DE19943508A1 - 3-Vinylpyrol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

3-Vinylpyrol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Vinylpyrrol-Derivate der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 worin M ein Peptid-, ein substituierter Hydantoin- oder Thiohydantoin-, Tetrazol-, Lactam- oder Lactonrest ist, Y und Z unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxyrest oder ein heterocyclischer Ring sind, und X ein gegebenenfalls substituierter und/oder ein gegebenenfalls anellierter oder heteroanellierter 3-Pyrrolring ist, und X und Y oder X und Z oder N und Z Teil eines Cyclus sein können und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der vorstehenden Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien enthalten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Vinylpyrrol-De­ rivate, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzun­ gen, ihre Herstellung und Verwendung, insbesondere als tumor- und krebsauflösende und antibakterielle Arzneimit­ tel.
Krebs und Tumorerkrankungen gehören zu den problemati­ schen Krankheitsbildern der Zivilisation. In vielen Fäl­ len muss das Tumorgewebe operativ entfernt und/oder che­ motherapeutisch behandelt werden. Trotzdem ist das Über­ leben der Patienten über einen längeren Zeitraum sehr un­ gewiss. Weiterhin ist die chemotherapeutische und opera­ tive Behandlung häufig mit Schmerzen und anderweitigen Nachteilen für den Krebspatienten verbunden. Deshalb ist die Bereitstellung neuer und komplementärer Arzneimittel zur Behandlung von Tumor- und Krebserkrankungen von gro­ ßem Interesse.
Weiterhin besteht ein steigender Bedarf an neuen Antibio­ tika, da immer mehr Erreger gegen bekannte, bisher gut wirksame Antibiotika resistent werden.
Aspergillamide A und B sind kürzlich beschriebene Natur­ stoffe marinen Ursprungs mit cytotoxischen Eigenschaften (Fenical et al., Tetrahedron 1998, 54, 13459).
Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Wirkstoffe bereitzustellen, die eine verbesserte bzw. komplementäre Wirkung bei der Prophylaxe bzw. Therapie von Krebs und Tumoren aufweisen.
Es war eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Wirkstoffe bereitzustellen, die eine verbesserte bzw. komplementäre Wirkung als Antibiotika aufweisen.
Diese Aufgaben werden durch die Bereitstellung von 3- Vinylpyrrol-Derivaten der allgemeinen Formel
gelöst, worin
M ein Peptid-, ein substituierter Hydantoin- oder Thiohy­ dantoin-, Tetrazol-, Lactam- oder Lactonrest ist,
Y und Z unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, ein gegebenenfalls sub­ stituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aral­ kenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloal­ kinyl-, Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxyrest oder ein heterocyclischer Ring sind, bevorzugt ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseu­ dohalogen, stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, am stärksten bevorzugt ein Wasser­ stoffatom oder Fluor, und
X ein gegebenenfalls substituierter und/oder ein gegebe­ nenfalls anellierter oder heteroanellierter 3-Pyrrolring ist, und
X und Y oder X und Z oder N und Z Teil eines Cyclus sein können.
Diese Verbindungen weisen eine hohe Wirksamkeit insbeson­ dere bei der Krebs- und Tumorprohylaxe und -therapie auf.
Außerdem weisen sie bei geringer Toxizität auch ein brei­ tes antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram-posi­ tive Keime und einige gram-negative Bakterien sowie My­ cobakterien, Corneybakterien, Haemophilus influenzae und anaerobe Keime auf. Diese Wirkung erlaubt die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe als Chemotherapeutika in der Human- und Tiermedizin.
Damit können Krankheiten, ausgelöst durch gram-positive, sowie gram-negative Bakterien und bakterienähnliche Mi­ kroorganismen wie Mycoplasmen, bekämpft oder geheilt wer­ den.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können damit zur Prophy­ laxe und Chemotherapie von systemischen oder aber lokalen Infektionen in der Tier- wie in der Humanmedizin ange­ wandt werden.
In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen kann der Ausdruck "Alkyl" z. B. eine C1-50 Alkylgruppe, bevorzugt eine C1-12 Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-6 Alkyl­ gruppe darstellen; so kann eine Alkylgruppe z. B. eine Me­ thyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe sein;
ist der Ausdruck "Alk" z. B. in dem Ausdruck "Alkoxy" wie "Alkyl" definiert;
sind Aromaten oder Aryle bzw. entsprechende Reste bevor­ zugt substituierte oder gegebenenfalls unsubstituierte Phenyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Biphenyl- oder Anthracen­ gruppen oder aromatische Heterocyclen mit 5 oder 6 Ring­ atomen;
ist der Ausdruck "Ar" z. B. in den Ausdrücken "Aralkyl" etc. und "Cycloaralkyl" etc., wie "Aryl" definiert;
kann der Ausdruck "Alkenyl" z. B. eine C2-10 Alkenyl­ gruppe, vorzugsweise eine C2-6 Alkenylgruppe darstellen, die die Doppelbindung(en) an beliebiger Stelle aufweist und unsubstituiert oder substituiert sein kann;
kann der Ausdruck "Alkinyl" z. B. eine C2-10 Alkinyl­ gruppe, vorzugsweise eine C2-6 Alkinylgruppe darstellen, die die Dreifachbindung(en) an beliebiger Stelle aufweist und unsubstituiert oder substituiert sein kann;
kann der Ausdruck Cycloalkyl z. B. einen Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus keine Mehrfachbindung aufweist;
kann der Ausdruck Cycloalkenyl z. B. ein Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen sein, der im Car­ bocyclus mindestens eine Doppelbindung aufweist;
kann der Ausdruck Cycloalkinyl z. B. ein Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen sein, der im Car­ bocyclus mindestens eine Dreifachbindung aufweist;
kann der Ausdruck Alkoxy z. B. eine Gruppe der Formel -O- Alkyl, -O-Alkenyl, -O-Alkinyl, -O-Cycloalkyl, -O-Cycloal­ kenyl, -O-Cycloalkinyl, -O-Aryl sein,
kann der Ausdruck "substituiert" oder Substituent z. B. eine beliebige Substitution durch eine oder mehrere Al­ kyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, ein- oder mehrwertige Alkanoyl-, Alkoxyalkanoyl-, oder Alkoxyalkylgruppen darstellen.
Der Ausdruck "anelliert" bzw. "heteroanelliert" kann z. B. bedeuten, daß an den 3-Pyrrolring weitere Ringe, vorzugs­ weise aromatische Ringe kondensiert sind.
Ein substituierte Hydantoin-/Thiohydantionrest kann z. B. ein Hydantoin-/Thiohydantionrest sein, der eine oder zwei Alkyl- und/oder Arylsubstituenten aufweist.
Die Lactamreste und die Lactonreste weisen vorzugsweise 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Ringatome auf.
Die erfindungsgemäßen 3-Vinylpyrrol-Derivate können auch als Racemate, in D- oder L-Form oder als physiologisch verträgliche Salze vorliegen.
Erfindungsgemäß kann M bevorzugt ein Peptidrest mit bis zu 10 Aminosäureresten, stärker bevorzugt ein Peptidrest mit bis zu 5 Aminosäureresten, am stärksten bevorzugt ein Peptidrest mit bis zu 3 Aminosäureresten sein, wobei un­ ter Peptid z. B. N-terminal acylierte oder sulfonierte oder N-terminal freie, sich wiederholende Einheiten aus N-alkylierten, N-arylierten oder N-unalkylierten Amid-verknüpften a-, b-, g- oder d-Aminosäuren natürlicher oder unnatürlicher Herkunft verstanden werden.
Erfindungsgemäß kann X bevorzugt aus den folgenden Ringen ausgewählt werden:
wobei folgende Ringe stärker bevorzugt werden:
und folgende Ringe am stärksten bevorzugt werden:
wobei die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoff­ atome, Halogenatome, Pseudohalogene, gegebenenfalls sub­ stituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aral­ kenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloal­ kinyl-, Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxyreste oder heterocyclische Ring sind.
Ferner werden erfindungsgemäß pharmazeutische Zusammen­ setzungen offenbart, die mindestens eine der vorstehenden Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien enthält.
Weiter betrifft die Erfindung ein Verfahren a) zur Her­ stellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei
mindestens ein Isocyanid der allgemeinen Formel (II)
worin X, Y und N wie vorstehend definiert sind,
im Rahmen einer Ugi-Multi-Komponenten Reaktion mit minde­ stens einer Oxokomponente, mindestens einer Säurekompo­ nente und gegebenenfalls einer oder mehreren Aminkompo­ nenten umgesetzt wird.
Ugi-Multi-Komponentenreaktionen sind an sich bekannt (I. Ugi editor, Isonitrile Chemistry, Academic Press, 1971, New York and London); der Rest M, der wie vorstehend de­ finiert ist, kann dabei durch geeignete Auswahl der Kom­ ponenten in an sich üblicher Weise eingeführt werden.
Die Reaktion kann in organischen Lösungsmitteln, Wasser oder ohne Lösungsmittel oder aber in einem Gemisch aus Wasser und organischem Lösungsmittel ablaufen.
Als Katalysatoren oder Reaktionsvermittler können z. B. Lewis Säuren wie beispielsweise BF3, OEt2, TiCl4, ZrCl4, Ti(OR)4, Zr(OR)4, ZnCl2, Al2O3, AlCl3, BCl3, BX3, Broenstedt Säuren wie beispielsweise HCl, HX, H2SO4, H3PO4, Polyphos­ phorsäure, oder entsprechende polymer gebundene oder auf anorganischen Materialien wie Tonen aufgebrachte Kataly­ satoren oder Reaktionsvermittler eingesetzt werden.
Die Reaktion kann z. B. bei Temperaturen zwischen -70°C und 100°C und/oder unter Einwirkung von Mikrowellen ablaufen.
Weiter betrifft die Erfindung ein Verfahren b) zur Her­ stellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei z. B. klassische mehrstufige Kopplungsverfahren, die dem Fach­ mann an sich bekannt sind, angewendet werden können (z. B. Bodanszky, M., Bodanszky, A., The Practice of Peptide Chemistry, Springer Verlag, New York, 1994, 2 ed.).
Als Lösungsmittel gemäß Variante a.) können
protische Solventien Wasser, Alkohole wie Methanol, Etha­ nol, Propanol, iso-Propanol, Butanol,
polar aprotische Solventien wie Dimethylformamid, Dime­ thylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäu­ retriamid, Acetonitril
unpolar aprotische Solventien wie Chloroform, Dichlor­ methan, Tetrachlorkohlenstoff, Essigester, Ether, Hexan, Pentan, Benzol, Toluol, Clorbenzol,
oder aber beliebige binäre oder ternäre Mischungen obiger Solventien,
oder aber zwei- oder dreiphasige Mischungen obiger Sol­ ventien verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen 3-Vinylpyrrol-Derivate und die er­ findungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung können zur Therapie oder Prophylaxe von Tumor- oder Krebserkran­ kungen verwendet werden. Ferner können sie als Antibio­ tika verwendet werden.
Dabei können sie lokal oder systemisch eingesetzt werden. Unter systemischer Applikation versteht man z. B. eine in­ travenöse, intrapleurale, intraperitoneale, rectale, orale, Applikation oder die Spülung von Körperhöhlen und Harnblase. Unter lokaler Applikation versteht man z. B. die subkutane, intrakutane, intratumorale, peritumorale Applikation, z. B. in Form von Injektionslösungen, Injek­ tionssuspensionen, Cremes, Lotionen, Gelen und Salben.
Die Lebenszeit von Tumorzellen in vitro wird durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegenüber Kontrollen signi­ fikant verkürzt.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen bei systemi­ scher und bei lokaler Application eine dosisabhängige tu­ morauflösende Wirkung. Die Dosis der erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegt bei therapeutischem Einsatz in der Grö­ ßenordnung von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugs­ weise von 2 bis 40 mg/kg Körpergewicht. In individuellen Fällen kann die Dosierung größer oder kleiner sein als oben angegeben.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise - dem individuellen Krankheitsbild entsprechend - in einer Formulierung angewendet werden, wie Pflaster, Salben, Pasten, Cremes, lösliche Pulver, Emulsionen, Pu­ der, Suspensionen und Injektionslösungen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können beispielhaft in einer Injektionslösung gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern in verdünnten physiologisch ver­ träglichen Basen gelöst und durch Zugabe physiologisch verträglicher Säuren in eine injizierbare Form von pH 6 bis 8, insbesondere 6.9 bis 7.5 gebracht werden.
Beispielhafte physiologisch verträgliche Basen können Hydroxide, Hydrogencarbonate, Carbonate der Alkali- und Erdalkalimetalle, insbesondere von Kalium, Natrium und Calcium sein.
Beispielhafte physiologisch verträgliche Säuren können Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Äpfel­ säure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Salicyl­ säure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure sein.
In der Formulierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe - die allein oder zu mehreren eingesetzt werden können - können Hilfsstoffe beigemischt werden. Solche nichttoxi­ schen und pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffe können feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe, Emulgier- oder Dispergiermitel sein. Die Konzentration der erfin­ dungsgemäßen Wirkstoffe liegt zwischen 1 und 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%.
Die Dosierungseinheiten der erfindungsgemäßen Wirkstoffe können beispielsweise bestehen aus 1, 2, 3 oder 4 Einzel­ dosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis. Eine Ein­ zeldosis enthält vorzugsweise die Menge an Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder gar einem viertel einer Tagesdosis entspricht.
Cremes, Pasten, Salben und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen übliche dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, beispielsweise Wachse, Paraffine, Stärken, pflanzliche und tierische Fette, Cellulosederivate, Traganth, Kiesel­ säure, Talkum, Zinkoxid, Bentonite, Silicone, Polyäthyl­ englycole.
Sprays und Puder können neben dem oder den Wirkstoffen übliche dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, wie Milch­ zucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsili­ kat oder Polyamidpulver oder Gemische davon enthalten. Sprays können zusätzlich Treibmittel, beispielsweise Fluorchlorkohlenwasserstoffe enthalten.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen übli­ che dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, wie Polyäthylen­ glycole, Fette oder Gemische davon enthalten.
Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Anti­ körperkonjugate aus einem oder mehreren tumorspezifischen Antikörpern und einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen, die unter tumorspezifischen physiologischen Bedingungen der Tumorumgebung oder des Tumorinneren abge­ spalten werden können. Diese Antikörperkonjugate können in Liposome verpackt sein.
Lokale Applikation der erfindungsgemässen Wirkstoffe kann durch Mikromaschinen erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur Erzielung besserer lokal-relevanter Wirkstoffkonzentrationen und zur besseren Verträglichkeit in Liposome verpackt werden.
Soweit für die Behandlung der Tumorerkrankung oder für das Allgemeinbefinden des Patienten oder seiner Angehöri­ gen von Nutzen können gleichzeitig oder in zeitlicher Versetzung Kombinationen mit anderen dem Patienten dien­ lichen Wirkstoffen verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der beschriebenen Wirkstoffe sowie pharmazeutischer Zuberei­ tungen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, zur Behandlung von atypischen Geweben in Mensch und Nutztier, die den Ablauf der normalen biologischen Funktionen hin­ dern oder stören.
Solche Gewebe können beispielsweise sein:
Gut- und bösartige Tumore solider oder cystischer Natur, Adenome, Cyst-Adenome, Papillome, Adenokarzinome auch vom cirrhoesen Typ, Basalzell Karzinome, Sarkome beispiels­ weise Fibrosarkom, Liposarkom, Lymphosarkom, Rhab­ domyosarkom, Myxosarkom, Chondrosarkom, Retikulumzellsar­ kom, Morbus Hodgkin, embryonale Tumore beispielsweise Neuroblastom, Nephroblastom, Teratom, Adamintom, Retroblastom, Haemangiom, Chordom, Odontom, Craniopharyn­ gom, Hamartome beispielsweise Lymphoangiom, Exostosen, Neurofibrantose, Melanome, Lymphome, Hepatoblastome, Mammakarzinome, Cervixkarzinom, Choriokarzinom, Adeno­ acantom, Androblastom, Leiomyom, Arrhenoblastom, Sertoli­ zelltumor, Theca- und Granulosa-Zell-Tumor, Germinom und Seminom, Ovarial- und Vulvakarzinom, Harnblasen- und Pro­ statakarzinom, durch Schistosomiasis hervorgerufene Tumo­ ren, Astrocytom, Ependymogliome, Glioblastome, Medullo­ blastom, Oligodendrogliom, Spongioblastom, Meningeom so­ wie Tumoren der Schwan'schen Scheidenzellen, Pinealom, Haemangioblastom, Osteoclastom, Ewings Tumor, Multiples Myelom, Mxcosis fungoides, Burkitt-Tumor, Leukaemien, beispielsweise akute und chronische lymphatische Leukae­ mie, akute und chronische Granulocytenleukaemie, akute und chronische Monocytenleukaemie sowie Stammzellenleu­ kaemie, Basaliom, Fibrom, Myom sowie die bei einem chir­ urgischen Einriff einer lokalen Injektion zugänglichen Metastasen sämtlicher Tumorformen.
Beispiele
Beispielhafte Arbeitsvorschrift zur Darstellung der α,β-ungesättigten Isocyanide:
Zu einer Lösung von 6,6 mmol Natriumbistrimethylsilylamid in 3 ml THF gibt man bei -78°C unter stetigem Rühren eine Lösung von 3,0 mmol Isocyanomethylphosphonsäuredie­ thylester in 5 ml THF hinzu und läßt 15 min. rühren. Nun wird eine Lösung von 3,0 mmol Indol-3-carbaldehyd in 30 ml THF zugegeben und 20 h bei 0°C gerührt. Zu der Reak­ tionsmischung werden 3,3 mmol Essigsäure in 1,5 ml THF zugegeben und anschließend das Lösungsmittel abgezogen.
Der Rückstand wird mit 30 ml Essisäureethylester aufge­ nommen und zunächst mit 15 ml Phosphatpuffer pH 7 und an­ schließend mit 15 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsufat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird über eine Kieselgelsäule mit Diethyl­ ether gereinigt und sofort eingesetzt.
2-(1H-Indol-3-yl)vinyl-isocyanid
Summenformel: C11
H8
N2
Molgewicht: 168,20 g/mol
HPLC/MS: m/z = 169 [M+H]+
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 11,56 (s, 1H, NH); 7,77-7,05 (m, 4H, Indol); 7,66 (s, 1H, 2-H); 7,25 (d, 1H, 3J = 14 Hz; β-vinyl-H); 6,64 (d, 1H, 3J = 14 Hz; α-vinyl-H)
13C-NMR (CD3OD, 100 MHz): δ = 187,97; 140,42; 133,20; 130,04; 125,77; 124,44; 124,40; 123,20; 122,57; 121,48; 113,97.
2-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)vinyl-isocyanid
Summenformel: C12
H10
N2
Molgewicht: 182,23 g/mol
HPLC-MS (ESI-TOF): m/z = 183 [M+H]+; 365 [Dimer + H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8,26 (s, 1H, 2-H); 7,93 (d, 1H, Ar); 7,51 (m, 3H, Ar); 7,02 (d, 1H, β-vinyl-H); 5,95 (d, 1H, α-vinyl-H); 4, 13 (s, 3H, CH3).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 138.01; 131,00; 130,26; 125,47; 123,18; 121,30; 120,21; 110,28; 109,60; 106,60; 106,48; 106,35; 33,48 (N-CH3).
2-(1H-Indol-3-yl)-1-propenyl-isocyanid
Summenformel: C12
H10
N2
Molgewicht: 182,23 g/mol
Ausbeute: 191 mg (34,9% d. TH.)
HPLC-MS (ESI-TOF): m/z = 183 [M+H]+; 365, [Dimer + H]+; 547 [Trimer + H]+
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 11,57 (br, 1H, NH); 7,77 (d, 1H, 3J = 8,08 Hz, Indol); 7,70 (s, 1H, Indol-2-H); 7,39 (d, 1H, 3J = 7,93 Hz, Indol); 7,14-7,04 (m, 2H, Indol); 6,51 (s, 1H, β-vinyl-H); 2,25 (s, 3H, α-vinyl-CH3).
2-[5-(Benzyloxy)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyliso­ cyanid
Summenformel: C17
H13
N3
O
Molgewicht: 275,31 g/mol
HPLC-MS (ESI-TOF): m/z = 276 [M+H]+
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 11.79 (s, 1H, NH); 8,37 (s, 1H, 2-H); 7,85 (s, 1H, 6-H); 7,42-7,20 (m, 5H, Ar); 6,66 (d, 1H, 3J = 14,5 Hz, α-vinyl-H); 5,33 (s, 2H, -CH2-);
13C-NMR (DMSO, 100 MHz): δ = 162,22; 157,25; 153,05; 137,79; 134,95; 132,91; 131,48; 131,13; 129,69; 128,90; 128,29; 127,32; 126,72; 108,66; 108,03; 107,40; 105,56; 98,82; 97,20; 92,73; 67,27 (CH2).
1,5,6,7-Tetrahydro-4H-indol-4-ylidenemethylisocyanid
Summenformel: C10
H10
N2
Molgewicht: 158,20 g/mol
HPLC-MS (ESI-TOF): m/z = 159 [M+H]+; 317 [Dimer + H]+; 475 [Trimer + H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8,00 (br, 1H, NH); 6,64 (d, 1H, 2-H); 5,80 (d, 1H, 3-H); 5,25 (s, 1H, vinyl-H); 1,73-2,58 (m, 6H, 3 × CH2)
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 164,20; 163,68; 140,19; 138,01; 133,35; 132,71; 117,93; 117,49; 114,84; 114,43; 106,87; 102,75; 99,69; 99,57; 29,72 (CH2); 26,04 (CH2); 22,97 (CH2).
Beispielhafte Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Aspergillamid-Analoga:
Man löst zunächst 3 mmol Methylamin in 3 ml Methanol und gibt 3 mmol frisch destillierten Phenylacetaldehyd hinzu. Anschließend werden 3 mmol der acetylierten Aminosäure zugegeben. Das gereinigte Isonitril wird zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 h wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit 5 ml Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und gesättigter Na­ triumcarbonatlösung extrahiert und anschließend über Mag­ nesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung des Produkts wird zunächst über eine Kieselgelsäule mit Es­ sigester als Eluent chromatographiert und anschließend eine weitere Kieselgelsäule mit Diethylether durchge­ führt.
2-(Acetylamino)-N-(1-benzyl-2-{[2-(1H-indol-3- yl)vinyl]amino}-2-oxoethyl)-N,4-dimethylpentanamid
Summenformel: C28
H34
N4
O3
Molgewicht: 474,61 g/mol
HPLC/MS: 497 [M+Na]+, 475 [M+H]+, 317, 134
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 10,40 (s, 1H, NH); 9,20 (d, 1H, NH); 7,66 (s, 1H, 2H); 7.60-7,40 (m, 4H, Indol); 7,27-7,25 (m, 5H, Ar); 7,05 (d, 1H NH); 6,80 (m, 1H, β-vinyl- H); 5,95 (d, 3J = 9,5 Hz, 1H, α-vinyl-H); 5,21 (dd, 1H, CH); 4,91 (m, 1H, CH); 3,36 (m, 2H, CH2); 3,05 (s, 3H, CH3); 1,84 (s, 3H, CO-CH3); 1,55 (m, 1H, CH); 1,40 (m, 2H, CH2); 0,82 (d, 3H, CH3); 0,77 (d, 3H, CH3).
1-[[(Acetylamino)acetyl](methyl)amino]-N-[2-(1H-indol-3- yl)-1-propenyl]cyclohexanecarboxamid
Summenformel: C23
H30
N4
O3
Molgewicht: 410,52 g/mol
HPLC-MS (ESI-TOF): m/z = 411 [M+H]+
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 7,83 (d, 1H, Indol); 7,36-7.01 (m, 4H, Indol); 4,06 (s, 3H, N-CH3); 3,70 (s, 3H, =CH3); 3,59 (m, 2H, CH2); 3,01 (s, 3H, CO-CH3); 2,13-1,16 (m, 10H, Cyclohexyl)
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 173, 91 (C=O); 173, 34 (C=O); 171,79 (C=O); 138,62; 126,00; 123,55; 122,53; 121,18; 120,32; 118,30; 117,91; 66,78; 58,32; 43,84; 33,14; 31,65; 26,56; 23,63; 22,56; 18,50; 15,78.
1-[[(Acetylamino)acetyl](methyl)amino]-N-(1,5,6,7-tetra­ hydro-4H-indol-4-ylidenemethyl)cyclohexanecarboxamide
Summenformel: C21
H30
N4
O3
Molgewicht: 386,50 g/mol
HPLC-MS (ESI-TOF): m/z = 387 [M+H]+; 369 [M-18]+; 239 [M-C9H12N2+H]+; 112 [SB+H]+
13C-NMR (CD3OD, 100 MHz): δ = 176,44 (C=O); 173,66 (C=O); 173,24 (C=O); 171,70 (C=O); 131.17 (C); 130,09 (C); 121,28 (C); 120,42 (C); 118,47 (CH); 117,79; 117,47; 115,50; 111,87 (CH); 111,35; 104,86(=CHNH-); 102,52 (=CHNH-); 66,87 (C=CHNH); 66,79 (C=CHNH); 44,65; 43,94; 33,25 (CO-CH2-NH); 32,18; 31, 84 (N-CH3), 31,73; 26,59; 25,79; 25,63; 24,76; 24,14; 23,79; 23,97; 22,76; 22,50 (CO-CH3).
Bestimmung des Zellwachstums und des IC50-Wertes
Das Screening auf biologische Wirksamkeit der Substanzen erfolgte anhand des Zellproliferations-Assays über die Bestimmung der sauren Phosphatase Aktivität. Dieses Enzym gibt Aufschluß über die Wachstumsaktivität der Zellen. Die Bestimmung wurde im 96er Format mit zwei verschiede­ nen humanen Krebzelllinien durchgeführt.
Die Zellen werden zunächst auf 96er deep well Platten in unterschiedlichen Konzentrationen gesplittet und zwei Tage bei 37°C mit Nährmedium inkubiert. Anschließend wer­ den die Verbindungen in fünf verschiedenen Konzentratio­ nen in Nährmedium auf die Zellen gegeben und weitere zwei Tage inkubiert. Zur Durchführung des Assays wird zunächst das Nährmedium abgesaugt und mit PBS-Puffer gewaschen, anschließend wird die Substratlösung zugegeben. Man läßt eine weitere Stunde bei 37°C inkubieren, während dieser Zeit verfärbt sich die Lösung gelblich. Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von Natronlauge gestoppt, wobei die Gelbfärbung noch etwas verstärkt wird. Zur Kontrolle läßt man reines Medium, DSMO-haltiges Medium und ein bekanntes Zellgift mitlaufen. Als Zellgift wurde in dieser Arbeit Doxirubizin und Taxol verwendet. Die Auswertung des Assay erfolgt über die Bestimmung der optischen Dichte bei ei­ ner Wellenlänge von 405 nm.
Zur näheren Charakterisierung der biologischen Aktivität muß der IC50-Wert bestimmt werden. Hierzu wird der Zell­ proliferations-Assay in fünf verschiedenen Konzentratio­ nen durchgeführt. Der Mittelwert der DMSO-Kontrollen ent­ spricht einem Wachstum von 100% bzw. einer Inhibition von 0%. Die einzelnen Messwerte werden in % Inhibition umgerechten und gegen den Logarythmus der Konzentration aufgetragen. Durch diese Messwerten wird eine sigmoidale Kurve gelegt, aus der nun der IC50-Wert, bei 50% Inhibi­ tion abgelesen werden kann.
Bestimmung der Cytotoxizität
Um die biologische Aktivität einer Substanz besser ein­ schätzen zu können, ist es sinnvoll, mehrere unterschied­ liche Daten zu gewinnen. So sagt zum Beispiel die Cytotxizität einer Verbindung viel über deren Wirkungsme­ chanismus aus. Die Cytotoxizität ist ein Maß für die Be­ ständigkeit der Zellmembran gegenüber einer chemischen Verbindung. Wird die Zellmembran zerstört, ist dies eine Ursache für den Tod der Zelle, bleibt sie aber funktions­ fähig und die Zelle stellt trotzdem ihre Proteinproduk­ tion ein, so läßt dies auf einen anderen Wirkungsmecha­ nismus der chemischen Substanz schließen.
Zur Durchführung des Assays werden die Zellen wie bei der Bestimmung des Zellwachstums behandelt. Nach 16 Stunden Inkubation mit den verschiedenen Substanzen wird der Cytotoxizität-Assay durchgeführt. Hierzu werden zunächst zu den positiv Kontrollen 10 µL Lysepuffer zugegeben und 45 min. bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Anschließend werden die Platten für 4 min. bei 250 g zentrifugiert. Von der überstehenden Lösung werden 50 µL in eine neue 96er Platte aliquotiert und 50 µL des Substrat-Mix zugegeben. Die Platte wird mit einer Folie bedeckt und 30 min. bei RT im Dunkeln stehen gelassen, wobei eine Rotfärbung der Lösung eintritt. Nach der Inkubationszeit werden 50 µL Stopp-Lösung zugegeben und die Platte bei 492 nm vermes­ sen.
Die Cytotoxizitätsbestimmung wurde mit zwei verschiedenen Zelllinien durchgeführt. Zum einen die Brustkrebszellli­ nie MCF 7 die zum preScreening verwendet wird, und zum anderen eine humane Leberkrebszelllinie HEPG 2, die als Lebermodell Einsatz findet. Von den Verbindungen zeigten die meisten nur eine geringe Cytotoxizität gegen MCF 7 und HEPG-2 auf.
Allgemeine Synthese der Verbindungen 5-36
200 µl einer 100 mM methanolischen Aldehydlösung werden mit 200 µl einer 100 mM Aminlösung versetzt und über Nacht eingeengt. Nun werden 200 µl einer 100 mM Isonitril- und 200 µl einer 100 mM Carbonsäurelösung zugegeben; um die Löslichkeit zu erhöhen werden 25 µl Dichlormethan zu­ gegeben und die Platte 24 h bei RT geschüttelt.
Das Lösungsmittel wird vollständig entfernt. Mit Methanol aufgefüllt (definiertes Volumen). Für das biologische Screening werden Aliquots auf eine weitere Platte gege­ ben, das Lösungsmittel entfernt und mit DMSO auf eine Konzentration von 20 mM auffüllen.
Beispiel
2-(Acetylamino)-N-(1-benzyl-2-{[2-(1H-indol-3- yl)vinyl]amino}-2-oxoethyl)-N,4-dimethylpentanamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 475.2762 [M+H]+, 497.2679
[M+Na]. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 1 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: gute Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
2-(Acetylamino)-N-benzyl-N-(2-{[2-(1H-indol-3- yl)vinyl]amino}-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-4-methylpentan­ amid
[M+Na]+. Found ISP-TOF-MS: 511.2867 [M+Na]. Zellprolife­ rationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cyto­ toxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: gute Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphyloko­ kus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
1-[[2-(Acetylamino)-4-methylpenta­ noyl](cyclohexyl)amino]-N-[2-(1H-indol-3- yl)vinyl]cyclohexanecarboxamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 521.3526 [M+H]+, 543.3155
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: gute Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
2-(Acetylamino)-N-(2-{(2-(1H-indol-3- yl)vinyl]amino}-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-4-methyl-N- phenylpentanamid
[M+Na]+. Found ISP-TOF-MS: 597.2660 [M+Na]+. Zellprolife­ rationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cyto­ toxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: gute Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphyloko­ kus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
2-(Acetylamino)-N-[1-benzyl-2-({2-[5- (benzyloxy)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}amino)-2- oxoethyl]-N,4-dimethylpentanamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 582.3274 [M+H]+; 5604.3071
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: starke Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
2-(Acetylamino)-N-benzyl-N-[2-({2-[5- (benzyloxy)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}amino)- 1,1-dimethyl-2-oxoethyl]-4-methylpentanamid
[M+Na]+. Found ISP-TOF-MS: 618,3023 [M+Na]+. Zellprolife­ rationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cyto­ toxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: keine Wirkung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylo­ kokus aureus: keine Wirkung.
Beispiel
1-[[2-(Acetylamino)-4-methylpenta­ noyl](cyclohexyl)amino-N-{2-[5-(benzyloxy)-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}cyclohexanecarboxamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 628,3926 [M+H]+; 650,3768
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ M100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: keine Wirkung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: keine Wirkung.
Beispiel
2-(Acetylamino)-N-[2-({2-[5-(benzyloxy)-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}amino)-1,1-dimethyl-2- oxoethyl]-4-methyl-Nphenylpentanamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 582,2747 [M+H]+; 604,299
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: starke Wirkung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
4-[[2-(Acetylamino)-4-methylpentanoyl](5- hydroxypentyl)amino]-1-benzyl-N-[2-(1H-indol-3- yl)vinyl]-4-piperidinecarboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 616,3891 [M+H]+; 638,3887
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 1 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: starke Wirkung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
2-(Acetylamino)-N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N- (2-{[2-(1H-indol-3-yl)vinyl]amino}-2-oxoethyl)-4-methyl­ pentanamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 514,3009 [M+H]+; 536,2802
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: starke Wirkung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
1-{[2-(Acetylamino)-4-methylpentanoyl][3-(1H- imidazol-1-yl)propyl]amino}-N-[2-(1H-indol-3- yl)vinyl]cyclohexanecarboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 547,3627 [M+H]+; 569,3380
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: starke Wirkung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: mittlere Hemmung.
Beispiel
3-[2-(Acetylamino)-4-methylpentanoyl]-N-[2-(1H- indol-3-yl)vinyl]-2,2-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carbox­ amide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 457,2211 [M+H]+; 479,2246
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 6,25 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien:
Bacillus Subtilis: geringe Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Pseudomonas aeruginosa: geringe Wirkung; Staphylokokus aureus: mittlere Hemmung.
Beispiel
4-[[2-(Acetylamino)-4-methylpentanoyl](5- hydroxypentyl)amino]-1-benzyl-N-{2-[5-(benzyloxy)-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}-4-piperidinecarboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 723,4441 [M+H]+; 745,4221
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 12,5 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: keine Wirkung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: mittlere Hemmung.
Beispiel
2-(Acetylamino)-N-[2-({2-[5-(benzyloxy)-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}amino)-2-oxoethyl]-N-[2- (1H-indol-3-yl)ethyl]-4-methylpentanamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 621,3364 [M+H]+; 643,3231
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: starke Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Pseudomonas aeruginosa: gute Hemmung; Staphylo­ kokus aureus: mittlere Hemmung.
Beispiel
1-{[2-(Acetylamino)-4-methylpentanoyl][3-(1H- imidazol-1-yl)propyl]amino}-N-{2-[5-(benzyloxy)-1H­ pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}cyclohexanecarboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 654,3931 [M+H]+; 676,3875
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 6,25 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: gute Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
3-[2-(Acetylamino)-4-methylpentanoyl]-N-{2-[5- (benzyloxy)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}-2,2-di­ methyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 564,2397 [M+H]+; 586,2647
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 6,25 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: gute Hemmung; Candida albicans: ge­ ringe Hemmung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
1-Acetyl-N-(1-benzyl-2-{[2-(1H-indol-3- yl)vinyl]amino}-2-oxoethyl)-N-methyl-2-pyrrolidinecarbox­ amid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 459,2508 [M+H]+; 481,2368
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 1 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: keine Wirkung; Candida albicans: keine Wirkung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
1-Acetyl-N-benzyl-N-(2-{[2-(1H-indol-3- yl)vinyl]amino}-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-2-pyrrolidine­ carboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 473,2181 [M+H]+; 495,2520
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: starke Hemmung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
1-Acetyl-N-cyclohexyl-N-[1-({[2-(1H-indol-3- yl)vinyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-2-pyrrolidinecarbox­ amid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 505,3526 [M+H]+. Zellprolifera­ tionshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cyto­ toxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: starke Hemmung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphy­ lokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
1-Acetyl-N-[1-benzyl-2-({2-[5-(benzyloxy)-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}amino)-2-oxoethyl]-N-me­ thyl-2-pyrrolidinecarboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 566,2932 [M+H]+; 588,2779
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 6,25 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: starke Hemmung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
1-Acetyl-N-benzyl-N-[2-({2-[5-(benzyloxy)-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}amino)-1,1-dimethyl-2- oxoethyl]-2-pyrrolidinecarboxamid
[M+Na]+. Found ISP-TOF-MS: 602,3080 [M+Na]+. Zellprolife­ rationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cyto­ toxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: geringe Hemmung; Candida albicans: starke Hemmung; Sta­ phylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
1-Acetyl-N-{1-[({2-[5-(benzyloxy)-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-3- yl]vinyl}amino)carbonyl]cyclohexyl}-N-cyclohexyl-2-pyrro­ lidinecarboxamid
[M+Na]+. Found ISP-TOF-MS: 634,8059 [M+Na]+. Zellprolife­ rationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cyto­ toxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus Subtilis: keine Wirkung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphy­ lokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
4-[[(1-Acetyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl](4- hydroxybutyl)amino]-1-benzyl-N-{2-[5-(benzyloxy)-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}-4-piperidinecarboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 707,4131 [M+H]+; 729,4100
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 10 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: keine Wirkung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
1-Acetyl-N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-(2-{[2- (1H-indol-3-yl)vinyl]amino}-2-oxoethyl)-2-pyrrolidinecar­ boxamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 498,2819 [M+H]+; 520,2493
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 100 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: starke Hemmung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
1-Acetyl-N-(2-{[2-(1H-indol-3-yl)vinyl]amino}- 1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-N-phenyl-2-pyrrolidinecarboxamid
[M+Na]+. Found ISP-TOF-MS: 481,2483 [M+Na]+. Zellprolife­ rationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cyto­ toxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: starke Hemmung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphy­ lokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
1-Acetyl-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-N-[1- ({[2-(1H-indol-3-yl)vinyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-2- pyrrolidinecarboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 531,3342 [M+H]+; 553,3191
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: starke Hemmung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
3-[(1-Acetyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]-N-[2-(1H- indol-3-yl)vinyl]-2,2-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carbox­ amid
[M+H]+. Found. ISP-TOF-MS: 441,1898 [M+H]+; 463,1932
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 10 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: keine Wirkung; Candida albicans: ge­ ringe Hemmung; Staphylokokus aureus: geringe Hemmung.
Beispiel
1-Acetyl-N-[2-({2-[5-(benzyloxy)-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}amino)-2-oxoethyl]-N-[2- (1H-indol-3-yl)ethyl]-2-pyrrolidinecarboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 605,3043 [M+H]+; 627,2885
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 25 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: starke Wirkung; Candida albicans: starke Hemmung; Pseudomonas aeruginosa: geringe Wirkung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
1-Acetyl-N-[2-({2-[5-(benzyloxy)-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}amino)-1,1-dimethyl-2- oxoethyl]-N-phenyl-2-pyrrolidinecarboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 566,2974 [M+H]+; 588,3016
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: gute Wirkung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
1-Acetyl-N-{1-[({2-[5-(benzyloxy)-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-3- yl]vinyl}amino)carbonyl]cyclohexyl}-N-[3-(1H-imidazol-1- yl)propyl]-2-pyrrolidinecarboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 638,3641 [M+H]+; 660,8187
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: keine Wirkung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
3-[(1-acetyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]-N-{2-[5- (benzyloxy)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}-2,2-di­ methyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 548,2397 [M+H]+; 570,2373
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 6,25 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: keine Wirkung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
2-[[(Acetylamino)acetyl](methyl)amino]-N-[2- (1H-indol-3-yl)vinyl]-3-phenylpropanamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 419, 2184 [M+H]+; 441,2016
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 1 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: starke Wirkung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
2-[[(Acetylamino)acetyl](benzyl)amino-N-[2- (1H-indol-3-yl)vinyl]-2-methylpropanamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 433,2447 [M+H]+; 455,2284
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: starke Wirkung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
1-[[(Acetylamino)acetyl](cyclohexyl)amino]-N- [2-(1H-indol-3-yl)vinyl]cyclohexanecarboxamid
[M+Na]+. Found. ISP-TOF-MS: 487,2184 [M+Na]+. Zellprolife­ rationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cyto­ toxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: starke Wirkung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylo­ kokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
4-[[(Acetylamino)acetyl](5-hydroxypen­ tyl)amino]-1-benzyl-N-[2-(1H-indol-3-yl)vinyl]-4-piperi­ dinecarboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 560,3351[M+H]+; 582,3240
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 1 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: starke Wirkung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
2-[[(Acetylamino)acetyl](methyl)amino-N-{2-[5- (benzyloxy)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}-3- phenylpropanamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 526,2661 [M+H]+; 548,2448
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: starke Hemmung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
2([[(Acetylamino)acetyl](benzyl)amino]-N-{2-[5- (benzyloxy)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}-2-me­ thylpropanamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 540,2702 [M+H]+; 562,2654
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: keine Hemmung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
1-[[(Acetylamino)acetyl](cyclohexyl)amino]-N- {2-[5-(benzyloxy)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3- yl]vinyl}cyclohexanecarboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 572,3031 [M+H]+; 594,3163
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: keine Hemmung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphylokokus aureus: keine Hemmung.
Beispiel
4-[[(Acetylamino)acetyl](5-hydroxypen­ tyl)amino]-1-benzyl-N-[2-(1H-indol-3-yl)vinyl]-4-piperi­ dinecarboxamid
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 560,3785 [M+H]+; 582,3672
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 6,25 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: keine Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
2-(Acetylamino)-N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N- (2-{[2-(1H-indol-3-yl)vinyl]amino}-2-oxoethyl)acetamide
[M+H]+. Found. ISP-TOF-MS: 458,2363 [M+H)+; 480,2204
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 12,5 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: keine Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
2-{[(Acetylamino)acetyl]anilino}-N-[2-(1H-in­ dol-3-yl)vinyl]-2-methylpropanamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 419,1467 [M+H]+; 441,1973
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 1000 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: starke Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
1-{[(Acetylamino)acetyl][3-(1H-imidazol-1- yl)propyl]amino}-N-[2-(1H-indol-3- yl)vinyl]cyclohexanecarboxamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 491,3097 [M+H]+; 513,2676
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: starke Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
3-[(Acetylamino)acetyl]-N-[2-(1H-indol-3- yl)vinyl]-2,2-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 401,1733 [M+H]+; 423,1599
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 10 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: keine Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
2-(Acetylamino)-N-[2-({2-[5-(benzyloxy)-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}amino)-2-oxoethyl]-N- [2-(1H-indol-3-yl)ethyl]acetamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 565,2740 [M+H]+; 587,2597
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: starke Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
2-{[(Acetylamino)acetyl]anilino}-N-{2-[5- (benzyloxy)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}-2-me­ thylpropanamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 526,6274 [M+H]+; 548,2584
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: starke Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
1-{[(Acetylamino)acetyl][3-(1H-imidazol-1- yl)propyl]amino}-N-{2-[5-(benzyloxy)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin- 3-yl]vinyl}cyclohexanecarboxamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 598,3433 [M+H]+; 620,3448
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: keine Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
3-[(acetylamino)acetyl]-N-{2-[5-(benzyloxy)-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]vinyl}-2,2-dimethyl-1,3-thia­ zolidine-4-carboxamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 508,2226 [M+H]+; 530,2047
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 6,25 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: gute Hemmung; Candida albicans: starke Hemmung; Staphylokokus aureus: gute Hemmung.
Beispiel
N-(1-Benzyl-2-{[2-(1H-indol-3-yl)vinyl]amino}- 2-oxoethyl)-N,4-dimethylbenzamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 438,2302 [M+H]+; 460,2129
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: gute Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
N-Benzyl-N-(2-{[2-(1H-indol-3-yl)vinyl]amino}- 1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-4-methylbenzamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 452,1586 [M+H]+; 474,2173
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: gute Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
N-Cyclohexyl-N-[1-({[2-(1H-indol-3- yl)vinyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-methylbenzamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 485,0894 [M+H]+; 506,2439
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: gute Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
1-Benzyl-4-[(4-hydroxybutyl)(4-methylben­ zoyl)amino]-N-[2-(1H-indol-3-yl)vinyl]-4-piperidinecar­ boxamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 579,3456 [M+H]+; 601,3362
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 10 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: gute Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung, Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
N-[2-(1H-Indol-3-yl)ethyl]-N-(2-{[2-(1H-indol- 3-yl)vinyl]amino}-2-oxoethyl)-4-methylbenzamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 477,2611 [M+H]+; 499,2218
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 100 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: gute Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
N-(2-{[2-(1H-indol-3-yl)vinyl]amino}-1,1-dime­ thyl-2-oxoethyl)-4-methyl-N-phenylbenzamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 438,2132 [M+H]+; Zellprolifera­ tionshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) mittlere Cyto­ toxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: gute Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphyloko­ kus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]-N-[1-({[2-(1H- indol-3-yl)vinyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-methyl­ benzamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 510,3015 [M+H]+; 532,2932
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 50 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität; Screening auf Bakterien: Bacillus subtilis: gute Hemmung; Candida albicans: gute Hemmung; Staphylokokus aureus: starke Hemmung.
Beispiel
N-[2-(1H-Indol-3-yl)vinyl]-2,2-dimethyl-3-(4- methylbenzoyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxamide
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 420,5516 [M+H]+; 442,1731
[M+Na]+. Zellproliferationshemmung (MCF-7): IC50 ≦ 1 µM, (HEPG-2) IC50 ≦ 100 µM; Cytotoxizitätsbestimmung: (MCF-7, HEPG-2) geringe Cytotoxizität.

Claims (15)

1. 3-Vinylpyrrol-Derivate der allgemeinen Formel (I)
worin
M ein Peptid-, ein substituierter Hydantoin- oder Thiohy­ dantoin-, Tetrazol-, Lactam- oder Lactonrest ist,
Y und Z unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, ein gegebenenfalls sub­ stituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aral­ kenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloal­ kinyl-, Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxyrest oder ein heterocyclischer Ring sind, bevorzugt ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseu­ dohalogen,
stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom, Fluor, Chlor, Brom, Jod, am stärksten bevorzugt ein Wasserstoffatom, Fluor, und
X ein gegebenenfalls substituierter und/oder ein gegebe­ nenfalls anellierter oder heteroanellierter 3-Pyrrolring ist, und
X und Y oder X und Z oder N und Z Teil eines Cyclus sein können.
2. 3-Vinylpyrrol-Derivate nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Verbindungen als Racemate, in D- oder L-Form oder als physiologisch verträgliche Salze vorliegen.
3. 3-Vinylpyrrol-Derivate nach einem der vorstehenden An­ sprüche, worin das Peptid bis zu 10 Aminosäuren aufweist.
4. 3-Vinylpyrrol-Derivate nach einem der vorstehenden An­ sprüche, worin das Peptid bis zu 3 Aminosäuren aufweist.
5. 3-Vinylpyrrol-Derivate nach einem der vorstehenden An­ sprüche, worin X aus den folgenden Resten ausgewählt wird:
und die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Pseudohalogene, gegebenenfalls substitu­ ierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxyreste oder heterocyclische Ringe sind.
6. 3-Vinylpyrrol-Derivate nach einem der vorstehenden An­ sprüche, worin X aus den folgenden Resten ausgewählt wird:
und die Reste R wie vorstehend definiert sind.
7. 3-Vinylpyrrol-Derivate nach einem der vorstehenden An­ sprüche, worin X aus den folgenden Resten ausgewählt wird:
und die Reste R wie vorstehend definiert sind.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeich­ net, daß sie mindestens eine Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien enthält.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß minde­ stens ein Isocyanid der allgemeinen Formel (II)
worin X, Y und N wie vorstehend definiert sind,
im Rahmen einer Ugi-Multi-Komponenten Reaktion mit minde­ stens einer Oxokomponente, mindestens einer Säurekompo­ nente und gegebenenfalls einer oder mehreren Aminkompo­ nenten umgesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von mindestens einem Kata­ lysator oder Reaktionsvermittler durchgeführt wird.
11. Verwendung von 3-Vinylpyrrol-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer pharmazeutischen Zusammen­ setzung nach Anspruch 8 zur Therapie oder Prophylaxe von Tumor- oder Krebserkrankungen.
12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Tumor- oder Krebserkrankungen gut- und bösartige Tumoren solider oder cystischer Natur, Adenome, Cyst-Ade­ nome, Papillome, Adenokarzinome, Adenokarzinome vom cirrhoesen Typ, Basalzell Karzinome, Sarkome, Fibrosar­ kome, Liposarkome, Lymphosarkome, Rhabdomyosarkome, Myxo­ sarkome, Chondrosarkome, Retikulumzellsarkome, Morbus Hodgkin, embryonale Tumore, Neuroblastome, Nephroblasto­ me, Teratome, Adamintome, Retroblastome, Haemangiome, Chordome, Odontome, Craniopharyngome, Hamartome, Lympho­ angiome, Exostosen, Neurofibrantose, Melanome, Lymphome, Hepatoblastome, Mammakarzinome, Cervixkarzinome, Chorio­ karzinome, Adenoacantome, Androblastome, Leiomyome, Ar­ rhenoblastome, Sertolizelltumore, Theca- und Granulosa- Zell-Tumore, Germinome und Seminome, Ovarial- und Vulva­ karzinome, Harnblasen- und Prostatakarzinome, durch Schi­ stosomiasis hervorgerufene Tumore, Astrocytome, Ependymo­ gliome, Glioblastome, Medulloblastome, Oligodendrogliome, Spongioblastome, Meningeome, Tumore der Schwan'schen Scheidenzellen, Pinealome, Haemangioblastome, Osteocla­ stome, Ewings Tumore, Multiple Myelome, Mxcosis fungoi­ des, Burkitt-Tumore, Leukaemien, akute und chronische lymphatische Leukaemien, akute und chronische Granu­ locytenleukaemien, akute und chronische Monocytenleukae­ mien, Stammzellenleukaemien, Basaliome, Fibrome, Myome, und die bei einem chirurgischen Einriff einer lokalen In­ jektion zugänglichen Metastasen sämtlicher Tumorformen.
13. Verwendung von 3-Vinylpyrrol-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer pharmazeutischen Zusammen­ setzung nach Anspruch 8 als Antibiotikum.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, da­ durch gekennzeichnet, daß die Derivate oder pharmazeuti­ schen Zusammensetzungen lokal oder systemisch eingesetzt werden.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, da­ durch gekennzeichnet, daß die Derivate oder pharmazeuti­ schen Zusammensetzungen als Pflaster, Salben, Pasten, Cremes, lösliche Pulver, Emulsionen, Puder, Suspensionen oder Injektionslösungen angewendet werden.
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