DE10021069A1 - Substituted pyrazole derivative - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes Pyrazolderivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arznei mittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.The present invention relates to a substituted pyrazole derivative, a process for its manufacture and its use as a medicament, especially as a medicament agent for the treatment of cardiovascular diseases.
Es ist bereits bekannt, dass 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol- Derivate die Thrombozytenaggregation inhibieren (vgl. EP 667 345 A1).It is already known that 1-benzyl-3- (substituted heteroaryl) fused pyrazole Derivatives inhibit platelet aggregation (cf. EP 667 345 A1).
WO 98/16223 offenbart die Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituiertes-Hetaryl)-kon densierten Pyrazolderivaten zur Behandlung von speziellen Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems und des Zentralnervensystems.WO 98/16223 discloses the use of 1-benzyl-3- (substituted-hetaryl) -con Densified pyrazole derivatives for the treatment of special diseases of the Cardiovascular system and the central nervous system.
WO 98/16507 offenbart Heterocyclylmethyl-substituierte Pyrazolderivate und ihre Verwendung bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.WO 98/16507 discloses heterocyclylmethyl-substituted pyrazole derivatives and their Use in the treatment of cardiovascular diseases.
WO 98/23619 offenbart ebenfalls substituierte Pyrazolderivate zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.WO 98/23619 also discloses substituted pyrazole derivatives for the treatment of Cardiovascular diseases.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes Pyrazol-Derivat der Formel (I)
The present invention relates to a substituted pyrazole derivative of the formula (I)
sowie dessen Isomere, Hydrate und Salze.and its isomers, hydrates and salts.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann auch in Hydratform oder in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.The compound of formula (I) according to the invention can also be in hydrate form or in Form of their salts. In general, here are salts with organic or called inorganic bases or acids.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können Salze des erfindungsgemäßen Stoffes mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.In the context of the present invention, physiologically acceptable salts prefers. Physiologically acceptable salts of the compound according to the invention can salts of the substance according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or Be sulfonic acids. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, vinegar acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindung sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts compound of the invention. Z are particularly preferred. B. sodium, Potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts, which are derived of ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or Triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, Arginine, lysine or ethylenediamine.
Die erfindungsgemäßen Verbindung kann in stereoisomeren Formen (Enantiomere) existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch deren Gemisch. Die Racemformen lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compound according to the invention can be in stereoisomeric forms (enantiomers) exist. The invention relates to both the enantiomers and their mixture. The racemic forms can be standardized into the stereoisomerically uniform Separate components.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zeigt ein nicht vorhersehbares, wert volles pharmakologisches Wirkspektrum. The compound of the formula (I) according to the invention exhibits an unforeseeable value full spectrum of pharmacological effects.
Insbesondere führt sie zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärkt die erfindungs gemäße Verbindung der Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP- Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO- Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.In particular, it leads to vascular relaxation, platelet aggregation inhibition and to lower blood pressure and increase coronary blood flow. These effects are via direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular increase in cGMP. In addition, the invention reinforces according compound of formula (I) the effect of substances that the cGMP Increase levels, such as EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO- Donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
Sie kann daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombo lysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispiels weise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.It can therefore be used in medicines to treat cardiovascular diseases such as for the treatment of high blood pressure and heart failure, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and Ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis such as after thrombo lysis therapies, percutaneously transluminal angioplasties (PTA), percutaneously transluminal Coronary angioplasty (PTCA), bypass and for the treatment of arteriosclerosis, asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as wise prostate hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction and Incontinence.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verbindung der Formel (I) stellt auch einen Wirkstoff zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere ist sie ge eignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächt nisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignet sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlaf störungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme. The compound of formula (I) described in the present invention also provides an active ingredient for combating diseases in the central nervous system, the are characterized by malfunctions of the NO / cGMP system. In particular, it is ge is suitable for eliminating cognitive deficits, for improving learning and memory benefits and for the treatment of Alzheimer's disease. It is also suitable for the treatment of diseases of the central nervous system such as anxiety, tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunction and sleep disorders, as well as to regulate pathological disorders of food, enjoyment and Drug addiction.
Weiterhin eignet sich der Wirkstoff auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellt somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.The active ingredient is also suitable for regulating cerebral blood flow and is therefore an effective means of fighting migraines.
Auch eignet er sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarkt geschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso kann die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.It is also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarction happen (apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischemia and the skull Brain trauma. The compound of the formula (I) according to the invention can also be used Combating painful conditions can be used.
Darüber hinaus umfasst die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Donatoren.In addition, the invention comprises the combination of the invention Compound of formula (I) with organic nitrates and NO donors.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbiddi nitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.Organic nitrates and NO donors within the scope of the invention are general Substances that have their therapeutic effect on the release of NO or NO species Make an impact. Sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide di are preferred nitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1.
Außerdem umfasst die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reif snyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.The invention also includes the combination with compounds that degrade inhibit of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). These are in particular Inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and 5; Nomenclature according to Beavo and Reif snyder (1990) TiPS 11 p. 150 to 155. These inhibitors reduce the effect of Potentiated compound of the invention and the desired pharmacological Effect increased.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) lässt sich gemäß folgendem
Reaktionsschema herstellen:
The compound of the formula (I) according to the invention can be prepared according to the following reaction scheme:
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren für die Verbindung der Formel (I) ist
dadurch gekennzeichnet, dass
die Verbindung der Formel (II)
The production process according to the invention for the compound of formula (I) is characterized in that
the compound of formula (II)
mit Phenylazomalondinitril in Gegenwart einer Base und anschließende Umsetzung
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators zu der Verbindung der Formel (III)
with phenylazomalononitrile in the presence of a base and subsequent reaction with hydrogen in the presence of a catalyst to give the compound of the formula (III)
umgesetzt wird, und diese anschließend durch Reaktion mit einem hydroxyl geschützten 2-Hydroxyacetaldehyd, Reduktion der erhaltenen Iminogruppe, Ab spaltung der Hydroxy-Schutzgruppe und Umsetzung mit Glyoxal in die Verbindung der Formel (I) überführt wird. is implemented, and then by reaction with a hydroxyl protected 2-hydroxyacetaldehyde, reduction of the imino group obtained, Ab cleavage of the hydroxy protecting group and reaction with glyoxal in the compound of formula (I) is converted.
Die Verbindung der Formel (II) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literatur bekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Man teuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erhält man den 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3- carbonsäureethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren Medium unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridin derivat cyclisiert. Dieses Pyridinderivat 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyri din-3-carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in das entsprechende Amid, Dehydrati sierung mit einem wasserentziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderivat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriummethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid in die Verbindung der Formel (II) überführt.The compound of formula (II) is in a multi-step synthesis from the literature known sodium salt of ethyl cyanobrenzenate (Borsche and Man devil, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97). By implementing it with 2-fluorobenzylhydrazine under heating and in a protective gas atmosphere in an inert Solvents such as dioxane give 5-amino-1- (2-fluorobenzyl) pyrazole-3- carboxylic acid ethyl ester, which by reaction with dimethylaminoacrolein in acid Medium under a protective gas atmosphere and heating to the corresponding pyridine derivative cyclized. This pyridine derivative 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyri din-3-carboxylic acid ethyl ester is composed of a multi-step sequence consisting of Conversion of the ester with ammonia to the corresponding amide, dehydration with a dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride corresponding nitrile derivative, reaction of the nitrile derivative with sodium methylate and final reaction with ammonium chloride in the compound of formula (II) transferred.
Die Synthese von Phenylazomalondinitril aus Anilin und Malondinitril durch Diazotierung ist literaturbekannt ((L. F. Cavalieri, J. F Tanker, A. Bendich J. Am. Chem. Soc. 1949, 71,533).The synthesis of phenylazomalondinitrile from aniline and malondinitrile by Diazotization is known from the literature ((L. F. Cavalieri, J. F Tanker, A. Bendich J. Am. Chem. Soc. 1949, 71.533).
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Phenylazomalondinitril erfolgt in Gegenwart einer Base. Als Basen können hierbei im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl(C1-C6)-amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich, als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt ist Natriummethanolat. The reaction of the compound of formula (II) with phenylazomalononitrile is carried out in the presence of a base. In general, inorganic or organic bases can be used as bases. These preferably include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, or alkali metal or alkaline earth metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium, or organic butyl Amines (trialkyl (C 1 -C 6 ) amines) such as triethylamine, or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo- [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, diaminopyridine, methylpiperidine or morpholine. It is also possible to use alkali metals such as sodium and their hydrides such as sodium hydride as bases. Sodium methoxide is preferred.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Alkohole wie Methanol und Ethanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor methan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexa methylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzu setzen. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.Inert organic solvents are suitable as solvents. These include ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, DME, dioxane, alcohols such as methanol and Ethanol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachlor methane, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or Trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide, acetone, acetonitrile or hexa methylphosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of the solvents put. Tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene, dioxane is particularly preferred or dimethoxyethane.
Die Reaktion wird unter Erhitzen auf Temperaturen zwischen 60°C und 110°C und Normaldruck durchgeführt. Man lässt das Reaktionsgemisch etwa 5-24 Stunden, vor zugsweise 12 bis 24 Stunden reagieren.The reaction is carried out with heating to temperatures between 60 ° C and 110 ° C and Normal pressure carried out. The reaction mixture is left for about 5-24 hours react preferably 12 to 24 hours.
Anschließend wird durch Spaltung der Azogruppe die Verbindung der Formel (III) erhalten. Als Reduktionsmittel können hierfür Metalle, insbesondere Zink, in Gegen wart von Mineralsäuren wie Salzsäure, Na2SO4, Borane oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators verwendet werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel.The compound of the formula (III) is then obtained by cleaving the azo group. Metals, in particular zinc, can be used as reducing agents in the presence of mineral acids such as hydrochloric acid, Na 2 SO 4 , boranes or hydrogen in the presence of a catalyst. The use of hydrogen in the presence of Raney nickel is preferred according to the invention.
Als Lösemittel können die vorstehend genannten Lösemittel eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist hierbei Dimethylformamid (DMF) Die Reaktion wird vorzugs weise unter Erwärmen, beispielsweise bei 50-80°C, und einem Wasserstoffdruck von 30 bis 80 bar, vorzugsweise 50 bis 70 bar durchgeführt. Man lässt die Reaktionspartner etwa 24 Stunden reagieren.The solvents mentioned above can be used as solvents. Dimethylformamide (DMF) is particularly preferred. The reaction is preferred as with heating, for example at 50-80 ° C, and a hydrogen pressure of 30 to 80 bar, preferably 50 to 70 bar. You leave the reactants respond about 24 hours.
Die Verbindung der Formel (III) wird mit einem hydroxylgeschützten 2-Hydroxy acetaldehyd umgesetzt und anschließend die entstandene Iminogruppe reduziert. Als Schutzgruppen für die Hydroxyfunktion kommen die herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Hydroxylschutzgruppen in Frage. Bevorzugt ist die Verwendung einer Silylschutzgruppe, insbesondere der t-Butyldimethylsilylschutzgruppe.The compound of formula (III) is protected with a hydroxyl-protected 2-hydroxy implemented acetaldehyde and then reduced the resulting imino group. As Protecting groups for the hydroxyl function come the conventional, the expert known hydroxyl protecting groups in question. The use of a is preferred Silyl protecting group, especially the t-butyldimethylsilyl protecting group.
Als Lösemittel können die vorstehend genannten Lösemittel eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist hierbei Methanol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raum temperatur und Normaldruck durchgeführt.The solvents mentioned above can be used as solvents. Methanol is particularly preferred. The reaction is preferably at room temperature and normal pressure.
Die durch diese Umsetzung erhaltene Iminogruppe wird vorzugsweise in situ zur ent sprechenden sekundären Aminogruppe reduziert. Hierfür können die dem Fachmann für diese Reaktion bekannten Reduktionsmittel wie Alkalimetallhydride, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, Alkali metalle wie Natrium in Ethanol oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators verwendet werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Reduktion mit Natriumcyano borhydrid in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb. Die Reduktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt und ist nach etwa 2 bis 8 Stunden, vorzugsweise nach etwa 3 bis 5 Stunden abgeschlossen.The imino group obtained by this reaction is preferably ent in situ speaking secondary amino group reduced. For this, the specialist reducing agents known for this reaction, such as alkali metal hydrides, for example Lithium aluminum hydride or sodium borohydride or sodium cyanoborohydride, alkali metals such as sodium in ethanol or hydrogen in the presence of a catalyst be used. The reduction with sodium cyano is preferred according to the invention borohydride in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieve. The Reduction is preferably carried out at room temperature and is after about 2 to 8 hours, preferably completed after about 3 to 5 hours.
Aus dem so erhaltenen hydroxylgeschützten Ethanolaminderivat wird die erfindungs gemäße Verbindung der Formel (I) durch Entschützung der Hydroxylgruppe und an schließende Umsetzung mit Glyoxal erhalten. Die Wahl des Entschützungsmittels ist abhängig von der gewählten Schutzgruppe. Im Fall der erfindungsgemäß bevorzugten Silylschutzgruppen können vorzugsweise Fluoridverbindungen wie Tetrabutylammo niumfluorid unter für diese Reaktionen herkömmlichen und dem Fachmann bekannten Bedingungen verwendet werden.From the hydroxyl-protected ethanolamine derivative thus obtained, the invention according compound of formula (I) by deprotection of the hydroxyl group and get final reaction with glyoxal. The choice of deprotectant is depending on the selected protective group. In the case of those preferred according to the invention Silyl protecting groups can preferably fluoride compounds such as tetrabutylammo nium fluoride among conventional for these reactions and known to those skilled in the art Conditions are used.
Die Reaktion mit Glyoxal, vorzugsweise in Form dessen Hydrats, wird unter Schutz gasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder einem Edelgas wie Argon durch geführt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für etwa 12 bis 24 Stunden durch geführt. Als Lösemittel kommen für diese letzten Schritte ebenfalls die vorstehend ge nannten Lösemittel in Frage, wobei Tetrahydrofuran (THF) besonders bevorzugt ist. The reaction with glyoxal, preferably in the form of its hydrate, is under protection gas atmosphere, for example under nitrogen or a noble gas such as argon guided. The reaction is carried out at room temperature for about 12 to 24 hours guided. As a solvent for these last steps also come the ge above called solvents in question, with tetrahydrofuran (THF) is particularly preferred.
Anstelle von Glyoxal können auch Acetalverbindungen davon - gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren - eingesetzt werden.Instead of glyoxal, acetal compounds thereof - optionally in Presence of acids - can be used.
Die Erfindung wird nachstehend durch ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel näher erläutert, auf welches sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.The invention is explained in more detail below by a preferred exemplary embodiment explained, but to which it is not limited. Unless otherwise indicated, all quantities below refer to percentages by weight.
RT: Raumtemperatur
EE: Essigsäureethylester
MCPBA: m-Chlorperoxybenzoesäure
BABA: n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6
(50 : 9 : 25.15; org. Phase)RT: room temperature
EE: ethyl acetate
MCPBA: m-chloroperoxybenzoic acid
BABA: n-butyl acetate / n-butanol / glacial acetic acid / phosphate buffer pH 6
(50: 9: 25.15; original phase)
T1 E1: Toluol-Essigsäureethylester (1 : 1)
T1 EtOH1: Toluol-Methanol (1 : 1)
C1 E1: Cyclohexan-Essigsäureethylester (1 : 1)
C1 E2: Cyclohexan-Essigsäureethylester (1 : 2)T1 E1: toluene-ethyl acetate (1: 1)
T1 EtOH1: toluene-methanol (1: 1)
C1 E1: cyclohexane-ethyl acetate (1: 1)
C1 E2: cyclohexane-ethyl acetate (1: 2)
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 l Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.100 g (0.613 mol) sodium salt of ethyl cyanobenzofruenate (representation analogous to Borsche and Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) are under good Stir under argon in 2.5 l dioxane at room temperature with 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) of trifluoroacetic acid were added and the mixture was stirred for 10 min, a large part of the Educt goes into solution. Then 85.93 g (0.613 mol) of 2-fluorobenzylhydrazine are added and cook over night. After cooling, the precipitated crystals of the Sucked off sodium trifluoroacetate, washed with dioxane and the solution continues raw implemented.
Die aus 1. erhaltene Lösung wird mit 61.2 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylamino
acrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter
Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum
verdampft, der Rückstand in 2 l Wasser gegeben und dreimal mit je 1 l Essigester
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat ge
trocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit
einem Toluol/Toluol-Essigester = 4 : 1-Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9% d. Th.
über zwei Stufen).
Smp. 85°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.83
The solution obtained from 1. is mixed with 61.2 ml (60.77 g, 0.613 mol) of dimethylamino acrolein and 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) of trifluoroacetic acid and boiled under argon for 3 days. The solvent is then evaporated in vacuo, the residue is poured into 2 l of water and extracted three times with 1 l of ethyl acetate. The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and evaporated. It is chromatographed on 2.5 kg of silica gel and eluted with a toluene / toluene-ethyl acetate = 4: 1 gradient. Yield: 91.6 g (49.9% of theory over two stages).
Mp 85 ° C
R f (SiO 2 , T1E1): 0.83
10.18 g (34 mmol) des in Beispiel 2 erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammo
niak bei 0-10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raum
temperatur und engt anschließend im Vakuum ein.
Rf(SiO2, T1E1): 0.3310.18 g (34 mmol) of the ester obtained in Example 2 are placed in 150 ml of methanol saturated with ammonia at 0-10 ° C. The mixture is stirred at room temperature for two days and then concentrated in vacuo.
R f (SiO 2 , T1E1): 0.33
36.1 g (133 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus
Beispiel 3 werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt.
Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Tri
fluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man
rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 l Wasser
gegeben und dreimal mit je 0.5 l Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit
MgSO4 getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 33.7 g (100% d. Th.)
Smp: 81°C
Rf(SiO2, T1E1): 0.7436.1 g (133 mmol) of 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxamide from Example 3 are dissolved in 330 ml of THF and 27 g (341 mmol) of pyridine are added. Then 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) of trifluoroacetic anhydride are added over the course of 10 minutes, the temperature rising to 40.degree. The mixture is stirred overnight at room temperature. Then the mixture is poured into 1 l of water and extracted three times with 0.5 l of ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution and with 1N HCl, dried with MgSO 4 and evaporated.
Yield: 33.7 g (100% of theory)
Mp: 81 ° C
R f (SiO 2 , T1E1): 0.74
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 l Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel 4) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein. 30.37 g (562 mmol) of sodium methylate are dissolved in 1.5 l of methanol and 36.45 g are added (144.5 mmol) 3-cyano-1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (from Example 4) added. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and the resulting solution is placed directly for the next level.
Die aus Beispiel 5 erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-
3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol)
Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter
Rückfluss gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den
Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Man gibt in 2 l
Wasser, versetzt unter Rühren mit 31.8 g Natriumcarbonat und extrahiert dreimal mit
insgesamt 1 l Essigester, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und
dampft im Vakuum ein.
Ausbeute 27.5 g (76.4% d. Th. über zwei Stufen)
Smp.: 86°C
Rf(SiO2, T1EtOH1): 0.08
The solution of (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximidic acid methyl ester in methanol obtained from Example 5 is combined with 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) of glacial acetic acid and 9.28 g (173 mmol) of ammonium chloride added and stirred under reflux overnight. The solvent is evaporated off in vacuo, the residue is triturated well with acetone and the precipitated solid is filtered off with suction. It is added to 2 l of water, 31.8 g of sodium carbonate are added with stirring and the mixture is extracted three times with a total of 1 l of ethyl acetate, the organic phase is dried using magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
Yield 27.5 g (76.4% of theory over two stages)
M.p .: 86 ° C
R f (SiO 2 , T1EtOH1): 0.08
Man gibt zu einer gerührten Lösung von 21.92 g (71.7 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)1H pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin in Toluol aus Beispiel 6 3.87 g Natrium methanolat und anschließend 12.2 g (71.7 mmol) Phenylazomalononitril (L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533). Man rührt über Nacht bei 110°C und lässt abkühlen. Der hierbei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Nach Trocknung erhält man 23 g (73% d. Th.) der Zielverbindung. A solution of 21.92 g (71.7 mmol) of 1- (2-fluorobenzyl) 1H is added to a stirred solution pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxamidine in toluene from Example 6 3.87 g of sodium methanolate and then 12.2 g (71.7 mmol) phenylazomalononitrile (L.F. Cavalieri, J.F. Tanker, A. Bendich J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533). You stir overnight at 110 ° C and let cool. The solid that precipitates becomes suction filtered and washed with ethanol. After drying, 23 g (73% d. Th.) Of the target connection.
5 g (11.38 mmol) 2-[1-(2-Fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-[(E)- phenyldiazenyl]-4,6-pyrimidindiamin aus Beispiel 7 werden mit 800 mg 50 proz. Raney-Nickel in Wasser in 60 ml DMF 22 Stunden lang bei 65 bar Wasserstoff druck und 62°C hydriert. Man saugt vom Katalysator über Kieselguhr ab, dampft die Lösung im Vakuum ein und rührt mit 5 N HCl. Der ausgefallene gelbbraune Nieder schlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 3.1 g (59.3% d. Th.) der Ziel verbindung. Die freie Base erhält man durch Ausschütteln mit verdünnter NaHCO3- Lösung und extrahieren mit Essigester. Der in beiden Phasen unlösliche Feststoff wird abgesaugt. Auch die Essigesterphase enthält geringe Mengen der freien Base. 5 g (11.38 mmol) of 2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5 - [(E) - phenyldiazenyl] -4,6-pyrimidinediamine Example 7 are with 800 mg 50 percent. Raney nickel in water in 60 ml DMF for 22 hours at 65 bar hydrogen pressure and 62 ° C hydrogenated. It is suctioned off from the catalyst over Kieselguhr, the solution is evaporated in vacuo and stirred with 5 N HCl. The precipitated yellow-brown precipitate is suctioned off and dried. 3.1 g (59.3% of theory) of the target compound are obtained. The free base is obtained by shaking out with dilute NaHCO 3 solution and extracting with ethyl acetate. The solid which is insoluble in both phases is filtered off with suction. The ethyl acetate phase also contains small amounts of the free base.
Man löst 6 g (17.13 mmol) 2-[1-(2-Fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-
4,5,6-pyrimidintriamin aus Beispiel 8 in 200 ml Methanol und gibt 3.28 g
(18.84 mmol) t-Butyldimethylsilyloxyacetaldehyd hinzu. Anschließend werden 30 g
Molsieb, und nach 10 Minuten 1.35 g (22.26 mmol) Natriumcyanoborhydrid sowie
4 ml Eisessig hinzugegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dekan
tiert vom Molsieb ab, gibt 35 g Kieselgel hinzu und dampft im Vakuum ein. Der
Rückstand wird auf einer SiO2-Säule mit Toluol/Essigester = 5 : 1 → Essigester Gra
dienten chromatographiert. Man erhält nach einer Vorfraktion (Rf[SiO2,
Toluol/Essigester = 1 : 1] = 0.67; Bis(TBDMS-Oxyethyl)-Verbindung) als Hauptfraktion
3.3 g (37.9% d. Th.) eines gelben Feststoffes
Rf (SiO2, Toluol/Essigester = 1 : 1): 0.27 und 0.22 (Doppelfleck, im UV stark
leuchtend).
6 g (17.13 mmol) of 2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] 4,5,6-pyrimidinetriamine from Example 8 are dissolved in 200 ml of methanol and adds 3.28 g (18.84 mmol) of t-butyldimethylsilyloxyacetaldehyde. Then 30 g molecular sieve, and after 10 minutes 1.35 g (22.26 mmol) sodium cyanoborohydride and 4 ml glacial acetic acid are added and the mixture is stirred for 5 hours at room temperature. Decant from the molecular sieve, add 35 g of silica gel and evaporate in vacuo. The residue is chromatographed on an SiO 2 column using toluene / ethyl acetate = 5: 1 → ethyl acetate. After a pre-fraction (R f [SiO 2 , toluene / ethyl acetate = 1: 1] = 0.67; bis (TBDMS-oxyethyl) compound), 3.3 g (37.9% of theory) of a yellow solid are obtained as the main fraction
R f (SiO 2 , toluene / ethyl acetate = 1: 1): 0.27 and 0.22 (double stain, very bright in the UV).
Man löst 1.5 g (2.95 mmol) N5-(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-2-[1-(2-(2-
fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4,5,6-pyrimidintriamin aus Beispiel 9
in 20 ml Tetrahydrofuran (THF), gibt 2.68 ml (2.95 mmol) einer 1.1 M Lösung von
Tetrabutylammoniumfluorid in THF hinzu und rührt 2 Stunden lang bei Raum
temperatur. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt vollständigen Umsatz zu einem
neuen Hauptprodukt, 2-({4,6-Diamino-2-[1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyri
din-3-yl]-5-pyrimidinyl}amino)ethanol (Rf[SiO2,Essigester] = 0.12; Edukt: 0.7).
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 2.85 (m, 2H, CH2), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 2H),
4.8 (t, 1H), 5.8 (s, 2H, CH2Ph), 6.15 (s, 4H, 2 NH2), 7.1 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.31
(m, 2H), 8.6 (dd, 1H, pyrazolopyridin H6), 9.05 (dd, 1H, pyrazolopyridin H4).1.5 g (2.95 mmol) of N5- (2 - {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} ethyl) -2- [1- (2- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- b] pyridin-3-yl] -4,5,6-pyrimidinetriamine from Example 9 in 20 ml of tetrahydrofuran (THF), adds 2.68 ml (2.95 mmol) of a 1.1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF and stirred for 2 hours at room The thin layer chromatogram shows complete conversion to a new main product, 2 - ({4,6-diamino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-yl] -5-pyrimidinyl} amino) ethanol (R f [SiO 2 , ethyl acetate] = 0.12; educt: 0.7).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 2.85 (m, 2H, CH 2 ), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 4.8 (t, 1H), 5.8 (s, 2H, CH 2 Ph), 6.15 (s, 4H, 2 NH 2 ), 7.1 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.6 (dd, 1H, pyrazolopyridine H6), 9.05 (dd , 1H, pyrazolopyridine H4).
Anschließend gibt man unter Rühren unter Argon 693 mg (0.69 ml, 2.95 mmol) einer
40 proz. wässrigen Glyoxalhydratlösung hinzu und rührt über Nacht. Im HPLC ist
vollständiger Umsatz zu zwei neuen Hauptprodukten zu erkennen. Die Lösung wird
im Vakuum eingedampft und auf einer RP-8 Säule mit einem Gradienten von
Acetonitril/Wasser = 10/90 → 90/10 eluiert. Die zweite Fraktion enthält die ge
wünschte Verbindung. Sie wird im Vakuum vom Acetonitril-Anteil befreit und das
ausgefallene Produkt aus der wässrigen Lösung abgesaugt und mit Ether gewaschen.
Man erhält 150 mg eines schwachgelben Pulvers.
1H-NMR (400 MHz, CD3CN, Austausch mit MeOH): δ = 3.0 (m,1H), 3.18 (m, 1H),
3.22-3.34 (m, 2H), 4.5 (s, 1H), 4.8 (d, 1H), 5.8 (s, 2H, CH2), 5.95 (d, 1H, Austausch,
OH), 6.2 (breites s, 2H, Austausch, NH2), 7.11 (m, 2H, 2-fluorbenzyl), 7.22 (m, 2H,
fluorbenzyl), 7.34 (dd, 1H, pyrazolopyridin H5), 8.05 ppm (1H, d, Austausch, OH),
8.6 (dd, 1H, pyrazolopyridin H6), 9.05 (dd, 1H, pyrazolopyridin H4).Then, while stirring under argon, 693 mg (0.69 ml, 2.95 mmol) of a 40 percent. aqueous glyoxal hydrate solution and stir overnight. Complete sales of two new main products can be seen in the HPLC. The solution is evaporated in vacuo and eluted on an RP-8 column with a gradient of acetonitrile / water = 10/90 → 90/10. The second fraction contains the desired compound. It is freed from the acetonitrile portion in vacuo and the precipitated product is suctioned off from the aqueous solution and washed with ether. 150 mg of a pale yellow powder are obtained.
1H-NMR (400 MHz, CD 3 CN, exchange with MeOH): δ = 3.0 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.22-3.34 (m, 2H), 4.5 (s, 1H), 4.8 ( d, 1H), 5.8 (s, 2H, CH 2 ), 5.95 (d, 1H, exchange, OH), 6.2 (broad s, 2H, exchange, NH 2 ), 7.11 (m, 2H, 2-fluorobenzyl), 7.22 (m, 2H, fluorobenzyl), 7.34 (dd, 1H, pyrazolopyridine H5), 8.05 ppm (1H, d, exchange, OH), 8.6 (dd, 1H, pyrazolopyridine H6), 9.05 (dd, 1H, pyrazolopyridine H4) .
Die Untersuchungen zur Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) durch die erfindungsgemäße Verbindung wurde nach der in folgender Literaturstelle im Detail beschriebenen Methode durchgeführt: M. Hoenicka, E. M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer und J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC- 1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999) 14.The studies on the stimulation of recombinant soluble guanylate cyclase (sGC) by the compound of the invention was according to the following Literature performed method described in detail: M. Hoenicka, E. M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus / Sf9 system: stimulation by YC- 1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999) 14.
Die Aktivierung der sGC durch eine Prüfsubstanz wird als n-fache Stimulation der Basalaktivität angegeben.The activation of the sGC by a test substance is called n-fold stimulation of the Basal activity specified.
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird ent
nommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und
einzeln unter Vorspannung in 5 ml - Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster
Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) verbracht: NaCl: 119;
KCl: 4,8; CaCl2 × 2 H2O: 1; MgSO4 × 7 H2O: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25;
Gliteose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt
und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert,
sowie parallel auf Linienschreibern registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird
Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach
mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren
Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion
mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus
wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontroll
wertes um 50% zu reduzieren (IC50).
Verbindung (I): IC50 = 1200 nMRabbits are anesthetized and bled by the blow of the neck. The aorta is removed, adherent tissue is removed, divided into 1.5 mm wide rings and individually pretensioned in 5 ml - organ baths with 37 ° C warm, carbogen-gassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (mM): NaCl: 119 ; KCl: 4.8; CaCl 2 × 2 H 2 O: 1; MgSO 4 x 7 H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Gliteosis: 10. The contraction force is recorded with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich), and recorded in parallel on line recorders. To create a contraction, phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several control cycles, the substance to be examined is examined in increasing doses in each further run and the level of the contraction is compared with the level of the contraction achieved in the last previous run. This is used to calculate the concentration required to reduce the control value by 50% (IC 50 ).
Compound (I): IC 50 = 1200 nM
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i. p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoral arterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt und in die Femoralvene ein Katheter zur Substanzgabe. Die zu prüfende Substanz wird in Transcutol/Cremo phor/EL/H2O (10%/10%/80%) in einem Volumen von 1 ml/kg intravenös verab reicht. Verbindung (I) induziert eine dosisabhängige und langanhaltende Blutdruck senkung an Ratten. Nach intravenöser Gabe von 0.1 mg/kg und 0.3 mg/kg wurde eine maximale Blutdrucksenkung von -17 mm bzw. -41 mm Hg beobachtet.Male Wistar rats with a body weight of 300-350 g are anesthetized with thiopental (100 mg / kg ip). After tracheotomy, a catheter for blood pressure measurement is inserted into the femoral artery and a catheter for substance administration into the femoral vein. The substance to be tested is administered intravenously in Transcutol / Cremophore / EL / H 2 O (10% / 10% / 80%) in a volume of 1 ml / kg. Compound (I) induces a dose-dependent and long-lasting lowering of blood pressure in rats. After intravenous administration of 0.1 mg / kg and 0.3 mg / kg, a maximum drop in blood pressure of -17 mm and -41 mm Hg was observed.
Claims (13)
sowie deren Isomere, Hydrate und Salze.1. Compound of formula (I)
and their isomers, hydrates and salts.
mit Phenylazomalondinitril in Gegenwart einer Base und anschließende Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators zu der Verbin dung der Formel (III)
umgesetzt wird, und diese anschließend durch Reaktion mit einem hydroxyl geschützten 2-Hydroxyacetaldehyd, Reduktion der erhaltenen Iminogruppe, Abspaltung der Hydroxy-Schutzgruppe und Umsetzung mit Glyoxal in die Verbindung der Formel (I) überführt wird.2. A process for the preparation of the compound according to claim 1, characterized in that the compound of formula (II)
with phenylazomalononitrile in the presence of a base and subsequent reaction with hydrogen in the presence of a catalyst to give the compound of the formula (III)
is reacted, and this is subsequently converted into the compound of the formula (I) by reaction with a hydroxyl-protected 2-hydroxyacetaldehyde, reduction of the imino group obtained, removal of the hydroxyl protective group and reaction with glyoxal.
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