstlicher
Urin mit einer Flußrate
von etwa 0,5 ml pro Minute kontinuierlich bis zum Ende der Laufzeit
von 72 h zugeführt.
Im Abstand von ca. 24 h wurde die Keimzahl im IV-Container, der
pH-Wert im IV-Container und die Katheter in bezug auf Verstopfungen
kontrolliert und dokumentiert.
- (a) Im Rahmen
von zwei Placebountersuchungen, bei welcher eine Blockerzusammensetzung
ohne Verwendung von Triclosan und ohne Polyol eingesetzt wurde,
trübte
sich der künstliche
Urin in den IV-Containern nach 12 h ein, der pH-Wert stieg bis 24
h nach dem Start von 5,8 auf 9 an. Die Keimzahl war bis zur ersten
Bestimmung nach 24 h bereits auf über 100 Millionen keimbildende
Einheiten pro Milliliter (KBE/ml) angewachsen. Nach 30 bis 40 h
waren die Katheter der Placebogruppen durch Ablagerungen blockiert,
der Versuch wurde an dieser Stelle abgebrochen.
- (b) Im Rahmen einer zweiten Versuchsreihe wurden Blockerzusammensetzungen
mit verschiedenen Triclosanmengen (0,3 Gew.-%, 1 Gew.-%, 5 Gew.-%)
und mit einem relativ niedrigen Polyethylenglykolgehalt von 5 Gew.-%
eingesetzt, wobei das verwendete Polyethylenglykol (Macrogol 400)
eine mittlere Molmasse von etwa 400 g/mol aufwies. Im einzelnen:
Zusammensetzung
A: Triclosan | 0,3
Gew.-% |
Polyethylenglykol,
M = 400 g/mol | 5
Gew.-% |
gereinigtes
Wasser | 94,7
Gew.-% |
Zusammensetzung
B: Triclosan | 1
Gew.-% |
Polyethylenglykol,
M = 400 g/mol | 5
Gew.-% |
gereinigtes
Wasser | 94
Gew.-% |
Zusammensetzung
C: Triclosan | 5
Gew.-% |
Polyethylenglykol,
M = 400 g/mol | 5 Gew.-% |
gereinigtes Wasser | 90 Gew.-% |
-
Der
pH-Wert stieg in dem Versuch mit der Zusammensetzung A bis 24 h
nach dem Start von 5,8 auf 7,2 und nach 72 h auf 7,8; die Keimzahl
war bis zur ersten Bestimmung nach 24 h auf 10 Millionen KBE/ml
und nach 72 h auf 18 Millionen KBE/ml angestiegen. Nach etwa 50
h waren an den Kathetern geringe Inkrustationen zu beobachten.
-
In
bezug auf die Zusammensetzung B wurde ein Anstieg des pH-Werts bis 24 h nach
dem Start von 5,8 auf 7,6 und nach 72 h auf 7,8 beobachtet. Die
Keimzahl wuchs nach der ersten Bestimmung nach 24 h auf 9,5 Millionen
KBE/ml an und erreichte nach 72 h einen Wert von 16 Millionen KBE/ml.
Die Katheter zeigten geringfügige
Inkrustationen, wobei der harnableitende Schlauch jedoch nicht verstopft
war.
-
Schließlich wurde
in bezug auf die Zusammensetzung C ein Anstieg des pH-Wertes von
5,8 auf 7,5 nach 24 h und auf 7,8 nach 72 h beo bachtet. Die Keimzahl
stieg von 9,5 Millionen KBE/ml nach 24 h auf 15,5 Millionen KBE
nach 72 h.
-
Die
Versuche zeigen, daß bereits
bei einer Konzentration von 0,3 Gew.-% Triclosan ein signifikanter Effekt
zu beobachten ist. Aufgrund des geringen Polyethylengehaltes kam
es zu einer leichten Bakterienvermehrung einhergehend mit einer
geringfügigen
Inkrustation.
- (c) Weiterhin wurden Zusammensetzungen
in der zuvor beschriebenen Weise untersucht, welche bei einem konstanten
Triclosangehalt von 0,3 Gew.-% variable Polyethylenglykolgehalte
aufwiesen. Als Polyethylenglykol wurde auch hier ein Polyethylenglykol
mit einer Molmasse von 400 g/mol (Macrogol 400) eingesetzt. Im einzelnen:
Zusammensetzung
D: Triclosan | 0,3
Gew.-% |
Polyethylenglykol,
M = 400 g/mol | 5
Gew.-% |
gereinigtes
Wasser | 94,7
Gew.-% |
Zusammensetzung
E: Triclosan | 0,3
Gew.-% |
Polyethylenglykol,
M = 400 g/mol | 25
Gew.-% |
gereinigtes
Wasser | 74,7
Gew.-% |
Zusammensetzung
F Triclosan | 0,3
Gew.-% |
Polyethylenglykol,
M = 400 g/mol | 45
Gew.-% |
gereinigtes
Wasser | 54,7
Gew.-% |
-
Zusammensetzung
D, welche der Zusammensetzung A im vorgenannten Versuchsbeispiel
b) entsprach, führte
zu vergleichbaren Ergebnissen: Es wurde ein Anstieg des pH-Wertes
von 5,8 auf 7,1 nach 24 h und auf 7,7 nach 72 h beobachtet. Die
Keimzahl stieg von 10,5 Millionen KBE/ml nach 24 h auf 17,5 Millionen KBE/ml
nach 72 h.
-
Es
wurden geringe Inkrustationserscheinungen beobachtet.
-
In
bezug auf die Zusammensetzung E ergab sich ein etwas geringerer
Anstieg sowohl in bezug auf den pH-Wert als auch hinsichtlich der
Anzahl der koloniebildenden Einheiten im Vergleich zu der Zusammensetzung
D: So stieg der pH-Wert 24 h nach Versuchsbeginn von 5,8 auf 6,2
und nach 72 h auf 6,9 an. Die Anzahl der koloniebildenden Einheiten
stieg von 10 Millionen KBE/ml nach 24 h auf 12 Millionen KBE/ml
nach 72 h an. Inkrustationen konnten nur im geringen Umfang beobachtet
werden.
-
In
bezug auf die Zusammensetzung F konnten nochmals verbesserte Werte
ermittelt werden: Es resultierte ein Anstieg des pH-Werts von 5,8
auf 6,2 nach 24 h und auf 6,5 nach 72 h. Die Keimzahl stieg von
3 Millionen KBE/ml nach 24 h auf 4 Millionen KBE nach 72 h. Inkrustationen
waren praktisch nicht zu beobachten.
-
Die
Versuchsreihe c) zeigt einen signifikanten Einfluß der Polyethylenglykolgehalte
auf die Wirksamkeit der Zusammensetzung. Mit zunehmendem Polyethylenglykolgehalt
ist ein stärkerer
antimikrobieller Effekt der Zusammensetzung zu beobachten, wobei
insbesondere auch die Langzeitwirkung verbessert ist.
-
Dies
kann, ohne sich auf diese Theorie festlegen zu wollen und wie bereits
ausgeführt,
damit begründet
werden, daß das
Triclosan gewissermaßen
in eine durch das Polyethylenglykol ausgebildete Matrix eingelagert
wird und somit eine kontrollierte bzw. retardierte Freisetzung von
Triclosan stattfinden kann, was insbesondere zu einer Verbesserung
der Langzeitwirkung führt.
- (d) Im Rahmen einer weiteren Versuchsserie
wurden Zusammensetzungen untersucht, bei denen die Summe der Gewichtsanteile
von Triclosan und Polyethylenglykol (Macrogol 400) 75 Gew.-% betrugen.
Auch in dieser Versuchsreihe wurden die Mengen an Triclosan im Bereich
von 0,3 Gew.-% bis 5 Gew.-% variiert. Zu den Zusammensetzungen im
einzelnen:
Zusammensetzung
G: Triclosan | 0,3
Gew.-% |
Polyethylenglykol,
M = 400 g/mol | 74,7
Gew.-% |
gereinigtes
Wasser | 25
Gew.-% |
Zusammensetzung
H: Triclosan | 1
Gew.-% |
Polyethylenglykol,
M = 400 g/mol | 74
Gew.-% |
gereinigtes
Wasser | 25
Gew.-% |
Zusammensetzung
I: Triclosan | 5
Gew.-% |
Polyethylenglykol,
M = 400 g/mol | 70
Gew.-% |
gereinigtes
Wasser | 25
Gew.-% |
-
Auch
der pH-Wert stieg bei den verschiedenen Triclosanansätzen der
Zusammensetzung G bis I nur langsam an und erreichte nach 24 h einen
pH-Wert von 6,0 (ausgehend von 5,8). Zum Ende der Laufzeit nach 72
h ergab sich für
sämtliche
Zusammensetzungen G bis I ein pH-Wert von etwa 6,2. Was die Keimzahl
betrifft, so wuchs diese in bezug auf Zusammensetzung G auf maximal
0,3 Millionen KBE/ml nach 72 h, während sie in bezug auf Zusammensetzung
H auf 0,5 Millionen KBE/ml nach 72 h und in bezug auf die Zusammensetzung I
auf 0,6 Millionen KBE/ml nach 72 h wuchs. Inkrustationen waren nicht
zu beobachten. Die Katheter blieben bis zur Beendigung der Versuchsdauer
vollständig
frei von Inkrustationen.
- (e) Schließlich wurde
eine Versuchsreihe unter Verwendung von Triclosan und kurzkettigen
Alkoholen, wie Ethanol und Propanol (nicht erfindungsgemäß) durchgeführt. Im
einzelnen:
Zusammensetzung
J (Vergleich): Triclosan | 0,3
Gew.-% |
Ethanol | 74,7 Gew.-% |
gereinigtes Wasser | 25 Gew.-% |
Zusammensetzung
K (Vergleich): Triclosan | 0,3
Gew.-% |
Propanol | 74,7 Gew.-% |
gereinigtes Wasser | 25 Gew.-% |
-
In
diesen Vergleichstests wurde in bezug auf beide Zusammensetzungen
eine Erhöhung
des pH-Wertes von 5,8 auf 6,8 nach 24 h und auf 7,5 nach 72 h beobachtet
werden. Was die Keimzahl anbelangt, so konnte für die Zusammensetzung J ein
Wert von 9, Millionen KBE/ml nach 24 h und 9,5 Millionen KBE/ml
nach 72 h beobachtet werden. In bezug auf die Zusammensetzung K
betrug die Keimzahl nach 24 h 8 Millionen KBE/ml und nach 72 h 9,5
Millionen KBE/ml.
-
Insgesamt
zeigen die Ergebnisse eine deutliche Wachstumshemmung in bezug auf
Proteus mirabilis für
die Triclosanlösungen
an. Dabei ist insbesondere zu beobachten, daß der keimhemmende Effekt,
welcher mit einer geringeren Veränderung
des pH-Wertes sowie einer geringeren Inkrustationsbildung einhergeht,
nur geringfügig
von der gewählten
Triclosanmenge abhängt.
So liegt das Wirkoptimum für
Triclosan bereits bei sehr kleinen Gehalten bzw. Konzentrationen
vor. Denn bereits bei einer Triclosanmenge von 0,3 Gew.-% ist ein
signifikanter Effekt zu beobachten, wie es anhand der Zusammensetzungen
A und D zu sehen ist, der durch höhere Gehalte kaum noch gesteigert
werden kann.
-
Weiterhin
kann festgestellt werden, daß der
antimikrobielle Effekt und damit die Verhinderung von Inkrustationen
deutlich von dem Gehalt bzw. der Konzentration des Polyols – im vorliegenden
Fall ein Polyethylenglykol mit einer mittleren Molmasse von 400
g/mol (Macrogol 400) – beeinflußt wird.
So ist mit steigendem Polyethylenglykolgehalt eine Steigerung der
antimikrobiellen Wirksamkeit der Zusammensetzung zu beobachten.
Insbesondere für
Konzentrationen von Polyethylenglykol von mindestens 45 Gew.-% ist
eine sehr gute antimikrobielle Wirkung zu beobachten. Insgesamt
ist somit festzustellen, daß bereits
bei geringen Triclosankonzentrationen eine hohe Effektivität vorliegt,
welche durch das Vorhandensein von Polyethylenglykol insbesondere
in Konzentrationen von mindestens 45 Gew.-% in signifikanter Weise
gesteigert werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß die Verwendung
eines Polyols gegenüber
der Verwendung von kurzkettigen Alkoholen zu einer signifikanten
Steigerung der Wirksamkeit führt.
- 2. In einem weiteren Versuchskomplex wurde
der Einfluß der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung
G sowie der Vergleichszusammensetzung J gemäß Versuchskomplex 1.) auf die
Haltbarkeit von Kathetern der zuvor beschriebenen Art untersucht.
Diesbezüglich
wurden Katheter mit den jeweiligen Zusammensetzungen befüllt und über einen
Zeitraum von drei Monaten bei Raumtemperatur gelagert. Während die
Katheter, welche mit der Zusammensetzung J gefüllt waren, zum Ende des Versuchszeitpunkts
teilweise eine gelbliche Verfärbung
der Katheterwandung aufwiesen und das Silikonmaterial des Katheters
in einigen Bereichen porös
wurde, konnte in bezug auf die erfindungsgemäße Zusammensetzungen G keinerlei
Veränderungen
in bezug auf das Kathetermaterial beobachtet werden.
- 3. Schließlich
wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung G sowie
der Vergleichszusammensetzung J gemäß Versuchskomplex 1.) an Kathetern
untersucht, die zuvor Probanden appliziert bzw. gelegt wurden. Die
Katheter wurden entweder mit der Zusammensetzung G oder mit der
Zusammensetzung J geblockt. Der Katheter wurde nach einer Woche
entfernt und begutachtet.
-
In
bezug auf die Vergleichszusammensetzung J waren deutliche Inkrustationen
zu beobachten und der harnableitende Schlauch des Katheters wies
deutliche Anzeichen einer durch Inkrustationen verursachten Verengung
auf, wobei der Katheter jedoch noch nicht vollständig verschlossen war. Zudem
klagten die Probanden über
Schmerzen nicht nur während
des Entfernens des Katheters sondern auch während der Applikationsdauer,
was insbesondere mit dem vergleichsweise aggressiven kurzkettigen
Alkohol zusammenhängen kann.
Diesbezüglich
zeigte eine durchgeführte
Spiegelung des Urogenitaltraktes deutliche Reizungen im Bereich
des Harnleiters und des Mündungsbereiches
des Harnleiters in die Harnblase.
-
Demgegenüber zeigten
die Katheter, welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung G enthielten, auch
nach einer Applikationsdauer von einer Woche keine sichtbaren Inkrustationen
auf. Die Probanden empfanden das Ziehen des Katheters als weniger
schmerzhaft. Eine durchgeführte
Spiegelung des Urogenitaltraktes zeigte keine signifikante Veränderung
bzw. Reizung im Bereich des Harnleiters bzw. im Bereich der Harnleitermündung in
die Blase.
-
Auch
dieser Test belegt somit die besonders gute Wirkung der erfindungsgemäßen Kombination
gemäß Zusammensetzung
G im Vergleich zur Vergleichszusammensetzung J.
-
Insgesamt
zeigen die durchgeführten
Versuchsreihen die hervorragende, synergistische Wirkung der erfindungsgemäßen binären Kombination
gegenüber
den jeweiligen Kontrollexperimenten.