DE19805117A1 - New oxazolidinones with azole-containing tricycles - Google Patents
New oxazolidinones with azole-containing tricyclesInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Arzneimittel.The present invention relates to new oxazolidinones with azole-containing tricycles, Processes for their production and their use as pharmaceuticals, in particular as an antibacterial drug.
Aus den Publikationen US-5 254 577, US-4 705 799, EP-311 090, EP-312 000 und C.H. Park et al., J. Med. Chem. 35 1156 (1992) sind N-Aryloxazolidinone mit antibakterieller Wirkung bekannt. Außerdem sind 3-(Stickstoff-substituierte)phenyl-5- beta-amidomethyloxazolidin-2-one aus der EP-609 905-A1 sowie Oxazolidinone mit 4-Azolylphenylresten aus WO 96/23 788 und WO 97/31917 bekannt.From publications US-5 254 577, US-4 705 799, EP-311 090, EP-312 000 and C.H. Park et al., J. Med. Chem. 35 1156 (1992) are N-aryloxazolidinones with antibacterial effect known. In addition, 3- (nitrogen-substituted) phenyl-5- beta-amidomethyloxazolidin-2-one from EP-609 905-A1 and oxazolidinones with 4-Azolylphenylreste known from WO 96/23 788 and WO 97/31917.
Ferner sind in der EP-609 441 und EP-657 440 Oxazolidinonderivate mit einer Mono aminoxidase-inhibitorischen Wirkung und in der EP-645 376 mit Wirkung als Adhä sionsrezeptor-Antagonisten publiziert.Furthermore, EP-609 441 and EP-657 440 contain oxazolidinone derivatives with a mono amine oxidase inhibitory effect and in EP-645 376 with effect as Adhä ion receptor antagonists published.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen der
allgemeinen Formel (I)
The present invention relates to new oxazolidinones with azole-containing tricycles of the general formula (I)
in welcher
A für Reste der Formeln
in which
A for residues of the formulas
oder
or
steht,
worin
R2, R2' und R2'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen
bedeuten,
D, D' und D'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen
Rest der Formel CR3 bedeuten,
worin
R3 Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, geradkettiges
oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder
einen Rest der Formel -NR4R5 bedeutet,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl
mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder geradketti
ges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu
6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E, E' und E'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen
Rest der Formel CR6 bedeuten,
worin
R6 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano oder Halogen be
deutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff
atomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hy
droxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N
und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis
zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy,
Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh
lenstoffatomen oder Trifluormethyl substituiert sind, oder
R6 Reste der Formeln O-R7, -CO-R8 oder -NR9R10 bedeutet,
worin
R7 Wasserstoff, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffato
men, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen
oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R8 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl
oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen
aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen
aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
oder
R8 eine Gruppe der Formel -NR11R12 bedeutet,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasser
stoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al
kyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Benzyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gerad
kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen
stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CO2R13 oder
-CM-NR14R15 bedeuten,
worin
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl be
deutet,
M ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und die oben
angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R9 Wasserstoff bedeutet
und
R10 einen Rest der Formel
stands,
wherein
R 2 , R 2 'and R 2 ''are the same or different and are hydrogen or halogen,
D, D 'and D''are the same or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 3 ,
wherein
R 3 is hydrogen, trifluoromethyl, halogen, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms or a radical of the formula -NR 4 R 5 ,
wherein
R 4 and R 5 are identical or different and denote hydrogen, aryl having 6 to 10 carbon atoms, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
E, E 'and E''are the same or different and represent a nitrogen atom or a radical of the formula CR 6 ,
wherein
R 6 means hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano or halogen, or
straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl, which are optionally substituted by Hy droxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, or
Aryl with 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means, where the ring systems optionally up to 3 times the same or different by halogen, hydroxy, nitro, straight-chain or branched alkyl are substituted with up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, or
R 6 denotes radicals of the formulas OR 7 , -CO-R 8 or -NR 9 R 10 ,
wherein
R 7 is hydrogen, benzoyl, straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms, benzyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
R 8 is hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, benzyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
or
R 8 represents a group of the formula -NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen, aryl having 6 to 10 carbon atoms, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R 9 and R 10 are identical or different and are hydrogen, benzyl, aryl having 6 to 10 carbon atoms, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or a group of the formula -CO 2 R 13 or -CM-NR 14 R 15 mean,
wherein
R 13 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl or phenyl,
M represents an oxygen or sulfur atom,
R 14 and R 15 are identical or different and have the meaning of R 4 and R 5 given above,
or
R 9 means hydrogen
and
R 10 is a radical of the formula
bedeutet,
worin
R16 und R16' gleich oder verschieden sind und Wasser
stoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R1 und R18 gleich oder verschieden sind und gerad
kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeu
ten,
L, L' und L'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen
Rest der Formel CR19 bedeuten,
worin
R19 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Halogen oder ge
radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff
atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder durch
einen Rest der Formel -OR20 substituiert ist,
worin
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlen
stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R19 Reste der Formeln -OR21, -COR22 oder -NR23R24 bedeutet,
worin
R21 Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ben
zyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl
mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R22 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat und mit die
ser gleich oder verschieden ist,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5
haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder
R23 Wasserstoff bedeutet
und
R24 Cyano oder einen Rest der Formel -CO-NR25R26 oder
-CS-NR27R28 bedeutet,
worin
R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und
die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5
haben,
oder
R23 und R24 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-
gliedrigen, gesättigten Hetero-cyclus bilden, der noch
ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S, O oder einen
Rest der Formel -NH enthalten kann,
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Reste der Formeln SO2, SO,
C=O oder CR29R30 bedeutet,
worin
R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halo
gen bedeuten,
T einen Rest der Formel CR31R32 bedeutet,
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen,
Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy
mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeu
ten,
oder
R31 und R32 gemeinsam Reste der Formeln =O, =S,
means
wherein
R 16 and R 16 'are identical or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or benzyl,
R 1 and R 18 are identical or different and mean straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl,
L, L 'and L''are the same or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 19 ,
wherein
R 19 denotes hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, halogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or by a radical of the formula -OR 20 ,
wherein
R 20 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or benzyl,
or
R 19 denotes radicals of the formulas -OR 21 , -COR 22 or -NR 23 R 24 ,
wherein
R 21 denotes hydrogen, aryl having 6 to 10 carbon atoms, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
R 22 has the meaning of R 8 given above and with which the water is identical or different,
R 23 and R 24 have the meaning of R 4 and R 5 given above and are identical or different with these,
or
R 23 means hydrogen
and
R 24 is cyano or a radical of the formula -CO-NR 25 R 26 or -CS-NR 27 R 28 ,
wherein
R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and have the meaning of R 4 and R 5 given above,
or
R 23 and R 24 together with the nitrogen atom form a 5- to 6-membered, saturated heterocycle which may also contain a further hetero atom from the series S, O or a radical of the formula -NH,
Q represents an oxygen or sulfur atom or radicals of the formulas SO 2 , SO, C = O or CR 29 R 30 ,
wherein
R 29 and R 30 are the same or different and are hydrogen or halo,
T represents a radical of the formula CR 31 R 32 ,
wherein
R 31 and R 32 are the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxyl, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms or benzyloxy,
or
R 31 and R 32 together are residues of the formulas = O, = S,
bilden,
worin
R33 und R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh
lenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
oder
R33 und R34 gemeinsam einen 3- bis 6-gliedrigen, gesättigten
oder partiell ungesättigten Carbo-cyclus bilden,
und
R35 Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweig
tes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff
atomen bedeutet,
V ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der Formel SO
oder SO2 bedeutet,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder
Reste der Formeln C=O, C=S, SO, SO2, NR36 oder CR37R38 bedeutet,
worin
R36 die oben angegebene Bedeutung von R35 hat und mit dieser
gleich oder verschieden ist,
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen,
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff
atomen oder Benzyl bedeuten,
oder
R37 Wasserstoff bedeutet
und
R38 einen Rest der Formel -OR39 bedeutet,
worin
R39 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Ben
zyl bedeutet,
Y einen Rest der Formel C=O oder -CR40R41 bedeutet,
worin
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen,
Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R40 Wasserstoff bedeutet
und
R41 Hydroxy, Benzyloxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alk
oxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR42, -O-SO2-R43 oder -NR44R45
steht,
worin
R42 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeutet,
R43 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
oder Phenyl bedeutet,
R44 und R45Wasserstoff bedeuten,
oder
R44 Wasserstoff bedeutet,
und
R45 einen Rest der Formel
form,
wherein
R 33 and R 34 are identical or different and denote hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl,
or
R 33 and R 34 together form a 3- to 6-membered, saturated or partially unsaturated carbocycle,
and
R 35 denotes hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl, each having up to 6 carbon atoms,
V represents an oxygen atom, a sulfur atom or a radical of the formula SO or SO 2 ,
W represents an oxygen or sulfur atom, or radicals of the formulas C = O, C = S, SO, SO 2 , NR 36 or CR 37 R 38 ,
wherein
R 36 has the meaning of R 35 given above and is the same or different with this,
R 37 and R 38 are identical or different and are hydrogen, halogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl,
or
R 37 means hydrogen
and
R 38 represents a radical of the formula -OR 39 ,
wherein
R 39 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms or benzyl,
Y represents a radical of the formula C = O or -CR 40 R 41 ,
wherein
R 40 and R 41 are identical or different and denote hydrogen, halogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
or
R 40 means hydrogen
and
R 41 is hydroxy, benzyloxy or straight-chain or branched alkoxy with up to 6 carbon atoms,
R 1 represents azido or a radical of the formula -OR 42 , -O-SO 2 -R 43 or -NR 44 R 45 ,
wherein
R 42 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms,
R 43 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl,
R 44 and R 45 are hydrogen,
or
R 44 means hydrogen,
and
R 45 is a radical of the formula
oder -P(O)(OR47)(OR48) bedeutet,
worin
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen
stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gege
benenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlen
stoffatomen substutiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-glie
drigen gesättigten oder aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei
die unter R46 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-
fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro,
Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff
atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyl
oxy, Carboxyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff
atomen oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen Heterocylcus aus
der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
oder
R46 einen Rest der Formel -NR49R50 bedeutet,
worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al
kyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gege
benenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substi
tuiert ist,
R47 und R48 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad
kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
und deren Salze und N-Oxide.or -P (O) (OR 47 ) (OR 48 ) means
wherein
Z represents an oxygen or sulfur atom,
R 46 means straight-chain or branched alkoxy with up to 8 carbon atoms or trifluoromethyl, or
Cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms means which is optionally substituted by halogen or aryl having 6 to 10 carbon atoms, or
Aryl with 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 6-glazed saturated or aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means, the ring systems listed under R 46 optionally being up to 2 times the same or are differently substituted by halogen, cyano, nitro, hydroxy or phenyl,
or
R 46 means straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, optionally by phenoxy, benzyl oxy, carboxyl, halogen or straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl each having up to 6 carbon atoms or by a 5- to 6-membered heterocylcus the series S, N and / or O is substituted,
or
R 46 represents a radical of the formula -NR 49 R 50 ,
wherein
R 49 and R 50 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholine bound via N,
R 47 and R 48 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and their salts and N-oxides.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racem formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereo isomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms either like image and mirror image (enantiomers), or which are not like image and Mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both Enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. The racem Like the diastereomers, they can be shaped into stereo in a known manner Separate the isomeric constituents.
Folgendes Formelschema veranschaulicht die entsprechend gekennzeichneten Schreib
weisen für enantiomerenreine und racemische Formen:
The following formula shows the correspondingly marked notation for enantiomerically pure and racemic forms:
Im Rahmen der Erfindung kann das Oxazolidingerüst über die im folgenden Schema
mit 2 bis 3 bezifferten Positionen angebunden werden:
In the context of the invention, the oxazolidine skeleton can be attached via the positions numbered 2 to 3 in the following scheme:
zum Beispiel
for example
Besonders bevorzugt wird das Oxazolidinongerüst in der Position 3 angebunden.The oxazolidinone skeleton is particularly preferably attached in position 3.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfone be acids. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, bromine hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfone acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, Propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or Benzoic acid.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organi schen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl-piperidin.Salts which can be mentioned are salts with conventional bases, for example Alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth salts (e.g. calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organi amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, Procain, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or Methyl piperidine.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclo hexanring. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 Carbon atoms. Cyclopropyl, cyclopentane and cyclo are preferred hexane ring. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl called.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffato men. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms men. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy.In the context of the invention, alkoxy represents a straight-chain or branched Alkoxy radical with 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or is preferred branched lower alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms. For example called: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n- Hexoxy.
Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver zweigter Niedrigacylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Acylreste sind Acetyl und Propionyl.In the context of the invention, acyl stands for a straight-chain or branched Acyl radical with 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or ver is preferred branched lower acyl radical with 1 to 4 carbon atoms. Preferred acyl radicals are Acetyl and propionyl.
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver zweigter Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohleristoffatomen. Beispielsweise seien ge nannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.In the context of the invention, alkyl represents a straight-chain or branched Alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or ver is preferred branched lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms. For example, be ge named: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen 5- bis 7-gliedrigen aromati schen Ring, der als Heteroatome bis zu 3 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stick stoffatome enthalten kann. Beispielsweise werden genannt: Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl. Bevorzugt sind Pyrrolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Oxazolyl. Heterocycle in the context of the invention represents a 5- to 7-membered aromati ring, which as heteroatoms contains up to 3 oxygen, sulfur and / or stick can contain atoms. Examples include: pyrrolyl, imidazolyl, Furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl or Pyrazinyl. Pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, furyl, thienyl, isothiazolyl, Thiazolyl, isoxazolyl and oxazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger, gesättigter Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für einen Morpholinyl-, Piperidinyl- und Pyrrolidinylring. Bevorzugt ist ein Morpholinylring.A 5- to 6-membered, saturated heterocycle is within the scope of the invention for example for a morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl ring. Is preferred a morpholinyl ring.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln
Compounds of the general formula (I) are preferred
in which
A for residues of the formulas
oder
or
steht,
worin
R2, R2' und R2'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor be
deuten,
D, D' und D'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen
Rest der Formel CR3 bedeuten,
worin
R3 Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, geradketti
ges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
E, E' und E'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen
Rest der Formel CR6 bedeuten,
worin
R6 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor oder Chlor
bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff
atomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hy
droxy substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder
Furyl bedeutet,
oder
R6 Reste der Formeln O-R7, -CO-R3 oder -NR9R10 bedeutet,
worin
R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl
oder Phenyl bedeutet,
R8 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl
oder Phenyl bedeutet, oder
R8 eine Gruppe der Formel -NR11R12 bedeutet,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasser
stoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato
men bedeuten,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ben
zyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der For
mel -CO2R13 bedeuten,
worin
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl be
deutet,
L, L' und L'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen
Rest der Formel CR19 bedeuten,
worin
R19 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff
atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder durch
einen Rest der Formel -OR20 substituiert ist,
worin
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeu
tet,
oder
R19 Reste der Formeln -OR21, -COR22 oder -NR23R24 bedeutet,
worin
R21 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Koh
lenstoffatomen bedeutet,
R22 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat und mit die
ser gleich oder verschieden ist,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5
haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder
R23 und R24 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperi
dinyl- oder Morpholinylring bilden,
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Reste der Formeln SO2, C=O
oder CR29R30 bedeutet,
worin
R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor
bedeuten,
T einen Rest der Formel CR31R32 bedeutet,
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Hy
droxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit
jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R31 und R32 gemeinsam Reste der Formeln =O oder =S bilden,
V ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der Formel SO2
bedeutet,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder
Reste der Formel C=O, C=S, SO, SO2, NR36 oder CR37R38 bedeutet,
worin
R36 Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor,
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff
atomen oder Benzyl bedeuten,
Y einen Rest der Formel C=O oder CR40R41 bedeutet,
worin
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor,
Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeuten,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR42, -O-SO2-R43 oder -NR44R45
steht,
worin
R42 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeutet,
R43 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
oder Phenyl bedeutet,
R44 und R45 Wasserstoff bedeuten,
oder
R44 Wasserstoff bedeutet,
und
R45 einen Rest der Formel
stands,
wherein
R 2 , R 2 'and R 2 ''are the same or different and are hydrogen or fluorine,
D, D 'and D''are the same or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 3 ,
wherein
R 3 denotes hydrogen, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms,
E, E 'and E''are the same or different and represent a nitrogen atom or a radical of the formula CR 6 ,
wherein
R 6 is hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, fluorine or chlorine, or
straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or benzyl, which are optionally substituted by Hy droxy, or
Represents phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thienyl or furyl,
or
R 6 denotes radicals of the formulas OR 7 , -CO-R 3 or -NR 9 R 10 ,
wherein
R 7 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl,
R 8 is hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl, or
R 8 represents a group of the formula -NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen, benzyl, phenyl, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or a group of the formula -CO 2 R 13 ,
wherein
R 13 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl,
L, L 'and L''are the same or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 19 ,
wherein
R 19 denotes hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, fluorine, chlorine or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or by a radical of the formula -OR 20 ,
wherein
R 20 means hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, phenyl or benzyl,
or
R 19 denotes radicals of the formulas -OR 21 , -COR 22 or -NR 23 R 24 ,
wherein
R 21 denotes hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms,
R 22 has the meaning of R 8 given above and with which the water is identical or different,
R 23 and R 24 have the meaning of R 4 and R 5 given above and are identical or different with these,
or
R 23 and R 24 together with the nitrogen atom form a piperidinyl or morpholinyl ring,
Q represents an oxygen or sulfur atom or radicals of the formulas SO 2 , C = O or CR 29 R 30 ,
wherein
R 29 and R 30 are the same or different and are hydrogen or fluorine,
T represents a radical of the formula CR 31 R 32 ,
wherein
R 31 and R 32 are the same or different and are hydrogen, fluorine, hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
or
R 31 and R 32 together form radicals of the formulas = O or = S,
V represents an oxygen atom, a sulfur atom or a radical of the formula SO 2 ,
W represents an oxygen or sulfur atom, or radicals of the formula C = O, C = S, SO, SO 2 , NR 36 or CR 37 R 38 ,
wherein
R 36 denotes hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms,
R 37 and R 38 are the same or different and are hydrogen, fluorine, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or benzyl,
Y represents a radical of the formula C = O or CR 40 R 41 ,
wherein
R 40 and R 41 are the same or different and are hydrogen, fluorine, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 1 represents azido or a radical of the formula -OR 42 , -O-SO 2 -R 43 or -NR 44 R 45 ,
wherein
R 42 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms,
R 43 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl,
R 44 and R 45 are hydrogen,
or
R 44 means hydrogen,
and
R 45 is a radical of the formula
oder -P(O)(OR47)(OR48) bedeutet,
worin
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen
stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclo
hexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phe
nyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl,
Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R46 auf
geführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder
verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy
oder Phenyl substituiert sind,
oder
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen
stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Ben
zyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder
verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder
Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R46 einen Rest der Formel -NR49R50 bedeutet,
worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phe
nyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebe
nenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substitu
iert ist,
R47 und R48 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad
kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
und deren Salze und N-Oxide.or -P (O) (OR 47 ) (OR 48 ) means
wherein
Z represents an oxygen or sulfur atom,
R 46 means straight-chain or branched alkoxy with up to 6 carbon atoms or trifluoromethyl, or
Cyclopropyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cyclobutyl or cyclo hexyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine or phenyl, or
Phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, oxazolyl, furyl, imidazolyl, pyridazolyl or pyrimidyl, the ring systems listed under R 46 optionally up to 2 times identical or different by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy or phenyl are substituted,
or
R 46 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, optionally by phenoxy, benzyloxy, carboxyl, fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl each having up to 4 carbon atoms or by pyridyl, thienyl, furyl or Pyrimidyl is substituted,
or
R 46 represents a radical of the formula -NR 49 R 50 ,
wherein
R 49 and R 50 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholine bonded via N,
R 47 and R 48 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and their salts and N-oxides.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Reste der Formeln
Compounds of the general formula (I) are particularly preferred
in which
A for residues of the formulas
oder
or
steht,
worin
R2, R2' und R2'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor
bedeuten,
D, D' und D'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen
Rest der Formel CR3 bedeuten,
worin
R3 Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, geradket
tiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
E, E' und E'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen
Rest der Formel CR6 bedeuten,
worin
R6 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, gerad
kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy sub
stituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder
Furyl bedeutet,
R6 Reste der Formeln O-R7, -CO-R8 oder -NR9R10 bedeutet,
worin
R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl
oder Phenyl bedeutet
R8 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl
oder Phenyl bedeutet, oder
R 8 eine Gruppe der Formel -NR11R12 bedeutet,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Was
serstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff
atomen bedeuten,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ben
zyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der For
mel -CO2R13 bedeuten,
worin
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl be
deutet,
L, L' und L'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen
Rest der Formel CR19 bedeuten,
worin
R19 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen
stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder
durch einen Rest der Formel -OR20 substituiert ist,
worin
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeu
tet,
oder
R19 Reste der Formeln -OR21, -COR22 oder -NR23R24 bedeutet,
worin
R21 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Koh
lenstoffatomen bedeutet,
R22 die oben angegebene Bedeutung von R3 hat und mit
dieser gleich oder verschieden ist,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5
haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Reste der Formeln SO2, C=O
oder CR29R30 bedeutet,
worin
R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor
bedeuten,
T einen Rest der Formel -CR31R32 bedeutet,
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor,
Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy
mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R31 und R32 gemeinsam Reste der Formeln =O oder =S bilden,
V ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der Formel SO2
bedeutet,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder
Reste der Formel C=O, C=S, SO, SO2, -NR36 oder -CR37R38 bedeutet,
worin
R36 Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor,
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff
atomen oder Benzyl bedeuten,
Y einen Rest der Formel C=O oder -CR40R41 bedeutet,
worin
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor,
Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen bedeuten,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR42, -O-SO2-R43 oder -NR44R45
steht,
worin
R42 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen bedeutet,
R43 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
oder Phenyl bedeutet,
R44 und R45 Wasserstoff bedeuten,
oder
R44 Wasserstoff bedeutet,
und
R45 einen Rest der Formel
stands,
wherein
R 2 , R 2 'and R 2 ''are the same or different and are hydrogen or fluorine,
D, D 'and D''are the same or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 3 ,
wherein
R 3 denotes hydrogen, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms,
E, E 'and E''are the same or different and represent a nitrogen atom or a radical of the formula CR 6 ,
wherein
R 6 is hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or benzyl, which are optionally substituted by hydroxy, or
Represents phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thienyl or furyl,
R 6 denotes radicals of the formulas OR 7 , -CO-R 8 or -NR 9 R 10 ,
wherein
R 7 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl
R 8 is hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms, benzyl or phenyl, or
R 8 represents a group of the formula -NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 9 and R 10 are identical or different and are hydrogen, benzyl, phenyl, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or a group of the formula -CO 2 R 13 ,
wherein
R 13 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, benzyl or phenyl,
L, L 'and L''are the same or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 19 ,
wherein
R 19 is hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, fluorine, chlorine or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or by a radical of the formula -OR 20 ,
wherein
R 20 means hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, phenyl or benzyl,
or
R 19 denotes radicals of the formulas -OR 21 , -COR 22 or -NR 23 R 24 ,
wherein
R 21 denotes hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 3 carbon atoms,
R 22 has the meaning of R 3 given above and is the same or different with this,
R 23 and R 24 have the meaning of R 4 and R 5 given above and are identical or different with this,
Q represents an oxygen or sulfur atom or radicals of the formulas SO 2 , C = O or CR 29 R 30 ,
wherein
R 29 and R 30 are the same or different and are hydrogen or fluorine,
T represents a radical of the formula -CR 31 R 32 ,
wherein
R 31 and R 32 are identical or different and denote hydrogen, fluorine, hydroxyl, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
or
R 31 and R 32 together form radicals of the formulas = O or = S,
V represents an oxygen atom, a sulfur atom or a radical of the formula SO 2 ,
W represents an oxygen or sulfur atom, or radicals of the formula C = O, C = S, SO, SO 2 , -NR 36 or -CR 37 R 38 ,
wherein
R 36 denotes hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 3 carbon atoms,
R 37 and R 38 are identical or different and denote hydrogen, fluorine, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or benzyl,
Y represents a radical of the formula C = O or -CR 40 R 41 ,
wherein
R 40 and R 41 are identical or different and are hydrogen, fluorine, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 1 represents azido or a radical of the formula -OR 42 , -O-SO 2 -R 43 or -NR 44 R 45 ,
wherein
R 42 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 3 carbon atoms,
R 43 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl,
R 44 and R 45 are hydrogen,
or
R 44 means hydrogen,
and
R 45 is a radical of the formula
bedeutet,
worin
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
und
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen
stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclo
hexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phe
nyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl,
Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R46 auf
geführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder
verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy
oder Phenyl substituiert sind,
oder
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff
atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyl
oxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder ver
zweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Koh
lenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyri
midyl substituiert ist,
oder
R46 einen Rest der Formel NR49R50 bedeutet,
worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al
kyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gege
benenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substi
tuiert ist,
und deren Salze und N-Oxide.means
wherein
Z represents an oxygen or sulfur atom,
and
R 46 means straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, or
Cyclopropyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cyclobutyl or cyclo hexyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine or phenyl, or
Phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, oxazolyl, furyl, imidazolyl, pyridazolyl or pyrimidyl, the ring systems listed under R 46 optionally up to 2 times identical or different by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy or phenyl are substituted,
or
R 46 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which may optionally be phenoxy, benzyl oxy, carboxyl, fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl each having up to 3 carbon atoms or by pyridyl, thienyl, Furyl or pyrimidyl is substituted,
or
R 46 represents a radical of the formula NR 49 R 50 ,
wherein
R 49 and R 50 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholine bound via N,
and their salts and N-oxides.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln
Compounds of the general formula (I) are very particularly preferred,
in which
A for residues of the formulas
oder
or
steht,
worin
n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R2, R2' und R2'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor
bedeuten,
R3 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder für Methyl
stehen,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl oder gerad
kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit je
weils bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R36 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
und
R1 für einen Rest der Formel -NH-R45 steht,
worin
R45 einen Rest der Formel
stands,
wherein
n represents a number 0, 1 or 2,
R 2 , R 2 'and R 2 ''are the same or different and are hydrogen or fluorine,
R 3 and R 19 are the same or different and are hydrogen or methyl,
R 6 represents hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, phenyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxycarbonyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
R 36 denotes hydrogen or methyl,
and
R 1 represents a radical of the formula -NH-R 45 ,
wherein
R 45 is a radical of the formula
bedeutet,
worin
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
und
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen
stoffatomen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff
atomen bedeutet, oder
einen Rest der Formel -NR49R50 bedeutet,
worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh
lenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.means
wherein
Z represents an oxygen or sulfur atom,
and
R 46 means straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms, or
straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, or
represents a radical of the formula -NR 49 R 50 ,
wherein
R 49 and R 50 are identical or different and denote hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and their salts.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
In addition, a process for the preparation of the compounds according to the invention of the general formula (I) was found, characterized in that
[A] compounds of the general formula (II)
A-NO2 (II)
A-NO 2 (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst durch eine Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in which
A has the meaning given above,
first by a reduction in the compounds of the general formula (III)
A-NH2 (III)
A-NH 2 (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
in einem nächsten Schritt mit Chlorameisensäurebenzylester die Verbindungen der all
gemeinen Formel (IV)
in which
A has the meaning given above,
convicted,
in a next step with benzyl chloroformate, the compounds of the general formula (IV)
A-NH-CO2-CH2-C6H5 (IV)
A-NH-CO 2 -CH 2 -C 6 H 5 (IV)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und abschließend mit Basen in inerten Lösemitteln und nachfolgender Umsetzung mit
(R)-(-)-Glycidylbutyrat die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in which
A has the meaning given above,
manufactures,
and finally with bases in inert solvents and subsequent reaction with (R) - (-) - glycidyl butyrate the compounds of the general formula (Ia)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und/oder
[B] durch Umsetzung mit (C1-C6)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in
inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
in which
A has the meaning given above,
manufactures,
and or
[B] by reaction with (C 1 -C 6 ) alkyl or phenylsulfonic acid chlorides in inert solvents and in the presence of a base in the corresponding compounds of the general formula (Ib)
in welcher
A und R43 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel
(Ic)
in which
A and R 43 have the meaning given above,
convicted,
then the azides of the general formula (Ic) with sodium azide in inert solvents
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C1-C4-O)3-P oder Ph3P, vorzugs
weise (CH3O)3P in inerten Lösemitteln, und mit Säuren oder durch katalytische
Hydrierung in die Amine der allgemeinen Formel (Id)
in which
A has the meaning given above,
manufactures,
in a further step by reaction with (C 1 -C 4 -O) 3 -P or Ph 3 P, preferably (CH 3 O) 3 P in inert solvents, and with acids or by catalytic hydrogenation into the amines of the general formula (Id)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid, Acetylchlorid oder anderen Acylierungs
mitteln der allgemeinen Formel (V)
in which
A has the meaning given above,
convicted,
and by reaction with acetic anhydride, acetyl chloride or other acylating agents of the general formula (V)
Y-CO-R46 (V)
Y-CO-R 46 (V)
in welcher
R46 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Y für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR48 steht,
in Gegenwart einer Base in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen
Formel (Ie)
in which
R 46 has the meaning given above
and
Y represents halogen, preferably chlorine or the radical -OCOR 48 ,
in the presence of a base in inert solvents, the compounds of the general formula (Ie)
in welcher
A und R46 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder
[C] im Fall R1 = -NH-CO-R46
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) direkt mit enantiomerenreinen oder race
mischen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in which
A and R 46 have the meaning given above,
manufactures,
or
[C] in case R 1 = -NH-CO-R 46
Compounds of the general formula (III) directly with enantiomerically pure or race-mixing compounds of the general formula (VI)
in welcher
R46 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Hilfsmittels zu enantiomerenreinen
oder racemischen, substituierten Hydroxy-Amiden umsetzt, die mit Carbonyl-diimid
azol in inerten Lösemitteln zu enantiomerenreinen oder racemischen Verbindungen
der allgemeinen Formel (Ie) cyclisiert werden,
oder
[D] im Fall der Imidazobenzthiazole
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in which
R 46 has the meaning given above,
in inert solvents and in the presence of an auxiliary to give enantiomerically pure or racemic, substituted hydroxyamides which are cyclized with carbonyldiimide azole in inert solvents to give enantiomerically pure or racemic compounds of the general formula (Ie),
or
[D] in the case of imidazobenzothiazoles
Compounds of the general formula (VII)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R45' die oben angegebene Bedeutung von R45 hat und mit dieser gleich oder ver
schieden ist, vorzugsweise für Acetyl steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in which
R 2 has the meaning given above,
and
R 45 'has the meaning of R 45 given above and is the same or different with it, preferably represents acetyl,
with compounds of the general formula (VIII)
in welcher
R3 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R51 für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
in Alkoholen, vorzugsweise Ethanol, unter Rückfluß umsetzt,
und im Fall der S-Oxide eine Oxidation mit m-Chlorbenzoesäure anschließt
und gegebenenfalls eine Alkylierung nach üblichen Methoden durchführt.in which
R 3 and R 6 have the meaning given above,
and
R 51 represents halogen, preferably chlorine or bromine,
in alcohols, preferably ethanol, under reflux,
and in the case of the S-oxides, oxidation with m-chlorobenzoic acid follows and, if appropriate, alkylation is carried out by customary methods.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispiel
haft erläutert werden:
The processes according to the invention can be exemplified by the following formula schemes:
Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen oder Ammoniumformiat oder deren Gemischen mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, durchgeführt werden.The reductions can generally be carried out by hydrogen in water or in inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons or ammonium formate or mixtures thereof with catalysts such as Raney nickel, Palladium, palladium on charcoal or platinum or with hydrides or boranes in inert solvents, optionally in the presence of a catalyst become.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid oder Essigsäure. Eben so ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders be vorzugt ist Methanol.Suitable solvents are all inert organic solvents, which are under do not change the reaction conditions. These preferably include alcohols such as Methanol, ethanol, propanol or isopropanol or ethers such as diethyl ether, dioxane, Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether or amides such as hexamethylphosphoric triamide or dimethylformamide or acetic acid. Exactly it is possible to use mixtures of the solvents mentioned. Especially be methanol is preferred.
Die Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester erfolgt in einer der oben aufgeführ ten Ether, vorzugsweise mit Tetrahydrofuran.The reaction with benzyl chloroformate is carried out in one of the above ten ether, preferably with tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich im allgemeinen Natriumhydrogencarbonat, Natriummethanolat, Hydrazinhydrat, Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat. Bevorzugt ist Natriumhydro gencarbonat.Suitable bases are generally sodium hydrogen carbonate, sodium methoxide, Hydrazine hydrate, potassium carbonate or cesium carbonate. Sodium hydro is preferred gene carbonate.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), eingesetzt.The base is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol based on 1 mol of the compounds of general formula (III) used.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +30°C, vorzugsweise bei 0°C.The reaction is generally carried out in a temperature range from -30 ° C to + 30 ° C, preferably at 0 ° C.
Die Cyclisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise in Tetrahydrofuran.The cyclization to give compounds of the general formula (Ia) is generally carried out in one of the ethers listed above, preferably in tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich für diesen Schritt im allgemeinen Lithiumalkylverbindungen oder Lithium-N-silylamide, wie beispielsweise n-Butyllithium, Lithiumdiiso-propyl amid oder Lithium-bistrimethylsilylamid, vorzugsweise Lithium-bis-trimethylsilylamid oder n-Butyllithium.Lithium alkyl compounds are generally suitable as bases for this step or lithium-N-silylamides, such as, for example, n-butyllithium, lithium diisopropyl amide or lithium bistrimethylsilylamide, preferably lithium bis-trimethylsilylamide or n-butyllithium.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), eingesetzt.The base is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol based on 1 mol of the compounds of general formula (IV) used.
Im allgemeinen wird in einem Temperaturbereich von -78°C bis -50°C, vorzugsweise bei -78°C gearbeitet. Generally, in a temperature range of -78 ° C to -50 ° C, is preferred worked at -78 ° C.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrig tem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normal druck.All reactions are generally normal, elevated or low pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally you work at normal pressure.
Als Lösemittel für das Verfahren [B] eignen sich die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder tert.-Butyl methylether oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Amide wie Dimethylform amid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essig ester oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetra chlorkohlenstoff oder Pyridin, Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso können Ge mische der genannten Lösemittel verwendet werden.Suitable solvents for process [B] are the customary solvents, which are do not change under the reaction conditions. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol or ethers such as diethyl ether, Dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or tert-butyl methyl ether or ketones such as acetone or butanone, or amides such as dimethyl form amide or hexamethyl-phosphoric acid triamide, or hydrocarbons such as hexane, Benzene, dichlorobenzene, xylene or toluene or dimethyl sulfoxide, acetonitrile, vinegar esters or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or tetra chlorinated carbon or pyridine, picoline or N-methylpiperidine. Likewise, Ge Mixtures of the solvents mentioned can be used.
Als Basen eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten für das Verfahren [B] die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Al kalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Alkalialkoholate wie beispiels weise Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder organische Amine wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Picolin, Pyridine oder N- Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-N-silylalkylamide, wie beispielsweise Lithium-N-(bis)triphenysilylamid oder Lithiumalkyle wie n-Butyllithium.Depending on the individual process steps, the bases are suitable for the Method [B] the usual inorganic or organic bases. This includes preferably alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or Al potash carbonates such as sodium or potassium carbonate or alkali alcoholates such as as sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanol or organic amines such as ethyldiisopropylamine, triethylamine, picoline, pyridine or N- Methylpiperidine, or amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide or Lithium-N-silylalkylamides, such as, for example, lithium-N- (bis) triphenysilylamide or Lithium alkyls such as n-butyllithium.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrig tem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normal druck.All reactions are generally normal, elevated or low pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally you work at normal pressure.
Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich die üblichen Lösemittel. Bevorzugt sind Dichlormethan und Chloroform für die Umsetzung mit dem Epoxid und THF für den Ringschluß. The usual solvents are suitable as solvents for process [C]. Prefers are dichloromethane and chloroform for reaction with the epoxy and THF for the ring closure.
Als Hilfsmittel zur Umsetzung mit dem Epoxid eignen sich schwachsaure Katalysato ren, z. B. Kieselgel oder Reaktionsführung unter Druck.Weakly acidic catalysts are suitable as auxiliaries for the reaction with the epoxy ren, e.g. B. silica gel or reaction under pressure.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diiso propylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3 -sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyl oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäuredi phenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Di cyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Bevorzugt ist Carbonyldiimidazol (CDI).Carbodiimides such as diiso are suitable as dehydration reagents propylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'- ethyl carbodiimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3 sulfonate or propane phosphoric anhydride or isobutyl chloroformate or benzotriazolyl oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexyfluorophosphate or phosphonic acid di phenylesteramide or methanesulfonic acid chloride, optionally in the presence of Bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or Di cyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide. Carbonyldiimidazole is preferred (CDI).
Im allgemeinen wird in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gearbeitet. Beim Ringschluß mit CDI liegt die Reaktions temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Tetrahydrofurans.In general, in a temperature range from -78 ° C to + 50 ° C, is preferred at room temperature. The reaction lies in ring closure with CDI temperature between room temperature and the boiling point of tetrahydrofuran.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrig tem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normal druck.All reactions are generally normal, elevated or low pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally you work at normal pressure.
Als Lösemittel für das Verfahren [D] eignen sich Alkohole wie beispielsweise Metha nol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol. Bevorzugt ist Ethanol.Alcohols such as metha are suitable as solvents for process [D] nol, ethanol, propanol or isopropanol. Ethanol is preferred.
Das Verfahren [D] erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C.Process [D] is generally carried out in a temperature range from -50 ° C to to the respective boiling point of the solvent, preferably from -20 ° C to + 90 ° C.
Die Oxidationen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Methylenchlorid mit Oxidationsmitteln wie beispielsweise Metachlor perbenzoesäure, Wasserstoffperoxid oder Peressigsäure, vorzugsweise mit Magne siummonoperoxyphthalinsalz in einem Temperaturbereich von 0°C bis 80°C, bevor zugt von 0°C bis 40°C. The oxidations generally take place in one of the solvents listed above, preferably in methylene chloride with oxidizing agents such as metachlor perbenzoic acid, hydrogen peroxide or peracetic acid, preferably with magne siummonoperoxyphthaline salt in a temperature range from 0 ° C to 80 ° C before moves from 0 ° C to 40 ° C.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasser stoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halo genkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Di chlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.Conventional organic solvents which are suitable as solvents for the alkylation are do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or hydrocarbon substances such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or halo hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, Di chlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene or ethyl acetate or triethylamine, Pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Prefers are dichloromethane, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck durch geführt.The alkylation is carried out in the solvents listed above at temperatures of 0 ° C to + 150 ° C, preferably at room temperature to + 100 ° C, at normal pressure guided.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind größtenteils bekannt oder als Species neu und können dann im Fall der 4H-Pyrrolo[1,2][1,4]-benzoxazine in Analo gie zu bekannten Publikationen M. Kato, Chem. Pharm. Bull. Jpn. 43, 1995, 1358-63, im Fall der substituierten oder unsubstituierten 4H-1,2,4-Triazolo[3,4-c][1,4] benzoxazinen zu den Publikationen L. Garanti, J, Het. Chem. 13, 1976, 1339-41; B.P. Medaer, Tetrahedron 52, 1996, 8813-26; B.P. Medaer, Tetrahedron 35, 1994, 9767-9776 und im Fall der 4H-Pyrazolo[5,1-c][1,4]benzoxazinen W.-D. Rudorf, J. Prakt. Chem. 329, 1987, 55-61 und 348; im Fall der 4H-Imidazo-[2,1-c][1,4]-benzoxazine in Analogie zu H. Bartsch, J. Het. Chem. 26, 1989, 205-7 hergestellt werden.Most of the compounds of the general formula (II) are known or known as Species new and can then in the case of 4H-pyrrolo [1,2] [1,4] benzoxazines in analo to known publications M. Kato, Chem. Pharm. Bull. Jpn. 43, 1995, 1358-63, in the case of substituted or unsubstituted 4H-1,2,4-triazolo [3,4-c] [1,4] benzoxazines to the publications L. Garanti, J, Het. Chem. 13, 1976, 1339-41; B.P. Medaer, Tetrahedron 52, 1996, 8813-26; B.P. Medaer, Tetrahedron 35, 1994, 9767-9776 and in the case of 4H-pyrazolo [5,1-c] [1,4] benzoxazines W.-D. Rudorf, J. Prakt. Chem. 329, 1987, 55-61 and 348; in the case of 4H-imidazo- [2,1-c] [1,4] -benzoxazines in Analogy to H. Bartsch, J. Het. Chem. 26, 1989, 205-7.
Im Fall der 4,5-Dihydro-imidazo[1,2-a]-chinolinen werden zunächst die entsprechen den Nitro-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-one durch Umsetzung mit Schwefelsäure und Kaliumnitrat bei -15°C in die 2-(2-Dimethoxyethylamino)-nitro-3 ,4-dihydrochinoline umgesetzt, in einem zweiten Schritt in Analogie zu der Publikation T. Jen, J. Med. Chem. 16, 1973, 633-7 mit Triethyloxonium-tetrafluorborat in Dichlormethan und Aminoacetaldehyd-dimethylacetat und abschließend mit Salzsäure versetzt. In the case of 4,5-dihydro-imidazo [1,2-a] quinolines, these will initially correspond the nitro-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one by reaction with sulfuric acid and Potassium nitrate at -15 ° C in the 2- (2-dimethoxyethylamino) nitro-3, 4-dihydroquinolines implemented, in a second step in analogy to the publication T. Jen, J. Med. Chem. 16, 1973, 633-7 with triethyloxonium tetrafluoroborate in dichloromethane and Aminoacetaldehyde dimethyl acetate and finally mixed with hydrochloric acid.
Außerdem können die Verbindungen hergestellt werden in Analogie zu Reaktionen, die beschrieben sind in Comprehensive Heterocyclic Chemistry (A.R. Katrizky) Vol. 3, Seiten 995-1037 und Vol. 5, Seiten 305-345, 631-639, 660-668, 882-890. Desweiteren sei auf folgende Handbuchserien verwiesen: The Chemistry of Hetero cyclic Compounds (A. Weissberger), Progress in Heterocyclic Chemistry (G.W. Gribble) und Advances in Heterocyclic Chemistry (A.R. Katrizky).In addition, the compounds can be prepared in analogy to reactions, which are described in Comprehensive Heterocyclic Chemistry (A.R. Katrizky) Vol. 3, pages 995-1037 and vol. 5, pages 305-345, 631-639, 660-668, 882-890. Please also refer to the following handbook series: The Chemistry of Hetero cyclic compounds (A. Weissberger), Progress in Heterocyclic Chemistry (G.W. Gribble) and Advances in Heterocyclic Chemistry (A.R. Katrizky).
Die Verbindung der Formel (IIa)
The compound of formula (IIa)
ist neu und kann hergestellt werden,
indem man zunächst durch Umsetzung von 2-Amino-5-nitrobenzylalkohol und Thio
harnstoff mit HBr unter Rückfluß und anschließender Alkalisch-Stellung 2-Amino-6-
nitro-4H-benz-1,3-thiazin herstellt, und abschließend durch Erhitzen mit Chlor
acetaldehydlösung das Imidazol aufbaut.is new and can be made
by first preparing 2-amino-6-nitro-4H-benz-1,3-thiazine by reacting 2-amino-5-nitrobenzyl alcohol and thio urea with HBr under reflux and then in the alkaline position, and finally by heating with chlorine acetaldehyde solution that builds up imidazole.
Der erste Schritt der Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 80 bis 110°C, vorzugsweise bei 100°C.The first step of the implementation takes place in a temperature range from 80 to 110 ° C, preferably at 100 ° C.
Die Umetzung mit Chloracetaldehydlösung erfolgt in Dimethylformamid oder Ethanol in einem Temperaturbereich von 30°C bis 100°C, vorzugsweise bei 70°C.The reaction with chloroacetaldehyde solution takes place in dimethylformamide or ethanol in a temperature range from 30 ° C to 100 ° C, preferably at 70 ° C.
Die Umsetzung mit der Aldehydlösung erfolgt in einem Temperaturbereich von 60°C bis 90°C, vorzugsweise bei 80°C.The reaction with the aldehyde solution takes place in a temperature range of 60 ° C up to 90 ° C, preferably at 80 ° C.
Alle Reaktionsschritte werden bei Normaldruck durchgeführt. All reaction steps are carried out at normal pressure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind größtenteils neu und können wie unter [A] beschrieben durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen der allgemeine Formel (II) hergestellt werden.The compounds of general formula (III) are largely new and can be as described under [A] by reduction of the corresponding nitro compounds general formula (II) can be prepared.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind neu und können dann beispiels weise wie oben unter [A] beschrieben hergestellt werden.The compounds of general formula (IV) are new and can then, for example be prepared as described above under [A].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind teilweise bekannt oder als Species neu und können beispielsweise wie oben beschrieben und in Analogie zu den Vorschriften der Publikation EP 738726 hergestellt werden.The compounds of general formula (VII) are known in part or as Species new and can for example as described above and in analogy to the Regulations of the publication EP 738726 are produced.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind an sich bekannt oder nach publi zierten Verfahren herstellbar.The compounds of the general formula (V) are known per se or according to publi graceful process.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (VIII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.The compounds of the general formulas (VI) and (VIII) are known per se or can be produced by customary methods.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia)-(Ie) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.The compounds of the general formulas (Ia) - (Ie) are new and can be as above described.
Die MHK-Werte wurden mit Hilfe der Mikrodilutionsmethode in BH-Medium be stimmt. Jede Prüfsubstanz wurde im Nährmedium gelöst. In der Mikrotiterplatte wur de durch serielle Verdünnung eine Konzentrationsreihe der Prüfsubstanzen angelegt. Zur Inokulation wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor im Nähr medium 1 : 250 verdünnt wurden. Zu 100 ml der verdünnten, wirkstoffhaltigen Nähr lösungen wurden je 100 ml Inokulationslösung gegeben.The MIC values were measured using the microdilution method in BH medium Right. Each test substance was dissolved in the nutrient medium. Was in the microtiter plate de a series of concentrations of the test substances was created by serial dilution. Overnight cultures of the pathogens were used for inoculation, which were previously in the nutrient medium were diluted 1: 250. To 100 ml of the diluted, active nutrient Solutions were given 100 ml of inoculation solution.
Die Mikrotiterplatten wurden bei 37°C bebrütet und nach ca. 20 Stunden oder nach 3 bis 5 Tagen abgelesen. Der MHK-Wert (mg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzen tration an, bei der kein Wachstum zu erkennen war. The microtiter plates were incubated at 37 ° C and after about 20 hours or after 3 read up to 5 days. The MIC value (mg / ml) gives the lowest active ingredient concentration tration where no growth was discernible.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) und (Ie) weisen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum, spe ziell gegen gram-positive Keime und einige spezielle gram-negative Bakterien sowie Mycobacterien, Corynebakterien, Haemophilus Influenzae, Mycoplasmen und anaero be Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeu tische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.The compounds of the general formulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) and (Ie) show a broad antibacterial spectrum with low toxicity, spe targeted against gram-positive germs and some special gram-negative bacteria as well Mycobacteria, Corynebacteria, Haemophilus Influenzae, Mycoplasmas and anaero be germs on. These properties enable their use as chemotherapeu active ingredients in human and veterinary medicine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein breites Spektrum von Mikro organismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime und gram-negative Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen wie Mycoplasmen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.The compounds of the invention are against a broad spectrum of micro organisms effective. With their help, gram-positive germs and gram-negative ones Fights bacteria and bacteria-like microorganisms like mycoplasmas as well prevents, improves and / or prevents the diseases caused by these pathogens to be healed.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tier medizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden.The compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms. They are therefore particularly good for prophylaxis and Chemotherapy of local and systemic infections in human and animal suitable medicine that are caused by such pathogens.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfin dungsgemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem oder mehreren erfindungs gemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitun gen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, besides not toxic, inert, pharmaceutically suitable excipients one or more inventions contain compounds according to the invention, or the invention from one or more Active ingredients exist, as well as processes for the preparation of this preparation gene.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben an gegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be in one or more of the above given carriers are also in microencapsulated form.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharma zeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.The therapeutically active compounds should be in the pharma listed above zeutischen preparations preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can in addition to the inventions Compounds according to the invention also contain other active pharmaceutical ingredients.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stun den, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg, Körpergewicht.In general, it has been found in both human and veterinary medicine proven advantageous, the active ingredient (s) according to the invention in total amounts from about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg body weight per 24 hours the, if necessary in the form of several individual doses, to achieve the desired Deliver results. A single dose contains the one or more according to the invention Active ingredients preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 3 to 30 mg / kg, body weight.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wir kungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden. The compounds of the invention can be used for the purpose of expanding the We spectrum and to achieve an increase in effectiveness, also with others Antibiotics can be combined.
Analog M. Kato, Chem. Pharm. Bull. 43, 1995, 1358-63 werden 5 g (32,4 mmol) 2-
Amino-5-nitrophenol und 5,36 g (40,55 mmol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 50
ml Eisessig gelöst und unter Argonatmosphäre 2 h auf 60°C erwärmt. Anschließend
wird die Essigsäure i.V. abdestilliert, der Rückstand mit Wasser ausgerührt und der
Rest säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel: Toluol/Essigester =
9/1); Rf = 0,55.
fbl. Kristalle, Fp.: 105°C
Ausbeute: 2,8 g (42,3% d.Th.)Analogously to M. Kato, Chem. Pharm. Bull. 43, 1995, 1358-63, 5 g (32.4 mmol) of 2-amino-5-nitrophenol and 5.36 g (40.55 mmol) of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran are used dissolved in 50 ml of glacial acetic acid and heated to 60 ° C. for 2 h under an argon atmosphere. The acetic acid is then distilled off in vacuo, the residue is stirred with water and the rest is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: toluene / ethyl acetate = 9/1); R f = 0.55.
fbl. Crystals, m.p .: 105 ° C
Yield: 2.8 g (42.3% of theory)
1,3 g (6,37 mmol) der obigen Verbindung aus Beispiel I werden analog M. Kato,
Chem. Pharm. Bull. 43, 1995, 1358-63 in 10 ml abs. Dichlormethan gelöst, mit 1,33
ml (1,3 g = 16,434 mmol) Pyridin versetzt, auf 0°C abgekühlt, tropfenweise mit 1,2
ml (1,3 g = 12,734 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt und über Nacht gerührt, wo
bei die Temperatur auf RT ansteigt. Man dampft i.V. die Lösemittel ab, rührt mit
wenig Wasser aus und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60,
Laufmittel: Dichlormethan); Rf= 0,7.
fbl. Kristalle, Fp.: 104°C
Ausbeute: 1 g (63,8% d.Th.)1.3 g (6.37 mmol) of the above compound from Example I are analogous to M. Kato, Chem. Pharm. Bull. 43, 1995, 1358-63 in 10 ml abs. Dissolved dichloromethane, mixed with 1.33 ml (1.3 g = 16.434 mmol) pyridine, cooled to 0 ° C, added dropwise with 1.2 ml (1.3 g = 12.734 mmol) acetic anhydride and stirred overnight, where at the temperature rises to RT. The solvent is evaporated off in vacuo, the mixture is stirred with a little water and the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane); R f = 0.7.
fbl. Crystals, m.p .: 104 ° C
Yield: 1 g (63.8% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift von M. Kato, Chem. Pharm. Bull. 43, 1995, 1358-63 hergestellt.The title compound is prepared in analogy to the instructions from M. Kato, Chem. Pharm. Bull. 43, 1995, 1358-63.
In einem mit Eisbad gekühlten Kolben mit 0,18 ml (0, 17 g = 2,32 mmol) DMF tropft man unter Argonatmosphäre 0,22 ml (0,36 g = 2,32 mmol) Phophoroxychlorid. Nach 10 min Rühren im Eisbad und 15 min bei RT kühlt man erneut auf 0°C und läßt lang sam 0,44 g (1,79 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 7 ml abs. Dichlorethan zu tropfen. Man rührt anschließend 20 min bei RT und erhitzt 1 h auf 70°C. Nach Zusatz von 1,32 g (16,1 mmol) Natriumacetat in 10 ml Wasser erhitzt man 20 min auf 60°C und extrahiert nach dem Abkühlen mit Dichlormethan. Nach Trocknen mit Natrium sulfat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand säulenchro matographisch getrennt (Kieselgel 60, Dichlormethan/Essigester = 100/1); Rf = 0,4. gelbes Öl; Ausbeute: 64 mg (13,1% d. Th.). In a flask cooled with an ice bath with 0.18 ml (0.17 g = 2.32 mmol) of DMF, 0.22 ml (0.36 g = 2.32 mmol) of phophoroxy chloride is added dropwise under an argon atmosphere. After stirring for 10 min in an ice bath and 15 min at RT, the mixture is cooled again to 0 ° C. and 0.44 g (1.79 mmol) of the compound from Example II is slowly left in 7 ml of abs. To drop dichloroethane. The mixture is then stirred at RT for 20 min and heated to 70 ° C. for 1 h. After adding 1.32 g (16.1 mmol) of sodium acetate in 10 ml of water, the mixture is heated at 60 ° C. for 20 minutes and, after cooling, extracted with dichloromethane. After drying with sodium sulfate, the mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, dichloromethane / ethyl acetate = 100/1); R f = 0.4. yellow oil; Yield: 64 mg (13.1% of theory).
30 mg (0,11 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 0,38 ml Ethanol und
0,3 ml THF gelöst, mit 0,02 ml einer 28%-igen Natriummethylat-Lösung in Methanol
versetzt und 30 min bei RT gerührt. Man neutralisiert mit Eisessig/Wasser (1 : 1),
dampft i.V. alles zur Trockne ein und trennt den Rückstand säulenchromatographisch
(Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Essigester = 100/2).
gelbe Kristalle, Fp: 147 °C
Rf (Dichlormethan/Essigester = 100/1) = 0,1
Ausbeute 19 mg (74,8% d. Th.)30 mg (0.11 mmol) of the compound from Example III are dissolved in 0.38 ml of ethanol and 0.3 ml of THF, mixed with 0.02 ml of a 28% sodium methylate solution in methanol and stirred at RT for 30 min . It is neutralized with glacial acetic acid / water (1: 1), evaporated to dryness in vacuo and the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / ethyl acetate = 100/2). yellow crystals, mp: 147 ° C
R f (dichloromethane / ethyl acetate = 100/1) = 0.1
Yield 19 mg (74.8% of theory)
0,7 g (3,015 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 7,5 ml Ethanol und 7,5
ml THF gelöst, im Eisbad gekühlt und unter Rühren innerhalb einer Stunde in mehre
ren Portionen mit 0,21 g (6,03 mmol) Natriumcarbonat versetzt. Man läßt über Nacht
bei RT nachrühren, dampft vorsichtig i.V. auf ein kleines Volumen ein und rührt mit
wenig Wasser aus. Man säuert vorsichtig mit Oxalsäure/Wasser an, und aus der zu
nächst klaren Lösung fallen nach und nach gelbe Kristalle aus: Fp: 114 °C.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,1
Ausbeute: 0,5 g (70,8% d. Th.)0.7 g (3.015 mmol) of the compound from Example IV are dissolved in 7.5 ml of ethanol and 7.5 ml of THF, cooled in an ice bath and, with stirring, in several portions with 0.21 g (6.03 mmol) sodium carbonate added. The mixture is stirred at RT overnight, carefully evaporated in vacuo to a small volume and stirred with a little water. The mixture is carefully acidified with oxalic acid / water, and yellow crystals gradually precipitate out of the solution which is clear to the next: mp: 114 ° C.
R f (dichloromethane / methanol = 100/3) = 0.1
Yield: 0.5 g (70.8% of theory)
60 mg (0,256 mmol) der Verbindung aus IV werden unter Argonatmosphäre in 1 ml
THF gelöst, mit 90 mg (0,36 mmol) Triphenylphosphan versetzt, im Eisbad gekühlt
und mit 60 mg (0,36 mmol) Azodicarbonsäurediethylester versetzt. Man rührt 14 h,
wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Nach Zugabe von 2 ml Wasser extrahiert man
mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, engt i.V. zur
Trockne ein und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60,
Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/5). Die Titelsubstanz läuft vorne, Triphe
nylphosphanoxid mit einem Rf-Wert von 0,5. Der Verlauf wird i.V. eingedampft und
erneut säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlorme
than/Cyclohexan = 3/2); Rf= 0,5.
Man erhält gelbe Kristalle.
Ausbeute: 4 mg (7,2% d. Th.)60 mg (0.256 mmol) of the compound from IV are dissolved in 1 ml of THF under an argon atmosphere, 90 mg (0.36 mmol) of triphenylphosphine are added, the mixture is cooled in an ice bath and 60 mg (0.36 mmol) of diethyl azodicarboxylic acid are added. The mixture is stirred for 14 h, the temperature rising to RT. After adding 2 ml of water, the mixture is extracted with dichloromethane, the organic phase is dried with sodium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/5). The title substance runs in the front, triphenylphosphine oxide with an R f value of 0.5. The course is evaporated in vacuo and again purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / cyclohexane = 3/2); R f = 0.5.
Yellow crystals are obtained.
Yield: 4 mg (7.2% of theory)
30 mg (0,116 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden in 15 ml THF/Methanol
(1 : 1) gelöst, mit 30 mg Palladium-Katalysator auf Kohle (5%-ig) versetzt und 3 h bei
2,5 atm Wasserstoffdruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen i.
V. erhält man ein dunkles Öl.
Ausbeute: 20 mg (77,4% d. Th.) roh30 mg (0.116 mmol) of the compound from Example VI are dissolved in 15 ml of THF / methanol (1: 1), 30 mg of palladium catalyst on carbon (5%) are added and the mixture is hydrogenated at 2.5 atm of hydrogen pressure for 3 h . After filtering off the catalyst and concentrating i. V. you get a dark oil.
Yield: 20 mg (77.4% of theory) crude
20 mg (0,017 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII und 10 mg (0,129 mmol) (S)-
Acetyl-aminomethyl-oxiran werden in 10 ml Chloroform gelöst, mit 60 mg (1,07
mmol) Kielselgel versetzt und i.V. zur Trockne eingedampft. Das so beschichtete Kie
selgel läßt man unter Argonatmosphäre 48 h stehen, eluiert mit Dichlormethan und
Methanol, dampft i.V. zur Trockne ein und trennt den Rückstand säulenchromato
graphisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/7); Rf = 0,4.
fbl. Schaum
Ausbeute: 12 mg (37,1% d. Th.)
20 mg (0.017 mmol) of the compound from Example VII and 10 mg (0.129 mmol) of (S) -acetylaminomethyl-oxirane are dissolved in 10 ml of chloroform, 60 mg (1.07 mmol) of keel gel are added and the mixture is evaporated to dryness in vacuo . The silica gel coated in this way is left to stand under an argon atmosphere for 48 h, eluted with dichloromethane and methanol, evaporated to dryness in vacuo and the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/7); R f = 0.4.
fbl. foam
Yield: 12 mg (37.1% of theory)
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift von D.R. Shridhar et al., OPPI,
14(3), 1982, 195-7 aus 1 Äquivalent 2-Amino-5-nitrophenol, 1,15 Äquivalenten
Chloracetylchlorid und 2,3 Äquivalenten Natriumhydrogencarbonat in einem 1 : 1-Ge
misch von Isobutylmethylketon und Wasser bei Rückflußtemperatur (3 h). Der Ring
schluß erfolgt durch Zugabe von 1 Äquivalent Triethylamin über 2 h unter Rückfluß.
fbl. Kristalle, Fp.: 232°C (Zers.)
Ausbeute: ca. 80% d.Th.The preparation takes place in analogy to the instructions of DR Shridhar et al., OPPI, 14 (3), 1982, 195-7 from 1 equivalent of 2-amino-5-nitrophenol, 1.15 equivalents of chloroacetyl chloride and 2.3 equivalents of sodium hydrogen carbonate in one 1: 1 mixture of isobutyl methyl ketone and water at reflux temperature (3 h). The ring closure is carried out by adding 1 equivalent of triethylamine over 2 hours under reflux.
fbl. Crystals, m.p .: 232 ° C (dec.)
Yield: approx. 80% of theory
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift von H. Bartsch et al., Monatsheft
für Chemie, 119, 1988, 1439-44. Dabei werden 6,15 g (31,68 mmol) der Verbindung
aus Beispiel IX und 6,406 g (15,84 mmol) Lawesson's Reagenz in 160 ml abs. THF
gerührt. Aus dem anfangs heterogenen Gemisch entsteht nach 2 h Rühren bei RT eine
klare, gelbe Lösung. Man läßt über Nacht rühren, versetzt mit einer Spatelspitze
Lawesson's Reagenz und rührt erneut über Nacht. Man fällt das Thion, indem man die
Lösung unter Rühren in einen großen Überschuß Wasser einfließen läßt. Der Nieder
schlag wird abfiltriert (Gestank) und luftgetrocknet, das Filtrat ausgiebig mit einem
Überschuß an Chlorlauge behandelt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch
an Kieselgel 60 mit dem Gemisch Dichlormethan/Essigester = 100/5.
Rf (Dichlormethan/Essigester = 100/5) = 0,65
gelbe Kristalle, Fp. 221°C (Zers.)
Ausbeute: 5,5 g (82,7% d.Th.)The preparation takes place in analogy to the regulation of H. Bartsch et al., Monthly Bulletin for Chemistry, 119, 1988, 1439-44. 6.15 g (31.68 mmol) of the compound from Example IX and 6.406 g (15.84 mmol) of Lawesson's reagent in 160 ml of abs. THF stirred. After stirring for 2 h at RT, the initially heterogeneous mixture forms a clear, yellow solution. Allow to stir overnight, add a spatula tip of Lawesson's reagent and stir again overnight. The thion is precipitated by allowing the solution to flow into a large excess of water while stirring. The precipitate is filtered off (stink) and air-dried, the filtrate is treated extensively with an excess of chlorine solution. The purification is carried out by column chromatography on silica gel 60 with the mixture dichloromethane / ethyl acetate = 100/5.
R f (dichloromethane / ethyl acetate = 100/5) = 0.65 yellow crystals, mp. 221 ° C (dec.)
Yield: 5.5 g (82.7% of theory)
In Analogie zur Vorschrift von M. Mazharuddin et al., Tetrahedron 25, 1969, 517-
525 werden 125 mg (0,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel X in 5 ml Aceton gelöst,
mit 106 mg (0,75 mmol) Methyljodid und 138 mg (1 mmol) Kaliumcarbonat versetzt
und 2 h bei RT gerührt. Anschließend wäscht man mit wenig Wasser und trennt den
Rückstand säulenchromatograhisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan); Rf
(Dichlormethan) = 0,9.
gelbe Kristalle, Fp.: 153°C
Ausbeute: 77 mg (57,8% d.Th.)In analogy to the instructions by M. Mazharuddin et al., Tetrahedron 25, 1969, 517-525, 125 mg (0.5 mmol) of the compound from Example X are dissolved in 5 ml of acetone, with 106 mg (0.75 mmol) of methyl iodide and 138 mg (1 mmol) of potassium carbonate were added and the mixture was stirred at RT for 2 h. Then it is washed with a little water and the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane); R f (dichloromethane) = 0.9.
yellow crystals, m.p .: 153 ° C
Yield: 77 mg (57.8% of theory)
In Analogie zur Vorschrift von H. Bartsch, J. Heterocycl. Chemistry 26, 1989, 205-7,
werden 0,4 g (1,784 mmol) der Verbindung aus Beispiel M in 10 ml abs. Ethanol
gelöst, mit 0,28 g (2,68 mmol) Aminoacetaldehyd-dimethylacetal versetzt und 8 h
zum Sieden erhitzt (vollständige Umsetzung, DC-Kontrolle mit Dichlormethan/Essig
ester = 4/1). Man dampft alles zur Trockne ein, versetzt mit 6 ml Methanol und 6 ml
konz. Salzsäure und erhitzt 2 h zum Sieden. Man neutralisiert mit ges. NaHCO3-
Lösung, filtriert, wäscht mit Wasser und trennt den Rückstand säulenchromatogra
phisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/5), Rf= 0,5.
gelbliche Kristalle, Fp.: 209°C (Zers.)
Ausbeute: 220 mg (56,9% d.Th.)In analogy to the regulation by H. Bartsch, J. Heterocycl. Chemistry 26, 1989, 205-7, 0.4 g (1.784 mmol) of the compound from Example M in 10 ml of abs. Dissolved ethanol, mixed with 0.28 g (2.68 mmol) aminoacetaldehyde dimethylacetal and heated to boiling for 8 h (complete reaction, TLC control with dichloromethane / acetic ester = 4/1). Everything is evaporated to dryness, 6 ml of methanol and 6 ml of conc. Hydrochloric acid and heated to boiling for 2 h. One neutralizes with sat. NaHCO 3 solution, filtered, washed with water and the residue separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/5), R f = 0.5.
yellowish crystals, m.p .: 209 ° C (dec.)
Yield: 220 mg (56.9% of theory)
a) N-(7-Nitro-2H-1,4-benzoxazin-3-yl)-aminoacetaldehyd-dimethylacetal
a) N- (7-Nitro-2H-1,4-benzoxazin-3-yl) aminoacetaldehyde dimethyl acetal
3,88 g (0,02 mmol) des Benzoxazinons aus Beispiel IX werden nach D.
Achakzi, Chem. Ber. 114, 1981, 3188-94 ins Imidchlorid überführt, das in situ
mit Aminoacetaldehyddimethylacetal zum obigen Amidin reagiert. Das Benz
oxazinon aus Beispiel IX wird in 160 ml abs. THF gelöst, unter Rühren mit
6,29 g (0,024 mol) Triphenylphosphin und 5,68 g (0,024 mol) Hexachloräthan
versetzt. Man erwärmt 30 min auf 40°C, versetzt tropfenweise mit 3,32 ml
(2,43 g = 0,024 mol) Triethylamin und erwärmt 1 h zum Sieden. Nach dem
Abkühlen versetzt man unter Eiskühlung mit 6,30 g (0,06 mol) Aminoacet
aldehyd-dimethylacetal. Man rührt über Nacht bei RT nach, engt i.V. ein und
trennt das Gemisch säulenchromatographisch an Kieselgel 60 mit Essig
ester/Toluol = 7/3 als Laufmittel; Rf = 0,6.
gelbe Kristalle, Fp: 147°C
Ausbeute: 3,9 g (69% d.Th.)3.88 g (0.02 mmol) of the benzoxazinone from Example IX are obtained according to D. Achakzi, Chem. Ber. 114, 1981, 3188-94 converted into the imide chloride, which reacts in situ with aminoacetaldehyde dimethyl acetal to give the above amidine. The benz oxazinone from Example IX is abs in 160 ml. THF dissolved, with stirring with 6.29 g (0.024 mol) triphenylphosphine and 5.68 g (0.024 mol) hexachloroethane. The mixture is heated to 40 ° C. for 30 minutes, 3.32 ml (2.43 g = 0.024 mol) of triethylamine are added dropwise and the mixture is heated to boiling for 1 hour. After cooling, 6.30 g (0.06 mol) of aminoacetaldehyde-dimethylacetal are added while cooling with ice. The mixture is stirred at RT overnight, concentrated in vacuo and the mixture is separated by column chromatography on silica gel 60 using acetic ester / toluene = 7/3 as the eluent; R f = 0.6.
yellow crystals, mp: 147 ° C
Yield: 3.9 g (69% of theory)
b) In Analogie zur Vorschrift von H. Bartsch, J. Heterocycl. Chem. 26, 1989,
205-7 werden 3,35 g (11,91 mmol) der obigen Verbindung aus Beispiel XIIIa
4 h mit 40,2 ml Methanol und 40,2 ml konz. Salzsäure zum Sieden erhitzt.
Man neutralisiert anschließend mit gesättigter NaHCO3-Lösung, filtriert und
wäscht neutral. Der Rückstand wird aus Essigester rekristallisiert.
Man erhält die Verbindung aus Beispiel XII.
fbl. Kristalle, Fp.: 209°C (Zers.)
Ausbeute: 2,15 g (83,1% d.Th.)b) In analogy to the regulation by H. Bartsch, J. Heterocycl. Chem. 26, 1989, 205-7, 3.35 g (11.91 mmol) of the above compound from Example XIIIa are concentrated for 4 h with 40.2 ml of methanol and 40.2 ml. Hydrochloric acid heated to boiling. It is then neutralized with saturated NaHCO 3 solution, filtered and washed until neutral. The residue is recrystallized from ethyl acetate. The compound from Example XII is obtained.
fbl. Crystals, mp: 209 ° C (dec.)
Yield: 2.15 g (83.1% of theory)
50 mg (0,23 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII werden in 20 ml Methanol/THF
= 1/1) gelöst, mit 50 mg Katalysator (Pd/C, 5%ig) versetzt und 1 atm (H2) Wasser
stoff hydriert. Die säulenchromatographische Trennung erfolgt an Kieselgel 60 mit Di
chlormethan/Essigester = 4/1 als Laufmittel; Rf = 0,2.
fbl. Kristalle, Fp.: 187-194°C
Ausbeute: 40 mg (92,8% d.Th.)50 mg (0.23 mmol) of the compound from Example XII are dissolved in 20 ml of methanol / THF = 1/1), 50 mg of catalyst (Pd / C, 5%) are added and 1 atm (H 2 ) of hydrogen hydrated. The column chromatographic separation is carried out on silica gel 60 with dichloromethane / ethyl acetate = 4/1 as the eluent; R f = 0.2.
fbl. Crystals, m.p .: 187-194 ° C
Yield: 40 mg (92.8% of theory)
65 mg (0,347 mmol) der Verbindung des Beispiels XIV werden analog F. Bennett,
Synlett, 1993, 703-4 in 7 ml Chloroform gelöst, mit 40 mg (0,347 mmol) (S)-Acetyl
aminomethyl-oxiran versetzt und anschließend mittels Ultraschall mit 0,6 g Kieselgel
60 suspendiert. Man dampft alles i.V. zur Trockne ein und läßt 48 h stehen. Das Kie
selgel wird mit Dichlormethan und Methanol eluiert, die Lösemittel vereinigt, i.V. auf
ein kleines Volumen eingeengt und säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60,
Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1); Rf= 0,3.
fbl. Schaum
Ausbeute: 22 mg (20,0% d.Th.)65 mg (0.347 mmol) of the compound of Example XIV are dissolved analogously to F. Bennett, Synlett, 1993, 703-4 in 7 ml of chloroform, mixed with 40 mg (0.347 mmol) of (S) -acetyl aminomethyl-oxirane and then by means of ultrasound suspended with 0.6 g of silica gel 60. All is evaporated to dryness in vacuo and left to stand for 48 hours. The silica gel is eluted with dichloromethane and methanol, the solvents are combined, evaporated to a small volume in vacuo and separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 9/1); R f = 0.3.
fbl. foam
Yield: 22 mg (20.0% of theory)
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel IV aus 20 g (0,13 mol) 2-Amino-5-nitro
phenol, 34,3 g (0, 15 mol) 2-Brom-isobuttersäurebromid und 26,16 (0,31 mol)
Natriumhydrogencarbonat in je 70 ml Wasser und Isobutylmethylketon mit 13,13 g ≅
18 ml (0,13 mol) Triethylamin.
gelbe Kristalle, Fp: 216°C
Ausbeute: 16,5 g (57,2% d. Th.)The preparation is carried out analogously to Example IV from 20 g (0.13 mol) of 2-amino-5-nitro phenol, 34.3 g (0.15 mol) of 2-bromo-isobutyric acid bromide and 26.16 (0.31 mol) of sodium hydrogen carbonate in 70 ml of water and isobutyl methyl ketone with 13.13 g ≅ 18 ml (0.13 mol) of triethylamine.
yellow crystals, mp: 216 ° C
Yield: 16.5 g (57.2% of theory)
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel XIII (Vorschrift a) aus 5 g (22,5 mmol) der
Verbindung aus Beispiel XVI, 7,08 g (27 mmol) Triphenylphosphan, 6,30 g (27
mmol) Hexachlorethan und 2,73 g ≅ 3,04 ml (27 mmol) Triethylamin und an
schließender Umsetzung des entstandenen Imidchlorids mit 7,1 g (67,5 mmol) Amino
acetaldehyd-dimethylacetal.
gelbe Kristalle, Rf(Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,8
Ausbeute: 5,56 g (79,5% d. Th.)The preparation is carried out analogously to Example XIII (instruction a) from 5 g (22.5 mmol) of the compound from Example XVI, 7.08 g (27 mmol) triphenylphosphine, 6.30 g (27 mmol) hexachloroethane and 2.73 g ≅ 3.04 ml (27 mmol) of triethylamine and then reacting the resulting imide chloride with 7.1 g (67.5 mmol) of amino acetaldehyde dimethylacetal.
yellow crystals, R f (dichloromethane / methanol = 100/3) = 0.8
Yield: 5.56 g (79.5% of theory)
Die Synthese gelingt analog Beispiel XII aus 5,56 g (ca. 18 mmol) der Verbindung
aus Beispiel XVII durch 4-stündiges Erhitzen zum Sieden mit 60 ml Methanol und 60
ml konzentrierter Salzsäure.
gelbe Kristalle, Fp: 155-8°C
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,64
Ausbeute: 4,2 g (95,3% d. Th.)The synthesis succeeds analogously to Example XII from 5.56 g (approx. 18 mmol) of the compound from Example XVII by heating for 4 hours to boiling with 60 ml of methanol and 60 ml of concentrated hydrochloric acid.
yellow crystals, mp: 155-8 ° C
R f (dichloromethane / methanol = 100/3) = 0.64
Yield: 4.2 g (95.3% of theory)
Die Reduktion erfolgt analog Beispiel XIV aus 2,6 g (12,08 mmol) der Verbindung
aus Beispiel XVIII und 0,85 Pd/C, 5%-ig mit 2 bar Wasserstoffdruck in 200 ml
Methanol.
fbl. Produkt, Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,6
Ausbeute: 2,1 g (90,6%-ig), 83,4% d. Th.The reduction is carried out analogously to Example XIV from 2.6 g (12.08 mmol) of the compound from Example XVIII and 0.85 Pd / C, 5% with 2 bar hydrogen pressure in 200 ml of methanol.
fbl. Product, R f (dichloromethane / methanol = 100/3) = 0.6
Yield: 2.1 g (90.6%), 83.4% of theory. Th.
Die Umsetzung mit dem Oxiran erfolgt analog Beispiel XV aus 0,4 g (1,86 mmol) der
Verbindung aus Beispiel XIX, 0,26 g (2,23 mmol) (S)-Acetyl-aminomethyl-oxiran an
4 g Kieselgel.
fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,48
Ausbeute: 129 mg (21,0% d. Th.) und 215 mg (53,8%) EduktThe reaction with the oxirane is carried out analogously to Example XV from 0.4 g (1.86 mmol) of the compound from Example XIX, 0.26 g (2.23 mmol) of (S) -acetylaminomethyl-oxirane on 4 g of silica gel.
fbl. Foam, R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.48
Yield: 129 mg (21.0% of theory) and 215 mg (53.8%) of starting material
-
a) Analog V. Ambrogi, Eur. J. Med. Chem. 30, 1995, 429-37 gibt man 0,5 g
(2,23 mol) 3-Methylsulfanyl-7-nitro-2H-benzo-1,4-oxazin (Beispiel XI), 0,22
g (2,45 mmol) Propargylaminhydrochlorid und 0,2 g (2,45 mmol) Natrium
acetat zusammen in 5 ml abs. Ethanol und erhitzt 8 h zum Sieden. Man dampft
i.V. das Lösemittel ab, rührt den Rückstand mit wenig Wasser aus und trennt
ihn säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Essig
ester = 9/1); Rf = 0,6.
gelbl. Kristalle, Fp.: 198°C (Zers.)
Ausbeute: 0,46 g (85,3% d.Th.)a) Analogously to V. Ambrogi, Eur. J. Med. Chem. 30, 1995, 429-37, 0.5 g (2.23 mol) of 3-methylsulfanyl-7-nitro-2H-benzo-1,4- oxazine (Example XI), 0.22 g (2.45 mmol) propargylamine hydrochloride and 0.2 g (2.45 mmol) sodium acetate together in 5 ml abs. Ethanol and heated to boiling for 8 h. The solvent is evaporated off in vacuo, the residue is stirred out with a little water and separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / vinegar ester = 9/1); R f = 0.6.
yellow Crystals, mp: 198 ° C (dec.)
Yield: 0.46 g (85.3% of theory) -
b) 3,9 g (20,09 mmol) 7-Nitro-4H-benz-1,4-oxazin-3-on (Beispiel IX) werden in
160 ml abs. Dichlormethan gelöst, mit 6,32 g (24,105 mmol) Triphenyl
phosphin und 5,71 g (24,105 mmol) Hexachlorethan versetzt und 30 min auf
40°C erwärmt. Dazu tropft man 3,34 ml = 2,44 g (24,105 mmol) Triethylamin
und erhitzt 1 h zum Sieden. Man läßt abkühlen und tropft unter Eiskühlung
5,52 g (60,26 mmol) Propargylaminhydrochlorid und 8,35 ml = 6,1 g
(60,26 mmol) Triethylamin zu. Anschließend läßt man über Nacht bei RT
weiterreagieren. Im DC (Essigester/Toluol = 7/3) ist ein neuer, gelber Fleck zu
sehen. Man dampft alles i.V. bis zur Trockne ein, rührt mit wenig Wasser aus
und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel:
Dichlormethan/Essigester = 9/1); Rf = 0,6.
gelbl. Kristalle, Fp.: 198°C (Zers.)
Ausbeute: 2,7 g (58,1% d.Th.)b) 3.9 g (20.09 mmol) of 7-nitro-4H-benz-1,4-oxazin-3-one (Example IX) are dissolved in 160 ml of abs. Dissolved dichloromethane, mixed with 6.32 g (24.105 mmol) triphenyl phosphine and 5.71 g (24.105 mmol) hexachloroethane and warmed to 40 ° C for 30 min. To this is added 3.34 ml = 2.44 g (24.105 mmol) triethylamine and heated to boiling for 1 h. The mixture is allowed to cool and 5.52 g (60.26 mmol) of propargylamine hydrochloride and 8.35 ml = 6.1 g (60.26 mmol) of triethylamine are added dropwise with ice cooling. The mixture is then left to react at RT overnight. In the DC (ethyl acetate / toluene = 7/3) a new, yellow spot can be seen. All is evaporated to dryness in vacuo, stirred with a little water and the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase:
Dichloromethane / ethyl acetate = 9/1); R f = 0.6.
yellow Crystals, mp: 198 ° C (dec.)
Yield: 2.7 g (58.1% of theory)
0,1 g (0,43 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXI werden in 2 ml Eisessig sus
pendiert und unter Argonatmosphäre in einem 120°C heißen Ölbad 6 h erhitzt. An
schließend destilliert man i.V. den Eisessig ab und trennt den Rückstand säulenchro
matographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Essigester = 9/1), Rf = 0,15.
gelbe Kristalle, Fp.: 145°C
Ausbeute: 35 mg (35% d.Th.)0.1 g (0.43 mmol) of the compound from Example XXI are suspended in 2 ml of glacial acetic acid and heated in an oil bath at 120 ° C. for 6 hours under an argon atmosphere. Finally, the glacial acetic acid is distilled off and the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / ethyl acetate = 9/1), R f = 0.15.
yellow crystals, m.p .: 145 ° C
Yield: 35 mg (35% of theory)
0,3 g (1,125 mmol) der obigen Verbindung aus Beispiel XXII werden in 100 ml
Methanol gelöst und mit 0,2 g Pd-C-Katalysator, 5%ig, versetzt und 4 h mit 2 atm
Wasserstoff hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen zur Trockne
wird der Rückstand säulenchromatographiert (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlorme
than/Methanol = 100/7); Rf = 0,4.
fbl. Kristalle, Fp.: 193°C
Ausbeute: 157°C (60,15% d.Th.)0.3 g (1.125 mmol) of the above compound from Example XXII are dissolved in 100 ml of methanol and mixed with 0.2 g of Pd-C catalyst, 5%, and hydrogenated with 2 atm of hydrogen for 4 h. After filtering off the catalyst and concentrating to dryness, the residue is column chromatographed (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/7); R f = 0.4.
fbl. Crystals, m.p .: 193 ° C
Yield: 157 ° C (60.15% of theory)
80 mg (0,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIII werden in 3 ml Chloroform
gelöst, mit 50 mg (0,4 mmol) (S)-Acetylaminomethyl-oxiran versetzt, im Ultraschall
bad mit 0,8 g Kielselgel behandelt, i.V. zur Trockne eingedampft und über Nacht bei
RT stehen gelassen. Man eluiert mit Dichlormethan und Methanol und trennt säulen
chromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1); Rf =
0,3.
fbl. Schaum
Ausbeute: 37 mg (29,4% d.Th.)80 mg (0.4 mmol) of the compound from Example XXIII are dissolved in 3 ml of chloroform, mixed with 50 mg (0.4 mmol) of (S) -acetylaminomethyl-oxirane, treated in an ultrasonic bath with 0.8 g of keel gel, IV evaporated to dryness and left overnight at RT. It is eluted with dichloromethane and methanol and separated by column chromatography (silica gel 60, eluent: dichloromethane / methanol = 9/1); R f = 0.3.
fbl. foam
Yield: 37 mg (29.4% of theory)
11,6 g (0,064 mmol) 6-Nitrobenzthiazol werden in 23,2 ml Ethanol und 23,2 ml
Hydrazinhydrat gelöst und 2 h unter Rühren auf 80°C erwärmt. Bei Raumtemperatur
gibt man 6,64 g (0,07 mol) Chloressigsäure und 6,95 g (0,174 mol) Natriumhydroxid
in 70 ml Wasser zu und erhitzt 1 h zum Sieden. Anschließend stellt man im Eisbad mit
konzentrierter Salzsäure sauer und rührt 30 min bei 50°C (DC-Kontrolle mit Dichlor
methan/Methanol = 100/3). Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, neutral ge
waschen und getrocknet.
gelbes Festprodukt
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,27
Ausbeute: 11,14g (82,3%d.Th.)
MS (EI): 210
11.6 g (0.064 mmol) of 6-nitrobenzothiazole are dissolved in 23.2 ml of ethanol and 23.2 ml of hydrazine hydrate and heated to 80 ° C. with stirring for 2 h. At room temperature, 6.64 g (0.07 mol) of chloroacetic acid and 6.95 g (0.174 mol) of sodium hydroxide in 70 ml of water are added and the mixture is heated to boiling for 1 hour. The mixture is then acidified in an ice bath with concentrated hydrochloric acid and stirred at 50 ° C. for 30 min (TLC control with dichloromethane / methanol = 100/3). The precipitate is filtered off, washed neutral ge and dried.
solid yellow product
R f (dichloromethane / methanol = 100/3) = 0.27
Yield: 11.14 g (82.3% of theory)
MS (EI): 210
100 mg (0,48 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXV und 96,2 mg (0,24 mmol)
Lawesson's Reagenz werden in 3 ml abs. THF gelöst und 2 Tage bei RT gerührt (DC-
Kontrolle mit Petrolether/Essigester = 7/3). Man versetzt noch einmal mit 96,2 mg
(0,24 mmol) Lawesson's Reagenz und läßt weitere 2 Tage bei RT rühren. Obwohl
noch Edukt vorhanden ist, bricht man die Reaktion ab durch Zusatz von 20 ml
Wasser. Man extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht mit gesättigter Koch
salzlösung, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft alles i.V. zur Trockne ein.
gelbes, kristallines Produkt, Rf (Petrolether/Essigester = 7/3) = 0.7
Ausbeute: 198,5 mg roh (theor. Ausbeute quantitativ: 107,6 mg)100 mg (0.48 mmol) of the compound from Example XXV and 96.2 mg (0.24 mmol) of Lawesson's reagent are dissolved in 3 ml of abs. THF dissolved and stirred at RT for 2 days (TLC control with petroleum ether / ethyl acetate = 7/3). 96.2 mg (0.24 mmol) of Lawesson's reagent are added once more and the mixture is stirred at RT for a further 2 days. Although educt is still present, the reaction is stopped by adding 20 ml of water. It is extracted several times with dichloromethane, washed with saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and evaporated all to dryness.
yellow, crystalline product, R f (petroleum ether / ethyl acetate = 7/3) = 0.7
Yield: 198.5 mg crude (theoretical yield quantitative: 107.6 mg)
198,5 mg des Rohproduktes aus Beispiel XXVI werden in 5 ml Aceton gelöst, mit
131,4 mg (0,951 mmol) Kaliumcarbonat und 101,25 mg (0,713 mmol) Methyljodid
versetzt und über Nacht bei RT gerührt (DC-Kontrolle mit Petrolether/Essigester =
7/3 als Laufmittel). Da noch Edukt vorhanden ist, versetzt man noch einmal mit 131,4
mg (0,951 mmol) Kaliumcarbonat und 101,25 mg (0,713 mmol) Methyljodid und läßt
weiter rühren. Nach 3 h ist das Edukt verschwunden. Man versetzt mit Wasser und
extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlö
sung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und i.V. zur Trockne eingedampft.
gelbes, kristallines Produkt, Rf (Petrolether/Essigester = 7/3) = 0,82
Ausbeute: 164,3 mg roh (theor. Ausbeute quantitativ: 115,2 mg)198.5 mg of the crude product from Example XXVI are dissolved in 5 ml of acetone, 131.4 mg (0.951 mmol) of potassium carbonate and 101.25 mg (0.713 mmol) of methyl iodide are added and the mixture is stirred at RT overnight (TLC control with petroleum ether / Ethyl acetate = 7/3 as eluent). Since educt is still present, 131.4 mg (0.951 mmol) of potassium carbonate and 101.25 mg (0.713 mmol) of methyl iodide are added again and stirring is continued. The starting material has disappeared after 3 hours. Water is added and the mixture is extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
yellow, crystalline product, R f (petroleum ether / ethyl acetate = 7/3) = 0.82
Yield: 164.3 mg crude (theoretical yield quantitative: 115.2 mg)
164,3 mg des Rohproduktes aus Beispiel XXVII und 75 mg (0,714 mmol) Amino
acetaldehyd-dimethylacetal werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht gerührt
(DC-Kontrolle mit Petrolether/Essigester = 1/1 als Laufmittel). Anschließend versetzt
man mit Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit ge
sättigter Kochsalzlösung, trocknet mit Magnesiumsulfat und engt i.V. zur Trockne
ein. Man erhält ein gelbes, kristallines Rohprodukt (235,4 mg). Die Reinigung erfolgt
säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Petrolether/Essigester = 3/2).
Rf (Petrolether/Essigester = 1/1) = 0,23
gelbe Kristalle
Ausbeute: 107,3 mg (75,2% d. Th., bezogen auf die Verbindung aus Beispiel XXVI)164.3 mg of the crude product from Example XXVII and 75 mg (0.714 mmol) of amino acetaldehyde dimethylacetal are dissolved in 3 ml of ethanol and stirred overnight (TLC control with petroleum ether / ethyl acetate = 1/1 as eluent). Then water is added, the mixture is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. A yellow, crystalline crude product (235.4 mg) is obtained. The purification is carried out by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: petroleum ether / ethyl acetate = 3/2).
R f (petroleum ether / ethyl acetate = 1/1) = 0.23
yellow crystals
Yield: 107.3 mg (75.2% of theory, based on the compound from Example XXVI)
97,8 mg (0,33 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVIII werden mit 1,2 ml
Methanol und 1,2 ml konz. Salzsäure versetzt und 2,5 h zum Sieden erhitzt (DC-
Kontrolle mit Petroether/Essigester = 1/1 als Laufmittel). Nach dem Abkühlen stellt
man mit verdünnter Natronlauge pH = 2 ein und extrahiert mit Dichlormethan. Man
wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft i.
V. zur Trockne ein. Der Rückstand (85,4 mg) wird säulenchromatographisch getrennt
(Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/3).
gelbe Kristalle, (Dichlormethan/Methanol = 100/5) = 0,37
Ausbeute: 56,8 mg (74,05% d. Th)97.8 mg (0.33 mmol) of the compound from Example XXVIII are concentrated with 1.2 ml of methanol and 1.2 ml. Hydrochloric acid added and heated to boiling for 2.5 h (TLC control with petroether / ethyl acetate = 1/1 as eluent). After cooling, the pH is adjusted to 2 with dilute sodium hydroxide solution and the mixture is extracted with dichloromethane. It is washed with saturated saline, dried with magnesium sulfate and evaporated i. V. to dry out. The residue (85.4 mg) is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/3).
yellow crystals, (dichloromethane / methanol = 100/5) = 0.37
Yield: 56.8 mg (74.05% of theory)
10 mg (0,043 mmol) der Nitro-Verbindung aus Beispiel XXIX werden in 1 ml Metha
nol gelöst, unter Argonatmosphäre mit 27,03 mg (0,43 mmol) Ammoniumformiat und
1 mg Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (10%-ig) versetzt und zum Sieden erhitzt.
Nach 8 h ist kein Edukt mehr vorhanden (DC-Kontrolle mit Dichlormethan/Methanol
= 100/5 als Laufmittel). Nach Abfiltrieren des Katalysators wird i.V. eingeengt und
der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Di
chlormethan/Methanol = 100/3).
farbloser Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,475
Ausbeute: 5,7 mg (65,4% d. Th.)
10 mg (0.043 mmol) of the nitro compound from Example XXIX are dissolved in 1 ml of methanol, 27.03 mg (0.43 mmol) of ammonium formate and 1 mg of palladium-carbon catalyst (10%) are added under an argon atmosphere and heated to boiling. After 8 hours there is no longer any starting material (TLC control with dichloromethane / methanol = 100/5 as eluent). After filtering off the catalyst, the mixture is evaporated down in vacuo and the residue is purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/3).
colorless foam, R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.475
Yield: 5.7 mg (65.4% of theory)
25,5 mg (0,125 mmol) des Amins aus Beispiel XXX und 14,44 mg (0,125 mol) (S)-
Acetylaminomethyl-oxiran werden in 5 ml abs. Dichlormethan gelöst und mit 22,61
mg (0,376 mmol) Kielselgel (40-60 µM) versetzt. Man dampft i.V. zur Trockne ein
und läßt über Nacht bei RT stehen. Laut DC-Kontrolle (Laufmittel: Dichlor
methan/Methanol = 10/1) ist noch Edukt vorhanden. Man versetzt nach dem Auflösen
in 5 ml Dichlormethan mit weiteren 0,5 Equivalenten Oxiran, engt i.V. zur Trockne
hin und wiederholt die Prozedur nach weiteren 3 h erneut mit 0,5 Equivalenten
Oxiran. 2 h später wird das Kieselgel mit 10 ml Dichlormethan/Methanol = 5/1 eluiert,
das Lösungsmittel i.V. eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch ge
reinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol = 100/3 bis 100/8).
fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,25
Ausbeute: 10 mg (25,0% d. Th.)
Zusätzlich werden 14,9 mg (58,4%) Edukt zurückgewonnen.
25.5 mg (0.125 mmol) of the amine from Example XXX and 14.44 mg (0.125 mol) (S) - acetylaminomethyl-oxirane are dissolved in 5 ml abs. Dissolved dichloromethane and mixed with 22.61 mg (0.376 mmol) of keel gel (40-60 µM). It is evaporated to dryness in vacuo and left to stand at RT overnight. According to the DC control (eluent: dichloromethane / methanol = 10/1), educt is still present. After dissolving in 5 ml of dichloromethane, another 0.5 equivalents of oxirane are added, the mixture is evaporated to dryness in vacuo and the procedure is repeated after a further 3 h with 0.5 equivalents of oxirane. 2 hours later, the silica gel is eluted with 10 ml dichloromethane / methanol = 5/1, the solvent is evaporated down in vacuo and the residue is purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/3 to 100/8).
fbl. Foam, R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.25
Yield: 10 mg (25.0% of theory)
In addition, 14.9 mg (58.4%) of starting material are recovered.
9,45 g (0,074 mol) 3,4-Dihydro-1H-chinolin-2-on werden in 36 ml 95%iger Schwe
felsäure gelöst, auf -15°C abgekühlt und nach und nach mit 7,04 g (0,08 mol) Kalium
nitrat versetzt. Man rührt bei -20°C unter ständiger DC-Kontrolle (alle 15 min) nach;
Laufmittel: Chloroform/Methanol = 100/3 und Dichlormethan/Methanol = 100/3.
Nach 3 h zeigt sich noch etwas Ausgangsprodukt und eine Spur des Dinitro-Produk
tes. Der Reaktionsansatz wird nochmals portionsweise mit 0,95 g (ca. 10 mmol) Ka
liumnitrat versetzt und weiter bei -15C gerührt. Nach 4 h rührt man alles in 500 ml
Wasser ein, filtriert den ausgefallenen Niederschlag und wäscht ihn neutral. Nach dem
Trocknen wird das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60,
Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/1). Die geeignete Fraktion wird i.V. zur
Trockne eingedampft, mit Diethylether ausgerührt, filtriert und bei 60°C getrocknet.
gelbe Kristalle
Ausbeute: 9,1 g (73,7% d.Th.)
MS (DCI): 193 (M+H)9.45 g (0.074 mol) of 3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one are dissolved in 36 ml of 95% sulfuric acid, cooled to -15 ° C and gradually mixed with 7.04 g (0.05 08 mol) potassium nitrate added. The mixture is stirred at -20 ° C. under constant DC control (every 15 min); Mobile solvent: chloroform / methanol = 100/3 and dichloromethane / methanol = 100/3. After 3 hours there is still some starting product and a trace of the Dinitro product. The reaction mixture is again added in portions with 0.95 g (about 10 mmol) of potassium nitrate and stirring is continued at -15C. After 4 h, everything is stirred into 500 ml of water, the precipitate which has separated out is filtered off and washed neutral. After drying, the crude product is purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/1). The appropriate fraction is evaporated to dryness in vacuo, stirred with diethyl ether, filtered and dried at 60 ° C.
yellow crystals
Yield: 9.1 g (73.7% of theory)
MS (DCI): 193 (M + H)
8,07 g (0,042 ml) der Verbindung aus Beispiel XXXII werden in 240 ml abs.
Dichlormethan gelöst, mit 48,3 ml (0,048 mmol) einer 1 molaren Lösung von Tri
ethyloxonium-tetrafluoroborat in Dichlormethan versetzt und 9 h bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend gibt man 13,25 g (0,126 mol) Aminoacetaldehyd-dimethyl
acetal (über CaH destilliert bei 20 mbar und 341°C) zu und rührt 3 h bei Raumtempe
ratur. Nach 3 h findet laut DC-Kontrolle keine weitere Umsetzung mehr statt (ca.
50%). Man engt das Reaktionsgemisch i.V. auf ca. 50 ml ein, versetzt mit Wasser
und extrahiert mehrmals mit Dichlormethan. Nach Waschen der organischen Phase
mit Dichlormethan und Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösemittel i.V.
abgedampft. Es verbleibt ein gelbliches Festprodukt.
Ausbeute: 10,1 g (86,1% d.Th.).8.07 g (0.042 ml) of the compound from Example XXXII in abs. 240 ml. Dissolved dichloromethane, mixed with 48.3 ml (0.048 mmol) of a 1 molar solution of triethyloxonium tetrafluoroborate in dichloromethane and stirred at room temperature for 9 h. Then 13.25 g (0.126 mol) of aminoacetaldehyde dimethyl acetal (distilled over CaH at 20 mbar and 341 ° C.) are added and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. After 3 hours, according to the DC control, no further conversion takes place (approx. 50%). The reaction mixture is evaporated down in vacuo to about 50 ml, water is added and the mixture is extracted several times with dichloromethane. After washing the organic phase with dichloromethane and drying with magnesium sulfate, the solvent is evaporated off in vacuo. A yellowish solid product remains.
Yield: 10.1 g (86.1% of theory).
10,49 g des Verbindung aus Beispiel XXXIII werden in 126 ml Methanol gelöst, mit
126 ml konz. Salzsäure versetzt und 2,5 h zum Sieden erhitzt (DC-Kontrolle mit
Petrolether/Essigester = 1/1 als Laufmittel). Nach dem Abkühlen stellt man durch Zu
gabe von 1 n Natronlauge einen pH von 2 ein und extrahiert mehrfach mit Dichlor
methan. Man wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalz-Lösung, trocknet
sie mit Magnesiumsulfat und dampft i.V. das Lösemittel ab; Rückstand 8,11 g. Nach
der säulenchromatographischen Trennung (Kieselgel 60, Laufmittel: Petrolether/Es
sigester = 1/1 und Dichlormethan/Methanol = 100/2) erhält man gelbe Kristalle; Rf =
0,08 (Petrolether/Essigester = 1/1).
Ausbeute: 1,25 g (13,3% d.Th.)
MS (DCI): 216 (M+H)10.49 g of the compound from Example XXXIII are dissolved in 126 ml of methanol, with 126 ml of conc. Hydrochloric acid added and heated to boiling for 2.5 h (TLC control with petroleum ether / ethyl acetate = 1/1 as eluent). After cooling, the pH is adjusted to 2 by adding 1N sodium hydroxide solution and the mixture is extracted several times with dichloromethane. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and the solvent is evaporated off in vacuo; Residue 8.11 g. After the column chromatographic separation (silica gel 60, eluent: petroleum ether / It sigester = 1/1 and dichloromethane / methanol = 100/2), yellow crystals are obtained; R f = 0.08 (petroleum ether / ethyl acetate = 1/1).
Yield: 1.25 g (13.3% of theory)
MS (DCI): 216 (M + H)
17 mg (0,079 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXIV werden unter Argon
atmosphäre in 1 ml Methanol gelöst und mit 1,7 mg 10%iger Palladiumkohle versetzt.
Nach Zugabe von 50 m Ammoniumformiat erhitzt man zum Sieden. Laut DC-Kon
trolle (Dichlormethan/Methanol = 100/5) ist die Reduktion nach 2 h beendet. Die
Reinigung erfolgt dünnschichtchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlor
methan/Methanol = 100/1).
fbl. Festprodukt; Rf (Dichlormethan / Methanol = 10/1) = 0,175
Ausbeute: 13 mg (88,9% d. Th.)
MS (DCI): 186 (M+H)17 mg (0.079 mmol) of the compound from Example XXXIV are dissolved in 1 ml of methanol under an argon atmosphere and 1.7 mg of 10% palladium-carbon are added. After adding 50 m of ammonium formate, the mixture is heated to boiling. According to the DC control (dichloromethane / methanol = 100/5), the reduction is complete after 2 hours. The cleaning is carried out by thin layer chromatography (silica gel 60, eluent: dichloromethane / methanol = 100/1).
fbl. Solid product; R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.175
Yield: 13 mg (88.9% of theory)
MS (DCI): 186 (M + H)
Analog D.R. Shridhar, Indian J. Chem. Sect. B, 23, 1984, 1279-83 und H. Bartsch,
Monatsh. Chem. 120, 1989, 81-84 werden 0,5 g (2,36 mmol) der Verbindung aus
Beispiel X und 0,15 g (3,063 mol) Hydrazinhydrat in abs. Ethanol über Nacht bei RT
gerührt. Nach dem Abdestillieren des Ethanols i.V. rührt man den gelborangenen Rest
mit Wasser aus, filtriert und wäscht mit Wasser nach. Rf (Dichlormethan/Methanol =
100/3) = 0,2.
gelborange Kristalle, Fp.: <250°C (Zers.)
Ausbeute: 0,48 g (97% d.Th.)Analog DR Shridhar, Indian J. Chem. Sect. B, 23, 1984, 1279-83 and H. Bartsch, monthly. Chem. 120, 1989, 81-84 0.5 g (2.36 mmol) of the compound from Example X and 0.15 g (3.063 mol) of hydrazine hydrate in abs. Ethanol stirred overnight at RT. After the ethanol has been distilled off, the yellow-orange residue is stirred with water, filtered and washed with water. R f (dichloromethane / methanol = 100/3) = 0.2.
yellow-orange crystals, m.p .: <250 ° C (dec.)
Yield: 0.48 g (97% of theory)
Analog S. Mantegani 29, 1992, 455-459, werden 0,5 g (2,4 mmol) der Verbindung
aus Beispiel XXXVI mit 3,56 g (24 mmol) Orthoameisensäuretriethylester 3 h zum
Sieden erhitzt (ca. 150°C). Nach dem Eindampfen i.V. rührt man den Rückstand mit
wenig Ethanol aus und filtriert.
gelbe Kristalle, Fp. <230°C (Zers.)
Ausbeute: 0,43 g (82,1% d.Th.)Analogously to S. Mantegani 29, 1992, 455-459, 0.5 g (2.4 mmol) of the compound from Example XXXVI is heated to boiling with 3.56 g (24 mmol) of triethyl orthoformate (about 150 ° C.) . After evaporation in vacuo, the residue is stirred with a little ethanol and filtered.
yellow crystals, mp. <230 ° C (dec.)
Yield: 0.43 g (82.1% of theory)
0,41 g (1,88 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVII werden in 190 ml
Methanol/THF (1/1) gelöst, mit 0,1 g Pd/C, 5%ig, versetzt und unter 1 bar Was
serstoffdruck 2 h hydriert. Nach Filtration des Katalysators dampft man i.V. zur
Trockne ein.
fbl. Schaum
Ausbeute: 0,34 g (96,2% d.Th.)0.41 g (1.88 mmol) of the compound from Example XXXVII are dissolved in 190 ml of methanol / THF (1/1), mixed with 0.1 g of Pd / C, 5% and under 1 bar of hydrogen pressure 2 h hydrogenated. After filtering the catalyst, evaporate to dryness in vacuo.
fbl. foam
Yield: 0.34 g (96.2% of theory)
Man löst 0,14 g (0,74 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVIII in 5 ml Chloro
form und verrührt im Ultraschallbad mit 2,3 g Kieselgel 60 und 0,12 g (1,04 mmol)
(S)-Acetylaminomethyl-oxiran. Man dampft alles i.V. zur Trockne ein und läßt 2 h bei
RT stehen. Man eluiert das Kieselgel mit Dichlormethan und Methanol, dampft i.V.
zur Trockne ein und trennt den Rest säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Lauf
mittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1); Rf= 0,22.
fbl. Schaum
Ausbeute: 75 mg (33,2% d.Th.)
Zusätzlich werden 50 mg des Amins (35,7%) zurückgewonnen.0.14 g (0.74 mmol) of the compound from Example XXXVIII is dissolved in 5 ml of chloroform and stirred in an ultrasound bath with 2.3 g of silica gel 60 and 0.12 g (1.04 mmol) of (S) -acetylaminomethyl- oxirane. All is evaporated to dryness in vacuo and left at RT for 2 h. The silica gel is eluted with dichloromethane and methanol, evaporated to dryness in vacuo and the rest is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 9/1); R f = 0.22.
fbl. foam
Yield: 75 mg (33.2% of theory)
In addition, 50 mg of the amine (35.7%) are recovered.
Die Titelverbindung wird in Analogie zur der Vorschrift des Beispiels XXXVII aus
0,83 g (4 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVI und 6,5 g (40 mmol) Ortho
essigsäuretriethylester gewonnen. Das Gemisch wird mit 1,67 g Kieselgel 60 und
15 ml abs. Toluol versetzt und 3 h zum Sieden erhitzt.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,44
gelbes, amorphes Produkt, Fp.: <230°C (Zers.)
Ausbeute: 0,7 g (75,6% d.Th.)
The title compound is obtained in analogy to the procedure of Example XXXVII from 0.83 g (4 mmol) of the compound from Example XXXVI and 6.5 g (40 mmol) of triethyl orthoacetate. The mixture is treated with 1.67 g of silica gel 60 and 15 ml of abs. Toluene added and heated to boiling for 3 h.
R f (dichloromethane / methanol = 100/3) = 0.44
yellow, amorphous product, m.p .: <230 ° C (dec.)
Yield: 0.7 g (75.6% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXXVIII aus 0,5 g
(2,15 mmol) der Verbindung aus Beispiel XL und 0,3 g Pd-C-Katalysator, 5%ig, in
300 ml Methanol 3 h bei 2 bar Wasserstoffdruck hergestellt.
fbl. Kristalle, Fp.: 222°C (Zers.)
Ausbeute: 0,43 g (98,8% d.Th.)The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example XXXVIII from 0.5 g (2.15 mmol) of the compound from Example XL and 0.3 g of Pd-C catalyst, 5%, in 300 ml of methanol for 3 h at 2 bar Hydrogen pressure produced.
fbl. Crystals, m.p .: 222 ° C (dec.)
Yield: 0.43 g (98.8% of theory)
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXXIX aus 0,23 g
(1,11 mol) der Verbindung aus Beispiel XLI, 0,17 g (1,335 mmol) (S)-Acetylamino
methyloxiran und 4 g Kieselgel 60 in 5 ml Chloroform hergestellt.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,33
fbl. Schaum
Ausbeute: 90 mg (23,9% d.Th.)
The title compound is prepared in analogy to the procedure of Example XXXIX from 0.23 g (1.11 mol) of the compound from Example XLI, 0.17 g (1.335 mmol) of (S) -acetylamino methyloxirane and 4 g of silica gel 60 in 5 ml of chloroform produced.
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.33
fbl. foam
Yield: 90 mg (23.9% of theory)
0,5 g (2,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXV und 310,8 mg (2,7 mmol) (S)-
Acetylaminomethyl-oxiran werden in 20 ml abs. Dichlormethan gelöst, mit 5 g Kiesel
gel (40-63 µm) versetzt und i.V. zur Trockne eingedampft. Man läßt das be
schichtete Kieselgel zwei Tage stehen und eluiert dann mit Dichlormethan und Metha
nol. Nach Eindampfen i.V. wird der Rückstand säulenchromatographisch getrennt
(Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/5 → Fraktion 1 = Aus
gangsamin; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1,5 → Fraktion 2 = substit.
Acetamid).
fbl. Festprodukt
Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,12
Ausbeute: 316,7 mg (39,0% d.Th.)
+ 303,7 mg Amin (60,7% d.Th.)0.5 g (2.7 mmol) of the compound from Example XXXV and 310.8 mg (2.7 mmol) of (S) - acetylaminomethyl-oxirane in 20 ml abs. Dissolved dichloromethane, mixed with 5 g of silica gel (40-63 µm) and evaporated to dryness in vacuo. The coated silica gel is left to stand for two days and then eluted with dichloromethane and methanol. After evaporation, the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/5 → fraction 1 = starting amine; mobile phase: dichloromethane / methanol = 10 / 1.5 → fraction 2 = substitute acetamide).
fbl. Solid product
R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.12
Yield: 316.7 mg (39.0% of theory)
+ 303.7 mg amine (60.7% of theory)
Analog H. Bartsch, J. Heterocycl. Chemistry 26, 1989, 205-7, wird zunächst eine
Mischung aus 207,9 mg (1,82 mmol) und 216,2 mg (1,82 mmol) Isocyanessigsäure
ethylester in 1,5 ml DMF hergestellt. Beim Zusammengeben der beiden Komponenten
tritt eine deutliche Wärmeentwicklung auf. Man kühlt diese Lösung auf 0°C ab. Dann
löst man 235 mg (1,21 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX in 1,5 ml abs. DMF
(hellgelbe Lösung) und versetzt mit 138 mg (1,21 mmol) Kalium-tert.-butylat (braune
Lösung). Die entstandene Lösung kühlt man auf 0°C und versetzt mit 430,6 mg
(2,42 mmol) Phosphorsäurediethylesterchlorid. Diese Lösung tropft man bei 0°C
langsam in die erste Lösung, wobei sich die Lösung dunkelrot verfärbt und sofort das
gewünschte Endprodukt entsteht. Man rührt noch 2 h bei RT und gießt dann auf 5 ml
Eisessig. Nach Verdünnen mit Wasser fällt ein heller Niederschlag aus, der sich
schlecht filtrieren läßt. Aus diesem Grunde extrahiert man das gesamte heterogene
Gemisch mehrfach mit Essigester. Die organische Phase wird getrocknet und an
schließend i.V. zur Trockne eingeengt, wobei man möglichst auch die letzten Spuren
von DMF entfernt. Man nimmt in 5 ml Aceton auf, filtriert vom Ungelösten ab und
dampft erneut i.v. zur Trockne ein. Den Rückstand rührt man mit 3 ml Essigester/Pe
trolether aus. Der Rückstand ist das gewünschte Produkt.
fbl. Kristalle, Rf (Essigester) = 0,4
Ausbeute: 125 mg (35,7% d. Th.)Analogously H. Bartsch, J. Heterocycl. Chemistry 26, 1989, 205-7, a mixture of 207.9 mg (1.82 mmol) and 216.2 mg (1.82 mmol) of ethyl isocyanate is first prepared in 1.5 ml of DMF. When the two components are combined, a significant amount of heat is generated. This solution is cooled to 0 ° C. Then 235 mg (1.21 mmol) of the compound from Example IX are dissolved in 1.5 ml of abs. DMF (light yellow solution) and mixed with 138 mg (1.21 mmol) potassium tert-butoxide (brown solution). The resulting solution is cooled to 0 ° C and mixed with 430.6 mg (2.42 mmol) of phosphoric acid diethyl chloride. This solution is slowly dripped into the first solution at 0.degree. C., the solution turning dark red and the desired end product being formed immediately. The mixture is stirred for a further 2 h at RT and then poured onto 5 ml of glacial acetic acid. After dilution with water, a light precipitate is formed which is difficult to filter. For this reason, the entire heterogeneous mixture is extracted several times with ethyl acetate. The organic phase is dried and then evaporated to dryness in the course of which the last traces of DMF are also removed, if possible. It is taken up in 5 ml of acetone, filtered off from the undissolved and evaporated again to dryness iv. The residue is stirred with 3 ml of ethyl acetate / petroleum ether. The residue is the desired product.
fbl. Crystals, R f (ethyl acetate) = 0.4
Yield: 125 mg (35.7% of theory)
144 mg (0,5 mmol) der Nitroverbindung aus Beispiel XLIV werden in 2 ml Ethanol
gelöst, mit 129,5 mg (2 mmol) Ammoniumformiat und einer Spatelspitze Pd/C-
Katalysator (10%-ig) versetzt und in einem 80°C heißen Bad 5 min erhitzt. Nach dem
Erkalten wird der Katalysator über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat i.V. ein
gedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60,
Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/1 bis 100/5).
Rf(Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,57
fbl. Produkt
Ausbeute: 15,5 mg (12,0% d. Th.)144 mg (0.5 mmol) of the nitro compound from Example XLIV are dissolved in 2 ml of ethanol, mixed with 129.5 mg (2 mmol) of ammonium formate and a spatula tip of Pd / C catalyst (10%) and in a 80 ° C hot bath heated for 5 min. After cooling, the catalyst is filtered off over kieselguhr and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/1 to 100/5).
R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.57
fbl. product
Yield: 15.5 mg (12.0% of theory)
22 mg (0,08 mmol) des Amins aus Beispiel XLV werden in 1 ml Dichlormethan
gelöst, mit 11,7 mg (0, 1 mmol) (S)-Acetylaminomethyloxiran und 51 mg (0,85 mol)
Kielselgel versetzt und i.V. zur Trockne eingedampft. Man läßt über Nacht stehen,
versetzt mit Dichlormethan und weiteren 7 mg (0,06 mmol) Oxiran, dampft i.V. zur
Trockne ein und läßt einen weiteren Tag stehen. Man eluiert das beschichtete Kiesel
gel mit 10 ml Dichlormethan/Methanol = 7/3, engt i.V. auf ein kleines Volumen ein
und trennt den Rückstand auf einer Dickschichtplatte; Laufmittel: Dichlormethan/Me
thanol = 10/1; Eluens: Methanol.
fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,435
Ausbeute: 6,2 mg (19,5% d. Th.)
Zusätzlich werden 4,9 mg (22,3%) Edukt zurückgewonnen.
22 mg (0.08 mmol) of the amine from Example XLV are dissolved in 1 ml of dichloromethane, 11.7 mg (0.1 mmol) of (S) -acetylaminomethyloxirane and 51 mg (0.85 mol) of keel gel are added and IV Evaporated to dryness. The mixture is left to stand overnight, mixed with dichloromethane and a further 7 mg (0.06 mmol) of oxirane, evaporated to dryness in vacuo and left to stand for a further day. The coated silica gel is eluted with 10 ml dichloromethane / methanol = 7/3, concentrated in vacuo to a small volume and the residue is separated on a thick-layer plate; Eluent: dichloromethane / methanol = 10/1; Eluens: methanol.
fbl. Foam, R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.435
Yield: 6.2 mg (19.5% of theory)
In addition, 4.9 mg (22.3%) of starting material are recovered.
180 mg (0,62 mmol) des Esters aus Beispiel XLIV werden in 5 ml Ethanol suspen
diert und mit 6,3 ml (0,63 mmol) in Natronlauge versetzt (Braunfärbung) und 15 min
bei 80°C gerührt. Man verdünnt mit 5 ml Wasser und säuert das Gemisch mit 1 n
Salzsäure an. Nach und nach fallen farblose Kristalle aus.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,07
Ausbeute: 97 mg (59,9% d. Th.)180 mg (0.62 mmol) of the ester from Example XLIV are suspended in 5 ml of ethanol and mixed with 6.3 ml (0.63 mmol) in sodium hydroxide solution (brown color) and stirred at 80 ° C. for 15 min. It is diluted with 5 ml of water and the mixture is acidified with 1N hydrochloric acid. Colorless crystals gradually fall out.
R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.07
Yield: 97 mg (59.9% of theory)
54 mg (0,21 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel XLVII werden in 10 min mit 2 ml
Diphenylether im auf 250°C erhitzen Bad erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man alles
auf eine Kieselsäule, wäscht den Diphenylether mit Dichlormethan heraus und eluiert
das Produkt mit Dichlormethan/Methanol = 100/5. Nach dem Einengen erhält man
farblose Kristalle.
Rf(Dichlormethan/Methanol = 20/1) = 0,34
Ausbeute: 36,7 mg (80,5% d. Th.)
54 mg (0.21 mmol) of the carboxylic acid from Example XLVII are heated in 10 min with 2 ml of diphenyl ether in a bath heated to 250 ° C. After cooling, everything is placed on a silica column, the diphenyl ether is washed out with dichloromethane and the product is eluted with dichloromethane / methanol = 100/5. After concentration, colorless crystals are obtained.
R f (dichloromethane / methanol = 20/1) = 0.34
Yield: 36.7 mg (80.5% of theory)
28,5 mg (131 µmol) der Nitroverbindung aus Beispiel XLVIII werden in 0,5 ml
Ethanol gelöst, mit 34, 1 mg (0,525 mmol) Ammoniumformiat und einer Spatelspitze
Pd/C-Katalysator (10%-ig) versetzt und in einem auf 80°C vorgeheizten Bad 7 min
erhitzt. Nach Abfiltrieren des Katalysators dampft man das Lösungsmittel zur Trock
ne ein.
farbloses, amorphes Produkt, Rf(Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,43
Ausbeute, roh: 20,1 mg (82,0% d. Th.)28.5 mg (131 μmol) of the nitro compound from Example XLVIII are dissolved in 0.5 ml of ethanol, mixed with 34.1 mg (0.525 mmol) of ammonium formate and a spatula tip of Pd / C catalyst (10%) and in one heated to 80 ° C preheated bath for 7 min. After filtering off the catalyst, the solvent is evaporated to dryness.
colorless, amorphous product, R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.43
Yield, crude: 20.1 mg (82.0% of theory)
20 mg (0,11 mmol) des Amins aus Beispiel IL werden in 1 ml Dichlormethan gelöst,
mit 14,76 mg (0,13 mmol) (S)-Acetylaminomethyloxiran und 64,2 mg (1,07 mmol)
Kieselgel versetzt und i.V. zur Trockne eingedampft. Nach 1 Tag Stehen löst man die
Edukte wieder (kaum Produkt!) in Dichlormethan, versetzt mit 1,2 weiteren Equiva
lenten Oxiran, dampft i.V. zur Trockne ein und läßt einen weiteren Tag stehen. An
schließend eluiert man mit Dichlormethan/Methanol (7/3), engt i.V. ein und trennt
den Rückstand auf einer Dickschichtplatte; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol =
10/1; Eluens: Methanol.
fbl. Produkt, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,185
Ausbeute: 12 mg (36,1% d. Th.)20 mg (0.11 mmol) of the amine from Example IL are dissolved in 1 ml of dichloromethane, mixed with 14.76 mg (0.13 mmol) of (S) -acetylaminomethyloxirane and 64.2 mg (1.07 mmol) of silica gel and evaporated to dryness. After standing for 1 day, the starting materials are redissolved (hardly any product!) In dichloromethane, mixed with 1.2 further equivalents of oxirane, evaporated to dryness in vacuo and left to stand for another day. Then eluting with dichloromethane / methanol (7/3), concentrated in vacuo and separating the residue on a thick-layer plate; Mobile phase: dichloromethane / methanol = 10/1; Eluens: methanol.
fbl. Product, R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.185
Yield: 12 mg (36.1% of theory)
5 g (21,35 mmol) 5-Nitro-indol-2-carbonsäure-ethylester (Herst. nach A. Guy,
SYNTHESIS 3, 1980, 222-3) werden in 50 ml DMSO gelöst und bei RT mit 3,6 g
(32 mmol) Kalium-tert.-butylat und 3,9 ml (5,58 g = 32 mmol) Bromacetaldehyddi
methylacetal versetzt. Man erhitzt über Nacht auf 120°C, gießt nach dem Abkühlen
auf Eiswasser und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Man wäscht neutral, trocknet
mit Magnesiumsulfat, engt i.V. zur Trockne ein und kristallisiert durch Ausrühren mit
Ethanol.
fbl. Kristalle, Rf (tert.-Butyl-methylether/Cyclohexan = 1/1) = 0,51
Ausbeute: 3,5 g (50,9% d. Th.)5 g (21.35 mmol) of 5-nitro-indole-2-carboxylic acid ethyl ester (manufactured by A. Guy, SYNTHESIS 3, 1980, 222-3) are dissolved in 50 ml of DMSO and at RT with 3.6 g (32 mmol) potassium tert-butoxide and 3.9 ml (5.58 g = 32 mmol) bromoacetaldehyde di methyl acetal were added. The mixture is heated to 120 ° C. overnight, poured onto ice water after cooling and extracted several times with diethyl ether. It is washed neutral, dried with magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and crystallized by stirring with ethanol.
fbl. Crystals, R f (tert-butyl methyl ether / cyclohexane = 1/1) = 0.51
Yield: 3.5 g (50.9% of theory)
3,5 mg (10,55 mmol) des Esters aus dem Beispiel LI werden in 50 ml THF gelöst, mit
25 ml 1 n Natronlauge versetzt und bei 60°C gerührt. Nach 2 h ist die Verseifung be
endet. Man dampft das Lösemittel ab und extrahiert die verbliebene, dunkelbraune
Lösung 3 × mit Diethylether. Mit 6 n Salzsäure stellt man die wäßrige Lösung schwach
sauer, wobei nach und nach die gewünschte Carbonsäure ausfällt.
hellbraune Kristalle, Rf (Dichlormethan/Methanol = 7/3) = 0,54
Ausbeute: 2,9 g (93,5% d. Th.)3.5 mg (10.55 mmol) of the ester from Example LI are dissolved in 50 ml of THF, mixed with 25 ml of 1N sodium hydroxide solution and stirred at 60 ° C. The saponification ends after 2 hours. The solvent is evaporated off and the remaining dark brown solution is extracted 3 × with diethyl ether. The aqueous solution is made weakly acidic with 6N hydrochloric acid, the desired carboxylic acid gradually precipitating out.
light brown crystals, R f (dichloromethane / methanol = 7/3) = 0.54
Yield: 2.9 g (93.5% of theory)
Eine auf -10°C abgekühlte Suspension von 2,7 g (9, 18 mmol) der Carbonsäure aus
Beispiel LII in 30 ml abs. THF wird mit 2,6 ml (1,85 = 18,35 mmol) Triethylamin
versetzt und 10 min gerührt. Anschließend tropft man 4,1 ml (5,2 g = 18,35 mmol)
Diphenylphosphorylazid zu und läßt das Reaktionsgemisch über Nacht im Kühl
schrank. Dann engt man i.V. auf etwa die Hälfte des Volumens ein, versetzt mit ver
dünnter NaHCO3-Lösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Nach Waschen
mit Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat engt man i.V. ein.
Rf (Dichlormethan) = 0,78
Ausbeute, roh: 2,9 g (quantitativ)
A suspension of 2.7 g (9, 18 mmol) of the carboxylic acid from Example LII in 30 ml abs. Cooled to -10 ° C. 2.6 ml (1.85 = 18.35 mmol) of triethylamine are added to THF and the mixture is stirred for 10 min. Then 4.1 ml (5.2 g = 18.35 mmol) of diphenylphosphoryl azide are added dropwise and the reaction mixture is left in the refrigerator overnight. Then concentrated in vacuo to about half the volume, mixed with dilute NaHCO 3 solution and extracted several times with dichloromethane. After washing with water and drying with magnesium sulfate, concentrate in vacuo.
R f (dichloromethane) = 0.78
Yield, crude: 2.9 g (quantitative)
2,9 g des Rohproduktes aus Beispiel LIII werden in 100 ml Toluol aufgenommen, mit
60 ml tert.Butanol versetzt und 2 Stunden zum Sieden erhitzt (DC-Kontrolle mit
Dichlormethan oder Petrolether/Essigester = 1/1). Man engt i.V. zur Trockne ein und
reinigt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlor
methan/Petrolether = 7/3).
Rf (Dichlormethan) = 0,45
Ausbeute: 1,4 g (42,2% d. Th.)2.9 g of the crude product from Example LIII are taken up in 100 ml of toluene, mixed with 60 ml of tert-butanol and heated to boiling for 2 hours (TLC control with dichloromethane or petroleum ether / ethyl acetate = 1/1). It is evaporated to dryness in vacuo and the residue is purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / petroleum ether = 7/3).
R f (dichloromethane) = 0.45
Yield: 1.4 g (42.2% of theory)
1,16 g (3,17 mmol) der Substanz aus Beispiel LIV werden mit 10 ml Methanol/konz.
Salzsäure (1 : 1) versetzt und 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man neutralisiert mit ge
sättigter NaHCO3-Lösung und extrahiert mit Essigester. Nach dem Einengen i.V.
wird der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Di
chlormethan/Methanol = 100/5).
Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,59
Ausbeute: 0,5 g (78,4% d. Th.)
1.16 g (3.17 mmol) of the substance from Example LIV are mixed with 10 ml of methanol / conc. Hydrochloric acid (1: 1) was added and the mixture was heated to boiling for 1 hour. The mixture is neutralized with saturated NaHCO 3 solution and extracted with ethyl acetate. After concentration in vacuo, the residue is purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/5).
R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.59
Yield: 0.5 g (78.4% of theory)
500 mg (2,49 mmol) der Nitro-Verbindung aus Beispiel LV werden in 100 ml Ethanol
gelöst, mit 626 mg (9,94 mmol) Ammoniumformiat und 370 mg (3,48 mmol) Pd/C-
Katalysator (10%-ig) versetzt und 30 min zum Sieden erhitzt. Nach dem Abfiltrieren
des Katalysators wird das Lösungsmittel i.V. abgedampft und der Rückstand säulen
chromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol =
100/5).
farbloses Produkt
Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,44
Ausbeute: 178 mg (41,8% d. Th.)
Nebenprodukt: Hydrazin-Verbindung500 mg (2.49 mmol) of the nitro compound from Example LV are dissolved in 100 ml of ethanol, with 626 mg (9.94 mmol) of ammonium formate and 370 mg (3.48 mmol) of Pd / C catalyst (10% - ig) added and heated to boiling for 30 min. After filtering off the catalyst, the solvent is evaporated off in vacuo and the residue is purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/5).
colorless product
R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.44
Yield: 178 mg (41.8% of theory)
By-product: hydrazine compound
150 mg (0,88 mmol) des Amins aus Beispiel LVI, 121 mg (1,05 mmol) (S)-Acetyl
aminomethyi-oxiran und 526 mg (8,75 mmol) Kieselgel werden in 10 ml Chloroform
aufgeschlämmt und i.V. zur Trockne eingedampft. Man läßt das so beschichtete Kie
selgel über Nacht stehen, eluiert mit 10 ml Dichlormethan/Methanol = 10/1, dampft
i.V. zur Trockne ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel
60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 4/1).
Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,5
fbl. Schaum
Ausbeute: 95 mg (37,9% d. Th.)
37 mg (24,7% d. Th.) Edukt werden zurückgewonnen.150 mg (0.88 mmol) of the amine from Example LVI, 121 mg (1.05 mmol) of (S) -acetyl aminomethyi-oxirane and 526 mg (8.75 mmol) of silica gel are slurried in 10 ml of chloroform and IV to dryness evaporated. The silica gel coated in this way is left to stand overnight, eluted with 10 ml of dichloromethane / methanol = 10/1, evaporated to dryness in vacuo and the residue is purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 4/1).
R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.5
fbl. foam
Yield: 95 mg (37.9% of theory)
37 mg (24.7% of theory) of starting material are recovered.
9 g (53 mmol) 2-Amnino-5-nitro-benzylalkohol und 5,3 g (70 mmol) Thioharnstoff
werden in 180 ml 48%iger HBr 18 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wird eingeengt, mit
Na2CO3-Lösung alkalisch gestellt und das Produkt filtriert. Waschen mit Wasser und
Trocknen ergibt 9,6 g 2-Amino-6-nitro-4H-benz-1,3-thiazin. Diese werden in 200 ml
DMF mit 9,3 ml (64,5 mmol) 45%iger wäßriger Chloracetaldehydlösung versetzt, und
es wird 2 h auf 70°C erhitzt. Es werden nochmals 3 ml der Aldehydlösung zugefügt
und 4 h auf 80°C erhitzt. Dann wird mit Eiswasser verdünnt, mit Bicarbonat schwach
basisch gestellt und das Produkt abfiltiert. Nach Reinigung über Kieselgel (CH2Cl2/
MeOH = 100/2,5) erhält man 5 g der Titelverbindung.
fbl. Festprodukt, Rf (Dichlormethan/Methanol 10/1) = 0,349 g (53 mmol) of 2-amino-5-nitro-benzyl alcohol and 5.3 g (70 mmol) of thiourea are refluxed in 180 ml of 48% HBr for 18 h. It is then concentrated, made alkaline with Na 2 CO 3 solution and the product is filtered. Washing with water and drying gives 9.6 g of 2-amino-6-nitro-4H-benz-1,3-thiazine. In 200 ml of DMF, 9.3 ml (64.5 mmol) of 45% aqueous chloroacetaldehyde solution are added, and the mixture is heated at 70 ° C. for 2 h. Another 3 ml of the aldehyde solution are added and the mixture is heated to 80 ° C. for 4 h. Then it is diluted with ice water, made weakly basic with bicarbonate and the product is filtered off. After purification on silica gel (CH 2 Cl 2 / MeOH = 100 / 2.5), 5 g of the title compound are obtained.
fbl. Solid product, R f (dichloromethane / methanol 10/1) = 0.34
125 mg (0,535 mmol) der Nitro-Verbindung aus Beispiel LVIII werden in 50 ml
Ethanol und 2 ml Dichlormethan gelöst, mit 300 mg Palladium/Kohle-Katalysator
(10%-ig) versetzt und 2 h mit Wasserstoff hydriert. Man filtriert den Katalysator über
Kieselgel ab, engt i.V. ein und trennt den Rückstand säulenchromatographisch (Kie
selgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/3).
fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,65
Ausbeute: 85 mg (78,3% d. Th.)125 mg (0.535 mmol) of the nitro compound from Example LVIII are dissolved in 50 ml of ethanol and 2 ml of dichloromethane, 300 mg of palladium / carbon catalyst (10%) are added and the mixture is hydrogenated with hydrogen for 2 h. The catalyst is filtered off over silica gel, evaporated down in vacuo and the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/3).
fbl. Foam, R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.65
Yield: 85 mg (78.3% of theory)
85 mg (0,42 mmol) des Amins aus Beispiel LIX werden in 5 ml abs. Dichlormethan
gelöst, mit 58 mg (0,5 mmol) (S)-Acetyl-aminomethyl-oxiran und 250 mg (4,2 mmol)
Kieselgel versetzt und i.V. zur Trockene eingedampft. Man läßt über Nacht bei RT
stehen. Dann löst man in wenig Dichlormethan, versetzt mit 33 mg (0,29 mmol)
Oxiran und dampft erneut i.V. zur Trockene ein. Nach 2 h Stehen eluiert man das
Kieselgel mit 5 ml Dichlormethan/Methanol = 4/1, engt i.V. ein und trennt den Rück
stand säulenchromatogaphisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol =
100/5).
fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,3
Ausbeute: 43 mg (32,3% d. Th.)
85 mg (0.42 mmol) of the amine from Example LIX are absorbed in 5 ml of abs. Dissolved dichloromethane, mixed with 58 mg (0.5 mmol) of (S) -acetylaminomethyl-oxirane and 250 mg (4.2 mmol) of silica gel and evaporated to dryness in vacuo. The mixture is left to stand at RT overnight. Then it is dissolved in a little dichloromethane, 33 mg (0.29 mmol) of oxirane are added and the mixture is again evaporated to dryness. After standing for 2 hours, the silica gel is eluted with 5 ml of dichloromethane / methanol = 4/1, concentrated in vacuo and the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/5).
fbl. Foam, R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.3
Yield: 43 mg (32.3% of theory)
Analog B. Medaer, Tetrahedron Letters 35, 1994, 9767-70 und D. Achakzi, Chem.
Ber. 144, 1981, 3188-94 wurden 3,88 g (0,02 mmol) 7-Nitro-4H-benz-1,4-oxazin-3-
on in 160 ml abs. Dichlormethan gelöst, mit 6,29 g (0,024 mol) Triphenylphosphin
und 5,68 g (0,024 mol) Hexachlorethan versetzt und 60 min zum Sieden erhitzt. Nach
dem Abkühlen tropft man 3,32 ml (2,43 g = 0,024 mol) Triethylamin zu und erhitzt
eine weitere Stunde zum Sieden. Nach dem Abkühlen setzt man 1,82 g (0,028 mol)
Natriumazid in DMF zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft die
organischen Lösemittel ab, rührt mit wenig Wasser aus und trennt den Rückstand
säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Essigester = 9/1);
Rf = 0,8.
gelbliche Kristalle, Fp: 171°C
Ausbeute: 3 g (68,5% d. Th)Analog B. Medaer, Tetrahedron Letters 35, 1994, 9767-70 and D. Achakzi, Chem. Ber. 144, 1981, 3188-94, 3.88 g (0.02 mmol) of 7-nitro-4H-benz-1,4-oxazin-3-one in 160 ml of abs. Dissolved dichloromethane, mixed with 6.29 g (0.024 mol) triphenylphosphine and 5.68 g (0.024 mol) hexachloroethane and heated to boiling for 60 min. After cooling, 3.32 ml (2.43 g = 0.024 mol) of triethylamine are added dropwise and the mixture is heated to boiling for a further hour. After cooling, 1.82 g (0.028 mol) of sodium azide in DMF are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The organic solvents are evaporated, the mixture is stirred with a little water and the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / ethyl acetate = 9/1);
R f = 0.8.
yellowish crystals, mp: 171 ° C
Yield: 3 g (68.5% of theory)
1 g (4,563 mmol) der Verbindung aus Beispiel LXI werden in wenig Methanol gelöst,
mit 0,3 g Pd/C (5%-ig) versetzt und mehrere Stunden bei 2 bar Druck Wasserstoff
hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird i.V. zur Trockne eingedampft.
Rf(Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,69
fbl. Kristalle, Fp: <250° (Zers.)
Ausbeute: 0,784 g (90,8% d. Th.)1 g (4.563 mmol) of the compound from Example LXI are dissolved in a little methanol, 0.3 g of Pd / C (5%) is added and hydrogen is hydrogenated for 2 hours at 2 bar. After filtering off the catalyst, the mixture is evaporated to dryness. R f (dichloromethane / methanol = 100/3) = 0.69
fbl. Crystals, mp: <250 ° (dec.)
Yield: 0.784 g (90.8% of theory)
(5S)-3-(1,2,4-Triazolo[3,4-c][1,4]-benzoxazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin- 2-on(5S) -3- (1,2,4-triazolo [3,4-c] [1,4] benzoxazin-7-yl) -5-acetylaminomethyl-oxazolidine 2-one
Man löst 130 mg (0,43 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXIX in 9,5 ml abs.
THF, versetzt mit 100 mg Carbonyldiimidazol und erwärmt 3 h in einem 90°C war
men Ölbad. Man dampft i.V. zur Trockne ein, rührt mit Wasser aus und filtriert.
fbl. amorphes Produkt; Fp: <250°C (Zers.)
Ausbeute: 34 mg (24,1% d.Th.)130 mg (0.43 mmol) of the compound from Example XXXIX are dissolved in 9.5 ml of abs. THF, mixed with 100 mg of carbonyldiimidazole and warmed in a 90 ° C. warm oil bath. It is evaporated to dryness in vacuo, stirred with water and filtered.
fbl. amorphous product; Mp: <250 ° C (dec.)
Yield: 34 mg (24.1% of theory)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 90 mg (0,27
mmol) der Verbindung aus Beispiels XLII und 70 mg (0,41 mmol) Carbonyldi
imidazol in 5 ml abs. THF über Nacht bei 60°C hergestellt.
Rf(Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,64
fbl. Schaum
Ausbeute: 9 mg (9,3% d.Th.)In analogy to the procedure of Example 1, the title compound from 90 mg (0.27 mmol) of the compound from Example XLII and 70 mg (0.41 mmol) carbonyldi imidazole in 5 ml abs. THF produced overnight at 60 ° C.
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.64
fbl. foam
Yield: 9 mg (9.3% of theory)
307 mg (0,814 mmol) der Verbindung aus Beispiel XLIII werden unter Argonatmos
phäre in 10 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 298,3 mg (1,84 mmol) frischem
Carbonyldiimidazol versetzt und zum Sieden erhitzt (DC-Kontrolle mit dem Lauf
mittel Dichlormethan/Methanol = 10/1). Über Nacht wird bei Raumtemperatur nach
gerührt, dann mit Dichlormethan und Kieselgur versetzt. Nach säulenchromatogra
phischer Trennung an Kieselgel 60 mit Dichlormethan/Methanol = 100/5 als Laufmit
tel erhält man ein farbloses Festprodukt.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,33
Ausbeute: 206 mg (61,8% d.Th.)307 mg (0.814 mmol) of the compound from Example XLIII are dissolved in 10 ml of abs. Dissolved tetrahydrofuran, mixed with 298.3 mg (1.84 mmol) of fresh carbonyldiimidazole and heated to boiling (TLC control with the solvent dichloromethane / methanol = 10/1). Stirring is continued overnight at room temperature, then dichloromethane and diatomaceous earth are added. After column chromatographic separation on silica gel 60 with dichloromethane / methanol = 100/5 as running agent, a colorless solid product is obtained.
R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.33
Yield: 206 mg (61.8% of theory)
40 mg (0,111 mmol) des substituierten Acetamids aus Beispiel XXIV werden analog
der Vorschrift des Beispiels 1 in 1 m abs. THF gelöst, mit 50 mg (0,332 mmol)
Carbonyldiimidazol versetzt und 8 h auf 40°C erwärmt. Man dampft i.V. zur Trockne
ein, rührt mit wenig Wasser aus und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch
(Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/7); Rf= 0,2.
gelbliches Öl
Ausbeute: 8 mg (18,5% d.Th.)40 mg (0.111 mmol) of the substituted acetamide from Example XXIV are analogous to the procedure of Example 1 in 1 m abs. Dissolved THF, mixed with 50 mg (0.332 mmol) carbonyldiimidazole and heated to 40 ° C for 8 h. It is evaporated to dryness in vacuo, stirred with a little water and the residue is purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/7); R f = 0.2.
yellowish oil
Yield: 8 mg (18.5% of theory)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 wird die Titelverbindung aus 0,3 g
(1,388 mol) der Verbindung aus Beispiel XI und 0,24 g 2-Aminopropionaldehyd
dimethylacetal und analog der Sequenz der Beispiele XII, XIII, XIV und XV herge
stellt.
fbl. Kristalle, Fp: 205°C (Zers.)
Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,5
In analogy to the procedure of Example 1, the title compound is prepared from 0.3 g (1.388 mol) of the compound from Example XI and 0.24 g of 2-aminopropionaldehyde dimethyl acetal and analogously to the sequence of Examples XII, XIII, XIV and XV.
fbl. Crystals, mp: 205 ° C (dec.)
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.5
20 mg (0,063 mmol) der Verbindung aus Beispiel XV und 15 mg (0,095 mmol)
Carbonyldiimdazol (CDI) werden in 2 ml abs. THF gelöst und 3 h erwärmt (Ölbad,
50°C). Man versetzt noch mit einer Spatelspitze CDI und erwärmt erneut. Nach dem
Erkalten fällt man das Produkt mit Wasser aus und reinigt es säulenchromatogra
phisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1); Rf = 0,35
fbl. Kristalle, Fp.: 205°C (Zers.)
Ausbeute: 7 mg (33,6% d.Th.)20 mg (0.063 mmol) of the compound from Example XV and 15 mg (0.095 mmol) of carbonyldiimdazole (CDI) are dissolved in 2 ml of abs. THF dissolved and heated for 3 h (oil bath, 50 ° C). A spatula tip CDI is added and the mixture is heated again. After cooling, the product is precipitated with water and purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 9/1); R f = 0.35
fbl. Crystals, mp: 205 ° C (dec.)
Yield: 7 mg (33.6% of theory)
Analog der Vorschrift des Beispiels XV aus 0,2 g (1 mmol) der Verbindung aus
Beispiel XIV und 0,37 g (2 mmol) (S)-Propionylaminomethyl-oxiran und anschließen
dem Ringschluß mit Carbonyldiimidazol.
fbl. Kristalle, Fp.: 236°C (Zers.)
Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,5
Analogous to the procedure of Example XV from 0.2 g (1 mmol) of the compound from Example XIV and 0.37 g (2 mmol) of (S) -propionylaminomethyl-oxirane and then ring closure with carbonyldiimidazole.
fbl. Crystals, m.p .: 236 ° C (dec.)
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.5
Analog der Vorschrift der Beispiels XV aus 0,29 g (1,53 mmol) der Verbindung des
Beispiels XIV und 0,2 g (1,53 mmol) (S)-Methoxycarbonylaminomethyl-oxiran und
anschließendem Ringschluß mit Carbonyldiimidazol.
fbl. Kristalle, Fp.: 223°C (Zers.)
Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,6Analogous to the procedure of Example XV from 0.29 g (1.53 mmol) of the compound of Example XIV and 0.2 g (1.53 mmol) of (S) -methoxycarbonylaminomethyl-oxirane and subsequent ring closure with carbonyldiimidazole.
fbl. Crystals, m.p .: 223 ° C (dec.)
R f (dichloromethane / methanol = 9/1) = 0.6
1 mmol (5S)-3-(2-Aminobenzthiazol-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on (vgl. EP 738 726) in 6 ml Ethanol wird mit 1,5 mmol des entsprechenden Chlor- oder Brom-ketons bzw. -aldehyds (R6-CO-CHR3 Cl/Br) versetzt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingedampft und das Produkt durch präparative Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan/Methanol = 20/1) gereinigt. 1 mmol (5S) -3- (2-aminobenzthiazol-6-yl) -5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-one (cf. EP 738 726) in 6 ml of ethanol is mixed with 1.5 mmol of the corresponding chlorine or bromine -ketones or aldehydes (R 6 -CO-CHR 3 Cl / Br) are added and the mixture is heated under reflux overnight. It is then evaporated and the product is purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane / methanol = 20/1).
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1 aus 10 mg (0,04 mmol) der
Verbindung aus Beispiel VIII und 10 mg (0,06 mmol) Carbonyldiimidazol in 0,5 ml
abs. THF 6 h bei 40°C. Man engt i.V. ein, nimmt mit wenig Essigester auf, fällt das
Produkt mit Wasser aus und filtriert den Niederschlag. Nach dem Trocknen erhält
man einen amorphen, farblosen Rückstand.
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/7) = 0,5
Ausbeute: 8 mg (73,7% d. Th.)The preparation is carried out analogously to Production Example 1 from 10 mg (0.04 mmol) of the compound from Example VIII and 10 mg (0.06 mmol) of carbonyldiimidazole in 0.5 ml of abs. THF 6 h at 40 ° C. It is evaporated down in vacuo, taken up with a little ethyl acetate, the product precipitates with water and the precipitate is filtered off. After drying, an amorphous, colorless residue is obtained.
R f (dichloromethane / methanol = 100/7) = 0.5
Yield: 8 mg (73.7% of theory)
Die Herstellung erfolgt analog dem obigen Beispiel 1 aus 120 mg (0,363 mmol) der
Verbindung aus Beispiel XX und 90 mg (0,545 mmol) Carbonyl-diimidazol in 5 ml
THF über Nacht bei 50°C.
fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/7) = 0,41
Ausbeute: 86 mg (98,8%-ig) = 65,7% d. Th.
The preparation is carried out analogously to Example 1 above from 120 mg (0.363 mmol) of the compound from Example XX and 90 mg (0.545 mmol) of carbonyl-diimidazole in 5 ml of THF at 50 ° C. overnight.
fbl. Foam, R f (dichloromethane / methanol = 100/7) = 0.41
Yield: 86 mg (98.8%) = 65.7% of theory. Th.
10 mg (0,031 mmol) des substituierten Acetamids aus Beispiel XXXI werden in 2 ml
abs. THF gelöst, mit 10,19 mg (0,063 mmol) Carbonyl-diimidazol (CDI) versetzt und
zum Sieden erhitzt (DC-Kontrolle mit Dichlormethan/Methanol = 10/1 als Lauf
mittel). Nach 3 h wird nur eine geringe Umsetzung festgestellt. Man versetzt mit
weiteren 10,19 mg (0,063 mmol) CDI, dampft i.V. das Lösungsmittel ab, löst alles in
2 ml Dioxan und erhitzt über Nacht zum Sieden. Es läßt sich kein Edukt mehr nach
weisen. Man engt i.V. zur Trockne ein und reinigt den Rückstand säulenchromato
graphisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/5).
fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,32
Ausbeute: 7,2 mg (66,5% d. Th.)10 mg (0.031 mmol) of the substituted acetamide from Example XXXI in 2 ml of abs. THF dissolved, 10.19 mg (0.063 mmol) carbonyl-diimidazole (CDI) added and heated to boiling (TLC control with dichloromethane / methanol = 10/1 as eluent). After 3 h, only a slight conversion is found. Another 10.19 mg (0.063 mmol) of CDI are added, the solvent is evaporated off in vacuo, everything is dissolved in 2 ml of dioxane and the mixture is heated to boiling overnight. No more educt can be detected. It is evaporated to dryness in vacuo and the residue is purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: dichloromethane / methanol = 100/5).
fbl. Foam, R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.32
Yield: 7.2 mg (66.5% of theory)
43 mg (0, 14 mmol) des substituierten Acetamids aus Beispiel LX werden in 5 ml abs.
THF und einigen Tropfen abs. DMF gelöst, mit 33 mg (0,2 mmol) Carbonyl-diimid
azol (CDI) versetzt und 1 h zum Sieden erhitzt. Es findet kaum eine Umsetzung statt.
Man dampft i.V. das THF ab, nimmt mit 2ml DMF auf und erhitzt 2,5 h auf 100°C.
Man versetzt mit Wasser, extrahiert mit Essigester und dampft i.V. ein. Der Rück
stand wird mittels Dünnschichtplatte an Kieselgel getrennt; Laufmittel: Dichlorme
than/Methanol = 10/3, Rf= 0,72.
fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,52
Ausbeute: 17,3 mg (37,2% d. Th.)43 mg (0.14 mmol) of the substituted acetamide from Example LX are abs. THF and a few drops of abs. DMF dissolved, 33 mg (0.2 mmol) carbonyl-diimide azole (CDI) added and heated to boiling for 1 h. There is hardly any implementation. The THF is evaporated off in vacuo, taken up in 2 ml of DMF and heated to 100 ° C. for 2.5 h. Water is added, the mixture is extracted with ethyl acetate and evaporated in vacuo. The residue is separated using a thin layer plate on silica gel; Mobile solvent: dichloromethane / methanol = 10/3, R f = 0.72.
fbl. Foam, R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.52
Yield: 17.3 mg (37.2% of theory)
6,2 mg (16,56 µM) des substituierten Acetamids aus Beispiel XLVI werden in 0,2 ml
abs. DMF gelöst, auf 100°C aufgeheizt und mit 4,03 mg (24,84 µM) Carbonyl
diimidazol (CDI) in 0,2 ml DMF versetzt und auf 100°C gehalten. Nach 3 h versetzt
man noch mit weiteren 4,03 mg CDI und erhitzt weitere 2 h auf 100°C. Nach dem
Eindampfen i.V. trennt man den Rückstand auf einer Dickschichtplatte, Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,44.
Ausbeute: 18 mg (27,1% d. Th.)
MS(ESI)=401 (M+H);423 (M+Na)
Zusätzlich werden 3 mg (48,4%) Edukt zurückgewonnen.
6.2 mg (16.56 μM) of the substituted acetamide from Example XLVI are in 0.2 ml abs. DMF dissolved, heated to 100 ° C and mixed with 4.03 mg (24.84 µM) carbonyl diimidazole (CDI) in 0.2 ml DMF and kept at 100 ° C. After 3 h, a further 4.03 mg of CDI are added and the mixture is heated at 100 ° C. for a further 2 h. After evaporation in vacuo, the residue is separated on a thick-layer plate, mobile phase: dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.44.
Yield: 18 mg (27.1% of theory)
MS (ESI) = 401 (M + H); 423 (M + Na)
In addition, 3 mg (48.4%) of starting material are recovered.
10,8 mg (35,7 µmol) des substituierten Acetamids aus Beispiel L und 8,7 mg
(53,6 µmol) Carbonyl-diimidazol (CDI) werden in 0,3 ml abs. DMF gelöst und 1 h bei
100°C gerührt. Dann gibt man weitere 5 mg (30,8 µmol) CDI zu und erhitzt 1 h bei
100°C. Man engt alles i.V. zur Trockne ein und trennt den Rückstand auf einer Dick
schichtplatte; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1; Eluens: Methanol.
fbl. Schaum, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,32
Ausbeute: 4,2 mg (35,8% d. Th.) und 4,4, mg (40,7%) Edukt
MS (DCI) = 329 (M+H)10.8 mg (35.7 µmol) of the substituted acetamide from Example L and 8.7 mg (53.6 µmol) carbonyl-diimidazole (CDI) are in 0.3 ml abs. DMF dissolved and stirred at 100 ° C for 1 h. Then another 5 mg (30.8 µmol) of CDI are added and the mixture is heated at 100 ° C. for 1 h. All is evaporated to dryness in vacuo and the residue is separated on a thick layer plate; Mobile phase: dichloromethane / methanol = 10/1; Eluens: methanol.
fbl. Foam, R f (dichloromethane / methanol = 10/1) = 0.32
Yield: 4.2 mg (35.8% of theory) and 4.4 mg (40.7%) of starting material
MS (DCI) = 329 (M + H)
60 mg (0,21 mmol) des substituierten Acetamids aus Beispiel LVII werden in 6 ml
abs. THF gelöst, mit 41 mg (0,25 mmol) Carbonyl-diimidazol (CDI) versetzt und auf
70°C erhitzt. Nach 1 h gibt man erneut 16 mg (0,1 mmol) CDI zu und läßt weitere 2 h
bei 70°C reagieren. Man dampft alles zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in wenig
Dichlormethan/Methanol = 4/1 auf und trennt das Gemisch auf einer Dickschichtplatte
(Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 4/1; Rf = 0,65).
fbl. Schaum
Ausbeute: 21 mg (32,1% d. Th.)
MS (DCI) = 313 (M+H)60 mg (0.21 mmol) of the substituted acetamide from Example LVII in 6 ml abs. THF dissolved, mixed with 41 mg (0.25 mmol) carbonyl-diimidazole (CDI) and heated to 70 ° C. After 1 h, 16 mg (0.1 mmol) of CDI are again added and the mixture is left to react at 70 ° C. for a further 2 h. Everything is evaporated to dryness, the residue is taken up in a little dichloromethane / methanol = 4/1 and the mixture is separated on a thick-layer plate (mobile phase: dichloromethane / methanol = 4/1; R f = 0.65).
fbl. foam
Yield: 21 mg (32.1% of theory)
MS (DCI) = 313 (M + H)
21 mg (67,2 µmol) der Verbindung aus Beispiel 22 werden in wenig Methanol gelöst,
mit Diethylether/Chlorwasserstoff versetzt und i.V. zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird mit Diethylether ausgerührt und der Niederschlag filtriert.
fbl. Produkt
Ausbeute: 8 mg (31,1% d. Th.)21 mg (67.2 μmol) of the compound from Example 22 are dissolved in a little methanol, diethyl ether / hydrogen chloride is added and the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is stirred with diethyl ether and the precipitate is filtered.
fbl. product
Yield: 8 mg (31.1% of theory)
Claims (7)
in welcher
A für Reste der Formeln
oder
steht,
worin
R2, R2' und R2'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
D, D' und D'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR3 bedeuten,
worin
R3 Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder einen Rest der Formel -NR4R5 bedeu tet,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen be deuten,
E, E' und E'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR6 bedeuten,
worin
R6 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano oder Halogen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweig tes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aroma tischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl substituiert sind, oder
R6 Reste der Formeln O-R7, -CO-R8 oder -NR9R10 be deutet,
worin
R7 Wasserstoff, Benzoyl, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R8 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlen stoffatomen oder einen aromatischen Heterocyc lus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
oder
R8 eine Gruppe der Formel -NR11R1 bedeutet,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlen stoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeuten,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Benzyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Grup pe der Formel -CO2R13 oder -CM-NR14R15 be deuten,
worin
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
M ein Sauerstoff- oder Schwefelatom be deutet,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R9 Wasserstoff bedeutet
und
R10 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R16 und R16' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen oder Benzyl bedeuten,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
L, L' und L'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR19 bedeuten,
worin
R19 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder durch einen Rest der Formel -OR20 sub stituiert ist,
worin
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
oder
R19 Reste der Formeln -OR21, -COR22 oder -NR23R24 be deutet,
worin
R21 Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffato men, Benzyl oder geradkettiges oder verzweig tes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeutet,
R22 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder
Wasserstoff bedeutet
und
R24 Cyano oder einen Rest der Formel -CO-NR25 R26 oder -CS-NR27R28 bedeutet,
worin
R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R23 und R24 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Hetero-cyclus bild en, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S, O oder einen Rest der Formel -NH ent halten kann,
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Reste der Formeln SO2, SO, C=O oder CR29R30 bedeutet,
worin
R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
T einen Rest der Formel CR31R32 bedeutet,
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Al kyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeuten,
oder
R31 und R32 gemeinsam Reste der Formeln =O, =S,
bilden,
worin
R33 und R34 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeu ten,
oder
R33 und R34 gemeinsam einen 3- bis 6-gliedrigen, ge sättigten oder partiell ungesättigten Carbocyclus bilden,
und
R35 Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
V ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der Formel SO oder SO2 bedeutet,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder Reste der Formeln C=O, C=S, SO, SO2, NR36 oder CR37R38 bedeutet,
worin
R36 die oben angegebene Bedeutung von R35 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
oder
R37 Wasserstoff bedeutet
und
R38 einen Rest der Formel -OR39 bedeutet,
worin
R39 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Al kyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder Benzyl bedeutet,
Y einen Rest der Formel C=O oder -CR40R41 bedeutet,
worin
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R40 Wasserstoff bedeutet
und
R41 Hydroxy, Benzyloxy oder geradkettiges oder verzweig tes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR42, -O-SO2-R43 oder -NR44R45 steht,
worin
R42 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R43 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeutet,
R44 und R45 Wasserstoff bedeuten,
oder
R44 Wasserstoff bedeutet,
und
R45 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substutiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R46 aufgeführten Ringsyste me gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocylcus aus der Reihe S, N und/ oder O substituiert ist,
oder
R46 einen Rest der Formel -NR49R50 bedeutet,
worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
R47 und R43 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze und N-Oxide.1. oxazolidinones with azole-containing tricycles of the general formula (I)
in which
A for residues of the formulas
or
stands,
wherein
R 2 , R 2 'and R 2 ''are the same or different and are hydrogen or halogen,
D, D 'and D''are the same or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 3 ,
wherein
R 3 is hydrogen, trifluoromethyl, halogen, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms or a radical of the formula -NR 4 R 5 ,
wherein
R 4 and R 5 are identical or different and are hydrogen, aryl having 6 to 10 carbon atoms, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
E, E 'and E''are the same or different and represent a nitrogen atom or a radical of the formula CR 6 ,
wherein
R 6 represents hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano or halogen, or
straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl, which are optionally substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, or
Aryl with 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means, the ring systems optionally up to 3 times the same or different by halogen, hydroxy, nitro, straight-chain or ver branched alkyl with up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl are substituted, or
R 6 denotes residues of the formulas OR 7 , -CO-R 8 or -NR 9 R 10 ,
wherein
R 7 represents hydrogen, benzoyl, straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms, benzyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
R 8 is hydroxyl, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, benzyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
or
R 8 represents a group of the formula -NR 11 R 1 ,
wherein
R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen, aryl having 6 to 10 carbon atoms, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen, benzyl, aryl having 6 to 10 carbon atoms, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or a group of the formula -CO 2 R 13 or -CM-NR 14 R 15 mean
wherein
R 13 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl or phenyl,
M represents an oxygen or sulfur atom,
R 14 and R 15 are identical or different and have the meaning of R 4 and R 5 given above,
or
R 9 means hydrogen
and
R 10 is a radical of the formula
means
wherein
R 16 and R 16 'are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or benzyl,
R 17 and R 18 are identical or different and denote straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl,
L, L 'and L''are the same or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 19 ,
wherein
R 19 denotes hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, halogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or by a radical of the formula -OR 20 ,
wherein
R 20 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or benzyl,
or
R 19 denotes radicals of the formulas -OR 21 , -COR 22 or -NR 23 R 24 ,
wherein
R 21 denotes hydrogen, aryl having 6 to 10 carbon atoms, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
R 22 has the meaning of R 8 given above and is the same or different with this,
R 23 and R 24 have the meaning of R 4 and R 5 given above and are identical or different with these,
or
Means hydrogen
and
R 24 is cyano or a radical of the formula -CO-NR 25 R 26 or -CS-NR 27 R 28 ,
wherein
R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and have the meaning of R 4 and R 5 given above,
or
R 23 and R 24 together with the nitrogen atom form a 5- to 6-membered, saturated heterocycle which can also contain a further hetero atom from the series S, O or a radical of the formula -NH,
Q represents an oxygen or sulfur atom or radicals of the formulas SO 2 , SO, C = O or CR 29 R 30 ,
wherein
R 29 and R 30 are identical or different and are hydrogen or halogen,
T represents a radical of the formula CR 31 R 32 ,
wherein
R 31 and R 32 are identical or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms or benzyloxy,
or
R 31 and R 32 together are residues of the formulas = O, = S,
form,
wherein
R 33 and R 34 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 6 carbon atoms or benzyl,
or
R 33 and R 34 together form a 3- to 6-membered, saturated or partially unsaturated carbocycle,
and
R 35 denotes hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
V represents an oxygen atom, a sulfur atom or a radical of the formula SO or SO 2 ,
W represents an oxygen or sulfur atom, or radicals of the formulas C = O, C = S, SO, SO 2 , NR 36 or CR 37 R 38 ,
wherein
R 36 has the meaning of R 35 given above and is the same or different with this,
R 37 and R 38 are identical or different and denote hydrogen, halogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl,
or
R 37 means hydrogen
and
R 38 represents a radical of the formula -OR 39 ,
wherein
R 39 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms or benzyl,
Y represents a radical of the formula C = O or -CR 40 R 41 ,
wherein
R 40 and R 41 are identical or different and denote hydrogen, halogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
or
R 40 means hydrogen
and
R 41 denotes hydroxy, benzyloxy or straight-chain or branched alkoxy with up to 6 carbon atoms,
R 1 represents azido or a radical of the formula -OR 42 , -O-SO 2 -R 43 or -NR 44 R 45 ,
wherein
R 42 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms,
R 43 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl,
R 44 and R 45 are hydrogen,
or
R 44 means hydrogen,
and
R 45 is a radical of the formula
means
wherein
Z represents an oxygen or sulfur atom,
R 46 denotes straight-chain or branched alkoxy with up to 8 carbon atoms or trifluoromethyl, or cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen or aryl with 6 to 10 carbon atoms, or
Aryl with 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 6-membered saturated or aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means, the ring systems listed under R 46 possibly being up to 2 times the same or are differently substituted by halogen, cyano, nitro, hydroxy or phenyl,
or
R 46 means straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, optionally by phenoxy, benzyloxy, carboxyl, halogen or straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl each having up to 6 carbon atoms or by a 5- to 6-membered heterocycle from Row S, N and / or O is substituted,
or
R 46 represents a radical of the formula -NR 49 R 50 ,
wherein
R 49 and R 50 are identical or different and represent hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholine bonded via N,
R 47 and R 43 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and their salts and N-oxides.
A für Reste der Formeln
oder
steht,
worin
R2, R2' und R2'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
D, D' und D'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR3 bedeuten,
worin
R3 Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, ge radkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet,
E, E' und E'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR6 bedeuten,
worin
R6 Wasserstoff- Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor oder Chlor bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder Furyl bedeutet,
oder
R6 Reste der Formeln O-R7, -CO-R8 oder -NR9R10 be deutet,
worin
R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Al kyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R8 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffato men, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder
R8 eine Gruppe der Formel -NR11R12 bedeutet,
worin
R11 und R1 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Benzyl, Phenyl, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CO2R13 bedeuten,
worin
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
L, L' und L'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR19 bedeuten,
worin
R19 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder durch einen Rest der Formel -OR20 sub stituiert ist,
worin
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
oder
R19 Reste der Formeln -OR21, -COR22 oder -NR23R24 be deutet,
worin
R21 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R22 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder
R23 und R24 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl- oder Morpholinylring bilden,
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Reste der Formeln SO2, C=O oder CR29R30 bedeutet,
worin
R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
T einen Rest der Formel CR31R32 bedeutet,
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R31 und R32 gemeinsam Reste der Formeln =O oder =S bilden,
V ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der For mel SO2 bedeutet,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder Reste der Formel C=O, C=S, SO, SO2, NR36 oder CR37R38 be deutet,
worin
R36 Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweig tes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeutet,
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
Y einen Rest der Formel C=O oder CR40R41 bedeutet,
worin
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR42, -O-SO2-R43 oder -NR44R45 steht,
worin
R42 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R43 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R44 und R45 Wasserstoff bedeuten,
oder
R44 Wasserstoff bedeutet,
und
R45 einen Rest der Formel
oder -P(O)(OR47)(OR48) bedeutet,
worin
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R46 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl sub stituiert sind,
oder
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist,
oder R46 einen Rest der Formel -NR49R50 bedeutet,
worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
R47 und R48 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze und N-Oxide.2. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
A for residues of the formulas
or
stands,
wherein
R 2 , R 2 'and R 2 ''are the same or different and are hydrogen or fluorine,
D, D 'and D''are the same or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 3 ,
wherein
R 3 denotes hydrogen, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms,
E, E 'and E''are the same or different and represent a nitrogen atom or a radical of the formula CR 6 ,
wherein
R 6 represents hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, fluorine or chlorine, or
straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or benzyl, which are optionally substituted by hydroxy, or
Represents phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thienyl or furyl,
or
R 6 denotes residues of the formulas OR 7 , -CO-R 8 or -NR 9 R 10 ,
wherein
R 7 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl,
R 8 is hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each with up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl, or
R 8 represents a group of the formula -NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 1 are the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen, benzyl, phenyl, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or a group of the formula -CO 2 R 13 ,
wherein
R 13 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl,
L, L 'and L''are the same or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 19 ,
wherein
R 19 denotes hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, fluorine, chlorine or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or by a radical of the formula -OR 20 ,
wherein
R 20 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, phenyl or benzyl,
or
R 19 denotes radicals of the formulas -OR 21 , -COR 22 or -NR 23 R 24 ,
wherein
R 21 denotes hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms,
R 22 has the meaning of R 8 given above and is the same or different with this,
R 23 and R 24 have the meaning of R 4 and R 5 given above and are identical or different with these,
or
R 23 and R 24 together with the nitrogen atom form a piperidinyl or morpholinyl ring,
Q represents an oxygen or sulfur atom or radicals of the formulas SO 2 , C = O or CR 29 R 30 ,
wherein
R 29 and R 30 are the same or different and are hydrogen or fluorine,
T represents a radical of the formula CR 31 R 32 ,
wherein
R 31 and R 32 are identical or different and denote hydrogen, fluorine, hydroxyl, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
or
R 31 and R 32 together form radicals of the formulas = O or = S,
V represents an oxygen atom, a sulfur atom or a radical of the formula SO 2 ,
W represents an oxygen or sulfur atom, or radicals of the formula C = O, C = S, SO, SO 2 , NR 36 or CR 37 R 38 ,
wherein
R 36 denotes hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl, each having up to 4 carbon atoms,
R 37 and R 38 are identical or different and denote hydrogen, fluorine, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or benzyl,
Y represents a radical of the formula C = O or CR 40 R 41 ,
wherein
R 40 and R 41 are the same or different and are hydrogen, fluorine, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 1 represents azido or a radical of the formula -OR 42 , -O-SO 2 -R 43 or -NR 44 R 45 ,
wherein
R 42 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms,
R 43 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl,
R 44 and R 45 are hydrogen,
or
R 44 means hydrogen,
and
R 45 is a radical of the formula
or -P (O) (OR 47 ) (OR 48 ) means
wherein
Z represents an oxygen or sulfur atom,
R 46 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms or trifluoromethyl, or cyclopropyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cyclobutyl or cyclohexyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine or phenyl, or
Phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, oxazolyl, furyl, imidazolyl, pyridazolyl or pyrimidyl, the ring systems listed under R 46 optionally up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy or phenyl sub are established
or
R 46 means straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, optionally by phenoxy, benzyloxy, carboxyl, fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl each having up to 4 carbon atoms or by pyridyl, thienyl, furyl or pyrimidyl is substituted,
or R 46 represents a radical of the formula -NR 49 R 50 ,
wherein
R 49 and R 50 are identical or different and represent hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholine bonded via N,
R 47 and R 48 are identical or different and denote hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and their salts and N-oxides.
A für Reste der Formeln
oder
steht,
worin
R2, R2' und R2'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
D, D' und D'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR3 bedeuten,
worin
R3 Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, ge radkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeutet,
E, E' und E'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR6 bedeuten,
worin
R6 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder Furyl bedeutet,
R6 Reste der Formeln O-R7, -CO-R8 oder -NR9R10 bedeu tet,
worin
R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Al kyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R8 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffato men, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder
R8 eine Gruppe der Formel -NR11R12 bedeutet,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Benzyl, Phenyl, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CO2R13 bedeuten,
worin
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
L, L' und L'' gleich oder verschieden sind und ein Stickstoffatom oder einen Rest der Formel CR19 bedeuten,
worin
R19 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder durch einen Rest der Formel -OR20 sub stituiert ist,
worin
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
oder
R19 Reste der Formeln -OR21, -COR22 oder -NR23R24 be deutet,
worin
R21 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R22 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R23 und R24 die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Reste der Formeln SO2, C=O oder CR29R30 bedeutet,
worin
R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
T einen Rest der Formel -CR31R32 bedeutet,
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen be deuten,
oder
R31 und R32 gemeinsam Reste der Formeln = O oder = S bilden,
V ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest der For mel SO2 bedeutet,
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder Reste der Formel C=O, C=S, SO, SO2, -NR36 oder -CR37R38 bedeutet,
worin
R36 Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweig tes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoff atomen bedeutet,
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
Y einen Rest der Formel C=O oder -CR40R41 bedeutet,
worin
R40 und R41 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR42, -O-SO2-R43 oder -NR44R45 steht,
worin
R42 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R43 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R44 und R45 Wasserstoff bedeuten,
oder
R44 Wasserstoff bedeutet,
und
R45 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
und
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R46 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl sub stituiert sind,
oder
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R46 einen Rest der Formel -NR49R50 bedeutet,
worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
und deren Salze und N-Oxide.3. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
A for residues of the formulas
or
stands,
wherein
R 2 , R 2 'and R 2 ''are the same or different and are hydrogen or fluorine,
D, D 'and D''are the same or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 3 ,
wherein
R 3 denotes hydrogen, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms,
E, E 'and E''are the same or different and represent a nitrogen atom or a radical of the formula CR 6 ,
wherein
R 6 is hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or benzyl, which are optionally substituted by hydroxy, or
Represents phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thienyl or furyl,
R 6 means residues of the formulas OR 7 , -CO-R 8 or -NR 9 R 10 ,
wherein
R 7 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl,
R 8 is hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms, benzyl or phenyl, or
R 8 represents a group of the formula -NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen, benzyl, phenyl, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or a group of the formula -CO 2 R 13 ,
wherein
R 13 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, benzyl or phenyl,
L, L 'and L''are the same or different and denote a nitrogen atom or a radical of the formula CR 19 ,
wherein
R 19 denotes hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, fluorine, chlorine or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or by a radical of the formula -OR 20 ,
wherein
R 20 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, phenyl or benzyl,
or
R 19 denotes radicals of the formulas -OR 21 , -COR 22 or -NR 23 R 24 ,
wherein
R 21 denotes hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 3 carbon atoms,
R 22 has the meaning of R 8 given above and is the same or different with this,
R 23 and R 24 have the meaning of R 4 and R 5 given above and are identical or different with this,
Q represents an oxygen or sulfur atom or radicals of the formulas SO 2 , C = O or CR 29 R 30 ,
wherein
R 29 and R 30 are the same or different and are hydrogen or fluorine,
T represents a radical of the formula -CR 31 R 32 ,
wherein
R 31 and R 32 are the same or different and are hydrogen, fluorine, hydroxyl, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
or
R 31 and R 32 together form radicals of the formulas = O or = S,
V represents an oxygen atom, a sulfur atom or a radical of the formula SO 2 ,
W represents an oxygen or sulfur atom, or radicals of the formula C = O, C = S, SO, SO 2 , -NR 36 or -CR 37 R 38 ,
wherein
R 36 denotes hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl, each having up to 3 carbon atoms,
R 37 and R 38 are identical or different and are hydrogen, fluorine, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or benzyl,
Y represents a radical of the formula C = O or -CR 40 R 41 ,
wherein
R 40 and R 41 are the same or different and are hydrogen, fluorine, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 1 represents azido or a radical of the formula -OR 42 , -O-SO 2 -R 43 or -NR 44 R 45 ,
wherein
R 42 denotes hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 3 carbon atoms,
R 43 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl,
R 44 and R 45 are hydrogen,
or
R 44 means hydrogen,
and
R 45 is a radical of the formula
means
wherein
Z represents an oxygen or sulfur atom,
and
R 46 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, or cyclopropyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cyclobutyl or cyclohexyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine or phenyl, or
Phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, oxazolyl, furyl, imidazolyl, pyridazolyl or pyrimidyl, the ring systems listed under R 46 optionally up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy or phenyl sub are established
or
R 46 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, optionally by phenoxy, benzyloxy, carboxyl, fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl each having up to 3 carbon atoms or by pyridyl, thienyl, furyl or pyrimidyl is substituted,
or
R 46 represents a radical of the formula -NR 49 R 50 ,
wherein
R 49 and R 50 are identical or different and are hydrogen, phenyl, pyridyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholine bonded via N,
and their salts and N-oxides.
A für Reste der Formeln
oder
steht,
worin
n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R2, R2' und R2'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
R3 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R36 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
und
R1 für einen Rest der Formel -NH-R45 steht,
worin
R45 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
und
R46 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der Formel -NR49R50 bedeutet,
worin
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.4. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
A for residues of the formulas
or
stands,
wherein
n represents a number 0, 1 or 2,
R 2 , R 2 'and R 2 ''are the same or different and are hydrogen or fluorine,
R 3 and R 19 are the same or different and are hydrogen or methyl,
R 6 represents hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, phenyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxycarbonyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
R 36 denotes hydrogen or methyl,
and
R 1 represents a radical of the formula -NH-R 45 ,
wherein
R 45 is a radical of the formula
means
wherein
Z represents an oxygen or sulfur atom,
and
R 46 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, or a radical of the formula -NR 49 R 50 ,
wherein
R 49 and R 50 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and their salts.
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
A-NO2 (II)
in welcher
A die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat,
zunächst durch eine Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A-NH2 (III)
in welcher
A die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat,
überführt,
in einem nächsten Schritt mit Chlorameisensäurebenzylester die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
A-NH-CO2-CH2-C6H5 (IV)
in welcher
A die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, herstellt,
und abschließend mit Basen in inerten Lösemitteln und nachfolgender Um setzung mit (R)-(-)-Glycidylbutyrat die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, herstellt,
und/oder
[B] durch Umsetzung mit (C1-C6)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entspre chenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
in welcher
A und R43 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben, überführt, anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ic)
in welcher
A die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C1-C4-O)3-P oder Ph3P, vorzugsweise (CH3O)3P in inerten Lösemitteln, und mit Säuren oder durch katalytische Hydrierung in die Amine der allgemeinen Formel (Id)
in welcher
A die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid, Acetylchlorid oder anderen Acylie rungsmitteln der allgemeinen Formel (V)
Y-CO-R46 (V)
in welcher
R46 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat
und
Y für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR48 steht,
in Gegenwart einer Base in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allge meinen Formel (Ie)
in welcher
A und R46 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben, herstellt,
oder
[C] im Fall R1 = -NH-CO-R46
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) direkt mit enantiomerenreinen oder racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R46 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Hilfsmittels zu enantiomeren reinen oder racemischen, substituierten Hydroxy-Amiden umsetzt, die mit Carbonyl-diimidazol in inerten Lösemitteln zu enantiomerenreinen oder race mischen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) cyclisiert werden,
oder
[D] im Fall der Imidazobenzthiazole
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat,
und
R45' die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung von R45 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, vorzugsweise für Acetyl steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R3 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben,
und
R51 für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
in Alkoholen, vorzugsweise Ethanol, unter Rückfluß umsetzt,
und im Fall der S-Oxide eine Oxidation mit m-Chlorbenzoesäure anschließt
und gegebenenfalls eine Alkylierung nach üblichen Methoden durchführt.5. A process for the preparation of the compounds according to the invention of the general formula (I) according to claim 1, characterized in that
[A] compounds of the general formula (II)
A-NO 2 (II)
in which
A has the meaning given in claims 1 to 4,
first by a reduction in the compounds of the general formula (III)
A-NH 2 (III)
in which
A has the meaning given in claims 1 to 4,
convicted,
in a next step with benzyl chloroformate the compounds of general formula (IV)
A-NH-CO 2 -CH 2 -C 6 H 5 (IV)
in which
A has the meaning given in Claims 1 to 4,
and finally with bases in inert solvents and subsequent reaction with (R) - (-) - glycidyl butyrate the compounds of the general formula (Ia)
in which
A has the meaning given in Claims 1 to 4,
and or
[B] by reaction with (C 1 -C 6 ) alkyl or phenylsulfonic acid chlorides in inert solvents and in the presence of a base in the corresponding compounds of the general formula (Ib)
in which
A and R 43 have the meaning given in Claims 1 to 4, then convert the azides of the general formula (Ic) with sodium azide in inert solvents
in which
A has the meaning given in Claims 1 to 4,
in a further step by reaction with (C 1 -C 4 -O) 3 -P or Ph 3 P, preferably (CH 3 O) 3 P in inert solvents, and with acids or by catalytic hydrogenation into the amines of the general formula ( Id)
in which
A has the meaning given in Claims 1 to 4,
and by reaction with acetic anhydride, acetyl chloride or other acylation agents of the general formula (V)
Y-CO-R 46 (V)
in which
R 46 has the meaning given in Claims 1 to 4
and
Y represents halogen, preferably chlorine or the radical -OCOR 48 ,
in the presence of a base in inert solvents, the compounds of the general formula (Ie)
in which
A and R 46 have the meaning given in Claims 1 to 4,
or
[C] in case R 1 = -NH-CO-R 46
Compounds of the general formula (III) directly with enantiomerically pure or racemic compounds of the general formula (VI)
in which
R 46 has the meaning given in Claims 1 to 4,
in inert solvents and in the presence of an auxiliary to give enantiomerically pure or racemic, substituted hydroxyamides which are cyclized with carbonyl-diimidazole in inert solvents to give enantiomerically pure or race-mixed compounds of the general formula (Ie),
or
[D] in the case of imidazobenzothiazoles
Compounds of the general formula (VII)
in which
R 2 has the meaning given in Claims 1 to 4,
and
R 45 'has the meaning of R 45 given in Claims 1 to 4 and is the same or different with it, preferably represents acetyl,
with compounds of the general formula (VIII)
in which
R 3 and R 6 have the meaning given in Claims 1 to 4,
and
R 51 represents halogen, preferably chlorine or bromine,
in alcohols, preferably ethanol, under reflux,
and in the case of S-oxides, oxidation with m-chlorobenzoic acid follows
and optionally carrying out an alkylation by customary methods.
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