DE2003578A1 - 2,4-Diamino-5(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine prepn - antibacterial and sulphonamide potentiator - Google Patents
2,4-Diamino-5(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine prepn - antibacterial and sulphonamide potentiatorInfo
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Abstract
Description
B e s c h r e i b u n g VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2,4-DIAMINO-5-(3',4',5 METHOXYBENZYL)-PYRIMIDIN Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin der Formel 62/126 alt./Fné Es ist bekannt, daß die Verbindung der Formel I eine antibakterielle Wirkung (B. Roth e-t al., J. Med. Pharm.DESCRIPTION PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 2,4-DIAMINO-5- (3 ', 4', 5 METHOXYBENZYL) -PYRIMIDINE The invention relates to a process for the production of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5 '-trimethoxybenzyl) pyrimidine of the formula 62/126 alt./Fné It is known that the compound of the formula I has an antibacterial effect (B. Roth et al., J. Med. Pharm.
Chem. 2, 1103 /1962/) und eine sulfonamid-potenzierende Wirkung (S. R. M. Bushby und G. M. Hitchings, Brit. J. Pharm.Chem. 2, 1103/1962 /) and a sulfonamide potentiating effect (p. R. M. Bushby and G. M. Hitchings, Brit. J. Pharm.
Chem. 33, 72 /1968/) aufweist. Dementsprechend wird diese Verbindung auch therapeutisch verwendet.Chem. 33, 72/1968 /). Accordingly, this connection becomes also used therapeutically.
Nach Literaturangaben kann dieee Verbindung in den drei nachstehenden Wegen hergestellt werden: a/ Nach dem in der britischen Patentschrift Nr. According to the literature, the compound can be in the following three Ways to be made: a / According to the procedure described in British Patent No.
875 562 beschriebenen Verfahren wird die 3,4,5-Trimethoxy--zimtsäure esterifiziert, wonach der Ester durch Hydrierung in ß-3,4,5-Trimethoxyphenyl-propionsäurester übergeführt wird. Diese Verbindung wird auf dem alpha-Kohlenstoffatom mit Ameisensäureäthylester in Gegenwart von Natriumnaphtalin formyliert. Das erhaltene alpha-Formyl-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionsäure-äthylester wird mit Guanidin kondensiert und das erhaltene 2-Amino-4-hydroxy-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wird mit Phosphoroxychlorid behandelt. Aus der erhaltenen Chlorverbindung erhält man die Verbindung der Formel I durch Behandlung mit Ammonia, b/ Gemäß einem anderen Verfahren (britische Patentschrift Nr. 957 797) wird das 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd mit ß-Äthoxy-propionitril kondesiert, wonach das erhaltene α-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-äthoxy-propionitril mit Guanidin umgesetzt wird. Auf diese Weise wird die Verbindung der Formel I mit einer Ausbeute von 24,4 % erhalten.875 562 described method is the 3,4,5-trimethoxycinnamic acid esterified, after which the ester by hydrogenation in ß-3,4,5-trimethoxyphenyl propionic acid ester is convicted. This compound is on the alpha carbon atom with ethyl formate formylated in the presence of sodium naphthalene. The ethyl alpha-formyl-ß- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propionate obtained is condensed with guanidine and the resulting 2-amino-4-hydroxy-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine is treated with phosphorus oxychloride. Obtained from the obtained chlorine compound one the compound of formula I by treatment with ammonia, b / According to another Process (British Patent No. 957,797) is the 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde condensed with ß-ethoxy-propionitrile, after which the α- (3,4,5-trimethoxy-benzal) -ß-ethoxy-propionitrile obtained is reacted with guanidine. In this way, the compound of formula I with obtained a yield of 24.4%.
Man geht auch gemäß dem in der niederländischen Patentanmeldung Nr. 6 514 178 beschriebenen Verfahren in Ehnlicher Weise vor, mit dem Unterschied, daß das als Zwischenprodukt erhaltene α-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-äthoxypropionitril zunächst in Gegenwart von Natriumalkoholat isomeriert, danach durch Addition von Alkohol das 3,4,5-Trimethoxybenzylcyanacetaldehyd-dialkylacetal erhalten und diese Verbindung mit Guanidin umgesetzt wird. Auf diese Weise erhält man die Verbindung der Formel 1 mit einer Ausbeute von 38,0 %. One also proceeds according to the procedure described in Dutch patent application no. 6 514 178 described the procedure in a similar manner, with the difference that the α- (3,4,5-trimethoxy-benzal) -ß-ethoxypropionitrile obtained as an intermediate isomerized first in the presence of sodium alcoholate, then by addition of Alcohol obtained the 3,4,5-trimethoxybenzylcyanacetaldehyde dialkyl acetal and this Compound with guanidine is reacted. This is how you get the connection of formula 1 with a yield of 38.0%.
c/ Gemäß dem dritten Verfahren (niederländische Patentanmeldung Nr. 6 615 287) wird das ?,4,5-Trirnethoxy--benzaldehyd mit Cyanacet2ldehyd-dialkylacetal kondensiert. c / According to the third method (Dutch patent application no. 6 615 287) is?, 4,5-trimethoxy-benzaldehyde with cyanoacet2ldehyd-dialkyl acetal condensed.
Das erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-benzal-cyanacetalaldehyd--dialkylacetal wird durch Hydrierung in 3,4,5-Trimethoxybenzyl-cyanataldehyd-dialkylacetal umgewandelt und die letztere Verbindung wird mit Guanidin umgesetzt.The 3,4,5-trimethoxy-benzal-cyanoacetalaldehyde obtained - dialkyl acetal is converted into 3,4,5-trimethoxybenzyl-cyanate aldehyde dialkyl acetal by hydrogenation and the latter compound is reacted with guanidine.
Die Nachteile dieser bekannten Verfahren sind wie folgt: Bei dem Verfahren a) wird das Endprodukt in 6 Schritten erhalten; wobei noch zu beachten ist, daß die als Ausgangsverbindung angewendete 3,4,5-Trimethoxy-simtsäure selbst in einer zweischrittigen Synthese erhalten wird (das 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäurechlorid wird in einer Rosenmund-Reduktion in 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd übergeführt und die letztere Verbindung wird mit Malonsäure in einer Knoevenagel-Reaktion umbesetzt.) So beansprucht man zur Herstellung der Verbindung der Formel 1 8 Schritte, wobei auch die einzelnen Teilprozesse weitere Nachteile aufweisen: 1) Die Formylierung des 3,4,5-Trimethoxy-phenyl--propionsaure-äthylesters muß mit Hilfe von Natriumnaphtalin in Gegenwart von über Natrium getrockneten Äther durchgeführt werden, wobei das Äther infolge der freiwerdenden Reaktionswärme zum Sieden kommt, Diese Reaktion ist also wegen des leicht anzündbarenp Lösungsmittels noch erhöht schwieriger. The disadvantages of these known methods are as follows: In the Process a) the end product is obtained in 6 steps; whereby still to be observed is that the 3,4,5-trimethoxy-sythic acid used as the starting compound itself is obtained in a two-step synthesis (the 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride is converted into 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde in a Rosenmund reduction and the latter compound is repopulated with malonic acid in a Knoevenagel reaction.) Thus one claims 8 steps for the preparation of the compound of formula 1, wherein the individual sub-processes also have further disadvantages: 1) The formylation of the 3,4,5-trimethoxyphenyl-propionic acid ethyl ester must with the help of sodium naphthalene be carried out in the presence of ether dried over sodium, the Ether comes to the boil as a result of the released heat of reaction, this reaction is therefore even more difficult because of the easily ignitable solvent.
2) Nach Umwandlung der Hydroxylgruppe in Stellung 4 in Chlor bedeutet der Austausch der letzteren gegen eine Aminogruppe bei 175 °C unter Druck besonders von apparativem Gesichtspunkt aus ein schwieriges Problem. Infolge die ser Nachteile beträgt die Gesamtausbeute des Verfahrens, einerseits wegen der sechs bzw. acht Reaktionsschritte, an dererseits wegen der schwierig durchführbaren Reaktionen -gemäß unseren Versuchsangaben - einen außerohrentlich niedrigen Wert von 4-6 %;in der Patentschrift wird keine Angabe ueber die Ausbeute angegeben. 2) After conversion of the hydroxyl group in position 4 in chlorine means the exchange of the latter for an amino group at 175 ° C under pressure especially a difficult problem from an apparatus point of view. As a result of these disadvantages is the overall yield of the process, on the one hand because of the six or eight Reaction steps, on the other hand because of the difficult to carry out reactions -accordingly our experimental information - one out of the ear low value of 4-6%; the patent specification does not give any information about the yield.
Der größte Nachteil des Verfahrens b/ besteht darin, daß das als Ausgangsverbindung verwendete 3,4,5-Trimethoxy--benzaldehyd eine schwierig herstellbare Verbindung ist, die gemäß der Literatur am besten entweder aus 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid (das ebenfalls separat herzustellen ist) durch Rosenmund-Reduktion, oder durch den oxydativen Abbau des 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure-hydrazide (das aus dem aus der Säure erhaltenen Ester hergestellt wird) erhalten werden kann. Die Bedingungen der Rosenmund-Reduktion, d. h. die Einführung von trockenem Wasserstoffgas bei einer Temperatur von 140 °C in ein Reaktionsgemisch, das einen Palladium/Eariumsulfat Katalysator in feiner Verteilung enthält - besonders mit größeren Mengen an Reaktionskomponenten -, schwierig zu erfüllen sind; andererseits ist das Endprodukt im allgemeinen verunreinigt und seine Reinigung ist kompliziert und mit Verlusten verbunden (W. Freudenberg, Chem, Ber. 82, 1184 /1952/). Zum oxidativen Abbau des 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure-hydrazids benötigt man große Volumina, wobei das Reaktionsgemisch heterogen ist, und die Reaktion nicht bei großen Umsätzen durchgeführt werden kann (N. J. Kubrjatshowa, Zeurnal Obscsej Khimi 29, 1885 /1959/; L. Kalb, und 0. Gross, Chem. Ber. 59, 734 /1926/.) und die Ausbeute niedrig ist, wahrscheinlich darum, weil ein Teil des erhaltenen Aldehyds mit dem: als Ausgangsverbindung verwendeten Säurehydrazid in Reaktion tritt. Die Ausbeute der Reaktion zwischen dem 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd und dem ß-Äthoxy-propionitril beträgt 87 % laut der britischen Patentschrift Nr, 957 797; in unseren Laboratorien wurde aber durch zahlreiche Experimente bestätigt, daß höchstens Ausbeuten von 65-70 %, die in der holländischen Patentanmeldung Nr. 6 514 178 beschrieben sind, reproduziert werden können. Die Kondensation von α-3,4,5-Trimethoxy-ß-äthoxy--proplonitril mit Guanidin ergibt das Endprodukt mit einer niedrigen (28 %) Ausbeute Palls man gemäß der holländischen Patentanmeldung Nr. 6 514 178 vorgeht, d. h. das α-3,4,5-Trimethoxy-benzalß-äthoxy-propionitril zuerst in Gegenwart von Natriumalkoholat isomerisiert und darauffolgend das durch Addition von Alkohol erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-benzyl-cyanacetaldehyd -dialkylacetal mit Guanidin umsetzt, dann erhöht sich die Gesamtausbeute an der Verbindung der Formel I, doch erhöht sich beträchtlich auch die Zeitdauer der Reaktion. The main disadvantage of method b / is that the The starting compound used 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde was difficult to prepare Compound is best, according to the literature, from either 3,4,5-trimethoxy-benzoyl chloride (which must also be produced separately) by Rosenmund reduction, or by the oxidative degradation of the 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid hydrazide (obtained from the Acid obtained ester is produced) can be obtained. The terms of the Rosenmund reduction, d. H. the introduction of dry hydrogen gas at a Temperature of 140 ° C in a reaction mixture containing a palladium / earium sulfate Contains a finely divided catalyst - especially with larger amounts of reaction components - that are difficult to meet; on the other hand, the end product is generally contaminated and its purification is complicated and associated with losses (W. Freudenberg, Chem, Ber. 82, 1184/1952 /). For the oxidative degradation of the 3,4,5-trimethoxybenzoic acid hydrazide one needs large volumes, the reaction mixture being heterogeneous, and the reaction cannot be carried out with large turnovers (N. J. Kubryatshowa, Zeurnal Obscsej Khimi 29, 1885/1959 /; L. Kalb, and 0. Gross, Chem. Ber. 59, 734/1926 /.) and the yield is low, probably because part of the obtained Aldehyde with the acid hydrazide used as the starting compound reacts. The yield of the reaction between the 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde and the ß-ethoxy-propionitrile is 87% according to British Patent No. 957,797; in our laboratories but was confirmed by numerous experiments that at most yields of 65-70 % described in Dutch patent application No. 6 514 178 are reproduced can be. The condensation of α-3,4,5-trimethoxy-ß-ethoxy - proplonitrile with guanidine gives the end product with a low (28%) yield If one proceeds according to Dutch patent application no. 6 514 178, i. H. the α-3,4,5-Trimethoxy-benzalß-ethoxy-propionitrile first in the presence of sodium alcoholate isomerized and then the 3,4,5-trimethoxy-benzyl-cyanoacetaldehyde obtained by the addition of alcohol -dialkylacetal reacted with guanidine, then the total yield of the increases Compound of formula I, but the duration of the reaction also increases considerably.
Infolge dieser Nachteile kann die Verbindung der Formel 1 mit Hilfe des Verfahrens nach der britischen Patentschrift Nr. 957 797 mit einer Ausbeute von 24,4 % und laut der holländischen Patentanmeldung Nr. 6 514 178 mit einer Ausbeute von 38,0 %, d.h. -mit einer niedrigen Gesamtausbeute erhalten werden. As a result of these disadvantages, the compound of formula 1 can with the help the process of British Patent No. 957,797 with a yield of 24.4% and according to Dutch patent application No. 6,514,178 with a yield of 38.0%, i.e. with a low overall yield.
Das Verfahren c/ (holldndische Patentanmeldung Nr. Method c / (Dutch patent application no.
6 615 287) benötigt zwei Ausgangsverbindungen: die eine ist das pben schon beschriebene 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd, und die andere ist das Cyanacetaldehyd-diäthylacetal; beide sind nur sehr schwierig herstellbare Verbindungen. Die nachstehende Literaturstellen weisen darauf hin, daß die Herstellung des Cyanacetaldehyd-diäthylacetals sehr umständlich ist. Falls Bromacetal mit Kaliumcyanid in Alkohol in Gegenwart von Kaliumjodid umgesetzt wird, kann nur eine Ausbeuten von 14 % erreicht werden (W. H. Hartung, J. Am.6 615 287) requires two output connections: one is pben 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde already described, and the other is cyanoacetaldehyde diethylacetal; both are connections that are very difficult to establish. The following references point out that the production of cyanoacetaldehyde diethylacetals is very laborious is. If bromoacetal reacted with potassium cyanide in alcohol in the presence of potassium iodide only a yield of 14% can be achieved (W. H. Hartung, J. Am.
Chem. Soc. 49, 2517 /1927/ und 69, 1535 /1947/; F. C. Uhle.Chem. Soc. 49, 2517/1927 / and 69, 1535/1947 /; F. C. Uhle.
J Org Chem. 10, 76 /1945/). S. M. BcElvain beschreibt ein Verfahren, nach dem das Diäthoxyacetamid (das in einer Synthese mit zwei Schritten hergestellt werden kann) mit Phosphorpentoxyd in Gegenwart von Triäthylamin in Cyanacetaldehyd-diäthylacetal dehydratisiert werden muß (J. Am.J Org Chem. 10, 76/1945 /). S. M. BcElvain describes a process after which the diethoxyacetamide (which is manufactured in a two-step synthesis can be) with phosphorus pentoxide in the presence of triethylamine in cyanoacetaldehyde diethylacetal must be dehydrated (J. Am.
Chem. Soc. , 69, 2657 /1947/). Gemäß der amerikanischen Patentschrift Nr. 3 138 616 wird das Chloracryl.Vitril mit Natriumäthylat umgesetzt, wodurch das Diacetal erhalten wird.Chem. Soc. , 69, 2657/1947 /). According to the American patent specification No. 3 138 616 the Chloracryl.Vitril is reacted with sodium ethylate, whereby the Diacetal is obtained.
Es is noch allgemein bekannt, daß der Austausch eines Halogenatoms, das einem eine Doppelbindung aufweisenden Kohlenstoffatom gebunden ist, außerordentlich schwierig vonstatten geht. Nach einem anderen Verfahren (G. H. Hill, J. Chem. Soc. 1965, 1515 ) wird das Bromacetal bei 70 oC in Dimethylsulphoxyd mit Natriumcyanid umgesetzt, wobei das erhaltene Cyanacetaldehyd-diäthylacetal nur auf apektroskopischem Wege nachgewiesen werden kann.It is still generally known that the exchange of a halogen atom, the is bonded to a carbon atom having a double bond, extraordinary difficult to do. According to another method (G. H. Hill, J. Chem. Soc. 1965, 1515) is the bromoacetal at 70 oC in dimethyl sulphoxide with sodium cyanide implemented, the obtained cyanoacetaldehyde diethylacetal only on apectroscopic Ways can be demonstrated.
Infolge dieser Nachteile kann das Verfahren c/ zur Herstellang der Verbindung I gar nicht verwendet werden Der Erfindung.liegt die Erkenntnis zugrunde, daß falls der Cyanessigsäure-alkylester der Formel NC - CH2 - CO2H (II) - worin R eine normale gesättigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet - mit 3,4,5-Trimethoxy-benzylchlorid umgesetzt wird, erhält man leicht und mit guten Ausbeuten den 3,4,5-Trimethoxy-benzyl-cyanessigsäure-alkyl ester der Formel - worin R die obige Bedeutung hat - und wenn die Verbindung der Formel III mit Guanidin kondensiert wird, so erhält man mit guten Ausbeuten das 2,4-Diamino-5-(3',4',5'--trimethoxy-benzyl)-6-hydroxy-pyrimidin der Formel und durch Abspalten der Hydroxylgruppe der letzteren Verbindung kann die Verbindung der Formel 1 mit guten Ausbeuten erhalten werden Diese Erkenntnis ist aus mehreren Gründen überraschend. Einerseits ist aus der Literatur bekannt, daß Benzylcyanessigsäureester, die eine ähnliche Struktur, wie die Verbindung der Formel III aufweisen, mit sehr niedrigen Ausbeuten hergestellt werden können (P. E. Gagnon, J. Chem.As a result of these disadvantages, the process c / for the preparation of the compound I cannot be used at all -4 carbon atoms means - is reacted with 3,4,5-trimethoxy-benzyl chloride, the 3,4,5-trimethoxy-benzyl-cyanoacetic acid-alkyl ester of the formula is obtained easily and in good yields - in which R has the above meaning - and if the compound of the formula III is condensed with guanidine, the 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5 '- trimethoxy-benzyl) is obtained in good yields -6-hydroxy-pyrimidine of the formula and by cleaving off the hydroxyl group of the latter compound, the compound of formula 1 can be obtained in good yields. This finding is surprising for several reasons. On the one hand, it is known from the literature that benzylcyanoacetic acid esters which have a structure similar to that of the compound of the formula III can be prepared with very low yields (PE Gagnon, J. Chem.
Soc. 1944. 139. Das kann dadurch erklärt werden, daß parallel mit der Monobenzylierung mit beinahe gleicher Ausbeute oft auch Dibenzylirung vor sich geht (Org. Synth. 21, 99) . Andererseits sollte man erwarten, daß falls die Hydroxylgruppe in Stellung 6 durch Umtausch auf ein Halogenatom und Reduktion entfernt wird - wozu sehr starke saure Bedingungen erforderlich sind - , so flndet-auf der 3,3,5--Trimethoxy-benzyl-gruppe in Stellung 4 Demethylierung statt Es ist eine bekannte Tastasche, daß in Verbindungen. die eine 3,4,5-Trimethoxy-phenyl-gruppe enthalten, die Demethylierung in Stellung 4 unter dem Einfluß einer Säure sich sehr leicht vollzieht (W. Bradley. J. Chem. Soc. 1928, 1553).Soc. 1944. 139. This can be explained by the fact that parallel with monobenzylation often also involves dibenzylation with almost the same yield goes (Org. Synth. 21, 99). On the other hand, one should expect that if the hydroxyl group in position 6 is removed by exchange to a halogen atom and reduction - for what purpose very strong acidic conditions are required - so finds-on the 3,3,5-trimethoxy-benzyl group in position 4 demethylation instead of It is a well-known tactile pocket that in compounds. which contain a 3,4,5-trimethoxyphenyl group, the demethylation in position 4 occurs very easily under the influence of an acid (W. Bradley. J. Chem. Soc. 1928, 1553).
Aufgrund der Obenangeführten war es auf keinen Fall zu erwarten, daß die Verbindung der formel III leicht hergestellt und mit Guanidin in einer sich leicht abspielenden Reaktion in die Verbindung der Formel IV übergeführt und darauffolgend die Verbindung der Formal IV in das erwllhschte Produkt der Formel 1 umgewandelt werden kann. Based on the above, it was by no means to be expected that the compound of formula III is easily made and with guanidine in one easily occurring reaction converted into the compound of formula IV and then the compound of formula IV is converted into the desired product of formula 1 can be.
Die Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des -2,3-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidins der Formel 1. Erfindungsgemäß geht man derart vor, daß das - Cyanessigsäurealkylester der Formel II - worin R eine normale gesättigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet mit 3,4,5-Trimethoxy-benzylchlorid umgesetzt, die erhaltene Verbindung der Formel III - worin R die obige Bedeutung besitzt - mit Guanidin umgesetzt, und die Hydroxylgruppe in 3tellung 6 der erhaltenen Verbindung der Formel IV durch Wasserstoffatom ersetzt wird. The invention is a process for the preparation of the -2,3-diamino-5- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -pyrimidine of formula 1. According to the invention, the procedure is such that the - alkyl cyanoacetate of Formula II - wherein R is a normal saturated alkyl group of 1-4 carbon atoms means reacted with 3,4,5-trimethoxy-benzyl chloride, the compound obtained of the formula III - in which R has the above meaning - reacted with guanidine, and the hydroxyl group in position 6 of the compound of formula IV obtained by the hydrogen atom is replaced.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 3,4,5-Trimethoxy-benzylchlorid bzw. 3,4,5-Trimethoxy-benzylalkohol können wesentlich einfacher und leichter auch im Großbetrieb hergestellt wsrden, als das 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd. The 3,4,5-trimethoxy-benzyl chloride used as starting compounds or 3,4,5-trimethoxy-benzyl alcohol can also be much easier and easier produced on a large scale as 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde.
Die Überführung des 3,4,5-Trimethoxy-benzylalkohls in das Chlorderivat kann vorzugsweise mit Thionylchlorid durchgeführt werden. So erhält man mit beinahe quantitativen Ausbeuten und in reinem Zustand das 3,4,5-trimethoxy-benzychlorid . das infolge seiner Reinheit in dem erhaltenen Zustand in der Alkylierungsreaktion angewendet werden kann. The conversion of the 3,4,5-trimethoxy-benzyl alcohol into the chlorine derivative can preferably be carried out with thionyl chloride. So you get with almost quantitative yields and in the pure state the 3,4,5-trimethoxy-benzychloride . this owing to its purity in the state obtained in the alkylation reaction can be applied.
Zur Herstellung der 3,4,5-Trimethoxy-benzyl-cyanessigsäureester können vorzugsweise basische Substanzen, z.B. Natriummethylat bzw. -äthylat, in der entsprechenden alkoholischen Lösung oder Kaliumcarbonat i acetonischer oder butanolischer Lösung angewendet werden. To prepare the 3,4,5-trimethoxy-benzyl-cyanoacetic acid ester you can preferably basic substances, e.g. sodium methylate or ethylate, in the appropriate alcoholic solution or potassium carbonate i acetone or butanolic solution be applied.
Die Umsetzung der alkylierten Cyannesigsäureester mit Guanidin kann vor3ugswe4se in Gegenwart einer basischen Substanz, z. B. Natriumäthylat, in alkoholishcer Lösung durchgeführt werden. Es ist zweckmäßig, die Reaktionen beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchzuführen. The reaction of the alkylated cyan acetate with guanidine can vor3ugswe4se in the presence of a basic substance, e.g. B. sodium ethylate, in alcoholishcer Solution to be carried out. It is advisable to start the reactions at the boiling point of the Perform solvent.
Die Abspaltung der Hydroxylgruppe in Stellung 6 der Verbindungen der Formel IV kann zweckmäßig derart durchgeführt werden, daß die Hydroxylgruppe zunächst mit Phosphoroxychlorid durch Chloran @@@ @@etr@@@ wird, wonach die Chlorverbindung ohne Isomer@@@ @@@n@ert wird. Man kann aber auch derart vorgehe@@@ @@@re Zuerst in Äther-Bindung, z. B. in 2-Benzoxazolyläther, übergeführt und darauffolgend die letzrere Verbindung reduziert wird. The elimination of the hydroxyl group in position 6 of the compounds of the formula IV can advantageously be carried out in such a way that the hydroxyl group first with phosphorus oxychloride by chloran @@@ @@ etr @@@, after which the chlorine compound without isomer @@@ @@@ n @ ert. But you can also proceed like this @@@ @@@ re First in ether-bond, e.g. B. in 2-Benzoxazolyläther, converted and then the the latter connection is reduced.
Von den zahlrei @@@ des Erfidnungsgemäßen Verfahrens werden die nachstehenden @@äh. Of the numerous @@@ of the process according to the invention, the following are @@Ah.
a) Es besteht ingesamen das @re, leicht durchführbaren Schritten. a) It consists of the @re, easy to perform steps.
b) Die Teilproze @@ @be@@ @@e Alkylierung der Cyanessigsäureesther, sind außer identlich einfach und ergeben sehr gute Ausbeuten. b) The partial process @@ @ be @@ @@ e alkylation of cyanoacetic acid esters, are exceptionally simple and give very good yields.
c) Die Ausgangsverbindung kann einfach und mit'guten Ausbeuten hergestellt werden. c) The starting compound can be prepared easily and with good yields will.
Infolge dieser Vorteile ergibt das erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindung der Formel III mit Ausbeuten von 95 - 98 % und die Verbindung der Formel IV mit Ausbeuten von 87 - 90 %. Die Verbindung der Formel Iv: kann mit Ausbeuten von 75 - 80 ß in die Verbindung der Formel I ilbergeführt werden So beträgt die Gesamtausbeute der drei Schritte 62 - 68 *. As a result of these advantages, the method according to the invention provides the Compound of the formula III with yields of 95-98% and the compound of the formula IV with yields of 87-90%. The compound of the formula Iv: can with yields of 75-80 ß can be converted into the compound of the formula I Total yield of the three steps 62-68 *.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert. The method according to the invention is illustrated by the examples below explained in more detail.
Beispiel Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl )-pyrimidin. Example Preparation of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl ) pyrimidine.
Schritt "A" Ein Gemisch von 3,9 g (0,033 Mol) Cyanessigsäure--äthylester und 100 ml Natriumäthylat (hergestellt aus 0,69 g (0,03 Mol) Natrium wird 20 Minuten lang gerrührt, wonach- unter Kühlung 6,5 g (0,03 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzylchlorid in 10 Minuten zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 200 ml Wasser gegossen, worauf der pH-Wert des Gemisches mit Essigsäure auf etwa 5 eingestellt wird. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Ausbeute: 8,1 g (96 @) 3,4,5-Trimethoxy-benzyl-cyanessigsäureäthylester. Step "A" A mixture of 3.9 g (0.033 mol) ethyl cyanoacetate and 100 ml of sodium ethylate (made from 0.69 g (0.03 mol) of sodium is 20 minutes stirred for a long time, after which, with cooling, 6.5 g (0.03 mol) of 3,4,5-trimethoxy-benzyl chloride be added in 10 minutes. The reaction mixture is left for 20 hours at room temperature stirred and then poured into 200 ml of water, whereupon the pH of the mixture with Acetic acid is adjusted to about 5. The deposited precipitate is filtered off and dried. Yield: 8.1 g (96 @) 3,4,5-trimethoxy-benzyl-cyanoacetic acid ethyl ester.
Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 117 - 120°C.After recrystallization from ethanol, the product melts at 117 - 120 ° C.
Schritt "B" Ein Gemisch von 4,45 g (0,0145 Mol) 3,4,5-Trimethoxy--benzyl-cyannesigsäure-äthylester, 50 ml Athanol, 0,67 g (0,029 Mol) Natrium und 1,39 g (0,0145 Mol) Guanidin-hydro chlorid wird 10 Stunden lang gesiedet, wonach das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit @@@ Wasser verrührt und mit 10 %-iger Salzsäure auf Kongeblau angesäuert. Die wäßrige Lösung wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 %-igem Äthanol verrührt, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 4,3 g (87 %) 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-6-hydroxy--pyrimidin-hydrochlorid. Step "B" A mixture of 4.45 g (0.0145 mol) of 3,4,5-trimethoxy-benzyl-cyannesetic acid-ethyl ester, 50 ml of ethanol, 0.67 g (0.029 mol) of sodium and 1.39 g (0.0145 mol) of guanidine hydro chloride is boiled for 10 hours, after which the ethanol is under reduced pressure is distilled off. The residue is stirred with water and 10% strength Hydrochloric acid acidified to cone blue. The aqueous solution is reduced under pressure distilled off. The residue is stirred with 50% ethanol, filtered and dried. Yield: 4.3 g (87%) 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzyl) -6-hydroxypyrimidine hydrochloride.
Schritt "C" Ein Gemisch von 3,06 g (0,01 Mol) 2,4-Diamino-5--(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-6-hydroxy-pyrimi und 16 ml Phosphoroxychlorid wird 3 Stunden lang auf dem wasserbad gewärmt. Der Überfluß des Phosphoroxychlorids wird abdestilliert. Step "C" A mixture of 3.06 grams (0.01 moles) of 2,4-diamino-5 - (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzyl) -6-hydroxypyrimi and 16 ml of phosphorus oxychloride is warmed on the water bath for 3 hours. Of the Excess of the phosphorus oxychloride is distilled off.
Der Rückstand wird mit Eis zersetzt und das erhaltene Gemisch wird durch Zugabe von Kalsluncarbonat neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,9 g (89 g) 2,4-Diamino--5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-6-hydroxy-pyrimidin-hydrochlorid.The residue is decomposed with ice and the resulting mixture is neutralized by adding calcium carbonate. The precipitate obtained is filtered, washed thoroughly with water and dried. Yield: 2.9 g (89 g) 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzyl) -6-hydroxypyrimidine hydrochloride.
Schritt "D" Ein Gemisch von 3s25 g (0,01 Mol) rohem 2,4-Diamino--5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-6-chlor-pyrimidin, 25 ml 1 N Natriumhydroxid und 6,54 g (0,1 Mol) Zinkpulver wird 12 Stunden lang bei 35-40 °C gerührt. Darauffolend werden 100 ml Äthylacetat dem Gemisch zugegeben und das Zink wtrd abfiltriert. Step "D" A mixture of 3s25 g (0.01 mol) of crude 2,4-diamino - 5- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzyl) -6-chloro-pyrimidine, 25 ml of 1 N sodium hydroxide and 6.54 g (0.1 mol) of zinc powder is added for 12 hours Stirred 35-40 ° C. Then 100 ml of ethyl acetate are added to the mixture and the zinc is filtered off.
Das Gemisch wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen. The mixture is washed with water and ethyl acetate.
Die Äthylacetat enthaltende Lösung wird über Magenesiumsulfat getrocknet, und nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohrprodukt aus Äthanol umkristallisiert: Auf diese Weise werden 2,85 g (90,2 %) 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy--benzyl)-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 200-202 oO erhalt tell.The solution containing ethyl acetate is dried over magnesium sulfate, and after removing the solvent, the crude product is recrystallized from ethanol: In this way, 2.85 g (90.2%) of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzyl) -pyrimidine are obtained with a melting point of 200-202 oO received tell.
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