DE19920352A1 - Substituted pyrazole derivative - Google Patents

Substituted pyrazole derivative

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DE19920352A1
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Alexander Straub
Achim Feurer
Cristina Alonso-Alija
Elke Stahl
Johannes-Peter Stasch
Elisabeth Perzborn
Klaus Dembrowsky
Armin Kern
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Abstract

The invention relates to a substituted pyrazole derivative of formula (I), a method for producing the same and to the use thereof as medicaments, in particular, as medicaments for the treatment of cardiovascular diseases.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes Pyrazolderivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arznei­ mittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.The present invention relates to a substituted pyrazole derivative, a process for its manufacture and its use as a medicament, especially as a medicament agent for the treatment of cardiovascular diseases.

Es ist bereits bekannt, daß 1-Benzyl-3-(substituierte-Heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate die Thrombozytenaggregation inhibieren (vgl. EP 667 345 A1). WO 98/16 223 offenbart die Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituiertes-Hetaryl)- kondensierten Pyrazolderivaten zur Behandlung von speziellen Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems und des Zentralnervensystems.It is already known that 1-benzyl-3- (substituted-heteroaryl) condensed Pyrazole derivatives inhibit platelet aggregation (cf. EP 667 345 A1). WO 98/16 223 discloses the use of 1-benzyl-3- (substituted-hetaryl) - condensed pyrazole derivatives for the treatment of special diseases of the Cardiovascular system and the central nervous system.

WO 98/16 507 offenbart Heterocyclylmethyl-substituierte Pyrazolderivate und ihre Verwendung bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.WO 98/16 507 discloses heterocyclylmethyl-substituted pyrazole derivatives and their Use in the treatment of cardiovascular diseases.

WO 98/23 619 offenbart ebenfalls substituierte Pyrazolderivate zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.WO 98/23 619 also discloses substituted pyrazole derivatives for the treatment of Cardiovascular diseases.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes Pyrazol-Derivat der Formel (I)
The present invention relates to a substituted pyrazole derivative of the formula (I)

sowie deren Isomere und Salze.and their isomers and salts.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann auch in Form ihrer Salze vor­ liegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.The compound of formula (I) according to the invention can also be in the form of its salts lie. In general, here are salts with organic or inorganic bases or called acids.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können Salze des erfindungsgemäßen Stoffes mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan­ sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.In the context of the present invention, physiologically acceptable salts prefers. Physiologically acceptable salts of the compound according to the invention can salts of the substance according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or Be sulfonic acids. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, Acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, Maleic acid or benzoic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindung sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts compound of the invention. Z are particularly preferred. B. sodium, Potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts, which are derived of ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or Triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, Arginine, lysine or ethylenediamine.

Die erfindungsgemäßen Verbindung kann in stereoisomeren Formen (Enantiomere) existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch deren Gemisch. Die Racemformen lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compound according to the invention can be in stereoisomeric forms (enantiomers) exist. The invention relates to both the enantiomers and their mixture. The racemic forms can be uniformly stereoisomerically known Separate components.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zeigt ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. The compound of the formula (I) according to the invention exhibits an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological effects.  

Insbesondere führt sie zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregations­ hemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem ver­ stärkt die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) die Wirkung von Sub­ stanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF. (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.In particular, it leads to vascular relaxation, platelet aggregation inhibition and to lower blood pressure and to increase the coronary Blood flow. These effects are soluble via direct stimulation Guanylate cyclase and an intracellular increase in cGMP mediated. In addition ver the compound of formula (I) according to the invention strengthens the action of sub punches that increase the cGMP level, such as EDRF. (Endothelium derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or Phenylhydrazine derivatives.

Sie kann daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Throm­ bolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan trans­ luminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenital­ systems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.It can therefore be used in medicines to treat cardiovascular diseases such as for the treatment of high blood pressure and heart failure, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and Ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis as after throm bolysis therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous trans luminal coronary angioplasty (PTCA), bypass and for the treatment of Atherosclerosis, asthmatic and urogenital diseases systems such as prostate hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction and incontinence are used.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verbindung der Formel (I) stellt auch einen Wirkstoff zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere ist sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignet sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdys­ funktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuß- und Suchtmittelaufnahme. The compound of formula (I) described in the present invention is also an active ingredient for combating diseases in the central nervous system, which are characterized by malfunctions of the NO / cGMP system. In particular is They are suitable for eliminating cognitive deficits, for improving learning and Memory and for the treatment of Alzheimer's disease. It is suitable also for the treatment of diseases of the central nervous system such as anxiety, Tension and depression, central nervous sex dys functions and sleep disorders, as well as to regulate pathological disorders of the Food, luxury and addictive substances intake.  

Weiterhin eignet sich der Wirkstoff auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellt somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.The active ingredient is also suitable for regulating cerebral blood flow and is therefore an effective means of fighting migraines.

Auch eignet er sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarkt­ geschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso kann die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.It is also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarction happen (apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischemia and Traumatic brain injury. Likewise, the compound of the formula (I) used to combat painful conditions.

Darüber hinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Ver­ bindung der Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Donatoren.In addition, the invention comprises the combination of the ver Binding of formula (I) with organic nitrates and NO donors.

Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allge­ meinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre thera­ peutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are in general mean substances that release their thera via the release of NO or NO species develop a poetic effect. Sodium nitroprusside, nitroglycerin, Isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1.

Außerdem umfaßt die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11, S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakolo­ gische Effekt gesteigert.The invention also includes the combination with compounds that degrade inhibit of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). These are in particular Inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and 5; Nomenclature according to Beavo and Reifsnyder (1990) TiPS 11, pp. 150 to 155. These inhibitors are effective potentiates the compound of the invention and the desired pharmacolo gic effect increased.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) läßt sich gemäß folgendem Reaktionsschema herstellen:
The compound of the formula (I) according to the invention can be prepared according to the following reaction scheme:

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren für die Verbindung der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß
die Verbindung der Formel (II)
The production process according to the invention for the compound of formula (I) is characterized in that
the compound of formula (II)

mit Ethoxymethylencyanessigsäureethylester in Toluol unter Erhitzen zu der Ver­ bindung der Formel (III)
with Ethoxymethylencyanessigsäureethylester in toluene with heating to the Ver compound of formula (III)

umgesetzt wird, und diese anschließend durch Reaktion mit elementarem Samarium in Gegenwart von Diiodmethan in THF unter Erwärmen in die Verbindung der Formel (I) überführt wird.is implemented, and this then by reaction with elementary samarium in the presence of diiodomethane in THF with heating in the compound of Formula (I) is transferred.

Die Verbindung der Formel (II) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literatur­ bekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erhält man den 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3- carbonsäureethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren Medium unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridin­ derivat cyclisiert. Dieses Pyridinderivat 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]py­ ridin-3-carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in das entsprechende Amid, Dehydratisierung mit einem wasserentziehenden Mittel wie Trifluoressigsäurean­ hydrid zum entsprechenden Nitrilderivat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natrium­ ethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid in die Verbindung der Formel (II) überführt.The compound of formula (II) is in a multi-step synthesis from the literature Known sodium salt of ethyl cyanobrenzenate (Borsche and Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97). By implementing it with 2-fluorobenzylhydrazine under heating and in a protective gas atmosphere in an inert Solvents such as dioxane give 5-amino-1- (2-fluorobenzyl) pyrazole-3- carboxylic acid ethyl ester, which by reaction with dimethylaminoacrolein in acid Medium under a protective gas atmosphere and heating to the corresponding pyridine  derivative cyclized. This pyridine derivative 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] py ridin-3-carboxylic acid ethyl ester is composed of a multi-step sequence Conversion of the ester with ammonia into the corresponding amide, Dehydration with a dehydrating agent such as trifluoroacetic acid hydride to the corresponding nitrile derivative, reaction of the nitrile derivative with sodium ethylate and final reaction with ammonium chloride in the compound of Formula (II) transferred.

Die Erfindung wird nachstehend durch ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel näher erläutert, auf welches sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders ange­ geben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.The invention is explained in more detail below by a preferred exemplary embodiment explained, but to which it is not limited. Unless otherwise stated below, all quantities refer to percentages by weight.

Beispiele Examples

1. Herstellung von 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester 1. Preparation of 5-amino-1- (2-fluorobenzyl) pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester

100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 l Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt. 100 g (0.613 mol) sodium salt of ethyl cyanobenzofruenate (representation analogous to Borsche and Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) are under good Stir under argon in 2.5 l dioxane at room temperature with 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) of trifluoroacetic acid were added and the mixture was stirred for 10 min, a large part of the Educt goes into solution. Then 85.93 g (0.613 mol) of 2-fluorobenzylhydrazine are added and cook over night. After cooling, the precipitated crystals of the Sucked off sodium trifluoroacetate, washed with dioxane and the solution continues raw implemented.  

2. Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethyl­ ester 2. Preparation of 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester

Die aus 1. erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylamino­ acrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum ver­ dampft, der Rückstand in 21 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 l Essigester extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol/Toluol-Essigester = 4 : 1-Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9% d. Th. über zwei Stufen).
Smp. 85°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.83.The solution obtained from 1. is mixed with 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) of dimethylamino acrolein and 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) of trifluoroacetic acid and boiled under argon for 3 days. The solvent is then evaporated in vacuo, the residue is poured into 21 water and extracted three times with 1 liter of ethyl acetate. The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and evaporated. It is chromatographed on 2.5 kg of silica gel and eluted with a toluene / toluene-ethyl acetate = 4: 1 gradient. Yield: 91.6 g (49.9% of theory over two stages).
Mp 85 ° C
R f (SiO 2 , T1E1): 0.83.

3. Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid 3. Preparation of 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxamide

10.18 g (34 mmol) des in Beispiel 2 erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0-10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein.
Rf (SiO2, T1E1): 0.33.10.18 g (34 mmol) of the ester obtained in Example 2 are placed in 150 ml of methanol saturated with ammonia at 0-10 ° C. The mixture is stirred at room temperature for two days and then concentrated in vacuo.
R f (SiO 2 , T1E1): 0.33.

4. Herstellung von 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin 4. Preparation of 3-cyano-1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine

36.1 g (133 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 3 werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Tri­ fluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 l Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 l Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 33.7 g (100% d. Th.)
Smp: 81°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.74. 36.1 g (133 mmol) of 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxamide from Example 3 are dissolved in 330 ml of THF and 27 g (341 mmol) of pyridine are added. Then 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) of trifluoroacetic anhydride are added over the course of 10 minutes, the temperature rising to 40 ° C. The mixture is stirred overnight at room temperature. Then the mixture is poured into 1 l of water and extracted three times with 0.5 l of ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution and with 1N HCl, dried with MgSO 4 and evaporated.
Yield: 33.7 g (100% of theory)
Mp: 81 ° C
R f (SiO 2 , T1E1): 0.74.

5. Herstellung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäure­ methylester 5. Preparation of (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximidic acid methyl ester

Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 l Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel 4) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.30.37 g (562 mmol) of sodium methylate are dissolved in 1.5 l of methanol and 36.45 g are added (144.5 mmol) 3-cyano-1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (from Example 4) added. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and the resulting solution is placed directly for the next level.

6. Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin 6. Preparation of 1- (2-fluorobenzyl) 1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxamidine

Die aus Beispiel 5 erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rück­ stand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Man gibt in 2 l Wasser, versetzt unter Rühren mit 31.8 g Natriumcarbonat und extrahiert dreimal mit insgesamt 1 l Essigester, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Ausbeute 27.5 g (76.4% d. Th. über zwei Stufen)
Smp.: 86°C
Rf (SiO7, T1EtOH1): 0.08.The solution of (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximidic acid methyl ester in methanol obtained from Example 5 is combined with 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) of glacial acetic acid and 9.28 g (173 mmol) of ammonium chloride added and stirred under reflux overnight. The solvent is evaporated in vacuo, the residue is triturated well with acetone and the precipitated solid is filtered off with suction. It is added to 2 l of water, 31.8 g of sodium carbonate are added with stirring and the mixture is extracted three times with a total of 1 l of ethyl acetate, the organic phase is dried using magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
Yield 27.5 g (76.4% of theory over two stages)
M.p .: 86 ° C
R f (SiO 7 , T1EtOH1): 0.08.

7. Herstellung von Ethyl 4-amino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]py­ ridin-3-yl]-5-pyrimidincarboxylat 7. Preparation of ethyl 4-amino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-pyrimidinecarboxylate

10 g 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin aus Beispiel 6 werden mit 24.8 g (146.84 mmol) Ethoxymethylencyanessigsäureethylester in 250 ml Toluol 5 h lang gekocht, mit 250 ml Toluol versetzt und siedend heiß filtriert. Die bei Raumtemperatur ausfallenden Kristalle werden erneut in heißem Toluol gelöst, mit 30 g Kieselgel versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rück­ stand wird auf Kieselgel mit einem Toluol → Essigestergradienten chromato­ graphiert. Man erhält 3.11 g (21.3% d. Th.) Kristalle mit einem Smp. von 231°C. 10 g of 1- (2-fluorobenzyl) 1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxamidine from Example 6 are mixed with 24.8 g (146.84 mmol) of ethyl ethoxymethylene cyanoacetate in Boiled 250 ml of toluene for 5 hours, mixed with 250 ml of toluene and boiling hot filtered. The crystals precipitating at room temperature become hot again Dissolved toluene, mixed with 30 g of silica gel and evaporated in vacuo. The back Stand on silica gel with a toluene → ethyl acetate gradient chromato graphed. 3.11 g (21.3% of theory) of crystals with an mp of 231 ° C. are obtained.  

8. Herstellung von 1-{4-Amino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]py­ ridin-3-yl]-5-pyrimidinyl}cyclopropanol (I) 8. Preparation of 1- {4-Amino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-pyrimidinyl} cyclopropanol (I)

Man überschichtet unter Argon 300 mg Samarium mit 1 ml trockenem THF, er­ wärmt auf 50°C und gibt eine erwärmte Lösung von 150 mg Ethyl 4-amino-2-[1-(2- fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidincarboxylat aus Beispiel 7 und 400 mg Diiodmethan in 8 ml THF innerhalb von 70 min hinzu. Anschließend wird abgekühlt, mit 1 N HCl behandelt und mit Essigester extrahiert. Der Eindampf­ rückstand wird auf RP 18 Kieselgel mit Acetonitril/Wasser als Eluenten chromato­ graphiert. Man erhält 1 mg der Zielverbindung.Overlay under argon 300 mg samarium with 1 ml of dry THF, he warms to 50 ° C and gives a heated solution of 150 mg ethyl 4-amino-2- [1- (2- fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-pyrimidinecarboxylate from Example 7 and 400 mg of diiodomethane in 8 ml of THF within 70 min. Subsequently is cooled, treated with 1N HCl and extracted with ethyl acetate. The evaporation The residue is on RP 18 silica gel with acetonitrile / water as the eluent chromato graphed. 1 mg of the target compound is obtained.

1H-NMR (500 MHz, d4-Methanol) 1H-NMR (500 MHz, d 4 -methanol)

Claims (13)

1. Verbindung der Formel (I)
sowie deren Isomere und Salze.1. Compound of formula (I)
and their isomers and salts. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß
die Verbindung der Formel (II)
mit Ethoxymethylencyanessigsäureethylester in Toluol unter Erhitzen zu der Verbindung der Formel (III)
umgesetzt wird, und diese anschließend durch Reaktion mit elementarem Samarium in Gegenwart von Diiodmethan in THF unter Erwärmen in die Verbindung der Formel (I) überführt wird.2. A method for producing the compound according to claim 1, characterized in that
the compound of formula (II)
with ethyl ethoxymethylene cyanoacetate in toluene with heating to the compound of formula (III)
is implemented, and this is then converted into the compound of formula (I) by reaction with elementary samarium in the presence of diiodomethane in THF with heating. 3. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.3. Medicament containing the compound of formula (I) according to claim 1. 4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen in eine geeignete Applikationsform über­ führt.4. A process for the manufacture of medicaments, characterized in that the compound of formula (I) according to claim 1, optionally with usual auxiliaries and additives in a suitable application form leads. 5. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren.5. Medicament containing the compound of formula (I) according to claim 1 in Combination with organic nitrates or NO donors. 6. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosin­ monophosphat (cGMP) inhibieren.6. Medicament containing the compound of formula (I) according to claim 1 in Combination with compounds that break down cyclic guanosine inhibit monophosphate (cGMP). 7. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Her­ stellung von Arzneimitteln. 7. Use of the compound of formula (I) according to claim 1 for the preparation provision of medicines.   8. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Her­ stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkran­ kungen.8. Use of the compound of formula (I) according to claim 1 in the Her Provision of medicines for the treatment of cardiovascular disease kungen. 9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung der Formel (I) in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosin­ monophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt wird.9. Use according to claim 8, wherein the compound of formula (I) in Combination with organic nitrates or NO donors or in Combination with compounds that break down cyclic guanosine inhibit monophosphate (cGMP) is used. 10. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Her­ stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Er­ krankungen und Ischämien.10. Use of the compound of formula (I) according to claim 1 in the Her Provision of medicinal products for the treatment of thromboembolic er diseases and ischemia. 11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung der Formel (I) in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombina­ tion mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophos­ phat (cGMP) inhibieren, eingesetzt wird.11. Use according to claim 10, wherein the compound of formula (I) in Combination with organic nitrates or NO donors or in Kombina tion with compounds that break down cyclic guanosine monophos inhibit phat (cGMP) is used. 12. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Her­ stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sexueller Dysfunktion.12. Use of the compound of formula (I) according to claim 1 in the Her Provision of drugs to treat sexual dysfunction. 13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung der Formel (I) in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombina­ tion mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmono­ phosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt wird.13. Use according to claim 12, wherein the compound of formula (I) in Combination with organic nitrates or NO donors or in Kombina tion with compounds that break down cyclic guanosine mono inhibit phosphate (cGMP) is used.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001083490A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivative
WO2002042301A1 (en) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives
WO2003004503A1 (en) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Healthcare Ag Morpholine-bridged pyrazolopyridine derivatives
WO2003089024A1 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 Bayer Healthcare Ag Stents containing pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives
US10364229B2 (en) 2011-11-25 2019-07-30 Adverio Pharma Gmbh Crystalline substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines and process for preparing

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10122894A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag New pyrazolo(3,4-b)pyridin-3-yl)-5-pyrimidinyl sulfonates, are soluble guanyl cyclase stimulants useful e.g. for treating cardiovascular, thromboembolic or central nervous system diseases
ITMI20011308A1 (en) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa DRUGS FOR CHRONIC PAIN
DE10242941A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-18 Bayer Ag New 2-(pyrazolo-(3,4-b)-pyridinyl)-5-pyridinyl-4-pyrimidinylamine derivative, is a soluble guanylate cyclase stimulant useful e.g. for treating cardiovascular diseases, hypertension or ischemia
DE102007028320A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituted oxazolidinones and their use
DE102007028319A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituted oxazolidinones and their use
DE102007028406A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituted oxazolidinones and their use
DE102007028407A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituted oxazolidinones and their use
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
PL2847228T3 (en) 2012-05-10 2019-03-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
KR20180094965A (en) 2015-12-14 2018-08-24 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Use of sGC Stimulants for the Treatment of Gastric Sphincter Dysfunction
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
CA3056501A1 (en) 2017-04-11 2018-10-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
SG11202100092QA (en) 2018-07-11 2021-02-25 Cyclerion Therapeutics Inc USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19649460A1 (en) * 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag New substituted pyrazole derivatives
DE19834047A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituted pyrazole derivatives

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001083490A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivative
WO2002042301A1 (en) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives
US6693102B2 (en) 2000-11-22 2004-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives
WO2003004503A1 (en) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Healthcare Ag Morpholine-bridged pyrazolopyridine derivatives
WO2003089024A1 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 Bayer Healthcare Ag Stents containing pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives
US10364229B2 (en) 2011-11-25 2019-07-30 Adverio Pharma Gmbh Crystalline substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines and process for preparing
US10633356B2 (en) 2011-11-25 2020-04-28 Adverio Pharma Gmbh Hydrates of substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines
US10633357B2 (en) 2011-11-25 2020-04-28 Adverio Pharma Gmbh Intermediates and process for preparing intermediates in the production of substituted pyrazolopyridines

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