DE19800330C2

DE19800330C2 - Pharmaceutical CO¶2¶ extract from Tanacetum parthenium

Info

Publication number: DE19800330C2
Application number: DE19800330A
Authority: DE
Inventors: Adam Mueller; Peter Swidersky; Heinz-Ludwig Lodes; Reiner Scheler
Original assignee: DELTA 9 PHARMA GmbH
Current assignee: DELTA-9-PHARMA GMBH, 92318 NEUMARKT, DE
Priority date: 1998-01-07
Filing date: 1998-01-07
Publication date: 2002-09-26
Anticipated expiration: 2018-01-08
Also published as: DE19800330A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch wirksamen CO₂ Extraktes, der von Chlorophyllen, CO₂ und im wesentlichen von Campher, Pyrethrinen und Wasser befreit ist, aus Tanacetum parthenium-Pflanzenmaterial gemäß dem Anspruch 1 sowie einem Pflanzenextrakt gemäß dem Anspruch 8.The present invention relates to a process for producing a pharmaceutically active CO ₂ extract, which is free from chlorophylls, CO ₂ and essentially camphor, pyrethrins and water, from Tanacetum parthenium plant material according to claim 1 and a plant extract according to claim 8.

Aus der Pharmakognosie ist seit langem bekannt, daß einige Pflanzen der Familie Asteracae beziehungsweise Compositae Sesquiterpenlactone enthalten, die pharmakologische Wirkungen beim Menschen zeigen.It has long been known from pharmacognosy that some plants of the Family Asteracae or Compositae Sesquiterpenlactone contain pharmacological effects in humans.

Ein pharmakognostisch interessanter Gehalt an pharmazeutisch wirksamen Substanzen, zum Beispiel freie und gebundene Fettsäuren, Carotinoide sowie Sesquiterpenlactone, insbesondere Parthenolid, Santamann und Reynosin, welche γ-Sesquiterpenlactone sind, ist in der Pflanze Tanacetum parthenium enthalten.A pharmacognostically interesting content of pharmaceutically effective Substances, for example free and bound fatty acids, carotenoids as well Sesquiterpene lactones, especially parthenolide, santamann and reynosin, Which γ-sesquiterpene lactones are in the plant is Tanacetum parthenium contain.

So beschreibt beispielsweise die GB 166 952 A2 ein Verfahren zum Herstellen von Kapseln oder Tabletten aus fein gemahlenen, gefriergetrockneten Pflanzenteilen aus Chrysanthemum parthenium (Tanacetum parthenium) zur Behandlung von Migräne und arthritischen Beschwerden.For example, GB 166 952 A2 describes a manufacturing process of capsules or tablets made from finely ground, freeze-dried Plant parts from Chrysanthemum parthenium (Tanacetum parthenium) for Treatment of migraines and arthritic complaints.

Ferner beschreibt die EP 0 098 041 A2 die Herstellung von Extrakten aus der Pflanze Tanacetum parthenium mittels apolarer Lösungsmittel. Hierbei offenbart die EP 0 098 041 A2 die pharmazeutische Verwendung von Tanacetum parthenium-Extrakten bei der Behandlung von Migräne, Arthritis und bronchialen Beschwerden. Insbesondere wird in dieser Druckschrift die pharmakologische Wirkung allein den Sesquiterpenlactonen zugeschrieben, was in jüngerer Zeit jedoch fraglich geworden ist.Furthermore, EP 0 098 041 A2 describes the production of extracts from the Plant Tanacetum parthenium using apolar solvents. in this connection EP 0 098 041 A2 discloses the pharmaceutical use of Tanacetum parthenium extracts in the treatment of migraines, arthritis and bronchial complaints. In particular, in this publication pharmacological effects attributed solely to sesquiterpene lactones, however, which has recently become questionable.

Darüber hinaus offenbart die EP 0 098 041 A2 auch die spasmolytischen Wirkungen der Tanacetum parthenium-Extrakte. Insbesondere wurden gemäß diesem Dokument des Standes der Technik Tanacetum parthenium Blätter gefriergetrocknet, anschließend pulverisiert und dann mit Petrolether (Siede bereich 40-60°C) sieben Tage in einem Soxhletextraktor extrahiert.EP 0 098 041 A2 also discloses the spasmolytic Effects of the Tanacetum parthenium extracts. In particular, according to this prior art document Tanacetum parthenium leaves freeze-dried, then pulverized and then with petroleum ether (boiling range 40-60 ° C) extracted for seven days in a Soxhlet extractor.

Der Extrakt wurde in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei sich ein grün-gelber öliger Rückstand ergab, der die Sesquiterpenlactone enthielt.The extract was removed in a rotary evaporator under reduced pressure Evaporated to dryness to give a green-yellow oily residue which which contained sesquiterpene lactones.

Derartige Extrakte wurden dann zu pharmakologischen Versuchen eingesetzt.Such extracts were then used for pharmacological experiments.

Neben der Extraktion mit Petrolether wird auch die Extraktion mit Hexan, Chloroform oder einem pflanzlichen oder tierischen Öl beschrieben.In addition to the extraction with petroleum ether, the extraction with hexane, Chloroform or a vegetable or animal oil described.

Nachteilig an dem Tanacetum arthenium-Extrakt des Standes der Technik ist es jedoch, daß im Falle der ausschließlichen Verwendung von organischen Lösungsmitteln wie Petrolether, Hexan, Chloroform oder dergleichen stets Extrakte zurückbleiben, welche noch Restlösungsmittel, nachweisbare Mengen Chlorophyll und unerwünschte Allergene enthalten.A disadvantage of the Tanacetum arthenium extract of the prior art however, that in the case of the exclusive use of organic Solvents such as petroleum ether, hexane, chloroform or the like always Extracts remain, which still contain residual solvents, detectable amounts Contain chlorophyll and unwanted allergens.

Darüberhinaus beschreiben D. V. Ban Thorpe et al. in Flavour and Fragrance Journal, Vol. 5, 183-185 (1990) Tanacetum parthenium als "Das Aspirin des 18. Jahrhunderts" und haben Etherextrakte aus den Blüten hergestellt, welche unter anderem Parthenolid enthalten, wobei die etherischen Extrakte jedoch lediglich zu analytischen Zwecken verwendet wurden. In addition, D.V. Ban Thorpe et al. in Flavor and Fragrance Journal, Vol. 5, 183-185 (1990) Tanacetum parthenium as "Das Aspirin des 18th century "and have produced ether extracts from the flowers, which contain, inter alia, parthenolide, but the ethereal extracts were only used for analytical purposes.

Als weiterer Stand der Technik offenbaren RM. Smith und M. D. Burford: Journal of Chromatography, 627, 255-261 (1992) erstmals in der wissenschaftlichen Literatur die Extraktion von Tanacetum parthenium Material mit überkritischen Fluiden zur Isolierung des Sesquiterpenlactons Parthenolid.RM disclose as further prior art. Smith and M. D. Burford: Journal of Chromatography, 627, 255-261 (1992) for the first time in the scientific literature the extraction of Tanacetum parthenium material with supercritical fluids to isolate the sesquiterpene lactone parthenolide.

Einen weiteren Stand der Technik bildet die DE 42 02 657 A1, welche ein Verfahren zur Extraktion von pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzungen und damit hergestellten Arzneimitteln aus CO₂-Extrakten der zerkleinerten Pflanze von Tanacetum parthenium offenbart, wobei die Extraktion mit CO₂ im überkritischen Zustand vorgenommen wird.Another state of the art is DE 42 02 657 A1, which discloses a method for extracting pharmaceutically active compositions and medicaments produced therefrom from CO ₂ extracts of the comminuted plant of Tanacetum parthenium, the extraction being carried out with CO ₂ in the supercritical state ,

Insbesondere wird die Extraktion vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 32° und 60°C vorgenommen, während der bevorzugte Druckbereich zwischen 150 und 350 bar liegt.In particular, the extraction is preferably carried out at a temperature between 32 ° and 60 ° C, while the preferred pressure range is between 150 and 350 bar.

Sowohl das Verfahren der DE 42 02 657 A1 als auch der entsprechenden europäischen Nachanmeldung EP 0 553 658 A2 ist nicht reproduzierbar, da es keine Bedingungen und keine Vorrichtungen, unter denen das Extraktionsgas und das mitgeführte Wasser vom gewonnenen Extrakt abgetrennt werden sollen, kennt.Both the method of DE 42 02 657 A1 and the corresponding one European subsequent application EP 0 553 658 A2 is not reproducible because it no conditions and no devices under which the extraction gas and the entrained water is separated from the extract obtained should know.

Die auf nicht erklärbare Weise erhaltenen Extrakte sollen eine dunkelolivgrüne Farbe aufweisen und eine schmalzartige Konsistenz haben. Der Parthenolid- Gehalt der Extrakte liegt zwischen ca. 11% und 14%, wobei die Extrakte gemäß DE 42 02 657 A1 beziehungsweise gemäß EP 0 553 658 A2 als mengenmäßig dominierende Inhaltsstoffe das Sesquiterpenlacton Parthenolid und parthenolidähnliche Verbindungen enthalten.The extracts obtained in an inexplicable way are said to be a dark olive green Show color and have a lard-like consistency. The Parthenolid Content of the extracts is between approximately 11% and 14%, with the extracts according to DE 42 02 657 A1 or according to EP 0 553 658 A2 as In terms of quantity, the dominant ingredients are the sesquiterpene lactone parthenolide and contain parthenolide-like compounds.

Wie sich bereits aus der olivgrünen Farbe der erhaltenen CO₂-Extrakte ergibt, haben die Extrakte der DE 42 02 657 A1 noch einen beachtlichen Anteil an Chlorophyllen. Daneben sind in diesem Extrakt auch unerwünschte Allergene wie z. B. Campher und toxische Allergene, wie etwa die humanmedizinisch bedenklichen Pyrethrine in signifikanter Menge vorhanden.As can already be seen from the olive-green color of the CO ₂ extracts obtained, the extracts of DE 42 02 657 A1 still have a considerable proportion of chlorophylls. In addition, this extract also contains unwanted allergens such as. B. camphor and toxic allergens, such as the humanly questionable pyrethrins present in significant amounts.

Gemäß der europäischen Prioritätsnachanmeldung der DE 42 02 657 A1, nämlich der oben erwähnten EP 0 553 658 A2 können jedoch unter anderem Terpene und vor allem Chlorophylle bei der Formulierung des Arzneimittels mit Weichgelatinekapseln mit den Aminogruppen der Gelatine reagieren und zu einer Quervernetzung führen, die eine rasche Auflösung der Gelatinehülle verhindern, was therapeutisch gesehen unerwünscht ist. Daher bestand ein Bedarf an Extrakten aus Tanacetum parthenium, die u. a. einen deutlich verminderten Chlorophyllgehalt aufweisen und möglichst sogar chlorophyllfrei sind.According to the European priority application of DE 42 02 657 A1, namely the above-mentioned EP 0 553 658 A2, however, among others Terpenes and especially chlorophylls in the formulation of the drug Soft gelatin capsules react with the amino groups of the gelatin and close cross-linking, which leads to a rapid dissolution of the gelatin shell prevent what is therapeutically undesirable. So there was one Need for extracts from Tanacetum parthenium, which u. a. one clearly have reduced chlorophyll content and, if possible, even chlorophyll-free are.

Gemäß der PCT Anmeldung WO 94/06800 A1 wird ein Verfahren zur Gewinnung von Sesquiterpenlactonen, insbesondere Parthenolid aus handelsüblichem Tanacetum parthenium mit einem Wassergehalt von ca. 12% beschrieben.According to PCT application WO 94/06800 A1, a method for Obtaining sesquiterpene lactones, especially parthenolide from commercial Tanacetum parthenium with a water content of approx. 12% described.

Sowohl zur Extraktion wie auch zur Abscheidung des Sesquiterpenlactons werden keine Molekularsiebe und kein Inertmaterial wie z. B. Kieselgur etc. benutzt. Darüberhinaus kennt das Verfahren keine isobaren/isothermen Abscheidungsstufen.Both for the extraction and for the separation of the sesquiterpene lactone no molecular sieves and no inert material such. B. diatomaceous earth etc. used. In addition, the process knows no isobaric / isothermal Deposition steps.

Eine bevorzugte Ausführung der Extraktion besteht darin, dem Extraktionsgas ein polares Lösungsmittel in Form von Wasser oder Ethanol bis zu 20% hinzuzufügen, was bedeutet, daß das zur Extraktion gelangende Startmaterial - im Gegensatz zum Startmaterial der Erfindung - einen hohen Feuchtigkeitsgehalt haben muß. A preferred embodiment of the extraction is the extraction gas a polar solvent in the form of water or ethanol up to 20% to add, which means that the starting material to be extracted - in contrast to the starting material of the invention - a high one Must have moisture content.

Der nach diesem Verfahren gewonnene Extrakt hat eine tiefgrüne Farbe, enthält viel Chlorophyll und unerwünschte Allergene wie z. B. Pyrethrine, Campher, Cymol etc.The extract obtained by this process has a deep green color, contains a lot of chlorophyll and unwanted allergens such as B. pyrethrins, Camphor, cymol etc.

Ausgehend von diesem Stand der Technik ist es daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch wirksamen Pflanzenextraktes zur Verfügung zu stellen, wobei der Pflanzenextrakt von Chlorophyllen, im wesentlichen von unerwünschten Allergenen wie z. B. Campher, toxischen Allergenen, wie den medizinisch bedenklichen Pyrethrinen und dem noch ursprünglich vorhandenen Wasser befreit ist.Based on this state of the art, it is therefore the task of present invention, a method for producing a pharmaceutical to provide effective plant extract, the Plant extract of chlorophylls, essentially unwanted Allergens such as B. camphor, toxic allergens, such as the medical unsafe pyrethrins and the water that was originally there is exempt.

Verfahrenstechnisch wird diese Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des Patentanspruchs 1 gelöst. Bezüglich eines Extraktes wird die obige Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des Patentanspruchs 8 gelöst, verwendungstechnisch durch die Merkmale des Anspruchs 16.In terms of process technology, this task is characterized by the characteristic features of claim 1 solved. Regarding an extract, the above Object achieved by the characterizing features of claim 8, usage technology by the features of claim 16.

Erfindungsgemäß wird handelsübliches Pflanzenmaterial mit einem Wassergehalt von 10%-14% auf einen Wassergehalt von unter 6% zurückgetrocknet.According to the invention, commercially available plant material with a Water content from 10% -14% to a water content of less than 6% dried back.

Durch den eingestellten Wassergehalt von unter 6 Gewichts-Prozent werden störende Verteilungen der Inhaltsstoffe zwischen wässriger Phase und CO₂- Phase weitgehend vermieden. Ebenso wird durch die Rücktrocknung erreicht, daß schon im vorhinein ein Teil der leicht flüchtigen, unerwünschten Allergene wie z. B. Campher und andere entfernt werden.Due to the adjusted water content of less than 6 percent by weight, disruptive distributions of the ingredients between the aqueous phase and the CO ₂ phase are largely avoided. It is also achieved by the redrying that a part of the volatile, unwanted allergens such as z. B. Campher and others are removed.

Erfindungsgemäß wird dann das zurückgetrocknete Pflanzenmaterial mit für CO₂ überkritischen Druck- und für CO₂ unterkritischen Temperaturbedingungen extrahiert. Unter den gleichen Druck- und Temperaturbedingungen wird anschließend die erste Abscheidungsstufe isobar/isotherm durchgeführt. Diese isobare/isotherme Abscheidungsstufe wird in einem oder mehreren, getrennt von den Extraktionsbehältern, seriell angeordneten Abscheidebehältern durchgeführt. Die für die isobare/isotherme Abscheidung vorgesehenen Behälter sind gefüllt mit reinen zeolithischen Molekularsieben oder Gemischen aus reinen Molekularsieben oder Gemischen aus reinen Zeolithen und reinen Adsorptionsmitteln.According to the invention the back of dried plant material is then extracted with supercritical CO ₂ for printing and for CO ₂ under critical temperature conditions. The first deposition stage is then carried out isobarically / isothermally under the same pressure and temperature conditions. This isobaric / isothermal separation stage is carried out in one or more separation containers arranged in series, separate from the extraction containers. The containers provided for the isobaric / isothermal deposition are filled with pure zeolitic molecular sieves or mixtures of pure molecular sieves or mixtures of pure zeolites and pure adsorbents.

Unter reinen zeolithischen Molekularsieben bzw. reinen Adsorptionsmitteln werden erfindungsgemäß solche Stoffe verstanden, die nicht mit der stofflichen Gesamtheit des zu extrahierenden pflanzlichen Startmaterials (Rohdroge oder Primärextrakt) verunreinigt sind. Adsorptionsmittel im Sinne der Erfindung sind Stoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Kieselgel, Kieselgur, Bentoniten, Bleicherde, Aktivkohle, Metalloxiden, insbesondere Magnesiumoxid und Aluminiumoxid.Under pure zeolitic molecular sieves or pure adsorbents According to the invention, such substances are understood that are not related to the material Entire plant extract material to be extracted (raw drug or Primary extract) are contaminated. Adsorbents are in the sense of the invention Substances selected from the group consisting of: silica gel, diatomaceous earth, Bentonites, bleaching earth, activated carbon, metal oxides, in particular Magnesium oxide and aluminum oxide.

Durch den isobaren/isothermen Abscheidungsprozeß wird der in CO₂ gelöste Extrakt von Chlorophyllen und C₂₀ und mehr C-Atome enthaltenden Allergenen z. B. Pyrethrin etc. befreit.Due to the isobaric / isothermal deposition process, the extract of chlorophylls and C ₂₀ and more C-containing allergens containing dissolved in CO ₂ z. B. pyrethrin etc. exempt.

Nach der isobaren/isothermen Abscheidung werden durch Erhöhung der Temperatur auf für CO₂ überkritische Temperaturbedingungen und Reduzierung des Druckes auf für CO₂ unterkritische Druckbedingungen in einem weiteren Abscheidebehälter weitgehend die erwünschten freien und gebundenen Fettsäuren neben Sesquiterpenlactonen, insbesondere dem Parthenolid, vom Lösungsmittel getrennt und abgeschieden.After the isobaric / isothermal deposition, the desired free and bound fatty acids in addition to sesquiterpene lactones, in particular the parthenolide, are separated and separated from the solvent by increasing the temperature to temperature conditions which are supercritical for CO ₂ and reducing the pressure to pressure conditions which are subcritical for CO ₂ in a further separating tank ,

In einem letzten, nachgeschalteten Abscheidebehälter werden unter den für CO₂ unterkritischen Temperatur- und Druckbedingungen restliches Wasser und die restlichen, unerwünschten Allergene wie z. B. Campher etc., die nicht bereits durch die Rücktrocknung oder durch die isobare/isotherme Abscheidung entfernt wurden, von dem CO₂ abgetrennt. In a final, downstream separation vessel be residual water and the remaining, unwanted allergens such under the subcritical CO ₂ temperature and pressure conditions. B. camphers etc., which have not already been removed by the redrying or by the isobaric / isothermal separation, are separated from the CO ₂ .

Es war überraschend, daß durch die Kombination der Verfahrensschritte - Rücktrocknung des Startmaterials und Extraktion unter den für CO₂ unterkritischen Temperatur- und überkritischen Druckbedingungen, verbunden mit den drei beschriebenen, grundsätzlich verschiedenen Abscheidestufen, die Sesquiterpenlactone einschließlich dem Parthenolid in angereicherter Form, insbesondere aber auch freie und gebundene Fettsäuren als mengenmäßig dominierende Substanzen aus dem Pflanzenmaterial erhalten werden.It was surprising that the combination of the process steps - re-drying of the starting material and extraction under the temperature and supercritical pressure conditions that are subcritical for CO ₂ , combined with the three basically different separation stages described, the sesquiterpene lactones including the parthenolide in enriched form, but especially also Free and bound fatty acids are obtained from the plant material as substances which dominate the quantity.

Offenbar werden diese mengenmäßig dominierenden freien und gebundenen Fettsäuren als Extraktionshilfsmittel wirksam, und zwar sobald das Startmaterial einen möglichst geringen Feuchtigkeitsgehalt (weniger als 6 Gewichts-Prozent) aufweist.Apparently, these are dominant in terms of quantity, free and bound Fatty acids are effective as extraction aids, as soon as that Starting material with the lowest possible moisture content (less than 6 Percent by weight).

Dies ist besonders interessant, da sich vor allem in der jüngeren Zeit herausgestellt hat, daß das Sesquiterpenlacton Parthenolid möglicherweise gar nicht die eigentliche pharmazeutisch wirksame Substanz, zum Beispiel gegen Migräne, ist. So wurde beispielsweise von der Patentinhaberin der DE 42 02 657 im Verlauf des Prüfungsverfahrens mit Schreiben vom 07. Februar 1994 Seite 2, letzter Absatz bis Seite 3, dritter Absatz zusammen mit Abb. 2 gezeigt, daß das Sesquiterpenlacton Parthenolid unwirksam ist bezüglich der Hemmung der Serotoninfreisetzung.This is particularly interesting, as it has recently emerged that the sesquiterpene lactone parthenolide may not be the actual pharmaceutically active substance, for example against migraines. For example, the patent owner of DE 42 02 657 showed in the course of the examination procedure by letter from February 7, 1994 page 2, last paragraph to page 3, third paragraph together with Fig. 2 that the sesquiterpene lactone parthenolide is ineffective in inhibiting the serotonin release.

Gerade die Serotoninausschüttung scheint jedoch eine wichtige Rolle bei Migräneanfällen zu spielen, da Serotonin zu der Gruppe der Neurotransmitter gehört, deren Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einen besonderen Einfluß auf den Kopfschmerzmechanismus haben kann.However, the release of serotonin seems to play an important role Play migraines because serotonin belongs to the group of neurotransmitters heard, the presence or absence of a special one Can influence the headache mechanism.

Erfindungsgemäß wird das mit den Inhaltsstoffen des extrahierten Pflanzenmaterials beladene CO₂ durch einen oder mehrere Behälter zur isobaren/isothermen Abscheidung geleitet. Hierdurch hat sich überraschend herausgestellt, daß vor allem Chlorophyll und toxische Allergene, zum Beispiel Pyrethrine, praktisch vollständig aus dem Extrakt entfernt oder zumindest unter die Nachweisbarkeitsgrenze vermindert werden.According to the invention, the CO ₂ loaded with the ingredients of the extracted plant material is passed through one or more containers for isobaric / isothermal separation. This has surprisingly shown that especially chlorophyll and toxic allergens, for example pyrethrins, are practically completely removed from the extract or at least reduced below the detectable limit.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden dann nach der isobaren /isothermen Abscheidung noch in CO₂ gelöste Pflanzeninhaltsstoffe als pharmazeutisch wirksamer Pflanzenextrakt von dem CO₂ nach dem Passieren eines Wärmetauschers und einem Druckregelventil in einem weiteren Abscheidebehälter bei für CO₂ unterkritischen Druck- und überkritischen Temperaturbedingungen abgeschieden.In the process according to the invention, after the isobaric / isothermal separation, plant constituents still dissolved in CO ₂ are then separated out as a pharmaceutically active plant extract from the CO ₂ after passing through a heat exchanger and a pressure control valve in a further separating tank under pressure and supercritical temperature conditions which are subcritical for CO ₂ .

In einem letzten nachgeschalteten Abscheidebehälter werden die unerwünschten Allergene wie z. B. Campher, Champhen und Cymol und unerwünschtes Restwasser bei für CO₂ unterkritischen Druck- und unterkritischen Temperaturbedingungen von dem CO₂ abgetrennt.The unwanted allergens such as e.g. B. camphor, champhen and cymene and unwanted residual water in CO ₂ subcritical pressure and subcritical temperature conditions separated from the CO ₂ .

Somit lassen sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren aus Tanacetum parthenium pharmazeutisch wirksame Pflanzenextrakte erhalten, die als mengenmäßig dominierende Stoffe freie und gebundene Fettsäuren - neben den Sesquiterpenlactonen vor allem Parthenolid - enthalten.Thus, with the method according to the invention from Tanacetum receive parthenium pharmaceutically active plant extracts as quantity-dominating substances free and bound fatty acids - besides the sesquiterpene lactones, especially parthenolide.

Gerade die Mischung an mengenmäßig dominierenden freien und gebundenen Fettsäuren sowie Parthenolid und parthenolidähnlichen Verbindungen und Carotinen sind für die pharmazeutische Wirksamkeit des Extraktes entscheidend.It is precisely the mixture of free and bound that dominates in terms of quantity Fatty acids and parthenolide and parthenolide-like compounds and Carotenes are essential for the pharmaceutical effectiveness of the extract crucial.

Die Sesquiterpenlactone, von denen viele in der Pharmazie als Wirkstoffe bekannt sind, haben sich neben den freien und gebundenen Fettsäuren in dem erhaltenen gelb- bis orangeroten Kohlendioxidextrakt ebenfalls angereichert, während Stoffe wie Chlorophylle, toxische Allergene wie Pyrethrine, Allergene wie Campher und unerwünschtes Wasser im Extrakt fehlen, beziehungsweise in kaum noch meßbaren Mengen vorhanden sind. The sesquiterpene lactones, many of which are active ingredients in pharmacy are known, in addition to the free and bound fatty acids in the obtained yellow to orange-red carbon dioxide extract also enriched, while substances like chlorophylls, toxic allergens like pyrethrins, allergens like camphor and unwanted water are missing in the extract, respectively are present in hardly measurable quantities.

Somit können die gewonnenen, pastösen Extrakte direkt in Weichgelatinekapseln eingefüllt werden, ohne daß die Auflösung und Freisetzung der Inhaltsstoffe des erfindungsgemäßen Pflanzenextraktes z. B. durch Chlorophylle in vivo behindert würden.Thus, the pasty extracts obtained can be directly in Soft gelatin capsules can be filled without the dissolution and Release of the ingredients of the plant extract according to the invention z. B. would be hindered by chlorophylls in vivo.

Da die erfindungsgemäßen Pflanzenextrakte im wesentlichen campher- und pyrethrinfrei sind, kann es bei diesen Extrakten weder auf Patientenseite noch auf Herstellerseite zu campher/pyrethrin-spezifischen Allergien kommen.Since the plant extracts according to the invention are essentially camphor and are free of pyrethrin, these extracts can neither on the patient side nor on the manufacturer side come to campher / pyrethrin-specific allergies.

Die Unteransprüche stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.The subclaims represent preferred embodiments of the present Invention.

Weitere Vorteile und Merkmale ergeben sich aufgrund eines Ausführungsbeispiels, eines Vergleichsbeispiels sowie anhand der Zeichnung.Further advantages and features result from a Embodiment, a comparative example and with reference to the drawing.

Es zeigt:It shows:

Fig. 1 Ein Blockschema des erfindungsgemäßen Verfahrens; Fig. 1 is a block diagram of the method according to the invention;

Fig. 2 Ein Spektrum des erfindungsgemäßen Extraktes und eines Hexanextraktes, wobei beide Pflanzenextrakte für analytische Zwecke in etwa gleichen Konzentrationen in Hexan gelöst sind und die Spektren jeweils bei +20°C im Wellenlängenbereich von 400- 900 nm aufgenommen wurden; Figure 2 shows a spectrum of the extract of the invention and a hexane extract, with both plant extracts for analytical purposes in approximately the same concentrations in hexane are dissolved and the spectra in each case at + 20 ° were recorded in the wavelength range from 400 to 900 nm C.

Fig. 3 Ein Absorptionsspektrum von Standardchlorophyllextrakt im Wellenlängenbereich von 400-900 nm in Hexan, bei einer Temperatur von +20°C; Fig. 3 A standard absorption spectrum of Chlorophyll extract in the wavelength range of 400-900 nm in hexane, at a temperature of + 20 ° C;

In Fig. 1 ist die schematische Darstellung einer CO₂-Extraktionsanlage dargestellt:
Gemahlene Tanacetum parthenium-Droge mit einem reduzierten Wassergehalt von 1-5 Gew.-% wird in die Extraktionsbehälter 1-4 eingefüllt. Allerdings ist es auch möglich, zunächst einen Primärextrakt mittels Ethanol aus Tanacetum parthenium herzustellen und das Lösungsmittel anschließend abzuziehen, so daß sich eine pastöse Masse von grüner Farbe als Primärextrakt ergibt. Diese pastöse Masse kann dann mit Kieselgur als Adsorptionsmittel homogen gemischt und in die Extraktionsbehälter 1-4 eingebracht werden.In Fig. 1 is a schematic representation of a CO ₂ is shown -Extraktionsanlage:
Ground Tanacetum parthenium drug with a reduced water content of 1-5% by weight is filled into the extraction containers 1-4 . However, it is also possible first to produce a primary extract using ethanol from Tanacetum parthenium and then to remove the solvent, so that a pasty mass of green color results as the primary extract. This paste-like mass can then be mixed homogeneously with diatomaceous earth as the adsorbent and introduced into the extraction containers 1-4 .

CO₂ in Bezug auf Druck überkritisch (vorzugsweise 150 bis 350 bar) und in Bezug auf Temperatur unterkritisch (vorzugsweise +18°C bis +28°C) kommt in den Extraktionsbehältern 1-4 mit dem zu extrahierenden Material in Kontakt und extrahiert die erwünschten Inhaltsstoffe (freie und gebundene Fettsäuren, Sesquiterpenlactone und Carotine) und auch die unerwünschten Inhaltsstoffe (Chlorophyll, Phyretrine, Campher, Camphen, Cymol). Zweckmäßigerweise wird zur Extraktion eine Flow-Rate von 50 bis 150 kg CO₂/kg Startmaterial verwendet.CO _{2 is} supercritical in terms of pressure (preferably 150 to 350 bar) and subcritical in terms of temperature (preferably + 18 ° C. to + 28 ° C.) in the extraction containers 1-4 comes into contact with the material to be extracted and extracts the desired ones Ingredients (free and bound fatty acids, sesquiterpene lactones and carotenes) and also the undesirable ingredients (chlorophyll, phyretrine, camphor, camphene, cymene). A flow rate of 50 to 150 kg CO ₂ / kg starting material is expediently used for the extraction.

Am oberen Ende des Extraktionsbehälters 4 verläßt über die Leitung 6 ein mit Fettsäuren, Sesquiterpenlactonen, Carotin, Chlorophyll und teilweise toxischen Allergenen wie z. B. Pyrethrinen, Campher etc. sowie mit anderen Extraktbestandteilen angereichertes CO₂ den Behälter und gelangt zum Boden des Abscheidebehälters 5a. Die Abscheidebehälter 5a und 5b sind mit unterschiedlichen zeolithischen Molekularsieben und mit Adsorptionsmitteln aus der Gruppe Kieselgel, Kieselgur, Bentoniten, Bleicherde, Aktivkohle, Magensiumoxid oder Aluminiumoxid gefüllt. In den Abscheidebehältern 5a und 5b herrschen die gleichen Druck- und Temperaturbedingungen wie in den Extraktionsbehältern 1-4. Die im Behälter 5a befindlichen zeolithischen Molekularsiebe haben eine innere Oberfläche von ca. 800 m²/g, die im Behälter 5b befindlichen zeolitischen Molekularsiebe haben eine innere Oberfläche von ca. 1200 m²/g.At the upper end of the extraction container 4 leaves a line 6 with fatty acids, sesquiterpene lactones, carotene, chlorophyll and partially toxic allergens such as. B. pyrethrins, camphor etc. as well as enriched with other extract components CO ₂ the container and reaches the bottom of the separating container 5 a. The separating containers 5 a and 5 b are filled with different zeolitic molecular sieves and with adsorbents from the group consisting of silica gel, diatomaceous earth, bentonites, bleaching earth, activated carbon, magnesium oxide or aluminum oxide. The same pressure and temperature conditions prevail in the separation tanks 5 a and 5 b as in the extraction tanks 1-4 . The zeolitic molecular sieves located in container 5 a have an inner surface area of approximately 800 m ² / g, the zeolitic molecular sieves located in container 5 b have an inner surface area of approximately 1200 m ² / g.

Durch die Füllung der Behälter 5a und 5b werden aus dem mit Extrakt beladenen CO₂ Chlorophylle und C₂₀ und mehr C-Atome enthaltende Allergene, wie z. B. Pyrethrine etc. isobar/isotherm abgeschieden. Dieses so gereinigte CO₂-Extraktgemisch verläßt den Kopf des Behälters 5b über die Leitung 7, das Druckregelventil 8, wobei der Extraktionsdruck auf unter 75 bar, vorzugsweise auf 50 bis 70 bar reduziert wird. Das CO₂-Extraktgemisch erreicht dann den Wärmetauscher 9, wo es auf eine für CO₂ überkritische Temperatur, vorzugsweise auf +35°C bis +55°C erwärmt wird.By filling the container 5 a and 5 b from the loaded with extract CO ₂ chlorophylls and C ₂₀ and more C-containing allergens, such as. B. pyrethrins etc. isobarically / isothermally deposited. This CO ₂ extract mixture cleaned in this way leaves the top of the container 5 b via the line 7 , the pressure control valve 8 , the extraction pressure being reduced to below 75 bar, preferably to 50 to 70 bar. The CO ₂ extract mixture then reaches the heat exchanger 9 , where it is heated to a temperature which is supercritical for CO ₂ , preferably to + 35 ° C. to + 55 ° C.

Unter diesen Druck- und Temperaturbedingungen erfolgt im Abscheidebehälter 10 die Abtrennung des größten Extraktanteiles von dem CO₂. Zu diesem größten Extraktanteil gehören vor allem: nahezu alle freien und gebundenen Fettsäuren, nahezu alle Sesquiterpenlactone, insbesondere das Parthenolid und die Carotine, wobei die freien und gebundenen Fettsäuren den mengenmäßig größten Anteil bilden.Under these pressure and temperature conditions, the largest extract portion is separated from the CO ₂ in the separating container 10 . This largest extract share includes above all: almost all free and bound fatty acids, almost all sesquiterpene lactones, especially parthenolide and carotenes, with the free and bound fatty acids forming the largest share in terms of quantity.

Das aus CO₂, Restwasser und leicht flüchtigen, etherischen Allergenen vor allem Campher etc. bestehende Extraktgemisch, verläßt über den Kopf den Abscheidebehälter 10, wird über die Leitung 11, das Druckregelventil 12, den Wärmetauscher 13 schließlich in den Abscheidebehälter 14 geleitet.The extract mixture consisting of CO ₂ , residual water and volatile, ethereal allergens, especially camphor, etc., leaves the separating tank 10 overhead, is finally passed into the separating tank 14 via the line 11 , the pressure control valve 12 , the heat exchanger 13 .

Durch das Druckregelventil 12 wird der Abscheidedruck im Behälter 14 auf für CO₂ unterkritische Druckbedingungen (vorzugsweise 40-60 bar) eingestellt. Die Abscheidetemperatur im Behälter 14 wird durch Wärmetauscher 13 auf eine für CO₂ unterkritische Temperatur, vorzugsweise +15°C-+25°C reguliert. Unter diesen Bedingungen wird im Abscheidebehälter 14 das reine CO₂ von den restlichen Extraktanteilen, insbesondere Wasser und Campher etc. abgetrennt. The pressure control valve 12 sets the separating pressure in the container 14 to pressure conditions which are subcritical for CO ₂ (preferably 40-60 bar). The separation temperature in the container 14 is regulated by a heat exchanger 13 to a temperature that is subcritical for CO ₂ , preferably + 15 ° C.- + 25 ° C. Under these conditions, the pure CO _{2 is separated} from the remaining extract components, in particular water and camphor, etc., in the separating container 14 .

Das reine CO₂ wird über die Leitung 15 zum Verflüssiger 17 geführt, der mit einer Kühlschlange 16 ausgestattet ist. Von hier wird das flüssige CO₂ über die Druckerhöhungspumpe 18 dem Wärmetauscher 19 zugeführt und steht für den nächsten Extraktionszyklus bereit.The pure CO ₂ is fed via line 15 to the condenser 17 , which is equipped with a cooling coil 16 . From here, the liquid CO _{2 is} fed to the heat exchanger 19 via the booster pump 18 and is ready for the next extraction cycle.

Zum Öffnen der Extraktionsbehälter (Füllen und Entleeren der Behälter mit Startmaterial) wird das CO₂ entweder direkt über die Leitung 21 abgeblasen oder über die Leitung 20 der Recycling-Anlage 22 zugeführt, die dann das flüssige CO₂ in den CO₂ Vorratsbehälter 23 pumpt.To open the extraction container (filling and emptying the container with starting material), the CO _{2 is} either blown off directly via line 21 or fed via line 20 to the recycling system 22 , which then pumps the liquid CO ₂ into the CO ₂ storage container 23 .

Änderungen im beschriebenen Anlagensystem sind durchaus möglich, ohne daß dadurch der Umfang der Erfindung eingeschränkt würde.Changes in the system described are quite possible without that this would limit the scope of the invention.

Das erfindungsgemäße Verfahren beinhaltet somit eine Kombination von mehreren verschiedenen Verfahrensschritten, wobei nach der Rücktrocknung und der CO₂-Extraktion eine gezielte, fraktionierte Abscheidung stattfindet, die durch drei grundsätzlich verschiedene Abscheidungsstufen ermöglicht wird. Hierdurch hat sich überraschend herausgestellt, daß pharmazeutisch wirksame Extrakte erhalten werden, welche freie und gebundene Fettsäuren als mengenmäßig dominierende Inhaltsstoffe enthalten.The method according to the invention thus includes a combination of several different method steps, with a targeted, fractional separation taking place after the redrying and the CO ₂ extraction, which is made possible by three fundamentally different separation stages. As a result, it has surprisingly been found that pharmaceutically active extracts are obtained which contain free and bound fatty acids as the quantity-dominating ingredients.

Der erfindungsgemäß erhaltene Pflanzenextrakt weist nur noch einen Chlorophyllgehalt von unter 0,1 ppm, das sind 0,00001%, einen Pyrethringehalt von unter 1 ppm und einen Camphergehalt von unter 0,2%, bezogen auf die Masse des Extraktes auf.The plant extract obtained according to the invention has only one Chlorophyll content of less than 0.1 ppm, that is 0.00001%, one Pyrethrin content below 1 ppm and camphor content below 0.2%, based on the mass of the extract.

Dieser Extrakt hat eine gelbe bis orangerote Farbe, aus der sich bereits durch die visuelle Inspektion ergibt, daß er quasi chlorophyllfrei ist, da die grüne Farbe verschwunden ist. This extract has a yellow to orange-red color, which is already evident the visual inspection shows that it is quasi chlorophyll-free since the green one Color has disappeared.

Die Chlorophyllfreiheit beziehungsweise -armut wurde anhand spektroskopischer Vergleichsmessungen, wie unten und in Fig. 2 und Fig. 3 gezeigt, bestätigt.The chlorophyll freedom or -armut was shown by spectroscopic comparison measurements, as described below and in Fig. 2 and Fig. 3, confirmed.

embodiment

Handelsübliches, gemahlenes Pflanzenmaterial von Tanacetum parthenium mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 0,1 bis 0,2 mm und einem Wassergehalt von 12,1 Gewichts-Prozent wird bei 80°C auf einen Wassergehalt von 4,2 Gewichts-Prozent zurückgetrocknet.Commercially available, ground plant material from Tanacetum parthenium with an average particle size of 0.1 to 0.2 mm and one Water content of 12.1 percent by weight is at 80 ° C on one Dried back water content of 4.2 percent by weight.

Der Parthenolid-Gehalt betrug 0,25% wasserfrei, der Gehalt an freien und gebundenen Fettsäuren 1,71% wasserfrei, der Gehalt an Pyrethrinen 0,06% wasserfrei, der Gehalt an etherischen Ölen insgesamt 0,80% wasserfrei davon sind die Hälfte (0,40%) Campher wasserfrei.The parthenolide content was 0.25% anhydrous, the free and bound fatty acids 1.71% anhydrous, the pyrethrins content 0.06% anhydrous, the total content of essential oils is 0.80% anhydrous half (0.40%) of camphor are anhydrous.

Zur Durchführung der Versuche wurde eine CO₂-Extraktionsanlage, im wesentlichen bestehend aus einem Extraktionsbehälter mit einem Volumen von ca. 30 L, 2 Behältern mit einem Volumen von jeweils ca. 30 L für die isobare/isotherme Abscheidungsstufe, einem Behälter mit einem Volumen von ca. 30 L für die für CO₂ in Bezug auf Druck unterkritische und Temperatur überkritische Abscheidungsstufe und einem Behälter mit einem Volumen von 30 L für die für CO₂ in Bezug auf Druck und Temperatur unterkritische Abscheidungsstufe benutzt.To carry out the experiments, a CO ₂ extraction system, essentially consisting of an extraction container with a volume of approx. 30 L, 2 containers with a volume of approx. 30 L each for the isobaric / isothermal separation stage, a container with a volume of approx. 30 L for the separation stage critical for CO ₂ with respect to pressure and temperature and a container with a volume of 30 L for the separation stage for CO ₂ with respect to pressure and temperature which is subcritical.

Der Extraktionsbehälter wurde mit 10 kg des oben genannten zurückgetrockneten Startmaterials gefüllt.The extraction container was charged with 10 kg of the above back dried starting material filled.

Der erste Behälter für die isobare/isotherme Abscheidung wurde mit einem Gemisch aus 5 kg Kieselgel (mittlere Teilchengröße 0,3 mm) und 5 kg eines zeolithischen Molekularsiebes (innere Oberfläche ca. 820 m²/g) gefüllt. Der zweite Behälter für die isobare/isotherme Abscheidung wurde mit einem Gemisch aus Aktivkohle (Teilchengröße 0,05 bis 0,2 mm) und 5 kg eines zeolithischen Molekularsiebes (innere Oberfläche ca. 1150 m²/g) gefüllt.The first container for the isobaric / isothermal deposition was filled with a mixture of 5 kg of silica gel (average particle size 0.3 mm) and 5 kg of a zeolitic molecular sieve (inner surface approx. 820 m ² / g). The second container for the isobaric / isothermal deposition was filled with a mixture of activated carbon (particle size 0.05 to 0.2 mm) and 5 kg of a zeolitic molecular sieve (inner surface approx. 1150 m ² / g).

In den Extraktionsbehälter wurde CO₂ in Bezug auf Druck überkritisch (325 bar) und in Bezug auf Temperatur unterkritisch (+25°C) gepumpt. Die beiden Behälter für die isobare/isotherme Abscheidung wurden auf die gleichen Druck- und Temperaturbedingungen eingestellt.CO _{2 was} pumped into the extraction container with supercritical pressure (325 bar) and subcritical with respect to temperature (+ 25 ° C). The two containers for isobaric / isothermal deposition were set to the same pressure and temperature conditions.

In den beiden Behältern für die isobare/isotherme Abscheidung wurden schwerflüchtige, höher molekulare Extraktbestandteile wie Chlorophyll und Pyrethrine zurückgehalten.In the two containers for isobaric / isothermal deposition semi-volatile, higher molecular extract components such as chlorophyll and Pyrethrins withheld.

Das CO₂-Extrakt-Gemisch, welches aus dem für die isobare/isotherme Abscheidung vorhandenen zweiten Behälter Stammt, wird in einen weiteren Abscheidebehälter mit einem für CO₂ unterkritischen Druck (65 bar) und einer für CO₂ überkritischen Temperatur (+50°C) geleitet. In diesem Behälter wurde ein pharmazeutisch wirksamer Extrakt, im wesentlichen bestehend aus dem Gemisch dominierender freier und gebundener Fettsäuren, sowie den Sesquiterpenlactonen, insbesondere dem Parthenolid und Carotinen, von dem CO₂ und leichter flüchtigen Extraktbestandteilen getrennt und abgeschieden.The CO ₂ extract mixture, which originates from the second container available for isobaric / isothermal separation, is transferred to a further separation container with a pressure that is subcritical for CO ₂ (65 bar) and a temperature that is supercritical for CO ₂ (+ 50 ° C ) headed. In this container, a pharmaceutically active extract, consisting essentially of the mixture of dominating free and bound fatty acids, and the sesquiterpene lactones, in particular the parthenolide and carotenes, was separated and separated from the CO ₂ and more volatile extract components.

Restwasser und die leichter flüchtigen Extraktbestandteile, wie z. B. Campher etc. wurden in einem letzten nachgeschalteten Abscheidebehälter bei einem für CO₂ unterkritischen Druck (45 bar) und einer für CO₂ unterkritischen Temperatur (+15°C) abgeschieden.Residual water and the more volatile extract components, such as. B. camphers etc. were separated in a last downstream separation tank at a subcritical pressure for CO ₂ (45 bar) and a temperature for CO ₂ subcritical (+ 15 ° C).

Die Extraktion war beendet, nachdem 100 kg CO₂/kg Startmaterial durch das gesamte Anlagensystem geströmt waren. The extraction was complete after 100 kg CO ₂ / kg starting material had flowed through the entire system.

Result

Der gewonnene pharmazeutisch wirksame Extrakt ist weitgehend von Chlorophyllen und unerwünschten Allergenen, wie z. B. Campher und toxischen Allergenen wie z. B. Pyrethrinen etc. befreit.The pharmaceutically active extract obtained is largely from Chlorophylls and unwanted allergens, such as. B. camphor and toxic Allergens such as B. pyrethrins etc. exempt.

Der Gehalt an Sesquiterpenlactonen und Pyrethrinen wurde mittels HPLC, der Gehalt an freien und gebundenen Fettsäuren wurde über die Säurezahl bzw. Verseifungszahl, Campher wurde mittels GC, der Chlorophyllgehalt und Carotingehalt spektrophotometrisch bestimmt. Der Wassergehalt des Extraktes wurde nach der Karl-Fischer-Methode bestimmt und beträgt 0,1%.The content of sesquiterpene lactones and pyrethrins was determined by means of HPLC, which Free and bound fatty acid content was determined using the acid number or Saponification number, camphor was determined using GC, the chlorophyll content and Carotene content determined spectrophotometrically. The water content of the extract was determined according to the Karl Fischer method and is 0.1%.

Die nachfolgend genannten Analysendaten beziehen sich auf wasserfreien Extrakt:
Ausbeute: 2,63%
Säurezahl: 67,7
freie Fettsäuren bezogen auf Ölsäure: 34,05%
Verseifungszahl: 98,4
Ester bezogen auf Methyloleat: 16,20%
Parthenolid: 7,50%
Carotine: 0,25%
Campher: 0,19%
Pyrethrine: < 1 ppm
Chlorophylle: < 0,1 ppm
Farbe: orange/rot
Konsistenz: pastös The analysis data mentioned below refer to anhydrous extract:
Yield: 2.63%
Acid number: 67.7
free fatty acids based on oleic acid: 34.05%
Saponification number: 98.4
Ester based on methyl oleate: 16.20%
Parthenolide: 7.50%
Carotenes: 0.25%
Camphor: 0.19%
Pyrethrins: <1 ppm
Chlorophyll: <0.1 ppm
Color: orange / red
Consistency: pasty

Comparative example

Nachdem die EPA 0553 658 keine Abscheidung bzw. keine Abscheidebedingungen des Extraktes vom CO₂ kennt, ist es nicht möglich, ein direktes Vergleichsbeispiel nachzuarbeiten.Since EPA 0553 658 knows no separation or no separation conditions of the extract from CO ₂ , it is not possible to rework a direct comparative example.

Fig. 2 zeigt jedoch einen Vergleich zwischen den UV/VIS-Spektren des erfindungsgemäßen Extraktes und einem chlorophyllhaltigen olivgrünen bis dunkelolivgrünen Hexanextrakt aus Tanacetum parthenium. Die Extrakte wurden jeweils in Hexan gelöst, in Küvetten gefüllt und spektrophotometrisch untersucht. Die Einwaagen und Absorbanzen zu den Spektren sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben. Fig. 2 but showing a comparison between the UV / VIS spectra of the extract of the invention and a chlorophyll-containing olive to dunkelolivgrünen hexane extract from Tanacetum parthenium. The extracts were each dissolved in hexane, filled in cuvettes and examined spectrophotometrically. The weights and absorbances for the spectra are given in the table below.

Tabelle zu Fig. 2 Table for Fig. 2

Fig. 2 zeigt zwei Absorptionsspektren, nämlich das Absorptionsspektrum des erfindungsgemäßen CO₂-Extraktes und das Absorptionsspektrum des Hexan- Extraktes. Fig. 3 zeigt ein Spektrum eines Standardchlorophyllextraktes. Fig. 2 shows two absorption spectra, namely, the absorption spectrum of the CO ₂ -Extraktes invention and the absorption spectrum of the hexane extract. Fig. 3 shows a spectrum of a standard chlorophyll extract .

Wie man bei Fig. 2 unmittelbar im Wellenlängenbereich von 400-500 nm erkennen kann, zeigt der Hexanextrakt eine deutliche Absorbanz in diesem Bereich an, während der erfindungsgemäße CO₂-Extrakt lediglich Absorbanzen von maximal 0,2 erreicht. Beim Vergleich beider Spektren ist deutlich erkennbar, daß jeweils die Absorptionsmaxima zwischen 400 und 500 nm sowie zwischen 600 und 700 nm die entscheidenden Differenzen ausmachen, die anzeigen, daß der dunkelolivgrüne bis olivgrüne Hexanextrakt signifikante Chlorophyllmengen enthält, während der Extrakt gemäß der vorliegenden Erfindung aus spektroskopischer Sicht nahezu chlorophyllfrei ist.As can be seen directly in FIG. 2 in the wavelength range of 400-500 nm, the hexane extract shows a clear absorbance in this range, while the CO ₂ extract according to the invention only achieves absorbances of at most 0.2. When the two spectra are compared, it can be clearly seen that the absorption maxima between 400 and 500 nm and between 600 and 700 nm make up the decisive differences, which indicate that the dark olive to olive green hexane extract contains significant amounts of chlorophyll, while the extract according to the present invention is more spectroscopic Is almost chlorophyll-free.

Fig. 3 zeigt die Chlorophyllbanden des Standard-Chlorophyllextraktes im Bereich zwischen 400-500 nm und 600-700 nm zum Vergleich. Fig. 3 shows the chlorophyll bands of the standard chlorophyll extract in the range of 400-500 nm and 600-700 nm for comparison.

Somit ist der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Extrakt aus Tanacetum parthenium unter anderem charakterisiert durch verschwindend geringe Absorptionsbanden in einer Hexanlösung in einem Wellenlängenbereich von 400-900 nm. Insbesondere die Bande bei 669 nm weist auf den hohen Chlorophyllanteil des grünen Hexanextraktes hin. Das Spektrum des erfindungsgemäßen Extraktes (Fig. 2) hingegen zeigt, daß die entsprechende Bande der Chlorophylle für diesen Extrakt fehlt (Fig. 2).Thus, the extract of Tanacetum parthenium produced by the process according to the invention is characterized, inter alia, by vanishingly small absorption bands in a hexane solution in a wavelength range of 400-900 nm. In particular, the band at 669 nm indicates the high chlorophyll content of the green hexane extract. The spectrum of the extract according to the invention ( FIG. 2), on the other hand, shows that the corresponding band of chlorophylls for this extract is missing ( FIG. 2).

Die in dem Spektrum des erfindungsgemäßen Extraktes vorhandenen Banden zwischen 400 nm und 500 nm (mit einer Absorbanz bis 0.2) sind durch die in dem Extrakt vorhandenen Carotine bedingt. In einem grünen Extrakt sind diese Banden überlagert. Somit können Carotine in dem erfindungsgemäßen Extrakt direkt spektrophotometrisch nachgewiesen werden, während dies bei grünen chlorophyllhaltigen Extrakten ohne den zusätzlichen Aufwand einer chromatographischen Trennung der Carotine von den Chlorophyllen nicht möglich ist.The bands present in the spectrum of the extract according to the invention between 400 nm and 500 nm (with an absorbance up to 0.2) are due to the in the Carotene extract present conditionally. These are in a green extract Gangs superimposed. Carotenes can thus be used in the extract according to the invention can be detected directly spectrophotometrically, while this is the case with green extracts containing chlorophyll without the additional effort of a chromatographic separation of the carotenes from the chlorophylls not possible is.

Result

Der in der EP 0 553 658 beschriebene Extrakt, hat wie ein Hexanextrakt aus Tanacetum parthenium, eine dunkelolivgrüne bis olivgrüne Farbe, die auf vorhandene Chlorophylle zurückzuführen ist. Der erfindungsgemäße Extrakt ist aus spektroskopischer Sicht hingegen chlorophyllfrei. Der Extrakt gemäß der EP 0553 658 hat wie in der EP 0553 658 beschrieben einen Restwassergehalt von bis zu 5% während der erfindungsgemäße Extrakt durch die Rücktrocknung der Rohdroge und durch die verschiedenen Abscheidebedingungen mit einem Restwassergehalt von 0.1% nahezu wasserfrei ist.The extract described in EP 0 553 658 has the form of a hexane extract Tanacetum parthenium, a dark olive to olive green in color existing chlorophyll is due. The extract according to the invention is from the spectroscopic point of view, however, chlorophyll-free. The extract according to the As described in EP 0553 658, EP 0553 658 has a residual water content of up to 5% during the extract according to the invention by the Drying back the raw drug and through the various Separation conditions with a residual water content of 0.1% almost is anhydrous.

Außerdem sind erfindungsgemäß der mengenmäßig größte Anteil des Extraktes freie und gebundene Fettsäuren mit angereichertem Parthenolid- Gehalt. Der Extrakt wie in der EP 0 553 658 beschrieben, enthält als mengenmäßig dominierenden Bestandteil das Parthenolid und parthenolidähnliche Verbindungen.In addition, according to the invention, the largest proportion of the Extract of free and bound fatty acids with enriched parthenolide Salary. The extract as described in EP 0 553 658 contains as Parthenolide and Parthenolide-like compounds.

Der erfindungsgemäße Extrakt besitzt zudem den Vorteil, daß er im wesentlichen von Pyrethrinen und Campher befreit ist.The extract according to the invention also has the advantage that it is essentially exempt from pyrethrins and camphor.

Der vorliegende Extrakt kann für die Herstellung von Arzneimitteln gegen Migräne, Asthma, Arthritis, zur Verbesserung des Allgemeinbefindens, jedoch auch bevorzugt als Nahrungsergänzungsmittel verwendet werden.The present extract can be used for the manufacture of medicines Migraines, asthma, arthritis, to improve general health, however also preferably used as a dietary supplement.

Insbesondere läßt er sich wegen des fehlenden Chlorophylls und Wassers leicht und lagerstabil in Weichgelatinekapseln füllen, ohne daß Quervernetzungen der Gelatine befürchtet werden müssen.In particular, it can be because of the lack of chlorophyll and water fill light gelatin capsules easily and in storage without Cross-linking of the gelatin must be feared.

Beim erfindungsmäßig hergestellten Extrakt ist bemerkenswert, daß der Parthenolid-Gehalt als Bezugssubstanz zur Standardisierung sehr gut geeignet ist. Entscheidend für die Wirksamkeit des erfindungsgemäß hergestellten Extraktes ist nicht die Höhe des Parthenolid-Gehaltes, sondern die Zusammensetzung durch die Inhaltsstoffe.In the extract prepared according to the invention, it is noteworthy that the Parthenolide content very well suited as a reference substance for standardization is. Crucial for the effectiveness of the manufactured according to the invention Extract is not the level of the Parthenolide content, but the level Composition through the ingredients.

Claims

1. A process for the preparation of a pharmaceutically active CO ₂ extract, which is free from chlorophylls, CO ₂ and essentially camphor, pyrethrins and water, from Tanacetum parthenium plant material, wherein
the plant material is adjusted to a water content of less than 6% by weight;
the plant material is treated under supercritical pressure and subcritical temperature conditions for CO ₂ ;
the CO ₂ loaded with extract is then fed to three different separation stages, where
the first separation stage works under isobaric and isothermal conditions, the second separation stage works under pressure and temperature conditions which are subcritical for CO ₂ and the third separation step works under pressure and temperature conditions which are subcritical for CO ₂ ; and
the isobaric / isothermal deposition is carried out using pure zeolitic molecular sieves or mixtures of pure zeolitic molecular sieves or mixtures of pure zeolites and pure adsorbents.

2. The method according to claim 1, characterized in that as Plant material ground raw drug or a primary extract uses that from shredded plants by means of an organic Solvent with 3-10 carbon atoms is produced.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the primary extract is mixed with an adsorbent and the mixture of primary extract and adsorbent is subjected to extraction with CO ₂ .

4. The method according to claim 3, characterized in that the Adsorbent is selected from the group silica gel, diatomaceous earth, Bentonites, bleaching earth, activated carbon, especially magnesium oxide and Alumina and their mixtures.

5. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that the plant material has a water content of approximately 0.5 to 5.5% by weight is set.

6. The method according to claim 1-5, characterized in that the loaded with extract, leaving the extraction container CO _{2 is} fed to a serial arrangement of at least three separating containers.

7. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that the adsorbent used for separation silica gel, Diatomaceous earth, bentonite, bleaching earth, activated carbon or metal oxide, especially magnesium oxide or aluminum oxide.

8. Pharmaceutically effective, of chlorophylls and essentially of Camphor, camphene, cymene and pyrethrins as well as water freed Plant extract with free and bound fatty acids as ingredients dominating in terms of quantity, obtainable according to a Method according to one of claims 1-7.

9. Plant extract according to claim 8, characterized in that it contains carotenes.

10. Plant extract according to claim 8 or 9, characterized in that it is enriched with the Sesquiterpenlacton Parthenolid and contains other sesquiterpene lactones such as Santamann and Reynosin.

11. Plant extract according to one of claims 8-10, characterized characterized that it is the dominant ingredient in terms of quantity contains free and bound fatty acids.

12. Use of the plant extract according to one of claims 8 to 11, characterized in that it is in a pharmaceutical compatible oil is dissolved or suspended.

13. Use of the plant extract according to one of claims 8 to 11, characterized in that it is in a pharmaceutical compatible powder is distributed.

14. Use of the plant extract according to one of claims 8 to 11, characterized in that it is made in a capsule Soft gelatin or hard gelatin can be assembled.

15. Use of the plant extract according to one of claims 8 to 11 as a dietary food.