DE19834507A1

DE19834507A1 - Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung zur Anwendung von Sildenafil

Info

Publication number: DE19834507A1
Application number: DE19834507A
Authority: DE
Inventors: Thomas Struengmann
Original assignee: Hexal AG
Current assignee: Hexal AG
Priority date: 1998-07-31
Filing date: 1998-07-31
Publication date: 2000-02-03
Also published as: WO2000007596A1; AU5415699A

Abstract

Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung, die als aktiven Bestandteil den Phosphodiesterase (PDE)-Typ-5-Hemmer Sildenafil oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze enthält.

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung, die als aktiven Bestandteil den Phosphodiesterase (PDE)-Typ-5-Hemmer Sildenafil oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze enthält.

Sildenafil [1-(4-ethoxy-3-(6,7-dihydro 1-methyl-7-oxo-3-propyl 1H-pyazolo(4,3-d)pyrimidin- 5-yl)phenylsulfonyl)-4-methyl piperazin], besser bekannt unter dem Markennamen VIAGRA, stellt einen sehr selektiven cyclischen-Guanosinmonophosphat (cGMP)-spezifischen Phosphodiesterase (PDE)-Typ-5-Hemmer dar, der zur Behandlung sowohl von organisch als auch von psychisch bedingter Impotenz entwickelt wurde.

Der physiologische Mechanismus der Erektion des Penis beinhaltet die Freisetzung von Stickoxid (NO) in den Schwellkörpern während der sexuellen Stimulation. NO aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, welches für einen erhöhten Spiegel an cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP ) sorgt. Dieses cGMP ist dafür verantwortlich, daß sich die glatte Muskulatur der Schwellkörper entspannt und somit das Blut in die Schwellkörper eindringen kann, so daß eine Erektion (Gliedsteife) zustande kommt. Sildenafil hat keinen direkten entspannenden Effekt auf die Schwellkörpermuskulatur, sondern es verstärkt die Wirkung des Stickoxides durch eine Hemmung der Phosphodieseterase-Typ-5 (PDE 5), welche für den Abbau von cGMP in den Schwellkörpern verantwortlich ist. Falls durch sexuelle Stimulation eine Freisetzung von NO erfolgt, steigt aufgrund der Hemmung der PDE 5 durch das Sildenafil der cGMP-Spiegel in den Schwellkörpern, so daß sich die glatte Muskulatur entspannt und das Blut in die Schwellkörper eindringen kann. Die Wirkung von Sildenafil bleibt bei empfohlener Dosierung aber fehlender sexueller Stimulierung aus.

Bisher erfolgt die Verabreichung von Sildenafil oral, in Form einer Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 25 mg, 50 mg oder 100 mg/ Tag, wobei die Bioverfügbarkeit bei nur 40% liegt. Der im Normalfall verabreichte Wirkstoffgehalt beträgt 50 mg/ Tag. Die Tablette sollte, um ihre volle Wirkung zu zeigen mindestens eine Stunde, bei vorherigem Verzehr von fetten Lebensmitteln 1,5 Stunden vor Bedarf eingenommen werden. Das sexuelle Verhalten der Patienten entbehrt somit einer gewissen Spontaneität, was eine doch sehr beträchtliche Einschränkung für diese darstellt.

Die Patienten-Compliance spielt heutzutage eine sehr wichtige Rolle. Der Nachteil der gängigen oralen Darreichungsformen besteht darin, daß ein Großteil der Patienten unfähig ist, diese zu schlucken bzw. ein großer Widerwille gegen diese Art der Darreichungsform besteht.

Die Aufgabe der Erfindung ist es nun, eine wasserlösliche Tablettenformulierung zur Anwendung von Sildenafil oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen für alle betroffenen Personen bereitzustellen, um somit schneller den therapeutisch wirksamen Blutplasmaspiegel zu erreichen und die Patienten-Compliance durch leichtere Einnahme zu verbessern.

Da bei einem sehr großen Anteil der betroffenen Personen der Grund der Impotenz in einer Diabetes-Erkrankung zu suchen ist, sollte die wasserlösliche Tablettenformulierung zudem noch zuckerfrei sein. Dieses ist allerdings nur möglich, wenn der Wirkstoff und der Süßstoff chemisch verträglich und zur Herstellung der gewünschten Form des Arzneimittels und der damit verbundenen Arbeitsschritte geeignet sind.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß durch die orale Verabreichung mittels einer pharmazeutischen, wasserlöslichen Tablettenformulierung Sildenafil oder dessen pharmazeutisch wirksame Salze derart gut resorbiert werden, daß sehr schnell ein therapeutisch wirksamer Blutplasmaspiegel erreicht werden kann. Es besteht zudem eine gute chemische Verträglichkeit mit Süßstoffen. Auch bei der Herstellung dieses Gemisches sind keine Einschränkungen zu verzeichnen. Dadurch wird die Flexibilität der betroffenen Personen wesentlich verbessert und eine gewisse Spontaneität ermöglicht, so daß eine freie Gestaltung des Liebesleben kein Problem mehr darstellt.

Aufgrund der Wasserlöslichkeit wird zudem noch eine angenehme Präsentation des Arzneimittels ermöglicht, insbesondere bei Patienten, die Schwierigkeiten haben normale Tabletten zu schlucken.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird nun durch eine oral zu verabreichende pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung, die als aktiven Bestandteil den Phosphodiesterase (PDE)-Typ-5-Hemmer Sildenafil oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze enthält, gelöst. Als mögliche Salze kommen die Säureadditionssalze wie die Hydrochloride oder die Halogenide, Sulfate, Phosphate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Fumarate, Ascorbate sowie Carbonate in Frage.

Sildenafil oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze können ferner in Kombination mit weiteren bekannten Wirkstoffen, vor allem spezifischen und unspezifischen Cytochrom P450 (CYP) Inhibitoren, angewendet werden.

Durch Kombination von Sildenafil mit einem CYP-Inhibitor wie Erythromycin, Cimetidin, Ketoconazol, Itraconazol oder Mibefradil wird die Konzentration im Blutplasma stark gesteigert und der Abbau bzw. die Ausscheidung verzögert. Die schnelle Anflutung wird somit bei einer stark verringerten Sildenafilmenge trotzdem beibehalten bzw. beschleunigt.

Die Menge Sildenafil, bevorzugt in der Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes, die in dem erfindungsgemäßen wasseriösliche Tablettenformulierung verwendet wird, kann zwischen 20 bis 150 mg betragen und wird bevorzugt im Bereich von 25 bis 100 mg pro Dosierungseinheit liegen.

Die wasserlösliche Tablettenformulierung kann in der Form von Brausetabletten oder Tabs vorliegen.

In der Brausetablettenform kann als Kohlendioxidquelle das Carbonat oder das Bicarbonat der Alkali- und Erdalkalimetalle in Verbindung mit einer Säure, z. B. Citronensäure, Ascorbinsäure und Weinsäure verwendet werden.

Dabei kann das Gewichtsverhältnis der Säure zu dem Carbonat oder Bicarbonat zwischen 1,2 und 1,6 liegen.

In beiden Formen befindet sich anstatt der Zuckerkomponente ein Süßstoff als Süßungsmittel, insbesondere Aspartam, Cyclamat und Saccharin beziehungsweise deren Natriumsalze.

Es können zudem die für diese Darreichungsformen üblichen Binde- und Gleitmittel, Füllstoffe, Tenside, Sprengmittel sowie Aromastoffe zugesetzt werden.

Claims

1. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung mit einem Gehalt an dem Phosphodiesterase (PDE)-Typ-5-Hemmer Sildenafil oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.

2. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Sildenafil als Wirkstoff.

3. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch das Citrat, Hydrochlorid, Halogenid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Maleat, Succinat, Ascorbat oder Carbonat von Sildenafil als Wirkstoff, insbesondere Sildenafilcitrat.

4. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung nach Anspruch 1, 2 oder 3, gekennzeichnet durch Sildenafil oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff in Kombination mit weiteren Wirkstoffen.

5. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch mindestens einen weiteren Wirkstoff, der die Sildenafil-Wirkung verstärkt, insbesondere spezifische und unspezifische Cytochrom P450-Inhibitoren.

6. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung nach Anspruch 4 oder 5, gekennzeichnet durch Erythromycin, Cimetidin, Ketoconazol, Itraconazol oder Mibefradil und/oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze derselben.

7. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Wirkstoffgehalt von 20 bis 150 mg.

8. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch einen Wirkstoffgehalt von 25 bis 100 mg.

9. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß diese in Form von Brausetabletten oder Tabs vorliegen können.

10. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß die Brausetablettenform als Kohlendioxidquelle das Carbonat oder Bicarbonet der Alkali- oder Erdalkalimetalle in Verbindung mit einer Säure enthalten können.

11. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch Citronen-, Ascorbin- oder Weinsäure.

12. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung nach Anspruch 10 und 11, gekennzeichnet durch ein Gewichtsverhältnis zwischen Säure und Carbonat/Bicarbonat von 1,2 bis 1,6.

13. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Süßstoff als Ersatz der Zuckerkomponente.

14. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch Aspartam, Cyclamat und Saccharin und/oder deren Natriumsalze.

15. Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet durch den möglichen Zusatz von bekannten Binde- und Gleitmitteln, Füllstoffen, Tensiden, Sprengmitteln sowie Aromastoffen.