DE19844787A1 - Disubstituted pyrrolidinones, medicaments containing them and their use and their preparation - Google Patents
Disubstituted pyrrolidinones, medicaments containing them and their use and their preparationInfo
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- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
Description
In der EP-A-0 483 667 und EP-A-0 567 966 werden bereits disub stituierte Pyrrolidinone beschrieben, welche wertvolle pharma kologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere antiaggrega torische Wirkungen.In EP-A-0 483 667 and EP-A-0 567 966 are already disub substituted pyrrolidinones, which are valuable pharma have ecological properties, in particular antiaggrega toric effects.
Es wurde nun gefunden, daß die disubstituierten Pyrrolidinone
der allgemeinen Formel
It has now been found that the disubstituted pyrrolidinones of the general formula
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe sondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren oder Basen, noch wertvollere pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise anti thrombotische Wirkungen, wobei sich die obigen Verbindungen von denen der EP-A-0 483 667 und der EP-A-0 567 966 immer durch die Reste R1 oder R2 oder R1 und R2 unterscheiden.their tautomers, their stereoisomers and their salts, in particular special physiologically acceptable salts with anorgani's or organic acids or bases, even more valuable pharmacological properties, preferably anti-thrombotic effects, wherein the above compounds of those of EP-A-0 483 667 and EP-A-0 567 966 always distinguished by the radicals R 1 or R 2 or R 1 and R 2 .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Tautomere, deren Ste reoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung. The present invention relates to the compounds the above general formula I, their tautomers whose Ste reoisomers and their salts, in particular their physiological compatible salts with inorganic or organic acids or bases, medicaments containing these compounds, their Use and process for its preparation.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-,
C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R4-CO-O- (HCR3) - oder Phenyl-C1-3-al
kyl-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe und
R4 eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe
darstellen und
der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch
Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder di
substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder
verschieden sein können.In the above general formula I mean
R 1 is a C 6-18 alkyl group and
R 2 is a hydrogen atom, a C 1-18 alkyl, C 4-8 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, R 4 -CO-O- (HCR 3 ) - or Phenyl-C 1-3 -alkenyl group in which
R 3 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group and
R 4 represents a C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 5-7 cycloalkoxy group and
the phenyl moiety may be mono- or di-substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, methoxy or trifluoromethyl groups, where the substituents may be the same or different.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind
diejenigen, in denen
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-,
C5-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R4-CO-O- (HCR3)- oder Phenyl-
C1-3-alkyl-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R4 eine C1-4-Alkyl-, C1-4 -Alkoxy- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe
darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Sal
ze.Preferred compounds of the above general formula I are those in which
R 1 is a C 6-18 alkyl group and
R 2 is hydrogen, C 1-8 alkyl, C 5-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, R 4 -CO-O- (HCR 3 ) - or Phenyl-C 1-3 alkyl group in which
R 3 is a hydrogen atom or a methyl group and
R 4 represents a C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy or C 5-7 -cycloalkoxy group,
mean, their tautomers, their stereoisomers and their salt ze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For
mel I sind diejenigen, in denen
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 eine C1-8-Alkyl- oder C5-7-Cycloalkylgruppe bedeuten, ins
besondere diejenigen, in denen
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 eine C1-4-Alkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.Particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
R 1 is a C 6-18 alkyl group and
R 2 is a C 1-8 alkyl or C 5-7 cycloalkyl group, in particular those in which
R 1 is a C 6-18 alkyl group and
R 2 is a C 1-4 alkyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Als besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I
seien beispielsweise folgende erwähnt:
(1) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]-
oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(2) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Octyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]-
oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(3) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Decyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]-
oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(4) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Dodecyloxycarbonylamidino)-4-biphe
nylyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(5) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Tetradecyloxycarbonylamidino)-4-biphe
nylyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(6) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexadecyloxycarbonylamidino)-4-biphe
nylyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(7) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]-
oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(8) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Octyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]-
oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(9) (3S, 5S)-5-[[4'-(N-Decyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]-
oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(10) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Dodecyloxycarbonylamidino)-4-biphe
nylyl]oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(11) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Tetradecyloxycarbonylamidino)-4-biphe
nylyl]oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon und
(12) (3S,55) -5-[[4'-(N-Hexadecyloxycarbonylamidino)-4-biphe
nylyl]oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
sowie deren Tautomere und deren Salze.As particularly preferred compounds of the general formula I, the following may be mentioned, for example:
(1) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N -hexyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(2) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-octyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(3) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-decyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(4) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-dodecyloxycarbonylamidino) -4-biphenyllyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(5) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-tetradecyloxycarbonylamidino) -4-biphenyllyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(6) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-hexadecyloxycarbonylamidino) -4-biphenyllyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(7) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N -hexyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(8) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-octyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(9) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-decyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(10) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-dodecyloxycarbonylamidino) -4-biphenyllyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(11) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-tetradecyloxycarbonylamidino) -4-biphenyllyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone and
(12) (3S, 55) -5 - [[4 '- (N-Hexadecyloxycarbonylamidino) -4-biphenyllyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone
and their tautomers and their salts.
Erfindungsgemäß können die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden an und für sich bekannten Verfahren hergestellt werden:According to the invention, the new compounds, for example produced according to the following methods known per se become:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der R2 eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-
C1-3-alkyl-, R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl-C1-3-alkyl-Gruppe
darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
a. For the preparation of a compound of the general formula I in which R 2 is a C 1-18 -alkyl, C 4-8 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl-, R 4 -CO- O- (HCR 3 ) - or phenyl-C 1-3 alkyl group represents:
Reaction of a compound of the general formula
in der
R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit einem Alkohol der
allgemeinen Formel
in the
R 1 is defined as mentioned above, with an alcohol of the general formula
HO-R5, (III)
HO-R 5 , (III)
in der
R5 eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-,
R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl-C1-3-alkyl-Gruppe darstellt, wobei
R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind,
oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R 5 is C 1-18 alkyl, C 4-8 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, R 4 -CO-O- (HCR 3 ) - or phenyl-C 1-3 alkyl group, wherein
R 3 and R 4 are defined as mentioned above,
or with their formamide acetals
or with a compound of the general formula
Z1-R6, (IV)
Z 1 -R 6 , (IV)
in der
R6 eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-,
R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl-C1-3-alkyl-Gruppe und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-,
Brom- oder Iodatom, darstellen.in the
R 6 is C 1-18 alkyl, C 4-8 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, R 4 -CO-O- (HCR 3 ) - or phenyl-C 1-3 alkyl group and
Z 1 is a leaving group such as a halogen atom, for. As a chlorine, bromine or iodine atom, represent.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmit telgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugs weise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel III, ge gebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi imid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The reaction with an alcohol of the general formula III is suitably in a solvent or Lösungsmitmit mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, Tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, preferably However, in an alcohol of the general formula III, ge if necessary in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in Presence of a dehydrating agent, e.g. In the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethyl chlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodi imide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole, triphenylphosphine / carbon tetrachloride or triphenylphosphine / Azodicarbonsäurediethylester optionally in the presence of a base such as potassium carbonate, N-ethyldiisopropylamine or N, N-dimethylaminopyridine moderately at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, carried out.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV wird die Umset zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.With a compound of general formula IV is the Umset suitably in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide or acetone, optionally in the presence of a reac tion accelerator such as sodium or potassium iodide and before preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or Potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic Base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can simultaneously serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C, carried out.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der R1 eine C6-18-Alkylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
b. For the preparation of a compound of general formula I in which R 1 represents a C 6-18 alkyl group:
Reaction of a compound of the general formula
in der
R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel
in the
R 2 is defined as mentioned above, with a compound of the general formula
Z2-CO-OR1, (VI)
Z 2 -CO-OR 1 , (VI)
in der
R1 wie eingangs erwähnt definiert ist und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor
atom, bedeutet.in the
R 1 is defined as mentioned above and
Z 2 is a leaving group such as a halogen atom, e.g. As a chlorine atom, means.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Aceton, Aceton/Wasser, Methylenchlo rid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Toluol oder Dio xan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Kaliumcarbonat oder N-Ethyl-di isopropylamin, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent or Solvent mixture such as acetone, acetone / water, methylene chloride chloride, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran / water, toluene or dio xan optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base such as potassium carbonate or N-ethyl-di isopropylamine, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, performed.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis VI, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise nach den in den Europäischen Offenlegungsschriften 0 483 667 und 0 567 966 beschriebenen Verfahren.The compounds used as starting materials of the general NEN Formulas II to VI, which are known from the literature, obtained by literature methods, for example according to the European published patent application 0 483 667 and 0 567 966.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.Further, the obtained compounds of the general For mel I separated into their enantiomers and / or diastereomers become.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer den können.Thus, for example, the compounds obtained the general formula I, which occur in racemates, according to known methods (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general my formula I with at least 2 asymmetric carbonato due to their physicochemical differences known methods, for. B. by chromatography and / or fractionated crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, on closing as mentioned above in the enantiomers separated who you can.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäu re oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispiels weise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl rest in Betracht.The enantiomer separation is preferably carried out by columns separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reacting with one, with the racemic compound salts or derivatives like z. As esters or amides-forming optically active substance, ins particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomers thus obtained Salt mixture or derivative, e.g. B. due to different Solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes by action appropriate Funds can be released. Particularly common, op table active acids are z. For example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, Mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. As an optically active alcohol, for example Wise (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl rest in consideration.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein säure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I can be obtained in their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are transferred. When acids come for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sw felsic acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, Bern tartaric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or malein acid into consideration.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kali umhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds thus obtained can be Formula I, if they contain a carboxy group, desired then in their salts with inorganic or or ganic bases, in particular for pharmaceutical applications into their physiologically acceptable salts. Sodium hydroxide, potassium, for example, come as bases here umhydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and Triethanolamine into consideration.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen disubstituier ten Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anor ganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigen schaften auf. So werden mit den neuen Verbindungen der allge meinen Formel I nach oraler Gabe hohe und langanhaltende Plas maspiegel von Fradafiban (BIBU 52) erzielt. Somit weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer ent zündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung ins besondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen. As already mentioned, the new disubstituier pyrrolidinones of the general formula I and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with anor ganic or organic acids or bases, valuable properties open up. So with the new connections the general my formula I after oral administration high and long lasting Plas Mirrors from Fradafiban (BIBU 52). Thus, the new compounds of general formula I and their salts valuable pharmacological properties, in addition to a ent anti-inflammatory and bone-degradation inhibiting effect particular antithrombotic, antiaggregatory and tumor or metastasis-inhibiting effects.
Die Plasmaspiegel von Fradifaban werden nach oraler Gabe der Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach an sich bekannten Methoden bestimmt (siehe Circulation 1997; 96 : 1130-1138).The plasma levels of Fradifaban are given after oral administration of the Compounds of the present invention according to known Methods determined (see Circulation 1997; 96: 1130-1138).
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von ve nösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Er krankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arte riosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumo ren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleit therapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßin terventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.Due to their biological properties are the novel compounds of general formula I according to the invention and their physiologically acceptable salts for combating or Prevention of diseases where smaller or larger Cell aggregates or cell-matrix interactions occur Role play, z. B. in the control or prevention of ve nasal and arterial thrombosis, of cerebrovascular er diseases, pulmonary embolisms, myocardial infarction, artefacts riosclerosis, osteoporosis and tumor metastasis ren and the therapy of genetic or acquired Disorders of the interactions of cells with each other or with solid structures. Furthermore, these are suitable for accompanying Therapy in thrombolysis with Fibrinolytica or Gefäßin terventionen as transluminal angioplasty or even in the Therapy of shock states, psoriasis, diabetes and of inflammation.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µg und 30 mg/kg Kör pergewicht, vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, ADP-Rezeptorantagonisten, Clopidogrel, Ticlo pidine, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Al kylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-An tagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder meh reren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly kol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap seln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.For the control or prevention of the abovementioned Diseases, the dose is between 0.1 μg and 30 mg / kg of body weight per weight, preferably at 1 μg to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day. For this purpose, the invention can be according to compounds of formula I, optionally in combination with other active substances such as thromboxane-Re zeptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or their Combinations, ADP receptor antagonists, clopidogrel, Ticlo pidine, serotonin antagonists, α-receptor antagonists, Al kylnitrate such as glycerol trinitrate, phosphodiesterase inhibitors, Prostacyclin and its analogs, fibrinolytics such as tPA, Prouro kinase, urokinase, streptokinase, or anticoagulants like Heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K-An tagonists, hirudin, inhibitors of thrombin or others activated coagulation factors, together with one or more Reren inert customary carriers and / or dilution average, z. B. with corn starch, lactose, cane sugar, micro crystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, Citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / Gly cerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol col, stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty Substance such as hard fat or their suitable mixtures, in usual galenic preparations such as tablets, dragees, Ch powders, suspensions, solutions, sprays or suppositories incorporated.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:The following examples are intended to explain the invention in more detail tern:
Zu 3 g (3S,5S)-5-[(4'-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-
3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon-toluolsulfonat in
29 ml Aceton und 16 ml Wasser werden 2.06 g Kaliumcarbonat zu
gegeben. Nach Abkühlung auf 15°C werden 1.75 ml Chlorameisen
säureoctylester in 3 ml Aceton zugetropft. Nach 2 Stunden bei
Raumtemperatur werden 20 ml Wasser zugesetzt und 30 Minuten
gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wäßrigem Aceton
nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2.9 g (100% der Theorie);
Schmelzpunkt: 136-138°C
Massenspektrum: (M+H)+ = 538To 3 g of (3S, 5S) -5 - [(4'-amidino-4-biphenylyl) oxymethyl] -3- [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone toluenesulfonate in 29 ml of acetone and 16 ml of water are added 2.06 g Given potassium carbonate. After cooling to 15 ° C., 1.75 ml of octyl chloroformate are added dropwise in 3 ml of acetone. After 2 hours at room temperature, 20 ml of water are added and stirred for 30 minutes. The precipitate is filtered off, washed with aqueous acetone and dried.
Yield: 2.9 g (100% of theory);
Melting point: 136-138 ° C
Mass spectrum: (M + H) + = 538
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(3S, 5S)-5-[[4'-(N-Hexyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]oxy
methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Decyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]oxy
methyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Dodecyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]-
oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Tetradecyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]-
oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexadecyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]-
oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]oxy
methyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Octyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]oxy
methyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Decyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]oxy
methyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Dodecyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]-
oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S) -5-[[4'-(N-Tetradecyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]-
oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
(3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexadecyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]-
oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinonThe following compounds are obtained analogously:
(3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-Hexyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxy methyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone
(3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-Decyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxy methyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone
(3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-Dodecyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone
(3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-Tetradecyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone
(3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-Hexadecyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone
(3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-Hexyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxy methyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone
(3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-Octyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxy methyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone
(3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-Decyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxy methyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone
(3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-Dodecyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone
(3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-Tetradecyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone
(3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-Hexadecyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung
von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge
mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan
mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
production:
(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are mixed (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score.
Diameter of the tablets: 9 mm.
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung
von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge
mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan
mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.production:
(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are mixed (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score.
Diameter of the tablets: 12 mm.
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung
aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
production:
(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 3 bottled.
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung
aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.production:
(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 0 filled.
Claims (10)
in der
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl- C1-3-alkyl-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe und
R4 eine C1-4 -Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen und
der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder di substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Sal ze.1. Disubstituted pyrrolidinones of the general formula
in the
R 1 is a C 6-18 alkyl group and
R 2 is a hydrogen atom, a C 1-18 alkyl, C 4-8 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, R 4 -CO-O- (HCR 3 ) - or Phenyl-C 1-3 alkyl group in which
R 3 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group and
R 4 represents a C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 5-7 cycloalkoxy group and
the phenyl moiety may be mono- or di-substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, methoxy or trifluoromethyl groups, where the substituents may be the same or different,
mean, their tautomers, their stereoisomers and their salt ze.
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, C5-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl- C1-3-alkyl-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R4 eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Sal ze.2. Disubstituted pyrrolidinones of the general formula I according to claim 1, in which
R 1 is a C 6-18 alkyl group and
R 2 is hydrogen, C 1-8 alkyl, C 5-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, R 4 -CO-O- (HCR 3 ) - or Phenyl-C 1-3 alkyl group in which
R 3 is a hydrogen atom or a methyl group and
R 4 represents a C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy or C 5-7 -cycloalkoxy group,
mean, their tautomers, their stereoisomers and their salt ze.
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 eine C1-8-Alkyl- oder C5-7-Cycloalkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.3. Disubstituted pyrrolidinones of the general formula I GE according to claim 1, in which
R 1 is a C 6-18 alkyl group and
R 2 represents a C 1-8 -alkyl or C 5-7 -cycloalkyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
R1 eine C6-18-Alkylgruppe und
R2 eine C1-4-Alkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.4. Disubstituted pyrrolidinones of the general formula I GE according to claim 1, in which
R 1 is a C 6-18 alkyl group and
R 2 is a C 1-4 alkyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
(1) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(2) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Octyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(3) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Decyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(4) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Dodecyloxycarbonylamidino)-4-biphe nylyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(5) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Tetradecyloxycarbonylamidino)-4-biphe nylyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(6) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexadecyloxycarbonylamidino)-4-biphe nylyl]oxymethyl]-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(7) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(8) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Octyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(9) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Decyloxycarbonylamidino)-4-biphenylyl]- oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(10) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Dodecyloxycarbonylamidino)-4-biphe nylyl]oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon,
(11) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Tetradecyloxycarbonylamidino)-4-biphe nylyl]oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon und
(12) (3S,5S)-5-[[4'-(N-Hexadecyloxycarbonylamidino)-4-biphe nylyl]oxymethyl]-3-[(ethoxycarbonyl)methyl]-2-pyrrolidinon
sowie deren Tautomere und deren Salze.5. The following disubstituted pyrrolidinones of the general formula I according to claim 1:
(1) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N -hexyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(2) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-octyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(3) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-decyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(4) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-dodecyloxycarbonylamidino) -4-biphenyllyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(5) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-tetradecyloxycarbonylamidino) -4-biphenyllyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(6) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-hexadecyloxycarbonylamidino) -4-biphenyllyl] oxymethyl] -3 - [(methoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(7) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N -hexyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(8) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-octyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(9) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-decyloxycarbonylamidino) -4-biphenylyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(10) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-dodecyloxycarbonylamidino) -4-biphenyllyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone,
(11) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-tetradecyloxycarbonylamidino) -4-biphenyllyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone and
(12) (3S, 5S) -5 - [[4 '- (N-Hexadecyloxycarbonylamidino) -4-biphenyllyl] oxymethyl] -3 - [(ethoxycarbonyl) methyl] -2-pyrrolidinone
and their tautomers and their salts.
- a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der R2 eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-
C1-3-alkyl-, R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl-C1-3-alkyl-Gruppe
darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO-R5, (III)
in der
R5 eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl-C1-3-alkyl-Gruppe darstellt, wobei
R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1-R6, (IV)
in der
R6 eine C1-18-Alkyl-, C4-8-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R4-CO-O-(HCR3)- oder Phenyl-C1-3-alkyl-Gruppe und
Z1 eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder - b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der R1 eine C6-18-Alkylgruppe darstellt, eine Verbindung der
allgemeinen Formel
in der
R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-CO-OR1, (VI)
in der
R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und
Z2 eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
- a) for the preparation of a compound of the general formula I in which R 2 is a C 1-18 -alkyl, C 4-8 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl-, R 4 - CO-O- (HCR 3 ) - or phenyl-C 1-3 alkyl group, a compound of general formula
in the
R 1 as defined in claims 1 to 5 is defined with an alcohol of the general formula
HO-R 5 , (III)
in the
R 5 is C 1-18 alkyl, C 4-8 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, R 4 -CO-O- (HCR 3 ) - or phenyl-C 1-3 alkyl group, wherein
R 3 and R 4 are defined as mentioned in claims 1 to 5,
or with their formamide acetals
or with a compound of the general formula
Z 1 -R 6 , (IV)
in the
R 6 is C 1-18 alkyl, C 4-8 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, R 4 -CO-O- (HCR 3 ) - or phenyl-C 1-3 alkyl group and
Z 1 represents a leaving group, is reacted or - b) for the preparation of a compound of the general formula I in which R 1 represents a C 6-18 alkyl group, a compound of the general formula
in the
R 2 as defined in claims 1 to 5 is mentioned, with a compound of the general formula
Z 2 -CO-OR 1 , (VI)
in the
R 1 as defined in claims 1 to 5 is mentioned and
Z 2 is a leaving group, is reacted and, if desired, then a compound of general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application, into its physiologically tolerated salts.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19844787A DE19844787A1 (en) | 1998-09-30 | 1998-09-30 | Disubstituted pyrrolidinones, medicaments containing them and their use and their preparation |
| AU60875/99A AU6087599A (en) | 1998-09-30 | 1999-09-25 | Disubstituted pyrrolidinones, medicaments containing these compounds, their use and the production thereof |
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| DE4035961A1 (en) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Thomae Gmbh Dr K | CYCLIC IMINODERIVATES, MEDICAMENTS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| DE4213919A1 (en) * | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | CYCLIC IMINODERIVATES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICAMENTS CONTAINING SUCH COMPOUNDS |
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1999
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |