DE19926257A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenoxymethylpyrimidinderivaten - Google Patents

Abstract

Beschrieben wird ein neues Verfahren zur Herstellung von Phenoxymethylpyrimidinderivaten der allgemeinen Formel DOLLAR F1 worin R·1·, R·2· C¶1-4¶-Alkyl und R·3· Wasserstoff, ein Alkalimetallatom, ein Erdalkalimetallatom, Ammonium, C¶1-4¶-Alkyl, C¶1-4¶-Alkenyl oder C¶1-4¶-Alkinyl bedeutet, bei dem man in einer ersten Stufe ein Propandiimidat, bzw. dessen Dihydrohalogenidsalz, der allgemeinen Formel DOLLAR F2 worin R·1· und R·2· die genannte Bedeutung haben, mit Chloressigsäureanhydrid oder Chloracetylchlorid in ein 2-Chlormethyl-4,6-dialkoxypyrimidinderivat der allgemeinen Formel DOLLAR F3 worin R·1· und R·2· die genannte Bedeutung haben, überführt, letzteres in der zweiten Stufe mit einem Hydroxybenzoesäureester der allgemeinen Formel DOLLAR F4 worin R·3· die genannte Bedeutung hat, ins Endprodukt gemäß Formel I überführt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Phenoxy­ methylpyrimidinderivaten der allgemeinen Formel

worin R¹, R² C_1-4-Alkyl und R³ Wasserstoff, ein Alkalimetallatom, ein Erdalkalimetallatom, Ammonium, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkenyl oder C_1-4-Alkinyl bedeutet.

Phenoxymethylpyrimidinderivate wie bspw. 2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-methyl-oxy)-ben­ zoesäuremethylester sind wichtige Agrochemikalien (EP-A 0 639 571).

Ein Verfahren zur Herstellung von Phenoxymethylpyrimidinderivaten ist ebenfalls aus der EP-A 0 639 571 bekannt. Dabei wird 2-Brommethyl-4,6-dimethoxypyrimidin mit Methylsalicylat in den 2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-methyl-oxy)-benzoesäuremethylester überführt. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, dass Brom als Abfallprodukt anfällt sowie die mühsame Herstellung des Eduktes wobei letzteres auch in nur mässiger Ausbeute (48%) erhalten wird.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war, ein ökonomischeres Verfahren zur Herstellung von Phenoxymethylpyrimidinderivaten ausgehend von leicht erhältlichen Edukten zur Verfügung zu stellen, bei dem keine Bromabfälle anfallen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss durch das Verfahren nach Anspruch 1 gelöst.

In der ersten Stufe wird ein Propandiimidat, bzw. dessen Dihydrohalogenidsalz, der allgemeinen Formel

worin R¹ und R² die genannte Bedeutung haben, mit Chloressigsäureanhydrid oder Chloracetylchlorid in ein 2-Chlormethyl-4,6-dialkoxypyrimidinderivat der allgemeinen Formel

worin R¹ und R² die genannte Bedeutung haben, überführt.

Wie zuvor schon beschrieben, bedeuten die Substituenten R¹, R² C_1-4-Alkyl und R³ Wasserstoff, ein Alkalimetallatom, ein Erdalkalimetallatom, Ammonium, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkenyl oder C_1-4-Alkinyl.

C_1-4-Alkyl ist zweckmässig Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Tert-Bu­ tyl. C_1-4 Alkenyl ist zweckmässig Vinyl, Allyl, 3-Butenyl oder 1-Methyl-2-propenyl. C_1-4-Alkinyl ist zweckmässig Propargyl, 2-Butinyl oder 3-Butinyl. Zweckmässige Alkali­ metallatome sind Lithium, Natrium, Kalium, Cäsium, Rubidium, vorzugsweise Lithium, Kalium oder Natrium. Zweckmässige Erdalkalimetallatome sind Magnesium, Calcium und Barium.

Das Edukt Propandiimidat wird üblicherweise ausgehend von Malonsäuredinitril in Anlehnung an Hartke & Müller (Arch. Pharm., 1988, 321, S. 863-871) oder Mc Elvain & Schröder (J. Am. Chem. Soc. 71 (1949) 40) synthetisiert und dann auf bekannte Art und Weise ins entsprechende Dihydrohalogenidsalz überführt. Zweckmässige Propandiimidat-Di­ hydrohalogenidsalze sind Propandiimidathydrochlorid oder Propandiimidathydro­ bromid.

Zweckmässig wird das Propandiimidat mit dem Chloressigsäureanhydrid bzw. mit Chloracetylchlorid in nahezu äquimolaren Mengen eingesetzt.

Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Base sind Ammoniak, Amine, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydride geeignet. Als Amine können prim., sek. und tert. Amine wie Triethylamin, Pyridine, Diisopropylethylamin und Dicyclohexylmethylamin eingesetzt werden. Vorzugsweise wird Triethylamin eingesetzt. Als Alkalimethallhydroxide können Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid und als Alkalimetallhydrid können Lithium-, Kalium- oder Natriumhydrid eingesetzt werden.

Zweckmässig wird die Umsetzung in der ersten Stufe bei einer Temperatur von -30 bis 50°C, vorzugsweise von -5 bis 5°C durchgeführt.

Als inerte organische Lösungsmittel sind geeignet halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ketone, polar aprotische Lösungsmittel und Gemische von diesen. Als halogenierter Kohlenwasserstoff ist Methylenchlorid, Benzylchlorid oder Chloroform geeignet. Als Ether sind Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diemthylethylether geeignet. Als aromatische Kohlenwasserstoffe sind Toluol, Benzol oder Xylol geeignet. Ketone können z. B. Aceton oder Methylisobutylketon sein. Polar aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Bevorzugt wird eine Mischung aus Aceton und Toluol eingesetzt.

Üblicherweise wird die erste Stufe unter Inertgas durchgeführt.

In der zweiten Stufe des Verfahrens wird ein 2-Chlormethyl-4,6-dialkoxypyrimidinderivat der allgemeinen Formel III mit einem Hydroxybenzoesäureester (Salicylat) der allgemeinen Formel

worin R³ die genannte Bedeutung hat, ins Endprodukt gemäss Formel 1 überführt.

Zweckmässig wird die Umsetzung in der zweiten Stufe in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Base können Carbonate, Metallhydroxide oder tert. Amine eingesetzt werden. Als Carbonate können Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kaliumcarbonat oder Calcium-, Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Als Metallhydroxid kann bspw. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet werden. Als tert. Amin kann Triethylamin oder Diisopropylethylamin eingesetzt werden. Vorzugsweise dient als Base ein Carbonat, insbesondere ein Alkalicarbonat.

Zweckmässig wird die Base in einer Menge von 1 Molequivalent bis 3 Molequivalenten, vorzugsweise von 1 Molequivalent bis 1,5 Molequivalent, bezogen auf das Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel III, eingesetzt.

Die zweite Stufe wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel sind polar aprotische Lösungsmittel geeignet. Als polar aprotische Lösungsmittel können Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Sulfolan, Dioxan, Glykolether wie z. B. Diglyme verwendet werden. Bevorzugt wird Dimethylformamid verwendet.

Zweckmässig wird die Umsetzung in der zweiten Stufe bei einer Temperatur von 50 bis 150°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 90 bis 110°C, durchgeführt.

Ein weiterer Bestandteil der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Brommethyl-4,6-dialkoxypyrimidin, welches mit den gleichen Resten R¹ und R² wie das entsprechende 2-Chlormethyl-4,6-dialkoxypyrimidin substituiert ist. Dieses Zwischenprodukt ist ebenfalls als Ausgangsmaterial zur Herstellung der gewünschten Produkte geeignet.

Das Verfahren wird in analoger Weise wie die Herstellung von 2-Chlormethyl-4,6-di­ alkoxypyrimidin durchgeführt mit der Ausnahme, dass die Umsetzung anstatt mit Chloressigsäureanhydrid oder Chloracetylchlorid mit Bromacetylbromid oder Bromessigsäureanhydrid durchgeführt wird.

Gemäss dieses Verfahrens wird 2-Brommethyl-4,6-dialkoxypyrimidin in wesentlich besserer Ausbeute im Vergleich zu dem im J. Heterocycle Chem. 26 (1989) S. 913 beschriebenen erhalten.

Beispiele Beispiel 1 Herstellung von 1,3-Dimethoxypropandiimidat

Eine Lösung von Dichlormethan (840 ml), Dioxan (560 ml) und Methanol (89,6 g, 2,8 Mol) wurde auf -10°C gekühlt und dann HCl-Gas langsam hinzugefügt (ca. 500 g während 4 h). Dann wurde eine Lösung von Dicyanmethan (46,3 g, 0,7 Mol) in Dioxan (280 ml) bei -10°C innerhalb 1 h hinzugegeben und dann nochmals HCl-Gas (gesamt: 650 g) in ca. 1 h. Nachdem die Suspension 60 h bei -10°C gerührt worden war, wurde das Produkt unter Argon filtriert, mit Dichlormethan (2×250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 131,2 g weisses Produkt entsprechend einer Ausbeute von 92,3% erhalten.

Beispiel 2 Herstellung von 2-Chlormethyl-4,6-dimethoxypyrimidin

Eine rührende Suspension von 1,3-Dimethoxypropandiimidathydrochlorid (10,15 g, 50 mmol) in Toluol (20 ml) und Aceton (20 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Die Reaktion wurde unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Dann wurde eine Lösung von Triethylamin (11,5 g, 110 mmol) in Toluol (7,5 ml) und Aceton (7,5 ml) innerhalb 15 min hinzugefügt und die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten. Nach 1 h wurde eine zweite Portion Triethylamin (5,57 g, 55 mmol) in Toluol (10 ml) innerhalb 15 min hinzugegeben und dann sofort eine Lösung von Chloressigsäureanhydrid (9,7 g, 55 mmol) in Aceton (10 ml) innerhalb 30 min hinzugegeben. Die Temperatur wurde die ganze Zeit zwischen 0 und 5°C gehalten. Nach einer weiteren h wurde eine dritte Portion Triethylamin (2,53 g, 25 mmol) in Toluol (5 ml) innerhalb 5 min hinzugefügt und dann sofort eine Lösung von Chloressigsäureanhydrid (2,21 g, 13 mmol) in Aceton (5 ml) innerhalb 10 min zugegeben. Die Temperatur wurde weiter zwischen 0 und 5°C gehalten und die Reaktionsmischung für weitere 1,5 h gerührt. Anschliessend wurde Wasser (100 ml) zur Reaktionsmischung hinzugegeben und die organischen Lösungsmittel im Vakuum (50-100 mm Hg) bei 30-40°C abdestilliert. Während der Destillation kristallisierte das Produkt aus. Als das gesamte organische Lösungsmittel abdestilliert war, wurde die Suspension auf 10°C gekühlt und für 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde das Produkt filtriert, 2mal mit Wasser (20 ml) und einer vorgekühlten Lösung (15 ml) von Isopropanol : Wasser 1 : 1 gewaschen. Man erhielt 8,25 g weisses Produkt, entsprechend einer Ausbeute von 86,7% mit einem Gehalt, gemessen nach GC von 99,6%.
Schmelzpunkt:
41-42°C
Massenspektrum:
190 (M⁺¹, ³⁷Cl), 189 (M⁺, ³⁷Cl), 188 (M¹⁺, ³⁵Cl), 187 (M⁺, ³⁵Cl), 161, 160, 159, 158
¹H-NMR (CDCl₃):
5,87 (1H, s);
4,52 (2H, s);
3,96 (6H, s).

Beispiel 3 Herstellung von 2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-methyl-oxy)-benzoesäuremethylester

Eine rührende Mischung von 2-Chlormethyl-4,6-dimethoxypyrimidin (1,88 g, 10 mmol), 2-Hydroxybenzoesäuremethylester (1,52 g, 10 mmol) und Kaliumcarbonat (1,6 g, 12 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde auf 60°C erwärmt. Nach 2 h wurde Dimethylformamid eingeengt (60°C/20 mm Hg) und der Rückstand aufgeteilt in Wasser (40 ml) und Dichlormethan (40 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase 2mal mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (10 ml), über MgSO₄ getrocknet und die Lösungsmittel eingeengt. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert (Elutionsmittel: Hexan/Etylacetat 4 : 1). Das gewünschte Produkt (2,5 g) wurde als gelbes Öl in einer Ausbeute von 82,1% erhalten.
Massenspektrum: M704; 272; 245; 229; 169.
¹H-NMR (DMSO):
7,65 (1H, d);
7,45 (1H, d);
7,15 (1H, d);
7,00 (1H, d);
6,15 (1H, s);
5,21 (2H, s);
3,82 (6H, s);
3,79 (3H, s).

Beispiel 4 Herstellung von 2-Brommethyl-4,6-dimethoxypyrimidin

Eine Lösung von 1,3-Dimethoxypropandiimidat (7,0 g (93%ig), 50 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 0°C gekühlt. Dann wurde Triethylamin (5,57 g, 55 mmol) innerhalb 2 min hinzugefügt, anschliessend Bromacetylbromid (11,1 g, 55 mmol) innerhalb 10 min und die Temperatur wurde zwischen 0 und 5°C gehalten. Nach 1 h wurde filtriert, die Lösung konzentriert und der Rückstand an Silikagel chromatographiert (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat 1 : 1). Man erhielt 6,55 g Produkt, entsprechend einer Ausbeute von 56,3%.
Massenspektrum:
(234, 233, 232, 231); (205, 204, 203, 202); 153; 123; 113; 82.
¹H-NMR (CDCl₃):
5,95 (1H, s);
4,40 (2H, s);
3,95 (6H, s).

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von Phenoxymethylpyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
worin R¹, R² C_1-4-Alkyl und R³ Wasserstoff, ein Alkalimetallatom, ein Erdalkalimetall­ atom, Ammonium, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkenyl oder C_1-4-Alkinyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer ersten Stufe ein Propandiimidat, bzw. dessen Dihydrohalogenidsalz, der allgemeinen Formel
worin R¹ und R² die genannte Bedeutung haben, mit Chloressigsäureanhydrid oder Chloracetylchlorid in ein 2-Chlormethyl-4,6-dialkoxypyrimidinderivat der allgemeinen Formel
worin R¹ und R² die genannte Bedeutung haben, überführt, letzteres in der zweiten Stufe mit einem Hydroxybenzoesäureester der allgemeinen Formel
worin R³ die genannte Bedeutung hat, ins Endprodukt gemäss Formel I überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in der ersten Stufe in Gegenwart einer Base durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in der ersten Stufe in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.

4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in der ersten Stufe bei einer Temperatur von -30 bis 50°C durchführt.

5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in der ersten Stufe unter Inertgasatmosphäre durchführt.

6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in der zweiten Stufe in Gegenwart einer Base durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base in der zweiten Stufe ein Carbonat verwendet.

8. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in der zweiten Stufe in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.

9. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in der zweiten Stufe bei einer Temperatur von 50 bis 1 50°C durchführt.

10. Verfahren zur Herstellung von 2-Brommethyl-4,6-dimethoxypyrimidin, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Propandiimidat, bzw. dessen Dihydrohalogenidsalz, der allgemeinen Formel
worin R¹ und R² die genannte Bedeutung haben, mit Bromacetylbromid oder Bromessigsäureanhydrid in das gewünschte Produkt überführt.