DE19802239A1 - New oxazolidinone derivatives useful as antimicrobial agents against Gram-positive and some Gram-negative bacteria, mycobacteria, etc. - Google Patents
New oxazolidinone derivatives useful as antimicrobial agents against Gram-positive and some Gram-negative bacteria, mycobacteria, etc.Info
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone, Ver fahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als anti bakterielle Arzneimittel.The present invention relates to new bicyclic substituted oxazolidinones, Ver drive to their manufacture and their use as medicines, especially as anti bacterial drugs.
Aus den Publikationen US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, EP 312 000 und C.H. Park et al., J. Med. Chem. 35, 1156 (1992), sind N-Aryloxazolidinone mit antibakterieller Wirkung bekannt. Außerdem sind 3-(Stickstoff-substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyl oxazolidin-2-one aus der EP 609 905 A1 bekannt.From publications US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, EP 312 000 and C.H. Park et al., J. Med. Chem. 35, 1156 (1992) are N-aryloxazolidinones with antibacterial Effect known. In addition, 3- (nitrogen-substituted) phenyl-5-beta-amidomethyl oxazolidin-2-one known from EP 609 905 A1.
Ferner sind in der EP 609 441 und EP 657 440 Oxazolidinonderivate mit einer Mono aminoxidase-inhibitorischen Wirkung und in der EP 645 376 mit Wirkung als Adhäsionsrezeptor-Antagoristen publiziert.Furthermore, EP 609 441 and EP 657 440 contain oxazolidinone derivatives with a mono amine oxidase inhibitory effect and in EP 645 376 with effect as Adhesion receptor antagorists published.
Weitere Oxazolidinone mit antibakterieller Wirkung wurden bereits in unseren Anmel dungen EP 694 543, EP 693 491, EP 694 544, EP 697 412, EP 738 726, EP 785 197, EP 785 201, EP 785 200, EP 789 025 und EP 789 026 beschrieben.Other oxazolidinones with antibacterial effects have already been registered EP 694 543, EP 693 491, EP 694 544, EP 697 412, EP 738 726, EP 785 197, EP 785 201, EP 785 200, EP 789 025 and EP 789 026.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone der
allgemeinen Formel (I),
The present invention relates to novel bicyclic-substituted oxazolidinones of the general formula (I)
in welcher
A für Reste der Formeln
in which
A for residues of the formulas
oder
or
steht,
worin
D, D' und D'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy,
Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder
verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils
bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E und E' gleich oder verschieden sind und die -CH2-Gruppe, ein Sauer
stoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -SO oder -SO2
bedeuten,
L ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel
=NR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy oder geradkettiges oder ver
zweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasser
stoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit
jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 6-
gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus
der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, die ihrerseits ein- bis
mehrfach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit
jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen substituiert
sein können,
oder
R2 und R3, R4 und R5, R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam Gruppen der
Formel =O, =CH2 oder =CHR14 bilden,
worin
R14 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-
gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero
atomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die
Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Halogen,
Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R6, R1 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
einen Rest der Formel -CO-R15 bedeuten,
worin
R15 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein 5- bis 7-gliedriger
aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebe
nenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert
ist, wobei die unter R15 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls
ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen,
Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen
stoffatomen substituiert sind,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR16, -O-SO2-R17 oder -NR18R19
steht,
worin
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
oder Phenyl bedeutet,
R18 und R19Wasserstoff bedeuten,
oder
R18 Wasserstoff bedeutet,
und
R19 einen Rest der Formel
stands,
wherein
D, D 'and D''are the same or different and are hydrogen, carboxy, halogen, cyano, formyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylthio or acyl each having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to to 6 carbon atoms mean
E and E 'are identical or different and denote the -CH 2 group, an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula -SO or -SO 2 ,
L represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula = NR 13 ,
wherein
R 13 denotes hydrogen, phenyl, hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms,
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms, which may be aryl with 6 to 10 carbon atoms or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which in turn are substituted one or more times by straight-chain or branched alkoxy or alkyl, each with up to 6 carbon atoms, hydroxy or halogen can be substituted,
or
R 2 and R 3 , R 4 and R 5 , R 7 and R 8 and / or R 9 and R 10 together form groups of the formula = O, = CH 2 or = CHR 14 ,
wherein
R 14 is aryl with 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 3 hetero atoms from the series S, N and / or O, the ring systems optionally one or more times by halogen, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each having up to 6 carbon atoms, are substituted,
R 6 , R 1 and R 12 are identical or different and denote hydrogen, straight-chain or branched alkyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, or denote a radical of the formula -CO-R 15 ,
wherein
R 15 is aryl having 6 to 10 carbon atoms, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which may be by aryl is substituted with 6 to 10 carbon atoms, the ring systems listed under R 15 optionally being substituted one to more times, identically or differently, by halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each having up to 6 carbon atoms,
R 1 represents azido or a radical of the formula -OR 16 , -O-SO 2 -R 17 or -NR 18 R 19 ,
wherein
R 16 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms,
R 17 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl,
R 18 and R 19 are hydrogen,
or
R 18 means hydrogen,
and
R 19 is a radical of the formula
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen
stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R20 Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gege
benenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlen
stoffatomen substutiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-
gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocylcus mit bis
zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
wobei die unter R20 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls
bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano,
Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen
stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy,
Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder geradkettiges oder ver
zweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6
Kohlenstoffatomen oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen Hetero
cylcus aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
oder
R20 einen Rest der Formel -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das
gegebenenfalls durch über N gebundenes Morpholin
substituiert ist,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen
stoffatomen bedeuten,
und deren Salze.means
wherein
Q represents an oxygen or sulfur atom,
R 20 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms or trifluoromethyl, or
R 20 means cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen or aryl having 6 to 10 carbon atoms, or
Aryl with 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 6-membered saturated or aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means, the ring systems listed under R 20 optionally being up to 2 times the same or are differently substituted by halogen, cyano, nitro, hydroxy or phenyl,
or
R 20 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, optionally by phenoxy, benzyloxy, carboxyl, halogen or straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl each having up to 6 carbon atoms or by a 5- to 6-membered heterocycle the series S, N and / or O is substituted,
or
R 20 represents a radical of the formula -NR 23 R 24 ,
wherein
R 23 and R 24 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholine bonded via N,
R 21 and R 22 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and their salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms either like image and mirror image (enantiomers), or which are not like image and Mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both Enantiomers or diastereomers as well as their respective mixtures. The racem Like the diastereomers, they can be shaped into the stereoisomer in a known manner separate uniform components.
Folgendes Formelschema veranschaulicht die entsprechend gekennzeichneten
Schreibweisen für enantiomerenreine und racemische Formen:
The following schematic diagram illustrates the correspondingly marked notations for enantiomerically pure and racemic forms:
Im Rahmen der Erfindung kann das Oxazolidingerüst an den heterocyclischen Rest
über folgende Positionen angebunden werden:
In the context of the invention, the oxazolidine skeleton can be attached to the heterocyclic radical via the following positions:
Bevorzugt wird das Oxazolidinongerüst in den Positionen 2 und 3 angebunden. Besonders bevorzugt wird das Oxazolidinongerüst in der Position 3 angebunden.The oxazolidinone skeleton is preferably attached in positions 2 and 3. The oxazolidinone skeleton is particularly preferably attached in position 3.
Physiologisch unbedenkliche Salze der neuen, mit Bicyclen substituierten Oxazolidinone können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the new oxazolidinones substituted with bicycles can salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or Be sulfonic acids. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, bromine hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, Lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- Piperidin.Salts with customary bases can also be mentioned, such as, for example Alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth salts (e.g. calcium or Magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic Amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, Dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methyl Piperidine.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome bis zu 3 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Beispielsweise werden genannt: Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl. Bevorzugt sind Pyrrolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Oxazolyl.Heterocycle in the context of the invention is a 5- to 7-membered aromatic Ring, which as heteroatoms contains up to 3 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms may contain. Examples include: pyrrolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, Thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl. Prefers are pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, furyl, thienyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl and Oxazolyl.
Im weiteren Substitutionsfeld steht Heterocyclus auch für einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Ring, der als Heteroatome bis zu 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt werden genannt: Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl.In the further substitution field, heterocycle also stands for a 5- to 6-membered, saturated ring, which as heteroatoms up to 2 oxygen, sulfur and / or May contain nitrogen atoms. The following are preferably mentioned: imidazolyl, pyrrolidinyl, Piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclo hexanring. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 Carbon atoms. Cyclopropyl, cyclopentane and cyclo are preferred hexane ring. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl called.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigacylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Acylreste sind Acetyl und Propionyl.In the context of the invention, acyl stands for a straight-chain or branched acyl radical with 6 to 10 carbon atoms. A straight-chain or branched is preferred Lower acyl group with 1 to 4 carbon atoms. Preferred acyl radicals are acetyl and Propionyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.In the context of the invention, alkoxy represents a straight-chain or branched Alkoxy radical with 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or is preferred branched lower alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms. For example called: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.In the context of the invention, alkoxycarbonyl represents a straight-chain or branched Alkoxycarbonylrest with 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or is preferred branched lower alkoxycarbonyl radical with 1 to 4 carbon atoms. For example may be mentioned: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln
Compounds of the general formula (I) are preferred
in which
A for residues of the formulas
oder
or
steht,
worin
D, D' und D''gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy, Fluor,
Chlor, Brom, Iod, Cyano, Formyl, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten,
E und E' gleich oder verschieden sind und die -CH2-Gruppe, ein Sauer
stoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -SO oder -SO2
bedeuten,
L ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel =NR13
bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder
Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis mehrfach durch
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4
Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein
können,
oder
R2 und R3, R4 und R5, R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam Gruppen der
Formel =O, =CH2 oder =CHR14 bilden,
worin
R14 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeutet, wobei
die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Fluor,
Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert
sind,
R6, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
einen Rest der Formel -CO-R15 bedeuten,
worin
R15 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyri
dazolyl, Pyrimidyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls
durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, wobei die unter R15
aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach gleich
oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl,
Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen
substituiert sind,
R1für Azido oder für einen Rest der Formel -OR16, -O-SO2-R17 oder -NR18R19
steht,
worin
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
oder Phenyl bedeutet,
R18 und R19 Wasserstoff bedeuten,
oder
R18 Wasserstoff bedeutet,
und
R19 einen Rest der Formel
stands,
wherein
D, D 'and D "are the same or different and are hydrogen, carboxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, formyl, trifluoromethyl or nitro,
E and E 'are identical or different and denote the -CH 2 group, an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula -SO or -SO 2 ,
L represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula = NR 13 ,
wherein
R 13 signifies hydrogen hydroxy or straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms,
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn can be substituted one to more times by straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 4 carbon atoms, hydroxyl, fluorine, chlorine or bromine,
or
R 2 and R 3 , R 4 and R 5 , R 7 and R 8 and / or R 9 and R 10 together form groups of the formula = O, = CH 2 or = CHR 14 ,
wherein
R 14 denotes phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl or furyl, the ring systems optionally being substituted one to more times by fluorine, chlorine, bromine or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
R 6 , R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms, or
represent a radical of the formula -CO-R 15 ,
wherein
R 15 is phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, furyl, imidazolyl, pyridazolyl, pyrimidyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, the ring systems listed under R 15 optionally one to are substituted several times, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, nitro, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each having up to 4 carbon atoms,
R 1 represents azido or a radical of the formula -OR 16 , -O-SO 2 -R 17 or -NR 18 R 19 ,
wherein
R 16 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms,
R 17 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl,
R 18 and R 19 are hydrogen,
or
R 18 means hydrogen,
and
R 19 is a radical of the formula
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen
stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R20 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclo
hexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder
Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl,
Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R20
aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich
oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro,
Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen
stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy,
Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges
oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder
Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R20 einen Rest der Formel -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das
gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin
substituiert ist,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen
stoffatomen bedeuten,
und deren Salze.means
wherein
Q represents an oxygen or sulfur atom,
R 20 denotes straight-chain or branched alkoxy with up to 6 carbon atoms or trifluoromethyl, or
R 20 denotes cyclopropyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cyclobutyl or cyclohexyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine or phenyl, or phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, oxazolyl, furyl, imidazolyl, pyridazolyl or pyrimidyl, the radicals under R 20 ring systems listed are optionally up to 2 times the same or different substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy or phenyl,
or
R 20 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, optionally by phenoxy, benzyloxy, carboxyl, fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl each having up to 4 carbon atoms or by pyridyl, thienyl, furyl or pyrimidyl is substituted,
or
R 20 represents a radical of the formula -NR 23 R 24 ,
wherein
R 23 and R 24 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholine which is bonded via N,
R 21 and R 22 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and their salts.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln
Compounds of the general formula (I) in which
A for residues of the formulas
oder
or
steht,
worin
D, D' und D''gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten,
E und E' gleich oder verschieden sind und die -CH2-Gruppe, ein Sauer
stoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -SO oder -SO2
bedeuten,
L ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel =NR13
bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Was
serstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen
stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl
substituiert ist, die ihrerseits ein- bis mehrfach durch Methoxy, Fluor
oder Chlor substituiert sein können,
R2 und R3, R4 und R5, R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam Gruppen der
Formel =O, =CH2 oder =CHR14 bilden,
worin
R14 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebe
nenfalls ein- bis mehrfach durch Fluor, Chlor, oder durch
Methoxy substituiert sind,
R6, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Koh
lenstoffatomen bedeuten, oder
einen Rest der Formel -CO-R15 bedeuten,
worin
R15 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyrida
zolyl, Pyrimidyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch
Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, wobei die unter R15
aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach gleich
oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl,
Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen sub
stituiert sind,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR16, -O-SO2-R17 oder -NR18R19
steht,
worin
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
oder Phenyl bedeutet,
R18 und R19 Wasserstoff bedeuten,
oder
Wasserstoff bedeutet,
und
R19 einen Rest der Formel
stands,
wherein
D, D 'and D "are the same or different and are hydrogen,
E and E 'are identical or different and denote the -CH 2 group, an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula -SO or -SO 2 ,
L represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula = NR 13 ,
wherein
R 13 denotes hydrogen, hydroxy or straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms,
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same or different and what is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl which in turn can be substituted one or more times by methoxy, fluorine or chlorine,
R 2 and R 3 , R 4 and R 5 , R 7 and R 8 and / or R 9 and R 10 together form groups of the formula = O, = CH 2 or = CHR 14 ,
wherein
R 14 denotes phenyl or pyridyl, where the ring systems are optionally substituted one or more times by fluorine, chlorine or by methoxy,
R 6 , R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl or alkoxycarbonyl each having up to 3 carbon atoms, or
represent a radical of the formula -CO-R 15 ,
wherein
R 15 is phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, furyl, imidazolyl, pyridazolyl, pyrimidyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, the ring systems listed under R 15 optionally one to are substituted several times, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, nitro, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each having up to 3 carbon atoms,
R 1 represents azido or a radical of the formula -OR 16 , -O-SO 2 -R 17 or -NR 18 R 19 ,
wherein
R 16 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 3 carbon atoms,
R 17 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl,
R 18 and R 19 are hydrogen,
or
Means hydrogen, and
R 19 is a radical of the formula
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen
stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R20 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder
Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor
oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl,
Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R20 auf
geführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder
verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy
oder Phenyl substituiert sind,
oder
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff
atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyl
oxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder ver
zweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Koh
lenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder
Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R20 einen Rest der Formel -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das ge
gebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin sub
stituiert ist,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen
stoffatomen bedeuten,
und deren Salze.means
wherein
Q represents an oxygen or sulfur atom,
R 20 denotes straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, or
R 20 denotes cyclopropyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cyclobutyl or cyclohexyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine or phenyl, or
Phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, oxazolyl, furyl, imidazolyl, pyridazolyl or pyrimidyl, the ring systems listed under R 20 optionally up to 2 times identically or differently by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy or phenyl are substituted,
or
R 20 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which may be by phenoxy, benzyl oxy, carboxyl, fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl each having up to 3 carbon atoms or by pyridyl, thienyl, Furyl or pyrimidyl is substituted,
or
R 20 represents a radical of the formula -NR 23 R 24 ,
wherein
R 23 and R 24 are the same or different and are hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by N-bonded morpholine,
R 21 and R 22 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and their salts.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
A für einen Rest der Formel
Compounds of the general formula (I) according to the invention are very particularly preferred,
in which
A for a residue of the formula
steht, worin
E ein Sauerstoff- oder Schwefelato bedeutet,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR16, -O-SO2-R17 oder -NR18R19
steht,
worin
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
oder Phenyl bedeutet,
R18 und R19 Wasserstoff bedeuten,
oder
R18 Wasserstoff bedeutet,
und
R19 einen Rest der Formel
stands in what
E represents an oxygen or sulfur atom,
R 1 represents azido or a radical of the formula -OR 16 , -O-SO 2 -R 17 or -NR 18 R 19 ,
wherein
R 16 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 3 carbon atoms,
R 17 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl,
R 18 and R 19 are hydrogen,
or
R 18 means hydrogen,
and
R 19 is a radical of the formula
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen
stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff
atomen bedeutet,
oder
R20 einen Rest der Formel -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 Wasserstoff bedeutet,
und deren Salze.
means
wherein
Q represents an oxygen or sulfur atom,
R 20 denotes straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, or
R 20 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
or
R 20 represents a radical of the formula -NR 23 R 24 ,
wherein
R 23 and R 24 are hydrogen,
and their salts.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
In addition, a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention was found, characterized in that
-
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
A-NO2 (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst durch eine Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
A-NH2 (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
in einem nächsten Schritt mit Chlorameisensäurebenzylester die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
A-NH-CO2-CH2-C6H5 (IV)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und abschließend mit Basen in inerten Lösemitteln und nachfolgender Umsetzung mit (R)-(-)-Glycidylbutyrat die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia),
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und[A] compounds of the general formula (II),
A-NO 2 (II)
in which
A has the meaning given above,
first by a reduction in the compounds of the general formula (III),
A-NH 2 (III)
in which
A has the meaning given above,
convicted,
in a next step with benzyl chloroformate, the compounds of the general formula (IV),
A-NH-CO 2 -CH 2 -C 6 H 5 (IV)
in which
A has the meaning given above,
manufactures,
and finally with bases in inert solvents and subsequent reaction with (R) - (-) - glycidyl butyrate, the compounds of the general formula (Ia),
in which
A has the meaning given above,
manufactures,
and -
[B] diese durch Umsetzung mit (C1-C4)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in
inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib),
in welcher
A und R17 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ic),
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C1-C4-O)3-P oder Ph3P, vorzugsweise (CH3O)3P, in inerten Lösemitteln und mit Säuren oder durch katalytische Hydrierung in die Amine der allgemeinen Formel (Id),
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid, Acetylchlorid oder anderen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (V),
Y-CO-R20 (V)
in welcher
R20 die oben angegebene Bedeutung hat,
und
Y für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR20 steht,
in Gegenwart einer Base in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie),
in welcher
A und R20 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder[B] this by reaction with (C 1 -C 4 ) alkyl or phenylsulfonic acid chlorides in inert solvents and in the presence of a base in the corresponding compounds of the general formula (Ib),
in which
A and R 17 have the meaning given above,
convicted,
then the azides of the general formula (Ic) with sodium azide in inert solvents,
in which
A has the meaning given above,
manufactures,
in a further step by reaction with (C 1 -C 4 -O) 3 -P or Ph 3 P, preferably (CH 3 O) 3 P, in inert solvents and with acids or by catalytic hydrogenation into the amines of the general formula ( Id),
in which
A has the meaning given above,
convicted,
and by reaction with acetic anhydride, acetyl chloride or other acylating agents of the general formula (V),
Y-CO-R 20 (V)
in which
R 20 has the meaning given above,
and
Y represents halogen, preferably chlorine or the radical -OCOR 20 ,
in the presence of a base in inert solvents, the compounds of the general formula (Ie),
in which
A and R 20 have the meaning given above,
manufactures,
or -
[C] im Fall R1 = -NH-CO-R20
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) direkt mit enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI),
in welcher
R20 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Hilfsmittels zu enantiomerenreinen Ver bindungen der allgemeinen Formel (Ie) umsetzt
und im Fall der S-Oxide eine Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure anschließt und gegebenenfalls im Fall R6, R11 und/oder R12 ≠ H eine Akylierung nach üblichen Methoden durchführt.[C] in case R 1 = -NH-CO-R 20
Compounds of the general formula (III) directly with enantiomerically pure compounds of the general formula (VI),
in which
R 20 has the meaning given above,
in inert solvents and in the presence of an auxiliary to form enantiomerically pure compounds of the general formula (Ie)
and in the case of the S-oxides, an oxidation with m-chloroperbenzoic acid follows and, if appropriate in the case of R 6 , R 11 and / or R 12 ≠ H, an acylation is carried out by customary methods.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft
erläutert werden:
The processes according to the invention can be illustrated by the following formula schemes:
Bevorzugt werden die Reduktionen mit Hydriden wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhydriden sowie Boranen durchgeführt. Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiunihydrid (Red-Al) oder Boran-Tetrahydrofuran eingesetzt.The reductions with hydrides such as complex borohydrides or are preferred Aluminum hydrides and boranes performed. Are particularly preferred here Sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, Sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Red-Al) or borane tetrahydrofuran used.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C.The reduction generally takes place in a temperature range from -50 ° C to respective boiling point of the solvent, preferably from -20 ° C to + 90 ° C.
Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemischen mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, durchgeführt werden.The reductions can generally be carried out by hydrogen in water or in inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons or their mixtures with catalysts such as Raney nickel, palladium, palladium on animal charcoal or platinum or with hydrides or boranes in inert solvents, optionally in Presence of a catalyst.
Bevorzugt wird die Reaktion mit Hydriden wie komplexen Borhydriden oder Alumi niumhydriden durchgeführt. Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumcyanoborhydrid eingesetzt. The reaction with hydrides such as complex borohydrides or aluminum is preferred nium hydrides performed. Sodium borohydride is particularly preferred, Lithium aluminum hydride or sodium cyanoborohydride used.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist Methanol.Suitable solvents are all inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These preferably include alcohols such as Methanol, ethanol, propanol or isopropanol or ethers such as diethyl ether, dioxane, Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether or amides such as Hexamethylphosphoric triamide or dimethylformamide or acetic acid. It is the same possible to use mixtures of the solvents mentioned. Is particularly preferred Methanol.
Die Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester erfolgt in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise in Tetrahydrofuran.The reaction with benzyl chloroformate is carried out in one of the above Ether, preferably in tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich im allgemeinen Natriumhydrogencarbonat, Natriummethanolat, Hydrazinhydrat, Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat. Bevorzugt ist Natriumhydrogen carbonat.Suitable bases are generally sodium hydrogen carbonate, sodium methoxide, Hydrazine hydrate, potassium carbonate or cesium carbonate. Sodium hydrogen is preferred carbonate.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), eingesetzt.The base is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compounds of general formula (III) used.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +30°C, vorzugsweise bei 0°C.The reaction is generally carried out in a temperature range from -30 ° C to + 30 ° C, preferably at 0 ° C.
Die Cyclisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise in Tetrahydrofuran.The cyclization to compounds of general formula (Ia) is generally carried out in one of the ethers listed above, preferably in tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich ihr diesen Schritt im allgemeinen Lithiumalkylverbindungen oder Lithium-N-silylamide, wie beispielsweise n-Butyllithium, Lithiumdiiso-propylamid oder Lithium-bistrimethylsilylamid, vorzugsweise Lithium-bis-trimethylsilylamid oder n-Butyl lithium.This step is generally suitable for this step or lithium alkyl compounds Lithium-N-silylamides, such as n-butyllithium, lithium diisopropylamide or Lithium bistrimethylsilylamide, preferably lithium bis-trimethylsilylamide or n-butyl lithium.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), eingesetzt. The base is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compounds of general formula (IV) used.
Im allgemeinen wird in einem Temperaturbereich von -78°C bis -50°C, vorzugsweise bei -78°C gearbeitet.In general, in a temperature range from -78 ° C to -50 ° C, preferably at -78 ° C worked.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.All implementations are generally normal, increased or decreased Pressure carried out (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
Als Lösemittel für das Verfahren [B] eignen sich die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2- Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder tert.Butylmethylether oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Amine wie Dimethylformamid oder Hexamethyl phosphorsäuretriamid, oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigester oder Halogenkohlenwasser stoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Pyridin, Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso können Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden.The usual solvents, which can be found under do not change the reaction conditions. These preferably include alcohols such as Methanol, ethanol, propanol or isopropanol or ether such as diethyl ether, dioxane, 1,2- Dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or tert-butyl methyl ether or Ketones such as acetone or butanone, or amines such as dimethylformamide or hexamethyl phosphoric acid triamide, or hydrocarbons such as hexane, benzene, dichlorobenzene, xylene or toluene or dimethyl sulfoxide, acetonitrile, ethyl acetate or halogenated hydrocarbon substances such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride or pyridine, picoline or N-methylpiperidine. Mixtures of the solvents mentioned can also be used become.
Als Basen eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten für das Verfahren [B] die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkali carbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder organische Amine wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Picolin, Pyridine oder N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-N-silylalkyl amide, wie beispielsweise Lithium-N-(bis)triphenysilylamid oder Lithiumalkyle wie n- Butyllithium.Depending on the individual process steps, the bases are suitable for the Method [B] the usual inorganic or organic bases. This includes preferably alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or alkali alcoholates such as Sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanol or organic Amines such as ethyldiisopropylamine, triethylamine, picoline, pyridine or N-methylpiperidine, or amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide or lithium N-silylalkyl amides, such as, for example, lithium N- (bis) triphenysilylamide or lithium alkyls, such as n- Butyllithium.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.All implementations are generally normal, increased or decreased Pressure carried out (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich die üblichen Lösemittel. Bevorzugt sind Dichlormethan und Chloroform für die Umsetzung mit dem Epoxid und THF für den Ringschluß mit Carbonyldiimidazol (CDI). The usual solvents are suitable as solvents for process [C]. Are preferred Dichloromethane and chloroform for the reaction with the epoxy and THF for the Ring closure with carbonyldiimidazole (CDI).
Im allgemeinen wird in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gearbeitet. Beim Ringschluß mit CDI liegt die Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Tetrahydrofurans.In general, in a temperature range from -78 ° C to + 50 ° C, preferably at Room temperature, worked. The reaction temperature is at the ring closure with CDI between room temperature and the boiling point of tetrahydrofuran.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.All implementations are generally normal, increased or decreased Pressure carried out (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
Die Oxidation erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugs weise in Methylenchlorid mit Oxidationsmitteln wie beispielsweise Metachlorperbenzoe säure, Wasserstoffperoxid oder Peressigsäure, vorzugsweise mit Magnesiummonoperoxy phthalinsalz in einem Temperaturbereich von 0°C bis 80°C, bevorzugt von 0°C bis 40°C.The oxidation is generally carried out in one of the solvents listed above, preferably as in methylene chloride with oxidizing agents such as metachloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide or peracetic acid, preferably with magnesium monoperoxy phthaline salt in a temperature range from 0 ° C to 80 ° C, preferably from 0 ° C to 40 ° C.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethyl ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlen wasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Tri chlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethyl sulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Di methylsulfoxid und Dimethylformamid.Suitable solvents for the alkylation are conventional organic solvents, which can be found under do not change the reaction conditions. These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or hydrocarbons such as Benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or halogen carbons Hydrogen such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, dichlorethylene, tri chlorethylene or chlorobenzene or ethyl acetate or triethylamine, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible To use mixtures of the solvents mentioned. Dichloromethane, Di are preferred methyl sulfoxide and dimethylformamide.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt.The alkylation is carried out in the solvents listed above at temperatures from 0 ° C to + 150 ° C, preferably at room temperature to + 100 ° C, carried out at normal pressure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (H) sind in Abhängigkeit von der Definition des Substituenten A an sich bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren [vgl. D. R. Shridhar et al. SYNTHESIS 1982, 986-987] hergestellt werden, wobei im Fall, daß das unter A aufgeführte heterocyclische Ringsystem eine freie N-Funk tion trägt, diese zunächst nach der oben beschriebenen Alkylierungsmethode alkyliert wird. The compounds of the general formula (H) are dependent on the definition of Substituents A are known per se or can be analogous to processes known from the literature [see. D.R. Shridhar et al. SYNTHESIS 1982, 986-987] in the event that the heterocyclic ring system listed under A has a free N radio tion, this is first alkylated according to the alkylation method described above becomes.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.Some of the compounds of the general formulas (III) and (IV) are known or new and can then be produced, for example, as described above.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind an sich bekannt oder nach publi zierten Verfahren herstellbar.The compounds of the general formula (V) are known per se or according to publi graceful process.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind an sich bekannt oder nach übli chen Methoden herstellbar.The compounds of general formula (VI) are known per se or according to übli Chen methods can be produced.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia)-(Ie) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.The compounds of the general formulas (Ia) - (Ie) are new and can be as above described.
Die MHK-Werte wurden mit Hilfe der Mikrodilutionsmethode in BH-Medium bestimmt. Jede Prüfsubstanz wurde im Nähmedium gelöst. In der Mikrotiterplatte wurde durch se rielle Verdünnung eine Konzentrationsreihe der Prüfsubstanzen angelegt. Zur Inokulation wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor im Nährmedium 1 : 250 ver dünnt wurden. Zu 100 µ1 der verdünnten, wirkstoffhaltigen Nährlösungen wurden je 100 µl Inokulationslösung gegeben.The MIC values were determined using the microdilution method in BH medium. Each test substance was dissolved in the sewing medium. In the microtiter plate by se serial dilution a concentration series of the test substances. For inoculation overnight cultures of the pathogens were used, which were previously in the nutrient medium 1: 250 ver were thinned. To 100 µ1 of the diluted nutrient solutions containing active ingredients were each Given 100 µl inoculation solution.
Die Mikrotiterplatten wurden bei 37°C bebrütet und nach ca. 20 Stunden oder nach 3 bis 5 Tagen abgelesen. Der MHK-Wert (µg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der kein Wachstum zu erkennen war. The microtiter plates were incubated at 37 ° C and after about 20 hours or after 3 to 5 Days read. The MIC value (µg / ml) indicates the lowest active substance concentration where there was no growth.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) und (Ie) weisen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram-positive Keime und einige gram-negative Bakterien sowie Mycobacterien, Coryne bakterien, Haemophilus influenzae und anaerobe Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin. The compounds of the general formulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) according to the invention and (Ie) show a broad antibacterial spectrum, especially against, with low toxicity gram-positive germs and some gram-negative bacteria as well as Mycobacteria, Coryne bacteria, Haemophilus influenzae and anaerobic germs. These properties enable their use as chemotherapeutic agents in human and Veterinary medicine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein breites Spektrum von Mikro organismen wirksam, das heißt sie haben eine breite antimikrobielle Wirkung. Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime, gram-negative Bakterien und bakterienähnliche Mikro organismen wie Mycoplasmen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkränkungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.The compounds of the invention are against a broad spectrum of micro organisms effective, that is, they have a broad antimicrobial effect. With their Gram-positive germs, gram-negative bacteria and bacteria-like micro can help fights organisms such as mycoplasmas as well as those caused by these pathogens Diseases are prevented, corrected and / or cured.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bak terienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden.The compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bak series-like microorganisms. They are therefore particularly good for prophylaxis and Chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine suitable, which are caused by such pathogens.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungs gemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, besides not toxic, inert, pharmaceutically suitable carriers one or more fiction contain appropriate compounds, or those of one or more of the invention Active ingredients exist, as well as processes for the preparation of these preparations.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angege benen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be specified in one or more of the above These carriers are also available in microencapsulated form.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeu tischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.The therapeutically active compounds are said to be in the pharmazeu table preparations preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungs gemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can in addition to the Invention compounds according to the invention also contain other active pharmaceutical ingredients.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vor teilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gege benenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vor zugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg, Körper gewicht. In general, it has proven to be both in human and in veterinary medicine partially proven, the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg body weight per 24 hours if necessary in the form of several single doses, to achieve the desired results administer. A single dose contains the active ingredient or ingredients according to the invention preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 3 to 30 mg / kg, body Weight.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wir kungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden. The compounds of the invention can be used for the purpose of expanding the We spectrum and to achieve an increase in effectiveness, also with others Antibiotics can be combined.
Die Substanz ist literaturbekannt und wurde nach 2 Vorschriften hergestellt:
The substance is known from the literature and was manufactured according to 2 regulations:
-
1. nach D. R. Shridhar et al. OPPI 14 (3)1982, 195 - 7 aus 2-Amino-5-nitro
phenol (käuflich bei FLUKA), Chloressigsäurechlorid und Natriumhydrogen
carbonat in Isobutylmethylketon und Wasser
oder1. according to DR Shridhar et al. OPPI 14 (3) 1982, 195 - 7 from 2-amino-5-nitro phenol (commercially available from FLUKA), chloroacetic acid chloride and sodium hydrogen carbonate in isobutyl methyl ketone and water
or - 2. nach D. R. Shridhar et al. SYNTHESIS 1982, 986 - 7 aus käuflichem 2- Amino-5-nitrophenol und Bromessigsäureethylester in DMF mit Kaliumfluorid gelbe Kristalle, Fp < 225° C (Zers.)2. according to D.R. Shridhar et al. SYNTHESIS 1982, 986 - 7 from commercially available 2- Amino-5-nitrophenol and ethyl bromoacetate in DMF with potassium fluoride yellow crystals, mp <225 ° C (dec.)
0,1 g (0,515 mmol) der Verbindung 1A werden unter Argonathinosphäre in 2 ml
DMF gelöst, mit 75 mg (0,515 mmol) wasserfreiem K2CO3 versetzt, auf 0°C abge
kühlt und tropfenweise unter Rühren mit 0,32 ml Methyljodid (d= 2,28) versetzt.
Man läßt noch 2 h bei RT nachrühren und gießt dann auf Eis. Der Niederschlag wird
abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und i.V. getrocknet.
gelbliche Kristalle,
Fp: 198°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/3)= 0,89
Ausbeute: 90 mg (84,3% d. Th.)0.1 g (0.515 mmol) of compound 1A are dissolved in 2 ml of DMF under an argon atmosphere, 75 mg (0.515 mmol) of anhydrous K 2 CO 3 are added, the mixture is cooled to 0 ° C. and, with stirring, 0.32 ml of methyl iodide are added dropwise (d = 2.28).
The mixture is left to stir at RT for a further 2 h and then poured onto ice. The precipitate is filtered off, washed with a little water and dried in vacuo.
yellowish crystals,
Mp: 198 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 100/3) = 0.89
Yield: 90 mg (84.3% of theory)
1 g (4,8 mol) der Verbindung 2A wird in 30 ml THF abs. gelöst, mit 100 mg Pd-C, 10%ig,
suspendiert in wenig Methanol p. a., versetzt und bei 5 bar 6 h lang hydriert. Der
Katalysator wird abfiltriert, die Lösung i.V. zur Trockne eingedampft und i.V.
getrocknet.
fbl. Kristalle,
Fp: 155°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,55
Ausbeute: 0,82 g (96% d. Th.)1 g (4.8 mol) of compound 2A is abs in 30 ml of THF. dissolved, with 100 mg Pd-C, 10%, suspended in a little methanol pa, added and hydrogenated at 5 bar for 6 h. The catalyst is filtered off, the solution is evaporated to dryness iV and dried iV.
fbl. Crystals,
Mp: 155 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.55
Yield: 0.82 g (96% of theory)
2 g (11,2 mmol) der Verbindung 3A werden in 25 ml THF, 25 ml Wasser und 25 ml
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst, auf 0°C abgekühlt und tropfen
weise mit 3,88 g (22,4 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Anschließend
läßt man noch vier Stunden bei RT nachrühren. Man extrahiert die Reaktionslösung
mehrfach mit Chloroform, trocknet die organische Phase, dampft sie i.V. zur Trockne
ein und rekristallisiert den Rückstand aus 2-Propanol.
fbl. Kristalle,
Fp: 163°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,35
Ausbeute: 2,56 g (73% d. Th.)2 g (11.2 mmol) of compound 3A are dissolved in 25 ml of THF, 25 ml of water and 25 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution, cooled to 0 ° C. and 3.88 g (22.4 mmol) of benzyl chloroformate are added dropwise. Then allowed to stir for four hours at RT. The reaction solution is extracted several times with chloroform, the organic phase is dried, evaporated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized from 2-propanol.
fbl. Crystals,
Mp: 163 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/1) = 0.35
Yield: 2.56 g (73% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2A aus 2 g
(10,3 mmol) der Verbindung des Beispiels 1A, 1,57 g (10,3 mmol) DBU und 2,4 g
(15,45 mmol) Ethyliodid in 50 ml DMF hergestellt.
gelbe Kristalle (rekrist. aus 2-Propanol),
Fp: 116°C
Rf (Toluol/Ethanol=10/1)=0,52
Ausbeute: 1.34 g (59% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 2A from 2 g (10.3 mmol) of the compound of Example 1A, 1.57 g (10.3 mmol) of DBU and 2.4 g (15.45 mmol) of ethyl iodide in 50 ml DMF produced.
yellow crystals (recryst. from 2-propanol),
Mp: 116 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/1) = 0.52
Yield: 1.34 g (59% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3A aus 10,57 g
(48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 170 ml THF (hydriert mit 3 bar Wasser
stoff und Pd-C 10%ig als Katalysator) bei 60°C hergestellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 135°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,28The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 3A from 10.57 g (48 mmol) of the compound from Example 5A in 170 ml of THF (hydrogenated with 3 bar of hydrogen and Pd-C 10% as catalyst) at 60 ° C. .
fbl. Crystals,
Mp: 135 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/1) = 0.28
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4A aus 0,7 g
(3,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A in THF und gesättigter NaHCO3-Lösung
mit 1,25 g (7,2 mmol) Chlorameisensäurebenzylester hergestellt.
fbl. Kristalle
Rf (Toluol/Ethanol=10/1)=0,3
Ausbeute: 0,68 g (58% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 4A from 0.7 g (3.6 mmol) of the compound from Example 6A in THF and saturated NaHCO 3 solution with 1.25 g (7.2 mmol) of benzyl chloroformate.
fbl. Crystals
R f (toluene / ethanol = 10/1) = 0.3
Yield: 0.68 g (58% of theory)
100 g (0,64 mol) 5-Nitro-2-aminophenol wurden in 480 ml p.a. DMF gelöst, mit 96,9
g (1,67 mol) Kaliumhydroxid versetzt und auf 50-60°C erwärmt. Hierzu läßt man
unter Rühren 115,8 g (0,64 mol) α-Brompropionsäureethylester tropfen. Man läßt
die Temperatur nach der Zugabe noch 6 h bei 50-60°C, über Nacht bei RT und fällt
das Produkt mit Eiswasser. Der gelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet.
gelbe Kristalle,
Fp: 215-6°C (Zers.)
Rf (Toluol/Ethanol 10/1)= 0,63
Ausbeute, roh: 130° (96,2%)100 g (0.64 mol) of 5-nitro-2-aminophenol were dissolved in 480 ml pa DMF, treated with 96.9 g (1.67 mol) potassium hydroxide and heated to 50-60 ° C. 115.8 g (0.64 mol) of ethyl α-bromopropionate are allowed to drip in with stirring. After the addition, the temperature is left at 50-60 ° C. for 6 h, at RT overnight and the product is precipitated with ice water. The yellow precipitate is filtered off, washed with water and dried.
yellow crystals,
Mp: 215-6 ° C (dec.)
R f (toluene / ethanol 10/1) = 0.63
Yield, raw: 130 ° (96.2%)
100 g (0,48 mol) der Verbindung aus Beispiel 8A werden in 2,31 DMF gelöst, mit
72,9 g (0,48 mol) DBU versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Hierzu läßt man 102 g
(0,72 mol) Methyliodid tropfen und rührt anschließend über Nacht bei 100°C. Nach
dem Erkalten dampft man das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend ab, filtriert den
gelben Niederschlag und wäscht ihn mit Benzyl-isopropyl-ether nach. Die Rekristalli
sation erfolgt aus 2-Propanol.
gelbe Kristalle,
Fp: 181°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,35
Ausbeute (nach Rekristallisation): 78 g (73,1% d.Th.)100 g (0.48 mol) of the compound from Example 8A are dissolved in 2.31 DMF, 72.9 g (0.48 mol) of DBU are added and the mixture is stirred at 50 ° C. for 1 h. 102 g (0.72 mol) of methyl iodide are added dropwise and the mixture is then stirred at 100 ° C. overnight. After cooling, the solvent is largely evaporated off in vacuo, the yellow precipitate is filtered off and washed with benzyl isopropyl ether. The recrystallization takes place from 2-propanol.
yellow crystals,
Mp: 181 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/1) = 0.35
Yield (after recrystallization): 78 g (73.1% of theory)
62,5 g (0,3 mol) der Verbindung aus Beispiel 9A werden in 2,5 l abs. THF gelöst, mit
4,6 g Pd-C, 10%ig versetzt und über Nacht bei 60°C bei 1-3 bar Wasserstoff hydriert
(im 3 l-Autoklaven). Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur
Trockene eingedampft.
fbl. Kristalle
Fp: 132°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,2
Ausbeute: 51 g (94,4% d.Th.)62.5 g (0.3 mol) of the compound from Example 9A are dissolved in 2.5 l of abs. THF dissolved, mixed with 4.6 g Pd-C, 10% and hydrogenated overnight at 60 ° C at 1-3 bar hydrogen (in a 3 l autoclave). The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
fbl. Crystals
Mp: 132 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/1) = 0.2
Yield: 51 g (94.4% of theory)
52 g (0,27 mol) des Amins aus Beispiel 10A werden in 546 ml THF gelöst und mit
650 ml Wasser und 650 ml gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt. Hierzu tropft man
unter Rühren bei 0°C 100,8 g (0,58 mol) Chlorameisensäurebenzylester. Anschließend
läßt man noch 4h bei RT nachrühren. Es wird 4× mit 500 ml Chloroform extrahiert,
über MgSO4 getrocknet und i.V. eingeengt. Rekristallisation aus 2-Propanol.
fbl. Kristalle,
Fp: 120°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,4
Ausbeute: 46 g (52,2% d.Th.)52 g (0.27 mol) of the amine from Example 10A are dissolved in 546 ml of THF and mixed with 650 ml of water and 650 ml of saturated NaHCO 3 solution. To do this, 100.8 g (0.58 mol) of benzyl chloroformate are added dropwise at 0 ° C. Then allowed to stir at RT for 4 h. It is extracted 4 × with 500 ml of chloroform, dried over MgSO 4 and evaporated down in vacuo. Recrystallization from 2-propanol.
fbl. Crystals,
Mp: 120 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/1) = 0.4
Yield: 46 g (52.2% of theory)
1 g (5,15 mmol) der Verbindung 1A und 5,15 ml (5,15 mmol) Bis-(trimethylsilyl)-
lithiumamid (LiHMDS) werden in 25 ml abs. THF gelöst und bei 0°C unter Rühren
tropfenweise mit 0,6 ml (1 molar in Hexan) (7,65 mmol) Chlorameisensäuremethyl
ester (stark exotherm) versetzt. Danach rührt man noch 3 Stunden bei RT.
Anschließend wird das Lösemittel i.V. abdestilliert und der Rückstand aus 2-Propanol
rekristallisiert.
gelbl. Kristalle,
Fp: 190°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,11
Ausbeute: 0,89 g (68,5% d.Th.)1 g (5.15 mmol) of compound 1A and 5.15 ml (5.15 mmol) of bis (trimethylsilyl) lithium amide (LiHMDS) are dissolved in 25 ml of abs. THF dissolved and 0.6 ml (1 molar in hexane) (7.65 mmol) methyl chloroformate (strongly exothermic) was added dropwise at 0 ° C. while stirring. Then it is stirred for 3 hours at RT. The solvent is then distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from 2-propanol.
yellow Crystals,
Mp: 190 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.11
Yield: 0.89 g (68.5% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3A aus 13 g
(51,5 mmol) der Nitroverbindung aus Beispiel 12A und 2 g Pd-C, 10%ig, in 400 ml
abs. THF bei 60°C und 3 bar Wasserstoff (dreimal Wasserstoff nachpressen, Dauer
insgesamt 18 Stunden) hergestellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 180°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 15/1)= 0,69
Ausbeute: 8,9 g (77,8% d.Th.)
The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 3A from 13 g (51.5 mmol) of the nitro compound from Example 12A and 2 g of Pd-C, 10%, in 400 ml of abs. THF at 60 ° C and 3 bar hydrogen (press hydrogen three times, total duration 18 hours).
fbl. Crystals,
Mp: 180 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 15/1) = 0.69
Yield: 8.9 g (77.8% of theory)
4,8 g (27 mmol) der Verbindung des Beispiels 3A werden unter Argonatmosphäre in
50 ml abs. THF gelöst, auf 5-10°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit
27 ml (94 mmol ≅ 3 5 Equivalenten) Red-Al (Lösung von Natrium-bis-(2-methoxy
ethoxy)-aluminiumhydrid in Toluol, [(CH3-OCH2CH2O)2AlH2]Na) in 75 ml THF
tropfenweise versetzt. Dabei tritt eine starke Gasentwicklung auf. Man läßt über
Nacht bei RT nachrühren, zersetzt dann überschüssiges Red-Al durch vorsichtige Zu
gabe von Eiswasser, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat
i.V. zur Trockene ein. Der Rückstand wird säulenchromatographisch getrennt, Kiesel
gel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 9/1.
fbl. Öl
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,48
Ausbeute: 2,22 g (50,1% d.Th.)4.8 g (27 mmol) of the compound of Example 3A are dissolved in 50 ml abs under an argon atmosphere. Dissolved THF, cooled to 5-10 ° C and added dropwise with stirring with 27 ml (94 mmol ≅ 3 5 equivalents) of Red-Al (solution of sodium bis (2-methoxy ethoxy) aluminum hydride in toluene, [(CH 3 -OCH 2 CH 2 O) 2 AlH 2 ] Na) in 75 ml THF added dropwise. A strong gas development occurs. The mixture is left to stir at RT overnight, then excess Red-Al is decomposed by carefully adding ice water, the precipitate which has precipitated is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is separated by column chromatography, silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 9/1.
fbl. oil
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.48
Yield: 2.22 g (50.1% of theory)
Die Titelverbidung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4A aus 2,22 g
(13,5 mmol) des Amins aus Beispiels 14A, und 2,53 g (14,8 mmol ≅ Equivalen
ten) Chlorameisensäurebenzylester in Dioxan hergestellt.
leicht gelbliches Öl
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/3)=0,92
Ausbeute: 4,8 g (roh).The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 4A from 2.22 g (13.5 mmol) of the amine from Example 14A and 2.53 g (14.8 mmol ≅ equivalents) of benzyl chloroformate in dioxane.
slightly yellowish oil
R f (dichloromethane / methanol = 100/3) = 0.92
Yield: 4.8 g (raw).
Nach erneuter Säulenchromatographle (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlor
methan/Methanol= 100/1) beträgt die
Ausbeute: 2,6 g (65,2% d.Th.)After another column chromatography (silica gel 60, eluent: dichloromethane / methanol = 100/1), this is
Yield: 2.6 g (65.2% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4A aus 10 g
(0,049 mol) 9-Amino-6,7-dihydro-5H-pyrido-[1,2,3,-de]-2H-1,4-benzoxazin-3-on,
50 ml Dioxan, 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 9,2 g
(0,054 mol) Chlorameisensäure-benzylester hergestellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 165-7°C
Rf (Dichlormetan/ Methanol= 100/2)= 0,39
Ausbeute: 13 g (78,5% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 4A from 10 g (0.049 mol) of 9-amino-6,7-dihydro-5H-pyrido- [1,2,3, -de] -2H-1,4-benzoxazin- 3-one, 50 ml of dioxane, 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 9.2 g (0.054 mol) of benzyl chloroformate.
fbl. Crystals,
Mp: 165-7 ° C
R f (dichlorometane / methanol = 100/2) = 0.39
Yield: 13 g (78.5% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 14A aus 3 g
(0,0147 mol) der Verbindung 9-Amino-6,7-dihydro-5H-pyrido-[1,2,3,-de]-2H-1,4-
benzoxazin-3-on und 20,55 ml (5,25 mmol) Red-Al in THF hergestellt.
fbl. Öl
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/7)= 0,3
Ausbeute: 750 mg (26,9% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 14A from 3 g (0.0147 mol) of the compound 9-amino-6,7-dihydro-5H-pyrido- [1,2,3, -de] -2H-1, 4-benzoxazin-3-one and 20.55 ml (5.25 mmol) Red-Al in THF.
fbl. oil
R f (dichloromethane / methanol = 100/7) = 0.3
Yield: 750 mg (26.9% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 4A aus 0,4 g (2,11 mmol) des
Amins aus Beispiel 17A, 0,4 g (2,332 mmol) Chlorameisensäurebenzylester, 2,5 ml
Dioxan und 4 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung hergestellt. Die chroma
tographische Trennung erfolgt in Dichlormethan/Methanol= 100/1.
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/7)= 0,83
Ausbeute: 600 mg (87,8% d.Th.)
The title compound is prepared analogously to Example 4A from 0.4 g (2.11 mmol) of the amine from Example 17A, 0.4 g (2.332 mmol) benzyl chloroformate, 2.5 ml dioxane and 4 ml saturated sodium bicarbonate solution. The chromatographic separation takes place in dichloromethane / methanol = 100/1.
R f (dichloromethane / methanol = 100/7) = 0.83
Yield: 600 mg (87.8% of theory)
50 g (0,266 mol) 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on werden unter Argon
athmosphäre in 500 ml Dimethoxyethan gelöst, unter Rühren zunächst mit 36,7 g
(0,266 mol) Kaliumcarbonat und anschließend mit 33,1 ml (d= 2,28, 0,532 mol)
Methyliodid versetzt und zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten fällt man die Haupt
menge mit Wasser (26 g), extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Essigester, trock
net die organische Phase mit Natriumsulfat, dampft i.V. zur Trockene ein und trock
net im Hochvakuum (22 g).
gelbliche Kristalle
Ausbeute: 48 g (97,5% d.Th.)50 g (0.266 mol) of 6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one are dissolved in 500 ml of dimethoxyethane under an argon atmosphere, with stirring first with 36.7 g (0.266 mol) of potassium carbonate and then with 33 , 1 ml (d = 2.28, 0.532 mol) of methyl iodide are added and the mixture is heated to boiling. After cooling, the main amount is precipitated with water (26 g), the aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate, the organic phase is dried with sodium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and dried in a high vacuum (22 g).
yellowish crystals
Yield: 48 g (97.5% of theory)
50 g (0,242 mol) der Verbindung aus Beispiel 19A werden in 200 ml Methanol und
200 ml DMF gelöst, mit 2 g Katalysator (Pd-C, 5%ig) versetzt und über Nacht bei
Raumtemperatur bei 3 bar mit Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Kata
lysators wird das Filtrat i.V. auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand
säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Petrolether/Essigester= 10/1)
fbl. Kristalle
Ausbeute: 29 g (68,0% d.Th.)50 g (0.242 mol) of the compound from Example 19A are dissolved in 200 ml of methanol and 200 ml of DMF, 2 g of catalyst (Pd-C, 5%) are added and the mixture is hydrogenated with hydrogen at room temperature at 3 bar overnight. After filtering off the catalyst, the filtrate is concentrated in vacuo to a small volume and the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, petroleum ether / ethyl acetate = 10/1)
fbl. Crystals
Yield: 29 g (68.0% of theory)
29 g (0,164 mol) des Amins aus Beispiel 20A werden in 300 ml abs. Dichlormethan
gelöst, mit 26,2 ml (0,189 mol) Triethylamin versetzt, auf 0°C abgekühlt und unter
Rühren tropfenweise mit 29,5 ml (0,173 mol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt.
Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren, dampft i.V. das Lösemittel
weitgehend ab und fällt das Produkt durch Zugabe von Wasser. Es wird abfiltriert, ge
trocknet (30 g, roh) und säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel:
Petrolether/Essigester= 1/1).
fbl. Kristalle
Ausbeute: 6 g (11,7% d.Th.)29 g (0.164 mol) of the amine from Example 20A are absorbed in 300 ml. Dissolved dichloromethane, mixed with 26.2 ml (0.189 mol) of triethylamine, cooled to 0 ° C and added dropwise with stirring 29.5 ml (0.173 mol) of benzyl chloroformate. The mixture is stirred overnight at room temperature, the solvent is largely evaporated off and the product is precipitated by adding water. It is filtered off, dried (30 g, crude) and purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase:
Petroleum ether / ethyl acetate = 1/1).
fbl. Crystals
Yield: 6 g (11.7% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 19A aus 50 g
(0,266 mol) 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on, 36,7 g (0,266 mol) Kalium
carbonat und 39,7 ml (0,532 mmol) Ethylbromid hergestellt.
gelbliche Kristalle
Ausbeute: 49 g (83,6% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 19A from 50 g (0.266 mol) of 6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one, 36.7 g (0.266 mol) of potassium carbonate and 39.7 ml (0.532 mmol) ethyl bromide.
yellowish crystals
Yield: 49 g (83.6% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 20A aus 29 g
(0,132 mol) der Nitroverbindung aus Beispiel 25A und 2 g Katalysator, Pd-C, 5%ig,
hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute, roh: 35 g (<100% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 20A from 29 g (0.132 mol) of the nitro compound from Example 25A and 2 g of catalyst, Pd-C, 5%.
fbl. product
Yield, raw: 35 g (<100% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 21A aus 50 g
(0,263 mol) des Amins aus Beispiel 26A, 12,6 g (0,526 mol) Natriumhydrid und
123 ml (0,867 mol) Chlorameisensäurebenzylester in 500 ml Dimethoxyethan und
anschließender Neutralisation mit IN Salzsäure hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute: 66 g (77,4% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 21A from 50 g (0.263 mol) of the amine from Example 26A, 12.6 g (0.526 mol) of sodium hydride and 123 ml (0.867 mol) of benzyl chloroformate in 500 ml of dimethoxyethane and subsequent neutralization with 1N hydrochloric acid produced.
fbl. product
Yield: 66 g (77.4% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 19A aus 50 g
(0,266 mol) 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (21A), 36,7 g (0,266 mol) Ka
liumcarbonat und 52 ml (0,532 mmol, d= 1,743) Isopropyliodid hergestellt. Säulen
chromatographische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Petrolether/Essigester = 20/1
bis 10/1
gelbliches Produkt
Ausbeute: 24 g (38,5% d.Th.)
The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 19A from 50 g (0.266 mol) of 6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one (21A), 36.7 g (0.266 mol) of potassium carbonate and 52 ml (0.532 mmol, d = 1.743) isopropyl iodide. Column chromatographic separation: silica gel 60, eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 20/1 to 10/1
yellowish product
Yield: 24 g (38.5% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 20A aus 24 g
(0,102 mol) der Nitroverbindung aus Beispiel 28A und 2 g Pd-C, 5%ig, in 300 ml
DMF/Methanol= 1/1, bei 3 bar Wasserstoffdruck über 3 Tage hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute, roh: (<100%)In analogy to the procedure of Example 20A, the title compound is obtained from 24 g (0.102 mol) of the nitro compound from Example 28A and 2 g of Pd-C, 5%, in 300 ml of DMF / methanol = 1/1, at 3 bar hydrogen pressure above 3 Days.
fbl. product
Yield, raw: (<100%)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 21A hergestellt.
7,52 g (0,313 mol) Natriumhydrid werden in 300 ml THF vorgelegt und in 15 min.
tropfenweise unter Rühren mit 32 g (0,1568 mol) des Amins aus Beispiel 26A ver
setzt. Dazu tropft man bei 0°C 73,6 ml (0,518 mol) Chlorameisensäurebenzylester.
Anschließend wird über Nacht bei RT gerührt.
fbl. Produkt
Ausbeute: 12 g (22,6% d.Th.).
The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 21A. 7.52 g (0.313 mol) of sodium hydride are placed in 300 ml of THF and in 15 min. added dropwise while stirring with 32 g (0.1568 mol) of the amine from Example 26A. 73.6 ml (0.518 mol) of benzyl chloroformate are added dropwise at 0.degree. The mixture is then stirred at RT overnight.
fbl. product
Yield: 12 g (22.6% of theory).
Analog der Umsetzung von 7-Nitro-2H-1,4-benzthiazin-3-on [Herstellung erfolgt nach: A. Martani et al., Ann. Chim. (Rome) 1968), 58(11), 1226-1237] wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen erhalten:Analogous to the reaction of 7-nitro-2H-1,4-benzothiazin-3-one [preparation takes place after: A. Martani et al., Ann. Chim. (Rome) 1968), 58 (11), 1226-1237] were the in Compounds listed in Table 1 receive:
5,7 g (25 mmol) 1,1-Dioxo-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin [hergestellt ana log F. Babudri, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 8, 1984, 1949-55 aus dem entspre chenden Thiazin und Chlorperbenzoesäure] werden zu einem Gemisch von 1 g (25 mmol) Natriumhydrid (60%) in 250 ml THF p.A. portionsweise zugegeben. Es wird 30 Minuten nachgerührt, anschließend 200 mg Natriumhydrid zugegeben und nochmals 30 Minuten gerührt. Danach wird die Lösung von 4,97 g (35 mmol) Methyliodid in 10 ml THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.5.7 g (25 mmol) of 1,1-dioxo-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine [prepared ana log F. Babudri, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 8, 1984, 1949-55 from the corre sponding thiazine and chloroperbenzoic acid] are added to a mixture of 1 g (25 mmol) sodium hydride (60%) in 250 ml THF p.A. added in portions. It will Stirred for 30 minutes, then added 200 mg of sodium hydride and stirred another 30 minutes. Then the solution of 4.97 g (35 mmol) Add methyl iodide in 10 ml THF and stir overnight at room temperature.
Der Ansatz wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Was
ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an
Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/0,75) chromatographiert.
Ausbeute 5,6 g (92,6% d.Th.)
Schmelzpunkt: 201°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/2,5)= 0,62.The mixture is concentrated, the residue is taken up in dichloromethane, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product is chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol = 100 / 0.75).
Yield 5.6 g (92.6% of theory)
Melting point: 201 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 100 / 2.5) = 0.62.
Analog zu Beispiel 30A werden die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen erhalten.The compounds listed in Table 11 are obtained analogously to Example 30A.
5,6 g (23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A werden in 560 ml THF mit 500 mg
Pd/C (10%) 1 Stunde bei 3 bar hydriert. Der Katalysator wird über Celite abgesaugt
und das Lösungsmittel einrotiert. Ausbeute: 4,9 g (quantitativ)
Schmelzpunkt: 165°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,565.6 g (23 mmol) of the compound from Example 30A are hydrogenated in 560 ml of THF with 500 mg of Pd / C (10%) at 3 bar for 1 hour. The catalyst is suction filtered through Celite and the solvent is spun in. Yield: 4.9 g (quantitative)
Melting point: 165 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.56
21,6 g (0,096 mol) der Verbindung aus Beispiel 31A werden in 675 ml Ethanol und
6,72 g Calciumchlorid in 163 ml Wasser vorgelegt. Anschließend wird portionsweise
22 g Zink-Staub zugegeben und eine Stunde am Rückfluß gekocht. Es wird heiß ab
gesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenom
men, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 7,8 g (42% d.Th.)
Fp: Öl
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/5) = 0,4521.6 g (0.096 mol) of the compound from Example 31A are placed in 675 ml of ethanol and 6.72 g of calcium chloride in 163 ml of water. 22 g of zinc dust are then added in portions and the mixture is refluxed for one hour. It is suctioned off hot and the filtrate is concentrated. The residue is taken up in dichloromethane, dried over sodium sulfate and concentrated.
Yield: 7.8 g (42% of theory)
Mp: oil
R f (dichloromethane / methanol = 100/5) = 0.45
Analog zum Beispiel 35A werden die Verbindungen in Tabelle III erhalten: The compounds in Table III are obtained analogously to Example 35A:
4,86 g (22,2 mmol) 7-Amino-1,1-dioxo-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo-1,4-thiazin
(Beispiel 34A) werden in 46,6 ml Wasser, 38 ml THF und 46,6 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung bei 0°C vorgelegt. Anschließend werden 3,6 ml
Chlorameisensäurebenzylester zugegeben; es wird 1 Stunde nachgerührt. Der Ansatz
wird auf Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase
wird eingeengt und das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel (Laufmittel: Dichlor
methan/Methanol 100/5 bis 100/3) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird in
Dichlormethan aufgenommen und mit Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 4,8 g (55% d.Th.)
Schmelzpunkt: 157°C4.86 g (22.2 mmol) of 7-amino-1,1-dioxo-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo-1,4-thiazine (Example 34A) are dissolved in 46.6 ml of water , 38 ml of THF and 46.6 ml of saturated sodium bicarbonate solution at 0 ° C. Then 3.6 ml of benzyl chloroformate are added; it is stirred for 1 hour. The mixture is poured into water and extracted with dichloromethane. The organic phase is concentrated and the crude product obtained is chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol 100/5 to 100/3). The product obtained is taken up in dichloromethane and precipitated with petroleum ether.
Yield: 4.8 g (55% of theory)
Melting point: 157 ° C
Analog zum Beispiel 38A wurden die Verbindungen in Tabelle IV erhalten:The compounds in Table IV were obtained analogously to Example 38A:
Zu einer gerührten Suspension von 7,99 g (199,76 mmol) Natriumhydrid in 200 ml
wasserfreiem DMF gibt man portionsweise 32,40 g (199,76 mmol) 3,4-Dihydro-3-
methyl-2(1H)-chinazolinon zu und rührt noch 0,5 Stunden bei Raumtemperatur nach.
Dazu tropft man langsam 12,49 ml (199,76 mmol) Iodmethan und rührt 15 Stunden
bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der
Rückstand mit 500 ml Wasser versetzt. Man extrahiert mit 3×100 ml Dichlormethan
und trocknet die vereinigten organischen Extrakte mit MgSO4. Nach Abdampfen des
Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographle des Rückstands an 350 g Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat= 4/1) erhält man 32,40 g (88% d. Th.) der Titelverbindung
als farbloses Öl.
Rf= 0,35 (Dichlormethan/Methanol= 95/5)32.40 g (199.76 mmol) of 3,4-dihydro-3-methyl-2 (1H) -quinazolinone are added in portions to a stirred suspension of 7.99 g (199.76 mmol) of sodium hydride in 200 ml of anhydrous DMF and stir for a further 0.5 hours at room temperature. 12.49 ml (199.76 mmol) of iodomethane are slowly added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours. The solvent is then evaporated off in vacuo and 500 ml of water are added to the residue. The mixture is extracted with 3 × 100 ml of dichloromethane and the combined organic extracts are dried with MgSO 4 . After evaporation of the solvent in vacuo and chromatography of the residue on 350 g of silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 4/1), 32.40 g (88% of theory) of the title compound are obtained as a colorless oil.
R f = 0.35 (dichloromethane / methanol = 95/5)
Zu 27,76 ml (0,50 mol) 96%iger Schwefelsäure tropft man unter Rühren bei 0°C
langsam 8,81 g (50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A und dann bei 15-20°C
vorsichtig 2,07 ml (50 mmol) Salpetersäure. Man rührt 3 Stunden bei Raumtempe
ratur und rührt das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser ein. Der Niederschlag wird
filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 4,70 g (43% d. Th.) der Titelver
bindung als helle Kristalle.
Rf= 0,67 (Dichlormethan/Methanol= 95/5)
8.81 g (50 mmol) of the compound from Example 42A are slowly added dropwise to 27.76 ml (0.50 mol) of 96% sulfuric acid with stirring at 0 ° C. and then carefully 2.07 ml at 15-20 ° C. (50 mmol) nitric acid. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature and the reaction mixture is stirred into 500 ml of ice water. The precipitate is filtered and dried in a high vacuum. 4.70 g (43% of theory) of the title compound are obtained as bright crystals.
R f = 0.67 (dichloromethane / methanol = 95/5)
Eine Lösung von 29,50 g (84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A in einem Ge
misch aus 200 ml Methanol und 100 ml DMF wird in Gegenwart von 1 g Palladium
auf Kohle (5%) über Nacht bei einem Druck von 3 bar Wasserstoff hydriert. Der
Katalysator wird durch Filtration abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und
der Rückstand durch Chromatographle an 500 g Kieselgel (Ethylacetat/Cyclohexan= 7/3)
gereinigt. Man erhält 15,9 g (98% d.Th.) der Titelverbindung als hellgelbe
Kristalle.
Fp: 157°C
Rf= 0,12 (Essigester/Cyclohexan= 7/3)A solution of 29.50 g (84 mmol) of the compound from Example 43A in a mixture of 200 ml of methanol and 100 ml of DMF is in the presence of 1 g of palladium on carbon (5%) overnight at a pressure of 3 bar of hydrogen hydrated. The catalyst is separated off by filtration, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue is purified by chromatography on 500 g of silica gel (ethyl acetate / cyclohexane = 7/3). 15.9 g (98% of theory) of the title compound are obtained as light yellow crystals.
Mp: 157 ° C
R f = 0.12 (ethyl acetate / cyclohexane = 7/3)
Zu einer auf 0°C gekühlten, gerührten Lösung von 4,20 g (21,96 mmol) der Verbin
dung des Beispiels 44A in 100 ml Wasser und 50 ml THF werden innerhalb von
30 min. 4,12 g (14,16 mmol) Chlorameisensäurebenzylester getropft, wobei der
pH= 10 durch gleichzeitige Zugabe einer 4N NaOH-Lösung gehalten wird. Man rührt noch
2 h bei 0°C nach, dampft das THF im Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit
3×40 ml Essigester. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO4 ge
trocknet, das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Ver
reiben mit Ether kristallisiert. Man erhält 6,90 g (95% d.Th.) der Titelverbindung als
farblose Kristalle.
Fp: 143°C
Rf= 0,32 (Essigester/Cyclohexan= 7/3)To a cooled to 0 ° C, stirred solution of 4.20 g (21.96 mmol) of the compound of Example 44A in 100 ml of water and 50 ml of THF within 30 min. 4.12 g (14.16 mmol) benzyl chloroformate were added dropwise, the pH = 10 being maintained by simultaneous addition of a 4N NaOH solution. The mixture is stirred for a further 2 h at 0 ° C., the THF is evaporated off in vacuo and the residue is extracted with 3 × 40 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over MgSO 4 , the solvent is evaporated in vacuo and the residue is crystallized by rubbing with ether. 6.90 g (95% of theory) of the title compound are obtained as colorless crystals.
Mp: 143 ° C
R f = 0.32 (ethyl acetate / cyclohexane = 7/3)
6 ml einer 1 molaren Lösung von BH3×THF (5,9 mmol) werden vorgelegt, auf 0°C
abgekühlt und unter Argonatmosphäre mit 0,5 g (0,2575 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 1A versetzt. Nach 2-stündigem Sieden läßt man abkühlen, versetzt vorsichtig
mit 0,75 ml Methanol und erhitzt eine weitere Stunde am Rückfluß. Nach Zusatz von
0,75 ml konzentrierter Salzsäure und weiterem Erhitzen am Rückfluß (ca. 1 Stunde),
läßt man erkalten und dampft das Lösemittel i.V. bis zur Trockne ab. Man verrührt
den Rückstand mit Diethylether, löst den Rückstand in 1 n Natronlauge (ggfs. etwas
Methanolzusatz) und extrahiert mit Essigester. Nach Trocknen der organischen Phase
mit Natriumsulfat und Filtrieren dampft man das Lösemittel im Vakuum zur Trockne
ab.
leicht bräunliche Kristalle
Fp.: 184°C
Ausbeute: 280 mg (60,3% d.Th.)
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/1)= 0,79
6 ml of a 1 molar solution of BH 3 × THF (5.9 mmol) are introduced, cooled to 0 ° C. and mixed with 0.5 g (0.2575 mmol) of the compound from Example 1A under an argon atmosphere. After boiling for 2 hours, the mixture is allowed to cool, 0.75 ml of methanol are carefully added and the mixture is heated under reflux for a further hour. After adding 0.75 ml of concentrated hydrochloric acid and further heating under reflux (about 1 hour), the mixture is allowed to cool and the solvent is evaporated off to dryness. The residue is stirred with diethyl ether, the residue is dissolved in 1N sodium hydroxide solution (if appropriate, a little methanol added) and extracted with ethyl acetate. After drying the organic phase with sodium sulfate and filtering, the solvent is evaporated to dryness in vacuo.
slightly brownish crystals
Mp: 184 ° C
Yield: 280 mg (60.3% of theory)
R f (dichloromethane / methanol = 100/1) = 0.79
200 mg (1,11 mmol) des Beispiels 46A werden unter Argonatmosphäre in 1 ml Di
chlormethan gelöst und innerhalb 1 Minute bei 0°C mit 0,33 ml (1,33 mmol) N,O-Bis-
(trimethylsilyl)-acetamid (Aldrich) in 1 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend läßt
man noch 1 Stunde nachreagieren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Kurzes
Erwärmen und Weiterreagieren bei RT über Nacht vervollständigen die Reaktion.
Nach Zusatz von 4,5 ml pH 7-Pufferlösung extrahiert man mit Dichlormethan und
dampft die organische Phase i.V. zur Trockne ein. Die Reinigung des verbleibenden
Restes erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/
Methanol= 100/1.
fbl. Kristalle
Fp.: 116°C
Ausbeute: 100 mg (37,8% d.Th.)
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/1)= 0,48200 mg (1.11 mmol) of Example 46A are dissolved in 1 ml of dichloromethane under an argon atmosphere and within 1 minute at 0 ° C. with 0.33 ml (1.33 mmol) of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (Aldrich) added in 1 ml dichloromethane. The mixture is then left to react for a further 1 hour, the temperature rising to RT. Brief heating and further reaction at RT overnight complete the reaction. After adding 4.5 ml of pH 7 buffer solution, the mixture is extracted with dichloromethane and the organic phase is evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue is purified by column chromatography on silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/1.
fbl. Crystals
Mp .: 116 ° C
Yield: 100 mg (37.8% of theory)
R f (dichloromethane / methanol = 100/1) = 0.48
0,958 g (4,022 mol) der Verbindung aus Beispiel 47A werden in 10 ml Methanol
gelöst, mit 100 mg Pd-C (5%ig) versetzt und 1,5 Stunden unter 2 bar Wasserstoff
druck hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgel abfiltriert und im Vakuum zur
Trockne eingedampft.
fbl. Schaum
Ausbeute: 0,78 g (93,2% d.Th.)
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/1)= 0,780.958 g (4.022 mol) of the compound from Example 47A are dissolved in 10 ml of methanol, 100 mg of Pd-C (5%) are added and the mixture is hydrogenated under 2 bar of hydrogen pressure for 1.5 hours. The catalyst is filtered off over silica gel and evaporated to dryness in vacuo.
fbl. foam
Yield: 0.78 g (93.2% of theory)
R f (dichloromethane / methanol = 100/1) = 0.78
1 g (3,2 mmol) der Verb. 4A wird unter Argon-Atmosphäre in abs. THF gelöst und
bei -78 °C tropfenweise unter Rühren mit 2,4 g (3,84 mmol) Butyllithium versetzt.
Man läßt 1 Stunde bei -78°C rühren, stellt dann -15°C ein und versetzt tropfenweise
mit 0,54 g (3,84 mmol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat. Anschließend läßt man die
Temperatur auf RT ansteigen und rührt über Nacht nach. Man versetzt mit einer
Spatelspitze Cäsiumcarbonat und erhitzt ca. 1 h zum Sieden. Anschließend versetzt
man mit gesättigter NH4Cl-Lösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die
organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, i. V. zur Trockne eingedampft
und getrocknet (Hochvakuum).
fbl. Kristalle;
Fp: 167°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,12
Ausbeute: 0,58 g (65% d. Th.)1 g (3.2 mmol) of Verb. 4A is in an argon atmosphere in abs. Dissolved THF and added dropwise with stirring at -78 ° C with 2.4 g (3.84 mmol) of butyllithium. The mixture is stirred at -78 ° C for 1 hour, then adjusted to -15 ° C and 0.54 g (3.84 mmol) of (R) - (-) - glycidyl butyrate are added dropwise. The temperature is then allowed to rise to RT and the mixture is stirred overnight. A spatula tip of cesium carbonate is added and the mixture is heated to boiling for about 1 h. Saturated NH 4 Cl solution is then added and the mixture is extracted several times with dichloromethane. The organic phase is dried with sodium sulfate, i. V. evaporated to dryness and dried (high vacuum).
fbl. Crystals;
Mp: 167 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/1) = 0.12
Yield: 0.58 g (65% of theory)
2,8 g (10,1 mmol) der Verbindung 1 werden in 60 ml Dichlormethan gelöst, mit
1,02 g (10,1 mmol) Triethylamin versetzt, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren
tropfenweise mit 1,35 g (11,8 mmol) Mesylchlorid in 10 ml Dichlormethan versetzt.
Nach einer Stunde Reaktionszeit bei 0°C erhöht man auf RT und läßt über Nacht
nachreagieren.
fbl: Kristalle
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,16
Ausbeute: 3,0 g (84% d. Th.)2.8 g (10.1 mmol) of compound 1 are dissolved in 60 ml of dichloromethane, 1.02 g (10.1 mmol) of triethylamine are added, the mixture is cooled to 0 ° C. and, while stirring, 1.35 g (11 , 8 mmol) of mesyl chloride in 10 ml of dichloromethane. After an hour's reaction at 0 ° C., the mixture is increased to RT and the mixture is left to react overnight.
fbl: crystals
R f (toluene / ethanol = 10/1) = 0.16
Yield: 3.0 g (84% of theory)
3,0 g (84 mmol) der Verbindung 2 werden in 12 ml abs. DMF gelöst, mit 0,77 g
(11,8 mmol) Natriumazid versetzt und über Nacht auf 70°C erwärmt. Die Reaktions
mischung wird abschließend mit Wasser versetzt, der ausgefallene Niederschlag abge
saugt, gewaschen und getrocknet.
fbl. Kristalle
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,13
Ausbeute: ≈ quantitativ, 2,5 g3.0 g (84 mmol) of compound 2 in 12 ml abs. DMF dissolved, mixed with 0.77 g (11.8 mmol) of sodium azide and warmed to 70 ° C. overnight. The reaction mixture is then mixed with water, the precipitate is suctioned off, washed and dried.
fbl. Crystals
R f (toluene / ethanol = 10/1) = 0.13
Yield: ≈ quantitative, 2.5 g
2,5 g (8,2 mmol) der Verbindung 3 werden in 170 ml Essigsäureethylester gelöst, mit
1 g Pd-C (10%ig) versetzt und bei 3 bar Wasserstoffdruck bei 60°C hydriert (die Ka
talysatorzugabe muß ggf. wiederholt werden). Nach Beendigung der Hydrierung wird
der Katalysator abgesaugt, das Filtrat i.V. zur Trockne eingeengt und aus 2-Propanol
rekristallisiert.
fbl. Kristalle,
Fp: 154°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,31
Ausbeute: 1,42 g (62% d. Th.)2.5 g (8.2 mmol) of compound 3 are dissolved in 170 ml of ethyl acetate, mixed with 1 g of Pd-C (10%) and hydrogenated at 3 bar hydrogen pressure at 60 ° C (the catalyst addition may have to be repeated) will). After the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off with suction, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and recrystallized from 2-propanol.
fbl. Crystals,
Mp: 154 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.31
Yield: 1.42 g (62% of theory)
150 mg (0,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 werden in 10 ml abs. Dichlor
methan gelöst, mit 122 mg (1,22 mmol) Triethylamin versetzt, auf 0°C abgekühlt und
unter Rühren tropfenweise mit 60 mg (0,75 mmol) Acetylchlorid in 2 ml Dichlor
methan versetzt. Anschließend läßt man über Nacht bei RT nachreagieren. Man
dampft i.V. zur Trockne ein und rekristallisiert den Rest aus 2-Propanol.
fbl: Kristalle,
Fp: 167°C
Rf (Toluol/Ethanol= 5/1)= 0,36
Ausbeute: 148 mg (80% d. Th.)150 mg (0.6 mmol) of the compound from Example 4 are abs in 10 ml. Dichloromethane dissolved, 122 mg (1.22 mmol) of triethylamine added, the mixture cooled to 0 ° C. and 60 mg (0.75 mmol) of acetyl chloride in 2 ml of dichloromethane were added dropwise with stirring. The mixture is then left to react at RT overnight. It is evaporated to dryness in vacuo and the rest is recrystallized from 2-propanol.
fbl: crystals,
Mp: 167 ° C
R f (toluene / ethanol = 5/1) = 0.36
Yield: 148 mg (80% of theory)
150 mg (0,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 und 122 mg (1,2 mmol) Triethyl amin werden in 10 ml abs. Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 71 mg (0,75 mmol) Chlorameisensäuremethylester versetzt. 150 mg (0.6 mmol) of the compound from Example 4 and 122 mg (1.2 mmol) of triethyl amine in 10 ml abs. Dissolved dichloromethane, cooled to 0 ° C and with stirring 71 mg (0.75 mmol) of methyl chloroformate were added dropwise.
Anschließend läßt man über Nacht bei Raumtemperatur nachreagieren. Man engt i.V.
zur Trockne ein und reinigt den Rest säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Lauf
mittel: Toluol/Ethanol= 6/1).
fbl. Kristalle,
Fp: 169°C
Rf (Toluol/Ethanol= 5/1)= 0,27
Ausbeute: 130 mg (71,7% d. Th.)The mixture is then left to react overnight at room temperature. It is evaporated to dryness in vacuo and the rest is purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: toluene / ethanol = 6/1).
fbl. Crystals,
Mp: 169 ° C
R f (toluene / ethanol = 5/1) = 0.27
Yield: 130 mg (71.7% of theory)
0,6 g (2,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 und 0,47 g (4,6 mmol) Triethylamin
werden in 30 ml abs. Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren trop
fenweise mit 0,72 g (4,6 mmol) Bromacetylchlorid in 10 ml abs. Dichlormethan ver
setzt. Anschließend läßt man über Nacht bei RT nachreagieren. Man dampft die Reak
tionslösung i.V. zur Trockne ein und rekristallisiert den Rest aus 2-Propanol.
fbl. Kristalle,
Fp < 250°C (Zers.)
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,28
Ausbeute: 0,34 g (38,4% d. Th.)
0.6 g (2.3 mmol) of the compound from Example 4 and 0.47 g (4.6 mmol) of triethylamine are abs in 30 ml. Dissolved dichloromethane, cooled to 0 ° C and dropwise with stirring with 0.72 g (4.6 mmol) bromoacetyl chloride in 10 ml abs. Dichloromethane displaces. The mixture is then left to react at RT overnight. The reaction solution is evaporated to dryness in vacuo and the rest is recrystallized from 2-propanol.
fbl. Crystals,
Mp <250 ° C (dec.)
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.28
Yield: 0.34 g (38.4% of theory)
0,6 g (2,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 und 30 ml ≅ 0,44 g (4,3 mmol) Tri
ethylamin werden in 30 ml abs. Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter
Rühren tropfenweise mit 0,43 g (4,3 mmol) Propionsäurechlorid versetzt. Anschlie
ßend läßt man über Nacht bei RT nachreagieren. Die Reaktionslösung wird über
Kieselgel 60 filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und aus 2-Propanol
rekristallisiert.
fbl. Kristalle,
Fp < 250°C (Zers.)
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,35
Ausbeute: 190 mg (23,7% d. Th.)0.6 g (2.3 mmol) of the compound from Example 4 and 30 ml ≅ 0.44 g (4.3 mmol) of triethylamine are abs in 30 ml. Dissolved dichloromethane, cooled to 0 ° C and 0.43 g (4.3 mmol) of propionic acid chloride was added dropwise with stirring. Then allowed to react at RT overnight. The reaction solution is filtered through silica gel 60, the filtrate is evaporated to dryness and recrystallized from 2-propanol.
fbl. Crystals,
Mp <250 ° C (dec.)
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.35
Yield: 190 mg (23.7% of theory)
0,6 g (2,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 und 30 ml ≅ 0 44 g (4,3 mmol) Tri
ethylamin werden in 30 ml abs. Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter
Rühren tropfenweise mit 0,62 (4,6 mmol) Oxazol-5-carbonsäurechlorid in 10 ml abs.
Dichlormethan versetzt. Man läßt über Nacht bei RT nachreagieren. Die Reak
tionslösung wird i. V. zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus 2-Propanol
rekristallisiert.
fbl. Kristalle,
Fp: 229°C (Zers.)
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,47
Ausbeute: 320 mg (37% d. Th.)0.6 g (2.3 mmol) of the compound from Example 4 and 30 ml ≅ 0 44 g (4.3 mmol) of triethylamine are abs in 30 ml. Dissolved dichloromethane, cooled to 0 ° C and dropwise with stirring with 0.62 (4.6 mmol) oxazole-5-carboxylic acid chloride in 10 ml abs. Dichloromethane added. The mixture is left to react at RT overnight. The reaction solution is i. V. evaporated to dryness and the residue recrystallized from 2-propanol.
fbl. Crystals,
Mp: 229 ° C (dec.)
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.47
Yield: 320 mg (37% of theory)
150 mg (0,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 und 122 mg (1,2 mmol) Tri
ethylamin werden in 10 ml abs. Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und tropfen
weise mit 0,2 mg (0,75 mmol) (1R,2R)-2-Fluorcyclopropylcarbonylchlorid versetzt.
Man läßt anschließend über Nacht bei RT nachreagieren. Die Reaktionslösung wird
i.V. eingedampft und säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel:
Toluol/Ethanol= 6/1).
fbl. Kristalle
Rf (Toluol/Ethanol= 5/1)= 0,37
Ausbeute: 82 mg (36% d. Th.)150 mg (0.6 mmol) of the compound from Example 4 and 122 mg (1.2 mmol) of triethylamine in 10 ml of abs. Dissolved dichloromethane, cooled to 0 ° C and dropwise with 0.2 mg (0.75 mmol) (1R, 2R) -2-fluorocyclopropylcarbonyl chloride. The mixture is then left to react at RT overnight. The reaction solution is evaporated in vacuo and separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase:
Toluene / ethanol = 6/1).
fbl. Crystals
R f (toluene / ethanol = 5/1) = 0.37
Yield: 82 mg (36% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 0,68 g
(2,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A, 1,6 g (25 mmol) Butyllithium und 0,35g
(2,5 mmol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat hergestellt.
fbl. Kristalle
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,12
Ausbeute (roh): 0,83g (quantitativ)In analogy to the procedure of Example 1, the title compound is obtained from 0.68 g (2.1 mmol) of the compound from Example 7A, 1.6 g (25 mmol) of butyllithium and 0.35 g (2.5 mmol) of (R) - (-) - Glycidyl butyrate produced.
fbl. Crystals
R f (toluene / ethanol = 10/1) = 0.12
Yield (raw): 0.83g (quantitative)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6A aus 2,57g (ca.
8,8 mmol) rohen Materials der Verbindung 11, 0,88 g (8,8 mmol) Triethylamin und
1,2 g (10,6 mmol) Mesylchlorid hergestellt.
fbl. Kristalle,
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,17
Ausbeute: 1 g (31% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 6A from 2.57 g (approx. 8.8 mmol) of crude material of compound 11, 0.88 g (8.8 mmol) of triethylamine and 1.2 g (10.6 mmol) Mesyl chloride produced.
fbl. Crystals,
R f (toluene / ethanol = 10/1) = 0.17
Yield: 1 g (31% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 aus 1 g
(2,7 mmol) der Verbindung 11 in 10 ml abs DMF und 250 mg (3,78 mmol) Natrium
azid hergestellt.
fbl. Kristalle,
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,37
Ausbeute: 1,0 g (roh)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 3 from 1 g (2.7 mmol) of compound 11 in 10 ml abs DMF and 250 mg (3.78 mmol) sodium azide.
fbl. Crystals,
R f (toluene / ethanol = 10/1) = 0.37
Yield: 1.0 g (raw)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4 aus 1 g
(2,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 und 0,1 g Pd-C-Katalysator 10%ig herge
stellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 158°C
Rf (Toluol/Ethanol= 5/1)=0,47
Ausbeute: 0,3 g (32,7% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 4 from 1 g (2.7 mmol) of the compound from Example 13 and 0.1 g of Pd-C catalyst 10%.
fbl. Crystals,
Mp: 158 ° C
R f (toluene / ethanol = 5/1) = 0.47
Yield: 0.3 g (32.7% of theory)
Die Titelverhindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 7 aus 0,6 g
(2,04 mmol) des Amins aus Beispiel 14, 0,42 g (4,08 mmol) Triethylamin und 0,64 g
(4,10 mmol) Bromacetylchlorid hergestellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 138,9°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,14
Ausbeute: 0,66 g (81,2% d.Th.)In analogy to the procedure of Example 7, the title compound is obtained from 0.6 g (2.04 mmol) of the amine from Example 14, 0.42 g (4.08 mmol) of triethylamine and 0.64 g (4.10 mmol) of bromoacetyl chloride produced.
fbl. Crystals,
Mp: 138.9 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.14
Yield: 0.66 g (81.2% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 9 aus 0,6 g
(2,04 mmol) des Amins aus Beispiels 14, 0,42 g (4,08 mmol) Triethylamin und 0,36 g
(2,55 mmol) Furan-2-yl-carbonylchlorid hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: < 250°C (Zers.) rekrist. aus 2-Propanol
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,48
Ausbeute: 50 mg (6,6% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 9 from 0.6 g (2.04 mmol) of the amine from Example 14, 0.42 g (4.08 mmol) of triethylamine and 0.36 g (2.55 mmol) of furan -2-yl-carbonyl chloride produced.
fbl. Crystals
Mp: <250 ° C (dec.) Recrist. from 2-propanol
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.48
Yield: 50 mg (6.6% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 aus 0,6 g
(2,04 mmol) des Amins aus Beispiel 14, 0,42 g (4,08 mmol) Triethylamin und 0,54 g
(2,55 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: < 250°C (Zers.)
Rf: (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,46
Ausbeute: 160 mg (20,25% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 5 from 0.6 g (2.04 mmol) of the amine from Example 14, 0.42 g (4.08 mmol) of triethylamine and 0.54 g (2.55 mmol) of trifluoroacetic anhydride produced.
fbl. Crystals
Mp: <250 ° C (dec.)
R f : (toluene / ethanol = 10/3) = 0.46
Yield: 160 mg (20.25% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 aus 1 g
(3,4 mmol) des Amins aus Beispiel 14, 6 g (6,8 mmol) Triethylamin und 0,36 g
(3,75 mmol) Chlorameisensäuremethylester hergestellt.
fbl. Kristalle, rekrist. aus 2-Propanol
Fp: 135,6°C
Rf:(Toluol/Ethanol 10/3 )= 0,29
Ausbeute: 360 mg (30,3% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 6 from 1 g (3.4 mmol) of the amine from Example 14, 6 g (6.8 mmol) of triethylamine and 0.36 g (3.75 mmol) of methyl chloroformate.
fbl. Crystals, rekrist. from 2-propanol
Mp: 135.6 ° C
R f : (toluene / ethanol 10/3) = 0.29
Yield: 360 mg (30.3% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 aus 1 g
(3,4 mmol) des Amins aus Beispiel 14, 0,6 g (6,8 mmol) Triethylamin und 0,4 g
(3,75 mmol) Propionsäurechlorid hergestellt.
fbl. Kristalle, rekristallisiert aus n-Hexan
Fp: 218°C
Rf: (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,39
Ausbeute: 350 mg (28,8% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 8 from 1 g (3.4 mmol) of the amine from Example 14, 0.6 g (6.8 mmol) of triethylamine and 0.4 g (3.75 mmol) of propionic acid chloride.
fbl. Crystals recrystallized from n-hexane
Mp: 218 ° C
R f : (toluene / ethanol = 10/3) = 0.39
Yield: 350 mg (28.8% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 aus 0,3 g
(1 mmol) des Amins aus Beispiel 14, 0,2 g (2 mmol) Triethylamin und 0,1 g
(1,25 mmol) Acetylchlorid hergestellt.
fbl. Kristalle, rekristallisiert aus 2-Propanol
Fp: 132°C
Rf: (Toluol/Ethanol 10/1)= 0,24The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 5 from 0.3 g (1 mmol) of the amine from Example 14, 0.2 g (2 mmol) of triethylamine and 0.1 g (1.25 mmol) of acetyl chloride.
fbl. Crystals recrystallized from 2-propanol
Mp: 132 ° C
R f : (toluene / ethanol 10/1) = 0.24
46 g (0,14 mol) der Verbindung aus Beispiel 11A werden in 11 abs. THF gelöst, auf
-78°C abgekühlt und mit 105 g (0,168 mol) n-Butyllithiumlösung versetzt. Man rührt
1 h bei -78°C und tropft 23,6 g (0,168 mol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat zu. Anschließend
läßt man die Temperatur auf RT ansteigen und über Nacht nachrühren. Dann gibt man
140 ml abs. Methanol und einen Löffelspatel K2CO3 zu und erwärmt ca. 3 h auf 50°C.
Nach dem Abkühlen versetzt man mit gesättigter NH4Cl-Lösung und extrahiert mehr
fach mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit MgSO4 ge
trocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird abgesaugt und mit wenig
Methanol gewaschen.
fbl. Kristalle
Fp: 183°C
Rf (Toluol/Methanol= 10/3)= 0,17
Ausbeute: 19 g (46,1% d.Th.)46 g (0.14 mol) of the compound from Example 11A are in 11 abs. THF dissolved, cooled to -78 ° C and mixed with 105 g (0.168 mol) of n-butyllithium solution. The mixture is stirred at -78 ° C. for 1 h and 23.6 g (0.168 mol) of (R) - (-) - glycidyl butyrate are added dropwise. Then the temperature is allowed to rise to RT and the mixture is stirred overnight. Then you give 140 ml abs. Add methanol and a spoon spatula K 2 CO 3 and warm to 50 ° C for about 3 h. After cooling, saturated NH 4 Cl solution is added and the mixture is extracted several times with dichloromethane. The organic phases are combined, dried with MgSO 4 and evaporated in vacuo. The residue is filtered off and washed with a little methanol.
fbl. Crystals
Mp: 183 ° C
R f (toluene / methanol = 10/3) = 0.17
Yield: 19 g (46.1% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 aus 17,9 g
(61 mmol) des Alkohols aus Beispiel 21, 6,16 g (61 mmol) Triethylamin und 8,37 g
(73,2 mmol) Methansulfonsäurechlorid hergestellt
fbl. Kristalle
Fp: 124,5°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,5
Ausbeute: 19,8 g (88% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 2 from 17.9 g (61 mmol) of the alcohol from Example 21, 6.16 g (61 mmol) of triethylamine and 8.37 g (73.2 mmol) of methanesulfonic acid chloride
fbl. Crystals
Mp: 124.5 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.5
Yield: 19.8 g (88% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 aus 19 g
(51,3 mmol) des Mesylats aus Beispiel 22 in 80 ml abs. DMF und 5,02 g (77 mmol)
Natriumazid hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: 108°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,4
Ausbeute: 16,3 g (quantitativ)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 3 from 19 g (51.3 mmol) of the mesylate from Example 22 in 80 ml abs. DMF and 5.02 g (77 mmol) sodium azide.
fbl. Crystals
Mp: 108 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.4
Yield: 16.3 g (quantitative)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4 aus 15,3 g
(48,2 mmol) des Azids aus Beispiel 23, 3 g Pd-C, 10%ig, in 200 ml THF bei 60°C mit
3 bar Wasserstoff hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: 131°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,05
Ausbeute: 14 g (quantitativ)The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 4 from 15.3 g (48.2 mmol) of the azide from Example 23, 3 g of Pd-C, 10%, in 200 ml of THF at 60 ° C. with 3 bar of hydrogen .
fbl. Crystals
Mp: 131 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.05
Yield: 14 g (quantitative)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 aus 1 g
(3,4 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,34 g (3,4 mmol) Triethylamin und 0,39 g
(4,1 mol) Chlorameisensäuremethylester hergestellt.
fbl. Kristalle, rekrist. aus 2-Propanol
Fp: 168°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,43
Ausbeute: 0,956 g (81% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure in Example 6 from 1 g (3.4 mmol) of the amine from Example 24, 0.34 g (3.4 mmol) of triethylamine and 0.39 g (4.1 mol) of methyl chloroformate.
fbl. Crystals, rekrist. from 2-propanol
Mp: 168 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.43
Yield: 0.956 g (81% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 7 aus 1 g
(3,4 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,34 g (3,4 mmol) Triethylamin und 0,65 g
(4, 1 mmol) Bromacetylchlorid hergestellt.
fbl. Kristalle, rekristallisiert aus 2-Propanol
Fp: 158°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,41
Ausbeute: 0,983 g (73% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 7 from 1 g (3.4 mmol) of the amine from Example 24, 0.34 g (3.4 mmol) of triethylamine and 0.65 g (4.1 mmol) of bromoacetyl chloride.
fbl. Crystals recrystallized from 2-propanol
Mp: 158 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.41
Yield: 0.983 g (73% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 aus 1 g
(3,4 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,34 g (3,4 mmol) Triethylamin und 0,63 g
(6,8 mmol) Propionsäurechlorid hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: 172°C
Rf(Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,5
Ausbeute: 360 mg (29,6% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 8 from 1 g (3.4 mmol) of the amine from Example 24, 0.34 g (3.4 mmol) of triethylamine and 0.63 g (6.8 mmol) of propionic acid chloride.
fbl. Crystals
Mp: 172 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.5
Yield: 360 mg (29.6% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 aus 1 g
(3,4 mmol) des Amins aus Beispiels 24, 0,34 g (3,4 mmol) Triethylamin und 0,53 g
(6,8 mmol) Acetylchlorid hergestellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 183°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,39
Ausbeute: 370 mg (38,5% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure in Example 5 from 1 g (3.4 mmol) of the amine from Example 24, 0.34 g (3.4 mmol) of triethylamine and 0.53 g (6.8 mmol) of acetyl chloride.
fbl. Crystals,
Mp: 183 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.39
Yield: 370 mg (38.5% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 16 aus 1 g
(3,4 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,34 g (3,4 mmol) Triethylamin und 0,96 g
(6,8 mmol) Furan-2-carbonsäurechlorid hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: 84°C
Rf(Toluol/ Ethanol= 10/3)= 0,45
Ausbeute: 270 mg (20,5% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 16 from 1 g (3.4 mmol) of the amine from Example 24, 0.34 g (3.4 mmol) of triethylamine and 0.96 g (6.8 mmol) of furan-2 -carboxylic acid chloride produced.
fbl. Crystals
Mp: 84 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.45
Yield: 270 mg (20.5% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 17 aus 1 g (3,4 mmol) des Amins
aus Beispiel 24, 0,34 g (3,4 mmol) Triethylamin und 1,44 g 6,8 mmol Trifluoressig
säureanhydrid hergestellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 197°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,58
Ausbeute: 380 mg (31,9% d. Th.)The title compound is prepared analogously to Example 17 from 1 g (3.4 mmol) of the amine from Example 24, 0.34 g (3.4 mmol) of triethylamine and 1.44 g of 6.8 mmol of trifluoroacetic acid anhydride.
fbl. Crystals,
Mp: 197 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.58
Yield: 380 mg (31.9% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 10 aus 0,6 g
(2,05 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,21 g (2,1 mmol) Triethylamin und 0,5 g
(4,08 mmol) (1R,2S)-2-Fluorcyclopropancarbonsäurechlorid hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: 104,3°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,4
Ausbeute: 430 mg (55,4% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 10 from 0.6 g (2.05 mmol) of the amine from Example 24, 0.21 g (2.1 mmol) of triethylamine and 0.5 g (4.08 mmol) ( 1R, 2S) -2-fluorocyclopropanecarboxylic acid chloride.
fbl. Crystals
Mp: 104.3 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.4
Yield: 430 mg (55.4% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 10 und 31 aus
0,6 g (2,05 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,21 g (2,1 mmol) Triethylamin und
0,5 g (4,08 mmol) (1S,2S)-2-Fluorcyclopropancarbonsäurechlorid hergestellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 144°C
Rf (Toluol/Ethanol)= 10/3)= 0,3
Ausbeute: 210 mg (27,1% d.Th.)
The title compound is prepared analogously to the instructions in Examples 10 and 31 from 0.6 g (2.05 mmol) of the amine from Example 24, 0.21 g (2.1 mmol) of triethylamine and 0.5 g (4.08 mmol) (1S, 2S) -2-fluorocyclopropanecarboxylic acid chloride.
fbl. Crystals,
Mp: 144 ° C
R f (toluene / ethanol) = 10/3) = 0.3
Yield: 210 mg (27.1% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 9 aus 0,5 g
(1,7 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,17 g (1,7 mmol) Triethylamin und 0,35 g
(2,6 mmol) Oxazol-5-carbonsäurechlorid hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: 143°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,48
Ausbeute: 200 mg (30,3% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 9 from 0.5 g (1.7 mmol) of the amine from Example 24, 0.17 g (1.7 mmol) of triethylamine and 0.35 g (2.6 mmol) of oxazole -5-carboxylic acid chloride produced.
fbl. Crystals
Mp: 143 ° C
R f (toluene / ethanol = 10/3) = 0.48
Yield: 200 mg (30.3% of theory)
4 g (18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A und 3,12 g 2-tert.Butyloxycarbonyl
amino-methyl-oxiran [Tetrahedron Lett. (1996), 37(44), 7934-7940] werden mit
100 ml abs. THF gelöst, mit 45 g Kieselgel 60 verrührt, eine halbe Stunde kräftig ge
rührt, und anschließend wird das Lösemittel i.V. abgedampft. Man läßt das so be
schichtete Kieselgel zwei Tage bei RT stehen und rührt es dann mit Dichlor
methan/Methanol 49804 00070 552 001000280000000200012000285914969300040 0002019802239 00004 49685 (1/1) aus. Das Kieselgel wird abfiltriert und das Lösemittel i.V. ab
gedampft. Das so gewonnene Rohprodukt enthält das gewünschte Aminoethanol-
Derivat (1 : 1-Addukt).
Ausbeute: 6,9 g
Rf (Dichlormethan/Methanol= 15/1)= 0,54.4 g (18 mmol) of the compound from Example 13A and 3.12 g of 2-tert-butyloxycarbonylamino-methyl-oxirane [Tetrahedron Lett. (1996), 37 (44), 7934-7940] are treated with 100 ml abs. THF dissolved, mixed with 45 g of silica gel 60, stirred vigorously for half an hour, and then the solvent is evaporated off in vacuo. The silica gel coated in this way is left to stand at RT for two days and then stirred with dichloromethane / methanol 49804 00070 552 001000280000000200012000285914969300040 0002019802239 00004 49685 (1/1). The silica gel is filtered off and the solvent is evaporated off in vacuo. The crude product obtained in this way contains the desired aminoethanol derivative (1: 1 adduct).
Yield: 6.9 g
R f (dichloromethane / methanol = 15/1) = 0.54.
Es wird in 80 ml THF aufgenommen, mit der äquivalenten Menge Carbonyldiimidazol
(CDI) versetzt und über Nacht gerührt. Man versetzt mit 5 ml Wasser, rührt eine
Stunde und extrahiert mit Dichlormethan. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird
das Lösemittel im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand säulenchro
matographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 50/1)
fbl. Kristalle
Fp.: 154°C
Ausbeute: 1,4 g (19%, bezogen auf das Amin aus Beispiel 13A)
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,62It is taken up in 80 ml of THF, mixed with the equivalent amount of carbonyldiimidazole (CDI) and stirred overnight. 5 ml of water are added, the mixture is stirred for one hour and extracted with dichloromethane. After drying with magnesium sulfate, the solvent is evaporated to dryness in vacuo and the residue is purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 50/1)
fbl. Crystals
Mp: 154 ° C
Yield: 1.4 g (19%, based on the amine from Example 13A)
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.62
1,3 g (3,085 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34 werden in Dioxan gelöst und bei
RT solange in 4 N Salzsäure gerührt, bis der Boc-Rest abgespalten ist (6 h, DC-Kon
trolle). Das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand i.V. ge
trocknet.
fbl. Kristalle
Fp.: 110-118°C (Zers.)
Ausbeute: 0,56 g (50.7% d.Th.)1.3 g (3.085 mmol) of the compound from Example 34 are dissolved in dioxane and stirred at RT in 4 N hydrochloric acid until the Boc residue is split off (6 h, TLC control). The solvent is evaporated in vacuo and the residue is dried IV.
fbl. Crystals Mp .: 110-118 ° C (dec.)
Yield: 0.56 g (50.7% of theory)
0,56 g (1,565 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35 werden zusammen mit 10 ml
Essigsäureanhydrid und 0,48 g (4,7 mmol) Triethylamin bei RT gerührt. Nach 1 Stun
de wird noch ein weiteres Äquivalent Triethylamin zugesetzt und über Nacht weiter
gerührt. Anschließend wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird
mit Wasser ausgeschüttelt und anschließend mit Dichlormethan reextrahiert. Nach
Trocknen mit Magnesiumsulfat wird i.V. zur Trockne eingedampft.
fbl. Kristalle
Fp.: 174°C
Ausbeute: 150 mg (26,4% d.Th.)
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,44
0.56 g (1.565 mmol) of the compound from Example 35 are stirred together with 10 ml of acetic anhydride and 0.48 g (4.7 mmol) of triethylamine at RT. After 1 hour, another equivalent of triethylamine is added and stirring is continued overnight. The mixture is then extracted with dichloromethane, the organic phase is shaken out with water and then re-extracted with dichloromethane. After drying with magnesium sulfate, the mixture is evaporated to dryness.
fbl. Crystals
Mp .: 174 ° C
Yield: 150 mg (26.4% of theory)
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.44
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 26 g
(87,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 36,4 ml Butyllithium-Lösung, 2,5 n in
Hexan, und 12,5 ml (12,73 g ≅ 88,3 mmol, d= 1,018) (R)-(-)-Glycidylbutyrat in 520
ml THF hergestellt. Die säulenchromatographische Trennung erfolgt an Kieselgel 60
mit dem Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/5.
fbl. Kristalle
Fp: 150°C
Rf (Dichlormethan/Methanol)= 0,52
Ausbeute: 20 g (86,9% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 1 from 26 g (87.2 mmol) of the compound from Example 22A, 36.4 ml of butyllithium solution, 2.5N in hexane, and 12.5 ml (12.73 g ≅ 88.3 mmol, d = 1.018) (R) - (-) - glycidyl butyrate prepared in 520 ml THF. The column chromatographic separation is carried out on silica gel 60 using the mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/5.
fbl. Crystals
Mp: 150 ° C
R f (dichloromethane / methanol) = 0.52
Yield: 20 g (86.9% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 aus 4 g
(15,2 mmol) des Alkohols aus Beispiel 37, 2,8 g 1,9 ml (24,3 mmol, 1,6 Equivalen
te) Mesylchlorid und 3,6 ml (25,8 mmol) Triethylamin hergestellt. Säulenchromato
graphische Trennung mit Dichlormethan/Methanol= 100/3 als Laufmittel
fbl. Kristalle
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/5)= 0,69
Ausbeute: 3g (57,7% d.Th.)In analogy to the procedure of Example 2, the title compound is prepared from 4 g (15.2 mmol) of the alcohol from Example 37, 2.8 g of 1.9 ml (24.3 mmol, 1.6 equivalents) of mesyl chloride and 3.6 ml (25.8 mmol) of triethylamine. Column chromatographic separation with dichloromethane / methanol = 100/3 as eluent
fbl. Crystals R f (dichloromethane / methanol = 100/5) = 0.69
Yield: 3g (57.7% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 aus 0,65 g
(1,9 mmol) des Mesylats aus Beispiel 38 und 0,12 g Natriumazid hergestellt. Säulen
chromatographische Trennung an Kieselgel 60 mit Dichlormethan/Methanol= 100/5
als Laufmittel
gelbliches Öl
Rf (Dichlormethan /Methanol= 100/5)= 0,77
Ausbeute: 260 mg (47,3% d.Th)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 3 from 0.65 g (1.9 mmol) of the mesylate from Example 38 and 0.12 g of sodium azide. Column chromatographic separation on silica gel 60 with dichloromethane / methanol = 100/5 as the eluent
yellowish oil
R f (dichloromethane / methanol = 100/5) = 0.77
Yield: 260 mg (47.3% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4
The title compound is analogous to the procedure in Example 4
-
a) aus 0,7 g (2,42 mmol) des Azids aus Beispiel 39 und 70 mg Pd-C, 10%ig,
hergestellt. Säulenchromatographische Reinigung mit Methylenchlorid/Metha
nol= 9/1 als Laufmittel.
Ausbeute 0,38 g (59,7% d.Th.)
odera) from 0.7 g (2.42 mmol) of the azide from Example 39 and 70 mg Pd-C, 10%, prepared. Purification by column chromatography with methylene chloride / methanol = 9/1.
Yield 0.38 g (59.7% of theory)
or -
b) 0,98 g (3,4 mmol) des Azids aus Beispiel 39 werden unter Argon-Atmosphäre
in 25 ml Methanol gelöst und mit 0,5 g Pd-C-Katalysator (10%ig) in wenig
Methanol versetzt. Man gibt 1,1 g (17,45 mmol 5 Equivalente) Ammo
niumformiat zu und rührt 10 Minuten bei Rückfluß. Nach Abkühlen und
Abfiltrieren des Katalysators dampft man zur Trockene ein und trennt den
Rest säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel Dichlormethan/
Methanol= 85/15 bis 8/2)
Ausbeute: 0,41 g (46% d.Th.)
Rf (Dichlormethan /Methanol= 100/7)= 0,27
fbl. Ölb) 0.98 g (3.4 mmol) of the azide from Example 39 are dissolved in 25 ml of methanol under an argon atmosphere and mixed with 0.5 g of Pd-C catalyst (10%) in a little methanol. 1.1 g (17.45 mmol 5 equivalents) of ammonium formate are added and the mixture is stirred at reflux for 10 minutes. After cooling and filtering off the catalyst, the mixture is evaporated to dryness and the rest is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase dichloromethane / methanol = 85/15 to 8/2)
Yield: 0.41 g (46% of theory)
R f (dichloromethane / methanol = 100/7) = 0.27
fbl. oil
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 aus 50 mg
(0,19 mmol) des Amins aus Beispiel 40, 0,016 ml (1,2 Equivalente) Acetylchlorid und
0,035 ml (1,35 Equivalente) Triethylamin hergestellt.
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,67
Ausbeute: 55 mg (94,9% d.Th.)
The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 5 from 50 mg (0.19 mmol) of the amine from Example 40, 0.016 ml (1.2 equivalents) of acetyl chloride and 0.035 ml (1.35 equivalents) of triethylamine.
fbl. foam
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.67
Yield: 55 mg (94.9% of theory)
230 mg (0,754 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 werden in 5 ml 1molarer HCl
und 20 ml Wasser gelöst, filtriert und das Filtrat über Nacht lyophilisiert.
fbl. Schaum
Ausbeute: quantitativ (255 mg)230 mg (0.754 mmol) of the compound from Example 41 are dissolved in 5 ml of 1 molar HCl and 20 ml of water, filtered and the filtrate is lyophilized overnight.
fbl. foam
Yield: quantitative (255 mg)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 aus 220 mg
(0,836 mmol) des Amins aus Beispiel 40, 1,1 mmol= 0,09 ml (1,2 Equivalente)
Propionylchlorid und 0,16 ml Triethylamin (1,09 mmol) hergestellt.
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan /Methanol= 9/1)= 0,76
Ausbeute: 260 mg (97,4% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 8 from 220 mg (0.836 mmol) of the amine from Example 40, 1.1 mmol = 0.09 ml (1.2 equivalents) of propionyl chloride and 0.16 ml of triethylamine (1.09 mmol ) produced.
fbl. foam
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.76
Yield: 260 mg (97.4% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 42 aus 260 mg
(0,814 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43, 4 ml 1n Salzsäure und 20 ml Wasser
hergestellt.
fbl. Schaum
Ausbeute: 240 mg (92,3% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure in Example 42 from 260 mg (0.814 mmol) of the compound from Example 43, 4 ml of 1N hydrochloric acid and 20 ml of water.
fbl. foam
Yield: 240 mg (92.3% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 aus 80 mg
(0,304 mmol) des Amins aus Beispiel 40, 0,04 ml (0,365 mmol) Cyclopropancarbon
säurechlorid und 0,06 ml (0,41 mmol) Triethylamin hergestellt.
fbl. Öl
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/7)= 0,35
Ausbeute: 67 mg (66,6% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 5 from 80 mg (0.304 mmol) of the amine from Example 40, 0.04 ml (0.365 mmol) of cyclopropanecarboxylic acid chloride and 0.06 ml (0.41 mmol) of triethylamine.
fbl. oil
R f (dichloromethane / methanol = 100/7) = 0.35
Yield: 67 mg (66.6% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 aus 80 mg
(0,304 mmol) des Amins aus Beispiel 40, 0,03 ml (d= 1,223 ≅ 36,7 mg, 0,39 mmol)
Cyclopropancarbonsäurechlorid und 0,06 ml (0,41 mmol) Triethylamin hergestellt.
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/5)= 0,64
Ausbeute: 84 mg (86% d.Th.)In analogy to the procedure of Example 6, the title compound is obtained from 80 mg (0.304 mmol) of the amine from Example 40, 0.03 ml (d = 1.223 ≅ 36.7 mg, 0.39 mmol) of cyclopropanecarboxylic acid chloride and 0.06 ml (0 , 41 mmol) of triethylamine.
fbl. foam
R f (dichloromethane / methanol = 100/5) = 0.64
Yield: 84 mg (86% of theory)
50 mg (0,19 mmol) des Amins aus Beispiel 40 werden in 2 ml THF gelöst, mit 14 mg
(0,19 mmol) Methylisothiocyanat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Säulen
chromatographische Trennung mit Kieselgel 60 und Dichlormethan/Methanol= 100/5 als Laufmittel.
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/5)= 0,6
Ausbeute: 58 mg (86,7% d.Th.)50 mg (0.19 mmol) of the amine from Example 40 are dissolved in 2 ml of THF, 14 mg (0.19 mmol) of methyl isothiocyanate are added and the mixture is stirred at RT overnight. Column chromatographic separation with silica gel 60 and dichloromethane / methanol = 100/5 as eluent.
fbl. foam
R f (dichloromethane / methanol = 100/5) = 0.6
Yield: 58 mg (86.7% of theory)
Analog Beispiel 47 wird die Titelverbindung aus 30 mg (0,114 mmol) der Verbindung
aus Beispiel 40 und 21 mg (0,114 mmol) Morpholinopropylisothiocyanat in 2 ml THF
hergestellt. Säulenchromatographische Trennung mit Kieselgel 60 und Dichlormethan
/Methanol= 9/1 als Laufmittel.
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,54
Ausbeute. 41 mg (80% d.Th.)Analogously to Example 47, the title compound is prepared from 30 mg (0.114 mmol) of the compound from Example 40 and 21 mg (0.114 mmol) of morpholinopropyl isothiocyanate in 2 ml of THF. Column chromatographic separation with silica gel 60 and dichloromethane / methanol = 9/1 as eluent.
fbl. foam
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.54
Yield. 41 mg (80% of theory)
Analog Beispiel 47 wird die Titelverbindung aus 30 mg (0,114 mmol) des Amins aus
Beispiel 40 und 160 mg (0,114 mmol) 3-Pyridylisothiocyanat in 2 ml THF herge
stellt. Säulenchromatographische Trennung mit Kieselgel 60 und Dichlormethan/
Methanol= 100/7 als Laufmittel.
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/7)= 0,49
Ausbeute: 31 mg (67,1% d.Th.)Analogously to Example 47, the title compound is prepared from 30 mg (0.114 mmol) of the amine from Example 40 and 160 mg (0.114 mmol) of 3-pyridyl isothiocyanate in 2 ml of THF. Column chromatographic separation with silica gel 60 and dichloromethane / methanol = 100/7 as eluent.
fbl. foam
R f (dichloromethane / methanol = 100/7) = 0.49
Yield: 31 mg (67.1% of theory)
0,2 g (0,76 mmol) des Amins aus Beispiel 40, 64 mg (0,76 mmol) Kaliumcyanat und
0,76 ml (0,76 mmol) 1molare HCl-Lösung in 333 ml Wasser werden 3 Stunden zum
Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen rührt man mit 10 ml Essigwasser aus, trennt die
organische Phase ab, dampft i.V. zur Trockene ein und trennt den Rückstand säulen
chromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol= 9/1)
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/ Methanol= 9/1)= 0,55
Ausbeute: 120 mg (51,6% d.T.)
0.2 g (0.76 mmol) of the amine from Example 40, 64 mg (0.76 mmol) of potassium cyanate and 0.76 ml (0.76 mmol) of 1 molar HCl solution in 333 ml of water are heated to boiling for 3 hours . After cooling, the mixture is stirred with 10 ml of vinegar, the organic phase is separated off, evaporated to dryness in vacuo and the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 9/1)
fbl. foam
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.55
Yield: 120 mg (51.6% of theory)
250 mg (1,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A werden in 1 ml Dichlormethan
gelöst, mit 194 mg (1,68 mmol) 2-Acetylaminomethyl-oxiran (Lit.: analog J. Kitchin
et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 3707-16) und mit 3 g Kieselgel versetzt und über
Nacht bei RT gerührt. Da laut DC die Umsetzung nur gering ist, versetzt man mit
weiteren 70 mg ( ≈ 1/2 Equivalent) Oxiran und läßt 2 Tage bei RT reagieren. Dann
wird das Kieselgel mit 5 ml Dichlormethan und 3 ml Methanol eluiert, das Kieselgel
abfiltriert und die organische Phase i.V. zur Trockne eingedampft. Die säulenchroma
tographische Trennung an Kieselgel 60 mit Dichlormethan/Methanol= 100/5 als
Laufmittel (Rf= 0,4) ergibt 70 mg (18% d.Th.) des gewünschten Aminoalkohols.
Dieser wird in 2 ml THF aufgenommen, mit 120 mg (1,4 Equivalenten) Carbonyl
diimidazol versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum
zur Trockne eingedampft und säulenchromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/
Methanol= 100/5, Rf= 0,5).
fbl. Schaum
Ausbeute: 74 mg (17,6% d.Th.)250 mg (1.2 mmol) of the compound from Example 48A are dissolved in 1 ml of dichloromethane, with 194 mg (1.68 mmol) of 2-acetylaminomethyl-oxirane (lit .: analogously to J. Kitchin et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 3707-16) and mixed with 3 g of silica gel and stirred at RT overnight. Since, according to the DC, the conversion is only slight, another 70 mg (≈ 1/2 equivalent) of oxirane are added and the mixture is left to react at RT for 2 days. The silica gel is then eluted with 5 ml of dichloromethane and 3 ml of methanol, the silica gel is filtered off and the organic phase is evaporated to dryness. The column-chromatographic separation on silica gel 60 with dichloromethane / methanol = 100/5 as eluent (R f = 0.4) gives 70 mg (18% of theory) of the desired amino alcohol. This is taken up in 2 ml of THF, 120 mg (1.4 equivalents) of carbonyl diimidazole are added and the mixture is stirred at 50 ° C. overnight. The mixture is evaporated to dryness in vacuo and column chromatographed (mobile solvent: dichloromethane / methanol = 100/5, R f = 0.5).
fbl. foam
Yield: 74 mg (17.6% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 0,5 g
(1,48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A, 0,78 g (1,35 mmol) n-Butyllithium-
Lösung in n-Pentan (1,7N) und 0,19 ml (1,35 mmol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat in THF
hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp 183-5°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/5)= 0,33
Ausbeute: 165 mg (36,7% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 1 from 0.5 g (1.48 mmol) of the compound from Example 18A, 0.78 g (1.35 mmol) of n-butyllithium solution in n-pentane (1.7N ) and 0.19 ml (1.35 mmol) (R) - (-) - glycidyl butyrate in THF.
fbl. Crystals
Mp 183-5 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 100/5) = 0.33
Yield: 165 mg (36.7% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 aus 1 g
(3,3 mmol) des Alkohols aus Beispiel 52, 0,6 g (5,28 mmol) (1,6 Equivalenten
0,41 ml) Mesylchlorid und 0,57 g (5,61 mmol, 1,7 Equivalenten 0,8 ml) Triethyl
amin hergestellt. Säulenchromatographische Trennung mit Kieselgel 60 und Dichlor
methan/Methanol= 100/5 als Laufmittel.
fbl. Kristalle
Ausbeute 0,94 g (74,6% d.Th.)In analogy to the procedure of Example 2, the title compound is prepared from 1 g (3.3 mmol) of the alcohol from Example 52, 0.6 g (5.28 mmol) (1.6 equivalents, 0.41 ml) of mesyl chloride and 0.57 g (5.61 mmol, 1.7 equivalents 0.8 ml) of triethylamine. Column chromatographic separation with silica gel 60 and dichloromethane / methanol = 100/5 as eluent.
fbl. Crystals
Yield 0.94 g (74.6% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 aus 0,9 g
(2,36 mmol) des Mesylats aus Beispiel 53 und 0,15 g (2,34 mmol) Natriumazid in
6 ml DMF hergestellt.
fbl. Kristalle, Fp: 135°C
Rf (Dichlormethan/ Methanol = 100/5) = 0,86
Ausbeute: 0,65 g (83,% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 3 from 0.9 g (2.36 mmol) of the mesylate from Example 53 and 0.15 g (2.34 mmol) of sodium azide in 6 ml of DMF.
fbl. Crystals, mp: 135 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 100/5) = 0.86
Yield: 0.65 g (83% of theory)
0,5 g (1,52 mmol) des Azids aus Beispiel 54 werden unter Argonatmosphäre in 2,5 ml
Dimethoxyethan vorgelegt und unter Rühren bei 50°C tropfenweise mit 0,22 ml
(1,82 mmol ≅ 1,2 Equivalenten) Trimethylphosphlt (P(OCH3)3) in 2,5 ml Dimethoxy
ethan versetzt. Dann erhitzt man 3 Stunden zum Sieden. Man versetzt mit 0,3 ml 6 n
Salzsäure und erhitzt weitere 3 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen versetzt
man mit 3 ml gesättigter Natrium-hydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Di
chlormethan. Die organische Phase wird i.V. zur Trockne eingedampft und der
Rückstand säulenchromatographiert (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Metha
nol= 9/1).
fbl. Schaum
Ausbeute: 0,28 g (60,8% d.Th.)0.5 g (1.52 mmol) of the azide from Example 54 are placed under an argon atmosphere in 2.5 ml of dimethoxyethane and, while stirring at 50 ° C., dropwise with 0.22 ml (1.82 mmol ethyl 1.2 equivalents) of trimethyl phosphite (P (OCH 3 ) 3 ) in 2.5 ml of dimethoxy ethane. Then heated to boiling for 3 hours. 0.3 ml of 6N hydrochloric acid are added and the mixture is heated to boiling for a further 3 hours. After cooling, 3 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added and the mixture is extracted with dichloromethane. The organic phase is evaporated to dryness in vacuo and the residue is column chromatographed (silica gel 60, eluent: dichloromethane / methanol = 9/1).
fbl. foam
Yield: 0.28 g (60.8% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 aus 250 mg
(0,822 mmol) des Amins aus Beispiel 55, 0,08 ml (1,15 mmol 1,4 Equivalenten,
d= 1,104) Acetylchlorid und 0,17 ml (1,23 mmol 1,5 Equivalenten) Triethylamin
hergestellt. Chromatographische Trennung mit Kieselgel 60 und als Laufmittel Di
chlormethan/ Methanol= 100/4.
fbl. Schaum
Ausbeute: 170 mg (59,9% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 5 from 250 mg (0.822 mmol) of the amine from Example 55, 0.08 ml (1.15 mmol 1.4 equivalents, d = 1.104) acetyl chloride and 0.17 ml (1.1 23 mmol 1.5 equivalents) of triethylamine. Chromatographic separation with silica gel 60 and eluent di chloromethane / methanol = 100/4.
fbl. foam
Yield: 170 mg (59.9% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 aus 300 mg
(0,99 mmol) des Amins aus Beispiel 55, 0,1 ml (1,19 mmol d= 1,065) Propionyl
chlorid und 0,19 ml (1,36 mmol) Triethylamin hergestellt. Chromatographie : Kiesel
gel 60, Dichlormethan/Methanol= 100/7
fbl. Schaum
Ausbeute: 210 mg (59,1% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 8 from 300 mg (0.99 mmol) of the amine from Example 55, 0.1 ml (1.19 mmol d = 1.065) propionyl chloride and 0.19 ml (1.36 mmol ) Triethylamine made. Chromatography: silica gel 60, dichloromethane / methanol = 100/7
fbl. foam
Yield: 210 mg (59.1% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 10 aus 250 mg
(0,825 mmol) des Amins aus Beispiel 55, 0,09 ml (0,1 g, 0,99 mmol, 1,2 Equivalenten
d= 1,152) Cyclopropancarbonsäureclorid und 0,15 ml (1,1 mmol, 1,35 Equivalenten)
Triethylamin hergestellt.
fbl. Schaum
Ausbeute: 198 mg (64,7% d.Th.)
The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 10 from 250 mg (0.825 mmol) of the amine from Example 55, 0.09 ml (0.1 g, 0.99 mmol, 1.2 equivalents d = 1.152) cyclopropanecarboxylic acid chloride and 0, 15 ml (1.1 mmol, 1.35 equivalents) of triethylamine.
fbl. foam
Yield: 198 mg (64.7% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 aus 300 mg
(0,99 mmol) des Amins aus Beispiel 55, 0,11 g (1,19 mmol, 1,2 Equivalenten, 0,9 ml)
Chlorameisensäuremethylester und 0,18 ml (1,29 mmol) Triethylamin hergestellt.
fbl. Schaum
Ausbeute: 90 mg (25,2% d.Th.)In analogy to the procedure of Example 6, the title compound is prepared from 300 mg (0.99 mmol) of the amine from Example 55, 0.11 g (1.19 mmol, 1.2 equivalents, 0.9 ml) of methyl chloroformate and 0.18 ml (1.29 mmol) of triethylamine.
fbl. foam
Yield: 90 mg (25.2% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 0,54 g
(1,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A, 0,66 ml (1,7 mmol) n-Butyllithium-
Lösung in n-Hexan, 2,5 n, und 0,24 ml (1,7 mmol, d= 1,018) (R)-(-)-Glycidylbutyrat
hergestellt. Chromatographische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/
Methanol= 100/3
fbl. Öl
Ausbeute: 356 mg (72,3% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 1 from 0.54 g (1.7 mmol) of the compound from Example 27A, 0.66 ml (1.7 mmol) of n-butyllithium solution in n-hexane, 2.5 n, and 0.24 ml (1.7 mmol, d = 1.018) (R) - (-) - glycidyl butyrate. Chromatographic separation: silica gel 60, eluent: dichloromethane / methanol = 100/3
fbl. oil
Yield: 356 mg (72.3% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 aus 0,22 g
(0,76 mmol) des Alkohols aus Beispiel 60, 0,14 g (1,21 mmol, 1,6 Equivalenten,
0,09 ml) Mesylchlorid und 0,18 ml (1,29 mmol, 1,7 Equivalenten) Triethylamin herge
stellt.
fbl. Öl
Ausbeute: 0,35 g, roh (<100% d.Th.)
Nach chromatographischer Trennung an Kieselgel 60 und Dichlormethan/Methanol
= 100/5 als Laufmittel erhält man 77,5% d.Th.
The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 2 from 0.22 g (0.76 mmol) of the alcohol from Example 60, 0.14 g (1.21 mmol, 1.6 equivalents, 0.09 ml) of mesyl chloride and 0 , 18 ml (1.29 mmol, 1.7 equivalents) of triethylamine.
fbl. oil
Yield: 0.35 g, raw (<100% of theory)
After chromatographic separation on silica gel 60 and dichloromethane / methanol = 100/5 as eluent, 77.5% of theory is obtained
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 aus 3,12 g
(8,48 mmol) des Mesylats aus Beispiel 61 und 0,55 g (8,48 mmol) Natriumazid in
30 ml DMF hergestellt. Chromatographische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Di
chlormethan/Essigester= 9/1
fbl., zähes Öl
Ausbeute: 2,15 g (80,5% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 3 from 3.12 g (8.48 mmol) of the mesylate from Example 61 and 0.55 g (8.48 mmol) of sodium azide in 30 ml of DMF. Chromatographic separation: silica gel 60, eluent: di chloromethane / ethyl acetate = 9/1
col., viscous oil
Yield: 2.15 g (80.5% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 55 aus 0,3 g
(0,95 mmol) des Azids aus Beispiel 62 und 0,13 ml (1,14 mmol) Triethylphosphit (1,2
Equivalenten) in 3 ml Dimethoxyethan hergestellt. Chromatographische Trennung:
Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,26
Ausbeute: 80 mg (29,1% d.Th.)
Das folgende Nebenprodukt wurde isoliert:The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 55 from 0.3 g (0.95 mmol) of the azide from Example 62 and 0.13 ml (1.14 mmol) of triethyl phosphite (1.2 equivalents) in 3 ml of dimethoxyethane. Chromatographic separation:
Kieselgel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.26
Yield: 80 mg (29.1% of theory)
The following by-product was isolated:
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,62
Ausbeute: 50 mg (13,3% d.Th.)R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.62
Yield: 50 mg (13.3% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 aus 80 mg
(0,28 mmol) des Amins aus Beispiel 63, 0,03 ml (1,4 Equivalenten) Acetylchlorid und
0,06 ml (1,5 Equivalenten) Triethylamin hergestellt. Chromatographische Trennung:
Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol= 9/1)= 0,53
Ausbeute: 70 mg (76,3% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 5 from 80 mg (0.28 mmol) of the amine from Example 63, 0.03 ml (1.4 equivalents) of acetyl chloride and 0.06 ml (1.5 equivalents) of triethylamine. Chromatographic separation: silica gel 60, eluent: dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.53
Yield: 70 mg (76.3% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 aus 0,1 g
(0,346 mmol) des Amins aus Beispiel 63, 0,04 ml (0,416 mmol, 1,2 Equivalenten)
Propionylchlorid und 0,065 1(0,467 mol) Triethylamin hergestellt. Chromatographi
sche Trennung, Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,7
Ausbeute 85 mg (71,2% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 8 from 0.1 g (0.346 mmol) of the amine from Example 63, 0.04 ml (0.416 mmol, 1.2 equivalents) of propionyl chloride and 0.065 1 (0.467 mol) of triethylamine. Chromatographic separation, silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 9/1
fbl. foam
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.7
Yield 85 mg (71.2% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 10 aus 150 mg
(0,52 mmol) des Amins aus Beispiel 63, 0,056 ml (0,623 mmol, 1,2 Equivalenten d = 1,152)
Cyclopropancarbonsäurechlorid und 0,1 ml (0,702 mmol, 1,35 Equivalenten)
Triethylamin hergestellt. Chromatographische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol= 9/1
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,64
Ausbeute: 80 mg (43,1% d.Th.)
In analogy to the procedure of Example 10, the title compound is prepared from 150 mg (0.52 mmol) of the amine from Example 63, 0.056 ml (0.623 mmol, 1.2 equivalents d = 1.152) cyclopropanecarboxylic acid chloride and 0.1 ml (0.702 mmol, 1 , 35 equivalents) of triethylamine. Chromatographic separation: silica gel 60, eluent:
Dichloromethane / methanol = 9/1
fbl. foam
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.64
Yield: 80 mg (43.1% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 aus 190 mg
(0,66 mmol) des Amins aus Beispiel 63, 0,075 g (0,79 mmol, 1,2 Equivalenten)
Chlorameisensäuremethylester und 0,12 ml (0,89 mol) Triethylamin hergestellt.
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,66
Ausbeute: 100 mg (43,7% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 6 from 190 mg (0.66 mmol) of the amine from Example 63, 0.075 g (0.79 mmol, 1.2 equivalents) of methyl chloroformate and 0.12 ml (0.89 mol) Triethylamine made.
fbl. foam
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.66
Yield: 100 mg (43.7% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 6 g
(19,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A, 7,2 ml (19,2 mmol) Butyllithiumlö
sung (2,5 molar) und 3 ml (21 mmol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat hergestellt.
fbl. Kristalle
Ausbeute: 4,5 g (84,8% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 1 from 6 g (19.2 mmol) of the compound from Example 21A, 7.2 ml (19.2 mmol) of butyllithium solution (2.5 molar) and 3 ml (21 mmol) (R) - (-) - glycidyl butyrate produced.
fbl. Crystals
Yield: 4.5 g (84.8% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 aus 4,2 g
(15,2 mmol) des Alkohols aus Beispiel 69, 3,5 ml (25,7 mmol) Triethylamin und
1,75 ml (25,3 mmol) Mesylchlorid in 50 ml Pyridin hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute, roh: 6 g (< 100% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 2 from 4.2 g (15.2 mmol) of the alcohol from Example 69, 3.5 ml (25.7 mmol) of triethylamine and 1.75 ml (25.3 mmol) of mesyl chloride made in 50 ml of pyridine.
fbl. product
Yield, raw: 6 g (<100% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 aus 0,5 g (1,47 mmol) des Mesylats aus Beispiel 70 und 110 mg (169 mmol) Natriumazid in 10 ml DMF bei 80°C hergestellt.The title compound is analogous to the procedure of Example 3 from 0.5 g (1.47 mmol) of the mesylate from Example 70 and 110 mg (169 mmol) of sodium azide in 10 ml DMF produced at 80 ° C.
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4 aus 1 g
(3,3 mmol) des Azids aus Beispiel 71 und 100 mg Pd-C, 5%ig, bei 3 bar Wasserstoff
und RT hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute: 0,9 g ( quantitativ)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 4 from 1 g (3.3 mmol) of the azide from Example 71 and 100 mg Pd-C, 5%, at 3 bar hydrogen and RT.
fbl. product
Yield: 0.9 g (quantitative)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiel 5 aus 400 mg
(1,45 mmol) des Amins aus Beispiel 71, 10 ml Pyridin und 0,153 ml (2,17 mmol)
Acetylchlorid hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kieselgel 60, Lauf
mittel: Dichlormethan/Methanol= 100/1
fbl. Kristalle,
Fp: 233°C (Zers.)
Ausbeute: 140 mg (30,4% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure in Example 5 from 400 mg (1.45 mmol) of the amine from Example 71, 10 ml of pyridine and 0.153 ml (2.17 mmol) of acetyl chloride. Column chromatographic separation: silica gel 60, eluent: dichloromethane / methanol = 100/1
fbl. Crystals,
Mp: 233 ° C (dec.)
Yield: 140 mg (30.4% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 aus 0,39 mg
(1,09 mmol) des Amins aus Beispiel 72, 10 ml Pyridin und 0,141 g (1,63 mmol)
Propionylchlorid hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kieselgel 60,
Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/1
fbl. Kristalle,
Fp: 187°C (Zers.)
Ausbeute: 208 mg (57,6% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 8 from 0.39 mg (1.09 mmol) of the amine from Example 72, 10 ml of pyridine and 0.141 g (1.63 mmol) of propionyl chloride. Column chromatographic separation: silica gel 60, eluent: dichloromethane / methanol = 100/1
fbl. Crystals,
Mp: 187 ° C (dec.)
Yield: 208 mg (57.6% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 aus 300 mg
(1,09 mmol) des Amins aus Beispiel 72, 10 ml Pyridin und 0,126 ml (1,63 mmol)
Chlorameisensäuremethylester hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kie
selgel 60: Dichlormethan/Methanol= 100/1
fbl. Kristalle,
Fp: 181°C (Zers.)
Ausbeute: 150 mg (41,3% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 6 from 300 mg (1.09 mmol) of the amine from Example 72, 10 ml of pyridine and 0.126 ml (1.63 mmol) of methyl chloroformate. Column chromatographic separation: silica gel 60: dichloromethane / methanol = 100/1
fbl. Crystals,
Mp: 181 ° C (dec.)
Yield: 150 mg (41.3% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 69 aus 1 g
(3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A, 1,1 ml (3 mmol) Buthyllithiumlösung
(2,5M) und 0,46 ml (3,3 mmol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat hergestellt. Säulenchromato
graphische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/1
fbl. Produkt
Ausbeute: 20,6 mg (23,7% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 69 from 1 g (3 mmol) of the compound from Example 23A, 1.1 ml (3 mmol) of butyllithium solution (2.5M) and 0.46 ml (3.3 mmol) (R. ) - (-) - Glycidyl butyrate produced. Column chromatographic separation: silica gel 60, eluent: dichloromethane / methanol = 100/1
fbl. product
Yield: 20.6 mg (23.7% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 70 aus 12 g
(41,4 mmol) des Alkohols aus Beispiel 76, 100 ml Pyridin, 9,36 ml (69,6 mmol, d = 0,73)
Triethylamin und 4,68 ml (68,76 mmol, d= 1,474) Mesylchlorid hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute: 9 g (59,0% d.Th.)In analogy to the procedure of Example 70, the title compound is obtained from 12 g (41.4 mmol) of the alcohol from Example 76, 100 ml of pyridine, 9.36 ml (69.6 mmol, d = 0.73) of triethylamine and 4.68 ml (68.76 mmol, d = 1.474) mesyl chloride.
fbl. product
Yield: 9 g (59.0% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 71 aus 9 g
(24,4 mmol) des Mesylats aus Beispiel 73 und 1,74 g (26,9 mmol) Natriumazid in
100 ml DMF hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute: 6,4 g (83,2% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure in Example 71 from 9 g (24.4 mmol) of the mesylate from Example 73 and 1.74 g (26.9 mmol) of sodium azide in 100 ml of DMF.
fbl. product
Yield: 6.4 g (83.2% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 72 aus 6 g
(19 mmol) des Azids aus Beispiel 78 und 500 mg Pd-C, 5%-ig, bei 3 bar Wasserstoff
und RT über Nacht hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute: 3g (54,5% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 72 from 6 g (19 mmol) of the azide from Example 78 and 500 mg Pd-C, 5%, at 3 bar hydrogen and RT overnight.
fbl. product
Yield: 3g (54.5% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 73 aus 0,4 g
(1,38 mmol) des Amins aus Beispiel 79, 10 ml Pyridin und 0,15 ml (2,7 mmol)
Acetylchlorid hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kieselgel 60, Lauf
mittel: Dichlormethan/Methanol= 10/1
fbl. Kristalle
Fp: 185°C (Zers.)
Ausbeute: 110 mg (24,1% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 73 from 0.4 g (1.38 mmol) of the amine from Example 79, 10 ml of pyridine and 0.15 ml (2.7 mmol) of acetyl chloride. Column chromatographic separation: silica gel 60, eluent: dichloromethane / methanol = 10/1
fbl. Crystals
Mp: 185 ° C (dec.)
Yield: 110 mg (24.1% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 74 aus 0,4 g
(1,38 mmol) des Amins aus Beispiel 79, 10 ml Pyridin und 0,18 ml (2,07 mmol
Propionylchlorid hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kieselgel 60,
Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/1
fbl. Kristalle
Fp: 120°C
Ausbeute: 260 mg (54,5% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 74 from 0.4 g (1.38 mmol) of the amine from Example 79, 10 ml of pyridine and 0.18 ml (2.07 mmol of propionyl chloride. Separation by column chromatography: silica gel 60, mobile phase : Dichloromethane / methanol = 100/1
fbl. Crystals
Mp: 120 ° C
Yield: 260 mg (54.5% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 76 aus 0,4 g
(1,38 mmol) des Amins aus Beispiel 79, 10 ml Pyridin und 0,15 ml (2,07 mmol)
Chlorameisensäuremethylester hergestellt. Säulenchromatographische Trennung:
Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/1.
fbl. Kristalle,
Fp: 188°C (Zers.)
Ausbeute: 200 mg (41,7% d.Th.)The title compound is prepared analogously to the procedure of Example 76 from 0.4 g (1.38 mmol) of the amine from Example 79, 10 ml of pyridine and 0.15 ml (2.07 mmol) of methyl chloroformate. Column chromatographic separation: silica gel 60, eluent: dichloromethane / methanol = 100/1.
fbl. Crystals,
Mp: 188 ° C (dec.)
Yield: 200 mg (41.7% of theory)
(5R)-3-(1-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-hyroxymethyl-oxazo lidin-2-on(5R) -3- (1-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one-6-yl) -5-hydroxymethyl oxazo lidin-2-one
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 69 aus 12 g
(35,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A, 13,27 ml (35,4 mmol) Butyllithium,
(2,5 molar) und 5,5 ml (38,7 mmol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute, roh: 12 g (< 100%, 10,8 g)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 69 from 12 g (35.4 mmol) of the compound from Example 27A, 13.27 ml (35.4 mmol) of butyllithium (2.5 molar) and 5.5 ml (38 , 7 mmol) (R) - (-) - glycidyl butyrate.
fbl. product
Yield, raw: 12 g (<100%, 10.8 g)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 70 aus 10,8 g
(35,5 mmol) des Alkohols aus Beispiel 83, 100 ml Pyridin, 8,2 ml (60,3 mmol) Tri
ethylamin und 4,08 ml (59 mmol) Mesylchlorid bei 0°C hergestellt. Säulenchromato
graphische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol 100/1
fbl. Kristalle,
Fp: 156°C
Ausbeute: 1,1 g (8,1% d.Th.); 4 g Edukt zurückgewonnenThe title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 70 from 10.8 g (35.5 mmol) of the alcohol from Example 83, 100 ml of pyridine, 8.2 ml (60.3 mmol) of triethylamine and 4.08 ml (59 mmol) mesyl chloride at 0 ° C. Column chromatographic separation: silica gel 60, eluent: dichloromethane / methanol 100/1
fbl. Crystals,
Mp: 156 ° C
Yield: 1.1 g (8.1% of theory); 4 g of educt recovered
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 71 aus 5 g
(13,6 mmol) des Mesylats aus Beispiel 84 und 1,02 g (15,6 mmol) Natriumazid in
50 ml DMF hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute, roh: 5 gThe title compound is prepared analogously to the procedure in Example 71 from 5 g (13.6 mmol) of the mesylate from Example 84 and 1.02 g (15.6 mmol) of sodium azide in 50 ml of DMF.
fbl. product
Yield, crude: 5 g
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 72 aus 5 g
(15,2 mmol) des Azids aus Beispiel 85 und 500 mg Pd-C, 5%ig, in 50 ml Metha
nol/DMF (1/1) hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute: 4,2 g (91,1% d.Th.)
The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 72 from 5 g (15.2 mmol) of the azide from Example 85 and 500 mg Pd-C, 5%, in 50 ml of methanol / DMF (1/1).
fbl. product
Yield: 4.2 g (91.1% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 73 aus 0,6 g
(2 mmol) des Amins aus Beispiel 86, 10 ml Pyridin und 0,21 ml (3 mmol) Acetyl
chlorid hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol 100/1
fbl. Produkt
Ausbeute: 270 mg (39,1% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 73 from 0.6 g (2 mmol) of the amine from Example 86, 10 ml of pyridine and 0.21 ml (3 mmol) of acetyl chloride. Column chromatographic separation: silica gel 60, eluent: dichloromethane / methanol 100/1
fbl. product
Yield: 270 mg (39.1% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 74 aus 0,3 g
(1 mmol) des Amins aus Beispiel 86, 10 ml Pyridin und 0,13 IM (1,5 mmol)
Propionylchlorid hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kieselgel 60,
Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol= 100/1
fbl. Produkt
Ausbeute: 160 mg (44,5% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example 74 from 0.3 g (1 mmol) of the amine from Example 86, 10 ml of pyridine and 0.13 IM (1.5 mmol) of propionyl chloride. Column chromatographic separation: silica gel 60,
Mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/1
fbl. product
Yield: 160 mg (44.5% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 75 aus 0,3 g
(1 mmol) des Amins aus Beispiel 86, 10 ml Pyridin und 0,11 ml (1,5 mmol) Chlor
ameisensäuremethylester hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Dichlor
methan/ Methanol= 100/1
fbl. Produkt
Ausbeute: 140 mg (38,7% d.Th.)
The title compound is prepared analogously to the procedure in Example 75 from 0.3 g (1 mmol) of the amine from Example 86, 10 ml of pyridine and 0.11 ml (1.5 mmol) of methyl chloroformate. Column chromatographic separation: dichloromethane / methanol = 100/1
fbl. product
Yield: 140 mg (38.7% of theory)
14,3 g (41,3 mmol) 7-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzothiazin werden in 85 ml DMSO mit 7 ml (50 mmol) R-(-)-Glycidylbutyrat und 1 ml tert.Butylimino-tris-(dimethylamino)-phosphoran bei 90°C über Nacht ge rührt. Anschließend werden 0,91 g Kaliumcarbonat und 13 ml Methanol zugegeben.14.3 g (41.3 mmol) of 7-benzyloxycarbonylamino-4-methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzothiazine in 85 ml of DMSO with 7 ml (50 mmol) of R - (-) - glycidyl butyrate and 1 ml of tert-butylimino-tris (dimethylamino) -phosphorane at 90 ° C. overnight stirs. Then 0.91 g of potassium carbonate and 13 ml of methanol are added.
Das Gemisch wird 30 Minuten bei 40°C gerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gege
ben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und einrotiert. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 100/1,5) chromatographiert.
Ausbeute: 1,3 g (10% d.Th.)The mixture is stirred at 40 ° C for 30 minutes. The mixture is poured into water and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product obtained is chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol = 100 / 1.5).
Yield: 1.3 g (10% of theory)
27,6g (0,084 mol) 4-Methyl-2H-1,4-benzthiazin-3-on werden in 480 ml THF p.a. bei
-78°C unter Argon vorgelegt. Es werden 33,6 ml (0,084 mol) n-Butyllithium (2,5N in
Hexan) und anschließend 11,76 ml (0,084 mol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat zugetropft und
unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht nachgerührt. Der Ansatz wird mit
gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Essigester extrahiert, die organische
Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird mit Metha
nol verrieben und getrocknet.
Ausbeute: 18 g (73% d.Th.)
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/5)= 0,29
Analog zum Beispiel 91 werden die Verbindungen in Tabelle 1 erhalten:27.6 g (0.084 mol) of 4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-3-one are placed in 480 ml of THF pa at -78 ° C under argon. 33.6 ml (0.084 mol) of n-butyllithium (2.5N in hexane) and then 11.76 ml (0.084 mol) of (R) - (-) - glycidyl butyrate are added dropwise and the mixture is stirred overnight with heating to room temperature. The batch is mixed with saturated ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product is triturated with methanol and dried.
Yield: 18 g (73% of theory)
R f (dichloromethane / methanol = 100/5) = 0.29
Analogously to Example 91, the compounds in Table 1 are obtained:
2,4 g (7,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91 werden mit 1,54 ml Triethylamin in
40 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt. Es wird die Lösung von 0,96 ml Methan
sulfonylchlorid in 3 ml Dichlormethan zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Alle
flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Eiswasser
versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und
einrotiert. Das Rohprodukt wird mit Ether verrieben.
Ausbeute: 1,6 g (53% d.Th.)
fbl. Öl
Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,592.4 g (7.7 mmol) of the compound from Example 91 are initially charged with 1.54 ml of triethylamine in 40 ml of dichloromethane at 0 ° C. The solution of 0.96 ml methane sulfonyl chloride in 3 ml dichloromethane is added dropwise and the mixture is stirred for 30 minutes. All volatile constituents are removed in vacuo, the residue is mixed with ice water and extracted with dichloromethane. It is dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product is triturated with ether.
Yield: 1.6 g (53% of theory)
fbl. oil
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.59
Analog zum Beispiel 94 werden die in Tabelle 2 enthaltenen Verbindungen synthe tisiert: Analogously to Example 94, the compounds contained in Table 2 are synthe tized:
1,6 g (4,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94 werden mit 346 mg (5,33 mmol)
Natriumazid in 5 ml DMF 6 Stunden bei 70°C gerührt. Der abgekühlte Ansatz wird
auf Eiswasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet
und einrotiert.
Rohausbeute: 1,3 g1.6 g (4.1 mmol) of the compound from Example 94 are stirred for 6 hours at 70 ° C. with 346 mg (5.33 mmol) of sodium azide in 5 ml of DMF. The cooled mixture is poured onto ice water, extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate and evaporated.
Crude yield: 1.3 g
Analog zum Beispiel 98 werden die Verbindungen in Tabelle 3 erhalten:The compounds in Table 3 are obtained analogously to Example 98:
2 g (4,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98 werden in 200 ml Essigester mit
200 mg Pd/C bei 3 bar bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Der Ansatz wird
über Celite filtriert und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel:
Dichlormethan /Methanol= 10/1) chromatographiert.
Ausbeute: 400 mg (32% d.Th.)
Fp: amorph, fbl.
Rf (Dichlormethan /Methanol= 9 : 1): 0,132 g (4.1 mmol) of the compound from Example 98 are hydrogenated in 200 ml of ethyl acetate with 200 mg of Pd / C at 3 bar until the reaction is complete. The mixture is filtered through Celite and evaporated. The crude product is on silica gel (eluent:
Dichloromethane / methanol = 10/1) chromatographed.
Yield: 400 mg (32% of theory)
Fp: amorphous, fbl.
R f (dichloromethane / methanol = 9: 1): 0.13
9 g (28,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99 werden in 40 ml Ethylenglycoldi
methylether vorgelegt. Bei 50°C werden 4,22 g (33,75 mmol) Trimethylphosphit
zugetropft und 1 Stunde bei 1 00°C gerührt. Der abgekühlte Ansatz wird mit 5 ml 6N
Salzsäure versetzt und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im
Argonstrom abdestilliert, der Rückstand in Methanol aufgenommen und das Produkt
mit Ether ausgefällt.
Ausbeute: 5,9 g (65% d.Th.)
Schmelzpunkt: < 250°C9 g (28.13 mmol) of the compound from Example 99 are placed in 40 ml of ethylene glycol dimethyl ether. 4.22 g (33.75 mmol) of trimethyl phosphite are added dropwise at 50 ° C. and the mixture is stirred at 100 ° C. for 1 hour. The cooled batch is mixed with 5 ml of 6N hydrochloric acid and refluxed for 3 hours. The solvent is distilled off in a stream of argon, the residue is taken up in methanol and the product is precipitated with ether.
Yield: 5.9 g (65% of theory)
Melting point: <250 ° C
Analog zum Beispiel 103 werden die Verbindungen in Tabelle 4 erhalten: Analogously to Example 103, the compounds in Table 4 are obtained:
822 mg (2,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103 werden mit 0,76 ml (5,5 mmol)
Triethylamin in 30 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wird die Lösung von
216 mg Acetylchlorid in 1 ml Dichlormethan zugetropft und 30 Minuten nachgerührt.
Der Ansatz wird einrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlor
methan/ Methanol= 100/5) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird mit Ether
verrieben.
Ausbeute: 700 mg (83% d.Th.)
Schmelzpunkt: 216°C
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/5) = 0,21822 mg (2.5 mmol) of the compound from Example 103 are initially charged with 0.76 ml (5.5 mmol) of triethylamine in 30 ml of dichloromethane. The solution of 216 mg of acetyl chloride in 1 ml of dichloromethane is added dropwise at 0 ° C. and the mixture is stirred for 30 minutes. The mixture is spun in and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/5). The product obtained is triturated with ether.
Yield: 700 mg (83% of theory)
Melting point: 216 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 100/5) = 0.21
Die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 106 hergestellt.The compounds listed in Table 5 are analogous to the regulation of Example 106 produced.
4 g (13,6 mmol) (5S)-3-(Benzothiazol-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on
werden in 9,6 ml Ethanol und 4,8 ml Hydrazinhydrat 2 Stunden bei 80°C gerührt.
Anschließend werden 1,376 g (14,56 mmol) Chloressigsäure und 1,456 g Natrium
hydroxid in 14,6 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird ca. 30 Minuten am Rück
fluß gekocht. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben, mit konzentrierter Salzsäure
sauer gestellt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt
wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2 g (45% d.Th.)4 g (13.6 mmol) (5S) -3- (benzothiazol-6-yl) -5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-one are in 9.6 ml ethanol and 4.8 ml hydrazine hydrate for 2 hours at 80 ° C touched. Then 1.366 g (14.56 mmol) of chloroacetic acid and 1.456 g of sodium hydroxide in 14.6 ml of water are added. The mixture is refluxed for about 30 minutes. The mixture is poured into water, acidified with concentrated hydrochloric acid and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated product is washed with water and dried.
Yield: 2 g (45% of theory)
612 mg (2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 161 werden mit 456 mg (3 mmol)
DBU in 4 ml DMF 1 Stunde bei 60°C gerührt. Anschließend werden 374 mg
(2,4 mmol) Jodethan zugegeben und 2 Stunden bei 100°C gerührt. Der Ansatz wird
auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über
Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Lauf
mittel: Dichlormethan/Methanol= 100/3) chromatographiert.
Ausbeute: 180 mg (25% d.Th.)
Schmelzpunkt: 174°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,53612 mg (2 mmol) of the compound from Example 161 are stirred with 456 mg (3 mmol) of DBU in 4 ml of DMF at 60 ° C. for 1 hour. Then 374 mg (2.4 mmol) of iodoethane are added and the mixture is stirred at 100 ° C. for 2 hours. The mixture is poured into water, extracted with dichloromethane, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product is chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/3).
Yield: 180 mg (25% of theory)
Melting point: 174 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.53
1 g (3,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 161 wird mit 1,95 g (11,5 mmol) Iso
propyliodid und 1,285 g (9,3 mmol) Kaliumcarbonat in 45 ml 2-Propanol über Nacht
am Rückfluß gekocht. Anschließend wird nochmals die gleiche Menge Isopropyliodid
nachgegeben und erneut 24 Stunden gekocht. Der Ansatz wird filtriert, eingeengt und
der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/3) chromato
graphiert. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Ether verrieben.
Ausbeute: 200 mg (29% d.Th.)
Schmelzpunkt: 150°C1 g (3.1 mmol) of the compound from Example 161 is refluxed with 1.95 g (11.5 mmol) of isopropyl iodide and 1.285 g (9.3 mmol) of potassium carbonate in 45 ml of 2-propanol overnight. The same amount of isopropyl iodide is then added again and the mixture is boiled again for 24 hours. The mixture is filtered, concentrated and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/3). The crude product obtained is triturated with ether.
Yield: 200 mg (29% of theory)
Melting point: 150 ° C
402 mg (1,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106 werden mit 1,07 g (2,16 mmol)
Magnesiummonoperoxyphthalsäuresalz (80%) in 80 ml Dichlormethan 2 Stunden am
Rückfluß gekocht. Der Ansatz wird mit Natriumhydrogensulfit-Lösung und Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an
Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/4) chromatographiert.
Das erhaltene Rohprodukt wird in Essigester aufgenommen und durch Zugabe von
Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 45 mg (10% d.Th.)
Schmelzpunkt: 159°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/5)= 0,11
402 mg (1.2 mmol) of the compound from Example 106 are refluxed with 1.07 g (2.16 mmol) of magnesium monoperoxyphthalic acid salt (80%) in 80 ml of dichloromethane. The mixture is washed with sodium bisulfite solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product is chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/4). The crude product obtained is taken up in ethyl acetate and precipitated by adding petroleum ether.
Yield: 45 mg (10% of theory)
Melting point: 159 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 100/5) = 0.11
201 mg (0,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106 werden mit 445 mg (0,72 mmol)
Magnesiummonoperoxyphthalsäuresalz in 40 ml Dichlormethan 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird analog Beispiel 164 aufgearbeitet.
Ausbeute: 28 mg (13% d.Th.)
Schmelzpunkt: 166°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100 : 5)= 0,07201 mg (0.6 mmol) of the compound from Example 106 are stirred with 445 mg (0.72 mmol) of magnesium monoperoxyphthalic acid salt in 40 ml of dichloromethane at room temperature for 30 minutes. The approach is worked up analogously to Example 164.
Yield: 28 mg (13% of theory)
Melting point: 166 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 100: 5) = 0.07
335 mg (0,79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106 werden in 2 ml DMF mit
176 mg (1,6 mmol) Benzaldehyd vorgelegt. Anschließend werden 108 mg (1,9 mmol)
Natriummethylat zugegeben und 90 Minuten auf 100°C erwärmt. Der abgekühlte
Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel
(Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/4) chromatographiert. Das erhaltene
Zwischenprodukt wird mit 92 mg (0,057 mmol) Carbonyldiimidazol in 5 ml Tetra
hydrofuran über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rück
stand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/3) chromatographiert.
Ausbeute: 110 mg (26% d.Th.)
Schmelzpunkt: 226°C
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/5) = 0,47335 mg (0.79 mmol) of the compound from Example 106 are placed in 2 ml of DMF with 176 mg (1.6 mmol) of benzaldehyde. 108 mg (1.9 mmol) of sodium methylate are then added and the mixture is heated to 100 ° C. for 90 minutes. The cooled batch is poured onto water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol = 100/4). The intermediate product obtained is stirred with 92 mg (0.057 mmol) of carbonyldiimidazole in 5 ml of tetrahydrofuran at 60 ° C. overnight. The mixture is concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol = 100/3).
Yield: 110 mg (26% of theory)
Melting point: 226 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 100/5) = 0.47
Analog zum Beispiel 166 werden die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen erhal ten: Analogously to Example 166, the compounds listed in Table 6 are obtained ten:
250 mg (0,55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 166 werden in 100 ml THF mit
50 mg Pd/C (10%) bei 50°C und 3 bar über Nacht hydriert. Der Katalysator wird ab
filtriert und das Lösungsmittel einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Lauf
mittel: Dichlormethan/Aceton= 2/1) chromatographiert.
Ausbeute: 205 mg (82% d.Th.)
Schmelzpunkt: 120°C250 mg (0.55 mmol) of the compound from Example 166 are hydrogenated in 100 ml of THF with 50 mg of Pd / C (10%) at 50 ° C. and 3 bar overnight. The catalyst is filtered off and the solvent is spun in. The crude product is chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / acetone = 2/1).
Yield: 205 mg (82% of theory)
Melting point: 120 ° C
Eine auf -78°C gekühlte, gerührte Lösung von 1,63 g (5,00 mmol) der Verbindung
aus Beispiel 45A und 1 mg 1,10-Phenanthrolinhydrat in 25 ml wasserfreiem THF wird
bis zum Farbumschlag langsam mit 3,13 ml (5,00 mmol) einer 1,6-molaren Lösung von
n-Butyllithium in n-Hexan versetzt. Danach tropft man 0,83 g (5,00 mmol) (R)-(-)-
Glycidylbutyrat zu und läßt die Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb von
16 h auf Raumtemperatur ansteigen. Dann werden innerhalb von 15 min 20 ml einer
gesättigten wäßrigen NH4Cl-Lösung zugetropft. Die Wasserphase wird mit 3×50 ml
Essigester extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, mit 2×30 ml NaCl-
Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösemittels im
Vakuum und Chromatographie des Rückstands an 150 g Kieselgel (Dichlor
methan/Methanol= 95/5) erhält man 0,87 g (58% d.Th.) der Titelverbindung als farb
lose Kristalle.
Fp.: 167°C
Rf= 0,21 (Dichlormethan/Methanol= 95/5)A stirred solution of 1.63 g (5.00 mmol) of the compound from Example 45A and 1 mg of 1,10-phenanthroline hydrate in 25 ml of anhydrous THF, cooled to -78 ° C., is slowly added to 3.13 ml ( 5.00 mmol) of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in n-hexane. Then 0.83 g (5.00 mmol) of (R) - (-) - glycidyl butyrate is added dropwise and the temperature of the reaction mixture is allowed to rise to room temperature within 16 hours. Then 20 ml of a saturated aqueous NH 4 Cl solution are added dropwise within 15 min. The water phase is extracted with 3 × 50 ml of ethyl acetate, the organic phases are combined, washed with 2 × 30 ml of NaCl solution and dried over MgSO 4 . After evaporation of the solvent in vacuo and chromatography of the residue on 150 g of silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5), 0.87 g (58% of theory) of the title compound is obtained as colorless crystals.
Mp: 167 ° C
R f = 0.21 (dichloromethane / methanol = 95/5)
Eine auf 0°C gekühlte, gerührte Lösung von 3,20 g (14,42 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 171 und 3,40 ml (34,51 mmol) Triethylamin in 80 ml wasserfreiem Dichlor
methan wird langsam mit 1,79 ml (23.07 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt.
Man rührt 10 min bei 0-5°C nach und rührt das Gemisch in 150 ml Eiswasser ein. Die
organische Phase wird abgetrennt, mit 20 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und 20 ml
Eiswasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum
eingedampft und der Rückstand mit 15 ml Methanol verrührt, abgesaugt und im
Hochvakuum bei 70°C getrocknet. Man erhält 4,60 g (85% d.Th.) der Titelverbin
dung als farblose Kristalle.
Fp.: 137°C
Rf= 0,26 (Dichlormethan/Methanol= 95/5)A stirred solution of 3.20 g (14.42 mmol) of the compound from Example 171 and 3.40 ml (34.51 mmol) of triethylamine in 80 ml of anhydrous dichloromethane, cooled to 0 ° C., is slowly mixed with 1.79 ml (23.07 mmol) methanesulfonic acid chloride added. The mixture is stirred for 10 min at 0-5 ° C and the mixture is stirred in 150 ml of ice water. The organic phase is separated off, washed with 20 ml of saturated NaHCO 3 solution and 20 ml of ice water and dried over MgSO 4 . The solvent is evaporated in vacuo and the residue is stirred with 15 ml of methanol, suction filtered and dried at 70 ° C. in a high vacuum. 4.60 g (85% of theory) of the title compound are obtained as colorless crystals.
Mp: 137 ° C
R f = 0.26 (dichloromethane / methanol = 95/5)
Eine gerührte Lösung von 4,80 g (13 mmol der Verbindung aus Beispiel 172 in 30 ml
wasserfreiem DMF wird mit 0,91 g (14,04 mmol) Natriumazid versetzt und 1 h bei
70°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und rührt in 500 ml Eiswasser
ein. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 ml
Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 3,70 g (89% d.Th.) der
Titelverbindung als helle Kristalle.
Schmp.: ab 146°C (Zers.)
Rf= 0,68 (Dichlormethan/Methanol= 9/1)A stirred solution of 4.80 g (13 mmol of the compound from Example 172 in 30 ml of anhydrous DMF is mixed with 0.91 g (14.04 mmol) of sodium azide and stirred for 1 h at 70 ° C. It is allowed to cool to room temperature and The resulting precipitate is separated off by filtration, washed three times with 20 ml of water and dried in air to give 3.70 g (89% of theory) of the title compound as light crystals.
Mp: from 146 ° C (decomp.)
R f = 0.68 (dichloromethane / methanol = 9/1)
Eine Lösung von 3,16 g (10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 173 in 20 ml DMF
wird in Gegenwart von 100 mg Palladium auf Kohle (5%) bei einem Druck von 3 bar
Wasserstoff 2 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rück
stands an 80 g Kieselgel (Dichlormethan/Methanol= 9/1) erhält man 2,31 g (77%
d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Fp.: 119°C (Zers.)
Rf= 0,21 (Dichlormethan/Methanol= 9/1)A solution of 3.16 g (10 mmol) of the compound from Example 173 in 20 ml of DMF is hydrogenated in the presence of 100 mg of palladium on carbon (5%) at a pressure of 3 bar of hydrogen for 2 hours at room temperature. The catalyst is filtered off over kieselguhr and the filtrate is evaporated in vacuo. After chromatography of the residue on 80 g of silica gel (dichloromethane / methanol = 9/1), 2.31 g (77% of theory) of the title compound are obtained as colorless crystals.
Mp .: 119 ° C (dec.)
R f = 0.21 (dichloromethane / methanol = 9/1)
Zu einer gerührten, auf 0°C gekühlten Lösung von 0,51 g (1,75 mmol) der Verbin
dung aus Beispiel 174 in 6 ml wasserfreiem Pyridin tropft man langsam 0,19 ml
(2,63 mmol) Acetylchlorid und rührt 1 h bei 0°C nach. Danach wird das Reaktionsge
misch in Eiswasser eingerührt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne einge
dampft, der Rückstand durch Chromatographie an 50 g Kieselgel (Dichlormethan/
Methanol= 9/1) gereinigt und das erhaltene Produkt durch Verreiben mit wenig
Essigester kristallisiert. Man erhält 300 mg (49% d.Th.) der Titelverbindung als farb
lose Kristalle.
Fp.: 201°C
Rf = 0,29 (Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)0.19 ml (2.63 mmol) of acetyl chloride is slowly added dropwise to a stirred, cooled to 0 ° C. solution of 0.51 g (1.75 mmol) of the compound from Example 174 in 6 ml of anhydrous pyridine and the mixture is stirred for 1 h at 0 ° C. The reaction mixture is then stirred into ice water. The mixture is evaporated to dryness in vacuo, the residue is purified by chromatography on 50 g of silica gel (dichloromethane / methanol = 9/1) and the product obtained is crystallized by trituration with a little ethyl acetate. 300 mg (49% of theory) of the title compound are obtained as colorless crystals.
Mp .: 201 ° C
R f = 0.29 (dichloromethane / methanol = 9: 1)
Analog zur Vorschrift des Beispiels 175 erhält man die in Tabelle 7 aufgeführten Produkte.Analogously to the specification of Example 175, those listed in Table 7 are obtained Products.
Claims (5)
in welcher
A für Reste der Formeln
oder
steht,
worin
D, D, und D', gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E und E, gleich oder verschieden sind und die -CH2-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -SO oder -SO2 bedeuten,
L ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der For mel= NR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substi tuiert sind, die ihrerseits ein- bis mehrfach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Koh lenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kön nen,
oder
R2 und R3, R4 und R5, R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam Gruppen der Formel= O,= CH2 oder= CHR14 bilden, worin
R14 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R6, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder einen Rest der Formel -CO-R15 bedeuten,
worin
R15 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein 5- bis 7- gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Hete roatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die unter R15 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder durch geradketti ges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR16, -O-SO2-R17 oder -NR18R19 steht,
worin
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R18 und R19Wasserstoff bedeuten,
oder
R18 Wasserstoff bedeutet,
und
R19 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R20 Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substutiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R20 aufgeführten Ring systeme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver schieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocylcus aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
oder
R20 einen Rest der Formel -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N gebundenes Morpholin substituiert ist,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Stereoisomere und Salze.1. Substituted oxazolidinones of the general formula (I),
in which
A for residues of the formulas
or
stands,
wherein
D, D, and D ', are the same or different and are hydrogen carboxy, halogen, cyano, formyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylthio or acyl each having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms mean
E and E are the same or different and denote the -CH 2 group, an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula -SO or -SO 2 ,
L represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula = NR 13 ,
wherein
R 13 denotes hydrogen, phenyl, hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy with up to 6 carbon atoms,
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms, which are optionally substituted by aryl with 6 up to 10 carbon atoms or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which in turn are substituted one or more times by straight-chain or branched alkoxy or alkyl, each with up to 6 carbon atoms, hydroxy or halogen can be substituted,
or
R 2 and R 3 , R 4 and R 5 , R 7 and R 8 and / or R 9 and R 10 together form groups of the formula = O, = CH 2 or = CHR 14 , wherein
R 14 is aryl with 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems optionally one to more times by halogen, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms,
R 6 , R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen straight-chain or branched alkyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, or are a radical of the formula -CO-R 15 ,
wherein
R 15 aryl having 6 to 10 carbon atoms, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which means, if appropriate is substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms, the ring systems listed under R 15 optionally being substituted one or more times, identically or differently, by halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms are,
R 1 represents azido or a radical of the formula -OR 16 , -O-SO 2 -R 17 or -NR 18 R 19 ,
wherein
R 16 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms,
R 17 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl,
R 18 and R 19 are hydrogen,
or
R 18 means hydrogen,
and
R 19 is a radical of the formula
means
wherein
Q represents an oxygen or sulfur atom,
R 20 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms or trifluoromethyl, or
R 20 denotes cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen or aryl having 6 to 10 carbon atoms, or
Aryl with 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 6-membered saturated or aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means, the ring systems listed under R 20 optionally up to 2 times the same or are differently substituted by halogen, cyano, nitro, hydroxy or phenyl,
or
R 20 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, optionally by phenoxy, benzyloxy, carboxyl, halogen or straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl each having up to 6 carbon atoms or by a 5- to 6-membered heterocycle from Row S, N and / or O is substituted,
or
R 20 represents a radical of the formula -NR 23 R 24 ,
wherein
R 23 and R 24 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholine bonded via N,
R 21 and R 22 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and their stereoisomers and salts.
A für Reste der Formeln
oder
steht,
worin
D, D, und D'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Formyl, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten,
E und E' gleich oder verschieden sind und die -CH2-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -SO oder -SO2 bedeuten,
L ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeu tet,
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis mehrfach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
oder
R2 und R3, R4 und R5, R1 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam Gruppen der Formel =O, =CH2 oder =CHR14 bilden,
worin
R14 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R6, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit je weils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
einen Rest der Formel -CO-R15 bedeuten,
worin
R15 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl, Pyrimidyl oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeu tet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, wobei die unter R15 aufgeführten Ring systeme gegebenenfalls ein- bis mehrfach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Koh lenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR16, -O-SO2-R17 oder -NR18R19 steht,
worin
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeutet,
R18 und R19 Wasserstoff bedeuten,
oder
R18 Wasserstoff bedeutet,
und
R19 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R20 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R20 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R20 einen Rest der Formel -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N gebundenes Morpholin substituiert ist,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Stereoisomere und Salze.2. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
A for residues of the formulas
or
stands,
wherein
D, D, and D '' are the same or different and are hydrogen, carboxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, formyl, trifluoromethyl or nitro,
E and E 'are identical or different and denote the -CH 2 group, an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula -SO or -SO 2 ,
L represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula -NR 13 ,
wherein
R 13 means hydrogen, hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms,
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn can be substituted one to more times by straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 4 carbon atoms, hydroxyl, fluorine, chlorine or bromine,
or
R 2 and R 3 , R 4 and R 5 , R 1 and R 8 and / or R 9 and R 10 together form groups of the formula = O, = CH 2 or = CHR 14 ,
wherein
R 14 denotes phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl or furyl, the ring systems optionally being substituted one to more times by fluorine, chlorine, bromine or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
R 6 , R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen straight-chain or branched alkyl or alkoxycarbonyl each with up to 4 carbon atoms, or
represent a radical of the formula -CO-R 15 ,
wherein
R 15 is phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, furyl, imidazolyl, pyridazolyl, pyrimidyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, the ring systems listed under R 15 optionally being a are substituted up to several times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, nitro, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
R 1 represents azido or a radical of the formula -OR 16 , -O-SO 2 -R 17 or -NR 18 R 19 ,
wherein
R 16 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms,
R 17 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl,
R 18 and R 19 are hydrogen,
or
R 18 means hydrogen,
and
R 19 is a radical of the formula
means
wherein
Q represents an oxygen or sulfur atom,
R 20 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms or trifluoromethyl, or
R 20 denotes cyclopropyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cyclobutyl or cyclohexyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine or phenyl, or
Phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, oxazolyl, furyl, imidazolyl, pyridazolyl or pyrimidyl, the ring systems listed under R 20 optionally being substituted up to 2 times identically or differently by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy or phenyl are,
or
R 20 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, optionally by phenoxy, benzyloxy, carboxyl, fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl each having up to 4 carbon atoms or by pyridyl, thienyl, furyl or pyrimidyl is substituted,
or
R 20 represents a radical of the formula -NR 23 R 24 ,
wherein
R 23 and R 24 are identical or different and are hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholine bonded via N,
R 21 and R 22 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and their stereoisomers and salts.
A für Reste der Formeln
oder
steht,
worin
D, D' und D'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten,
E und E' gleich oder verschieden sind und die -CH2-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -SO oder -SO2 bedeuten,
L ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der For mel -NR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis mehrfach durch Methoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein können,
R2 und R3, R4 und R5, R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam Gruppen der Formel =O, =CH2 oder =CHR14 bilden,
worin
R14 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Fluor, Chlor, oder durch Methoxy substituiert sind,
R6, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
einen Rest der Formel -CO-R15 bedeuten,
worin
R15 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl, Pyrimidyl oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeu tet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl sub stituiert ist, wobei die unter R15 aufgeführten Ring systeme gegebenenfalls ein- bis mehrfach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlen stoffatomen substituiert sind,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR16, -O-SO2-R17 oder -NR18R19 steht,
worin
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeutet,
R18 und R19 Wasserstoff bedeuten,
oder
R18 Wasserstoff bedeutet,
und
R19 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R20 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R20 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl sub stituiert sind,
oder
R20 geradkettiges verzweigtes Alkyl mit bis 3 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R20 einen Rest der Formel -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N gebundenes Morpholin substituiert ist,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Stereoisomere und Salze.3. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
A for residues of the formulas
or
stands,
wherein
D, D 'and D''are the same or different and are hydrogen,
E and E 'are identical or different and denote the -CH 2 group, an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula -SO or -SO 2 ,
L represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula -NR 13 ,
wherein
R 13 denotes hydrogen, hydroxy or straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms,
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are identical or different and denote hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn can be substituted one or more times by methoxy, fluorine or chlorine,
R 2 and R 3 , R 4 and R 5 , R 7 and R 8 and / or R 9 and R 10 together form groups of the formula = O, = CH 2 or = CHR 14 ,
wherein
R 14 denotes phenyl or pyridyl, the ring systems optionally being substituted one to more times by fluorine, chlorine or by methoxy,
R 6 , R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen straight-chain or branched alkyl or alkoxycarbonyl each having up to 3 carbon atoms, or
represent a radical of the formula -CO-R 15 ,
wherein
R 15 is phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, furyl, imidazolyl, pyridazolyl, pyrimidyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, the ring systems listed under R 15 optionally one or more times the same or different are substituted by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, nitro, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
R 1 represents azido or a radical of the formula -OR 16 , -O-SO 2 -R 17 or -NR 18 R 19 ,
wherein
R 16 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 3 carbon atoms,
R 17 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl,
R 18 and R 19 are hydrogen,
or
R 18 means hydrogen,
and
R 19 is a radical of the formula
means
wherein
Q represents an oxygen or sulfur atom,
R 20 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, or
R 20 denotes cyclopropyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cyclobutyl or cyclohexyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine or phenyl, or
Phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, oxazolyl, furyl, imidazolyl, pyridazolyl or pyrimidyl means, the ring systems listed under R 20 optionally up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy or phenyl sub are established
or
R 20 denotes straight-chain branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by phenoxy, benzyloxy, carboxyl, fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl each having up to 3 carbon atoms or by pyridyl, thienyl, furyl or pyrimidyl ,
or
R 20 represents a radical of the formula -NR 23 R 24 ,
wherein
R 23 and R 24 are identical or different and are hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholine bonded via N,
R 21 and R 22 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and their stereoisomers and salts.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19802239A DE19802239A1 (en) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | New oxazolidinone derivatives useful as antimicrobial agents against Gram-positive and some Gram-negative bacteria, mycobacteria, etc. |
PCT/EP1999/000096 WO1999037641A1 (en) | 1998-01-22 | 1999-01-09 | Novel bicyclene-substituted oxazolidinones |
JP2000528563A JP2002501065A (en) | 1998-01-22 | 1999-01-09 | New bicyclic substituted oxazolidinones |
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EP99906112A EP1049692A1 (en) | 1998-01-22 | 1999-01-09 | Novel bicyclene-substituted oxazolidinones |
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DE19802239A DE19802239A1 (en) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | New oxazolidinone derivatives useful as antimicrobial agents against Gram-positive and some Gram-negative bacteria, mycobacteria, etc. |
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