DE19747195A1 - Compositions for treating diabetic retinopathy - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Glykosaminoglykanen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Prävention oder Behandlung von mit Diabetes mellitus assoziierten Augen krankheiten. Die Erfindung betrifft weiterhin zur Behandlung von mit Diabetes assoziierten Augenkrankheiten geeignete pharma zeutische Zubereitungen.The invention relates to the use of glycosaminoglycans for Manufacture of pharmaceutical preparations for prevention or treating eyes associated with diabetes mellitus Diseases. The invention further relates to treatment pharma suitable for diabetes-related eye diseases Zeutische preparations.
Die Verwendung von Glykosaminoglykanen und speziell von Heparinen und Heparinoiden zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitun gen zur Behandlung von Durchblutungsstörungen ist wohl bekannt.The use of glycosaminoglycans and especially heparins and heparinoids for the manufacture of pharmaceutical preparations gene for the treatment of circulatory disorders is well known.
In neuerer Zeit wurde die Verwendung von Glykosaminoglykanen bei einer Reihe weiterer Krankheiten beschrieben. So beansprucht US 5,236,910 die Verwendung von Glykosaminoglykanen bei der Behandlung von diabetischer Nephropathie und Neuropathie. Die Verwendung niedermolekularer Heparine für die gleiche Indikation wird von van der Pijl et al. (J. Americ. Soc. Nephrol. 1997, 8: 456-462) beschrieben.More recently, the use of glycosaminoglycans has been increasing described a number of other diseases. So claimed US 5,236,910 the use of glycosaminoglycans in the Treatment of diabetic nephropathy and neuropathy. The Use of low molecular weight heparins for the same indication is described by van der Pijl et al. (J. Americ. Soc. Nephrol. 1997, 8: 456-462).
US 5,032,679 beansprucht die Verwendung von Glykosaminoglykanen zur Hemmung der Proliferation von glatten Muskelzellen und den damit verbundenen Krankheiten.US 5,032,679 claims the use of glycosaminoglycans to inhibit the proliferation of smooth muscle cells and the related diseases.
In US 4,966,894 werden polysulfatierte Heparine zur Behandlung von Krankheiten, die durch Retroviren verursacht werden, bean sprucht.In US 4,966,894 polysulfated heparins are used for the treatment diseases caused by retroviruses speaks.
Retinopathie ist die häufigste und ernsthafteste Komplikation der Augen bei Diabetes mellitus. In industrialisierten Ländern ist sie die wichtigste Ursache von Blindheit. Das Risiko, zu er blinden ist bei einem individuellen Diabetiker sehr schwer ein zuschätzen. Es hängt von vielen Faktoren wie Alter, Typus und Dauer der Diabetes ab. Auch die aktuellen Retina-Befunde spielen bei der Bewertung des Risikos eine wichtige Rolle.Retinopathy is the most common and serious complication of the Eyes in diabetes mellitus. In industrialized countries the main cause of blindness. The risk to him blind is very difficult for an individual diabetic appreciate. It depends on many factors such as age, type and Duration of diabetes. The current retina findings also play an important role in risk assessment.
In den achtziger Jahren wurde eine epidemiologische Studie in Wisconsin, USA, mit ca. 2500 Personen ausgewählt aus einer Population von 10 000 Diabetikern durchgeführt. Die Patienten wurden für die Studie in 3 Gruppen aufgeteilt: A: jünger als 30 Jahre bei Beginn der Diabetes und Behandlung mit einer Insulin-Therapie, B: älter als 30 Jahre bei Beginn der Diabetes und Behandlung mit einer Insulin-Therapie und C: "ältere" Patienten ohne Insulin-Therapie (siehe Klein et al., Diabetes/ Metabolism Reviews, Vol. 5, No. 7, 1989: 559-570).In the 1980s, an epidemiological study was carried out in Wisconsin, USA, with approximately 2500 people selected from one Population of 10,000 diabetics performed. The patients were divided into 3 groups for the study: A: younger than 30 years at the beginning of diabetes and treatment with one Insulin therapy, B: older than 30 years at the onset of diabetes and treatment with insulin therapy and C: "older" Patients without insulin therapy (see Klein et al., Diabetes / Metabolism Reviews, Vol. 5, No. 7, 1989: 559-570).
Die Entstehung bzw. Entwicklung der Retinopathie wurde beobachtet und fotografisch festgehalten. Die Patienten der Studie wurden regelmäßig während der "Follow-up" Zeit kontrolliert und falls erforderlich mit der sog. Laserkoagulationsmethode behandelt.The development or development of retinopathy was observed and captured photographically. The study patients were checked regularly during the "follow-up" time and if treated with the so-called laser coagulation method.
Die Prävalenz für Retinopathie lag bei 50,1% innerhalb der Patienten der Studie, aber nur 2,2% hatten Merkmale mit einem Risiko auf Visusverlust. In der "jüngeren" Gruppe war die Prävalenz der moderaten Visuseinschränkung bei 1,4%. 3,2% waren blind.The prevalence for retinopathy was 50.1% within the Study patients, but only 2.2% had characteristics with one Risk of loss of vision. In the "younger" group it was Prevalence of moderate visual impairment at 1.4%. 3.2% were blind.
Bis jetzt ist die Laserkoagulation die einzige effektive Behand lung bei Retinopathie. Wirksame Medikamente bei etablierter Retinopathie sind bisher nicht vorhanden.So far, laser coagulation has been the only effective treatment with retinopathy. Effective drugs in established There are no retinopathies so far.
Eine erste aufwendige Methode zur Behandlung der Retinopathie mit Hilfe hochmolekularen Heparins in Kombination mit einem detoxi fizierten Enzym, das aus dem Schlangengift der brasilianischen Vipern Bothrops jararaca und Lachesis atrox gewonnen wurde, wird in US 3,869,548 beschrieben und beansprucht.A first elaborate method of treating retinopathy with Help high molecular weight heparin in combination with a detoxi fected enzyme that comes from the snake venom of the Brazilian Vipern Bothrops jararaca and Lachesis atrox was won described and claimed in US 3,869,548.
Von Nachteil bei dieser Methode ist, daß das detoxifizierte Enzym zunächst in einem aufwendigen Verfahren aus dem Schlangengift gewonnen und anschließend detoxifiziert werden muß. Nur in Kombi nation mit hochmolekularen Heparin konnte Retinopathie im Tier versuch mit Meerschweinen behandelt werden. Weder das verwendete Heparin noch das Schlangenenzym allein zeigten eine Wirkung bei der Behandlung der Retinopathie.The disadvantage of this method is that the detoxified enzyme first in a complex process from the snake venom obtained and then detoxified. Only in combination nation with high molecular weight heparin could retinopathy in the animal try to be treated with guinea pigs. Neither the one used Heparin or the snake enzyme alone showed an effect the treatment of retinopathy.
Es bestand deshalb die Aufgabe, Mittel zur Behandlung von Retino pathie und/oder Makuladegeneration bereitzustellen, die die oben genannten Nachteile nicht besitzen und sicher, leicht und einfach zur Behandlung von Retinopathie und Makuladegeneration einsetzbar sind.It was therefore the task of agents for the treatment of retino to provide pathie and / or macular degeneration that the above Do not have the disadvantages mentioned and safe, easy and simple Can be used to treat retinopathy and macular degeneration are.
Diese Aufgabe wurde durch die Verwendung von Glykosaminoglykanen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Prävention oder Behandlung von mit Diabetes assoziierten Augenkrankheiten gelöst. This task was accomplished through the use of glycosaminoglycans for the manufacture of pharmaceutical preparations for prevention or treatment of eye diseases associated with diabetes solved.
Die Erfindung betrifft außerdem zur Behandlung von mit Diabetes assoziierten Augenkrankheiten geeignete pharmazeutische Zube reitungen enthaltend ein oder mehrere Substanzen ausgewählt aus der Gruppe Glykosaminoglykan, Glykosaminoglykanderivate, Heparinoide, physiologisch wirksame Salze dieser Substanzen oder deren Mischungen.The invention also relates to the treatment of diabetes suitable pharmaceutical accessories for associated eye diseases reits containing one or more substances selected from the group glycosaminoglycan, glycosaminoglycan derivatives, Heparinoids, physiologically active salts of these substances or their mixtures.
Die für die erfindungsgemäße Verwendung hergestellten pharma zeutischen Zubereitungen können die oben genannten Verbindungen als freie Verbindungen, oder in Form ihrer physiologisch wirk samen Salze, deren tautomeren und/oder isomeren Formen oder in Form der Kombination aus den freien Verbindungen und den ver schiedenen Salzen enthalten. Als vorteilhafte physiologisch wirk same Salze seien die Na-, Ca- oder Mg-Salze beispielhaft genannt. Auch Salze mit organischen Basen wie Diethylamin, Triethylamin oder Triethanolamin sind geeignet. Die pharmazeutischen Zube reitungen können vorteilhaft mindestens eine freie Substanze oder mindestens eine Verbindung in Form ihres Salzes oder Mischungen dieser enthalten.The pharma produced for the use according to the invention The above compounds can be used in preparations as free compounds, or in the form of their physiologically active seed salts, their tautomeric and / or isomeric forms or in Form of the combination of the free compounds and the ver contain various salts. As an advantageous physiologically active same salts, the Na, Ca or Mg salts may be mentioned as examples. Also salts with organic bases such as diethylamine, triethylamine or triethanolamine are suitable. The pharmaceutical accessories Reitungen can advantageously at least one free substance or at least one compound in the form of its salt or mixtures this included.
Unter den für die erfindungsgemäße Verwendung benutzten Glykos aminoglykane (= Mucopolysaccharide) sind negativ geladene Poly saccharide (= Glykane) zu verstehen, die aus unterschiedlich verknüpften Einheiten von Disacchariden bestehen, in denen z. B. 1 Molekül einer sogenannten Uronsäure wie D-Glucuronsäure oder L-Iduronsäure mit der 3- oder 4-Stellung eines Aminozuckers wie Glukosamin oder Galactosamin glykosidisch verbunden ist. Min destens einer der Zucker im Disaccharid besitzt eine negativ geladene Carboxylat- oder Sulfatgruppe, die über ein Sauerstoff oder Stickstoffatom gebunden sein kann. Durch die Uronsäuren sowie die Schwefelsäureestergruppen reagieren Glykosaminoglykane stark sauer. Diese sauer reagierenden Gruppen können natürlicher weise vorhanden sein und/oder durch beispielsweise eine Sulfa tierung synthetisch in die Verbindungen eingeführt worden sein. Beispielhaft für eine Sulfatierungsmethode sei hier US 5,013,724 genannt. Beispiele für natürliche Glykosaminoglykane sind Hepa rin, Heparansulfat, Keratansulfat, Dermatansulfat, Chondroitin oder Chondroitinsulfat. Heparansulfat entspricht dem Heparin, nur besitzt es weniger N- und O-Sulfatgruppen und mehr N-Acetyl gruppen. Vorteilhaft werden für die erfindungsgemäße Verwendung bzw. für die pharmazeutischen Zubereitungen Glykosaminoglykane bzw. Heparinoide ausgewählt aus der Gruppe Dermatansulfat, Hepa ransulfat, Dextransulfat (US 5,541,166), Xylansulfat (wie Pento sanpolysulfat, EP-A-0 184 480, FR 835170), Heparin oder Derivate dieser Substanzen verwendet. Diese Substanzen werden in einer wirksamen Menge zur Behandlung von Augenkrankheiten appliziert. Among the glycos used for the use according to the invention aminoglycans (= mucopolysaccharides) are negatively charged poly saccharide (= glycans) to be understood from different linked units of disaccharides in which, for. B. 1 molecule of a so-called uronic acid such as D-glucuronic acid or L-iduronic acid with the 3- or 4-position of an amino sugar such as Glucosamine or galactosamine is glycosidically linked. Min at least one of the sugars in the disaccharide has a negative charged carboxylate or sulfate group, which has an oxygen or nitrogen atom can be bound. Through the uronic acids as well as the sulfuric acid ester groups react glycosaminoglycans very acidic. These acidic groups can be more natural be present and / or by, for example, a sulfa be introduced synthetically into the compounds. An example of a sulfation method is US 5,013,724 called. Examples of natural glycosaminoglycans are hepa rin, heparan sulfate, keratan sulfate, dermatan sulfate, chondroitin or chondroitin sulfate. Heparan sulfate corresponds to heparin, only it has fewer N and O sulfate groups and more N acetyl groups. Be advantageous for the use according to the invention or for the pharmaceutical preparations glycosaminoglycans or heparinoids selected from the group dermatan sulfate, hepa ransulfate, dextran sulfate (US 5,541,166), xylansulfate (such as Pento sanpolysulfate, EP-A-0 184 480, FR 835170), heparin or derivatives of these substances used. These substances are in one effective amount applied for the treatment of eye diseases.
Glykosaminoglykane lassen sich vorteilhaft aus Geweben von Tieren wie der Darmmucosa oder aus Ohren von Schweinen oder Rindern iso lieren. Die verwendeten Gewebe werden zur Isolierung der Glykos aminoglykane beispielsweise autolysiert und mit Alkali extra hiert. Anschließend läßt man das Protein koagulieren und präzi pitiert es beispielsweise durch Ansäuerung. Nach Aufnahme des Präzipitats in einem polaren nicht wäßrigen Lösungsmittel wie Ethanol oder Aceton werden die Fette über Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel entfernt. Durch proteolytischen Verdau werden schließlich die Proteine entfernt und so die Glykosamino glykane gewonnen. Charles et al. (Biochem. J., Vol. 30, 1936: 1927-1933) und Coyne, E in Chemistry and Biology of Heparin (Elsevier Publishers, North Holland, N.Y., Lunblad, R.L., eds., 1981) sind Methoden zur Isolierung von beispielsweise Heparin zu entnehmen.Glycosaminoglycans can advantageously be obtained from animal tissues like the intestinal mucosa or from the ears of pigs or cattle iso lieren. The tissues used are used to isolate the glycos aminoglycans, for example, autolysed and with extra alkali here. The protein is then allowed to coagulate and precise pit it, for example, through acidification. After recording the Precipitate in a polar non-aqueous solvent such as Ethanol or acetone will extract the fats using a organic solvent removed. Through proteolytic digestion the proteins are finally removed and so are the glycosamino won glycans. Charles et al. (Biochem. J., Vol. 30, 1936: 1927-1933) and Coyne, E in Chemistry and Biology of Heparin (Elsevier Publishers, North Holland, N.Y., Lunblad, R.L., eds., 1981) are methods for isolating heparin, for example remove.
Diese aus natürlichen Quellen isolierten Glykosaminoglykane können vorteilhafterweise noch eine Derivatisierung beispiels weise durch Polysulfatierung erfahren, wie es beispielhaft in US 5,013,724 beschrieben wird. Durch diese Polysulfatierung weisen die Glykosaminoglykane eine Schwefelgehalt von 6 bis 15 Gew.-% auf, bevorzugt zwischen 13 bis 15 Gew.-%. Unter Derivate der Substanzen sind Verbindungen zu verstehen, die die Anwendungseigenschaften der verwendeten Glykosaminoglykane bezüglich ihrer Wirkung, ihrer Stabilität und ihrer Eliminierung aus dem Körper verbessern.These glycosaminoglycans isolated from natural sources can advantageously also use derivatization, for example experienced by polysulfation, as exemplified in US 5,013,724 is described. Through this polysulfation the glycosaminoglycans have a sulfur content of 6 to 15% by weight, preferably between 13 to 15% by weight. Under Derivatives of the substances are to be understood as compounds that the application properties of the glycosaminoglycans used in terms of their effectiveness, their stability and their elimination improve from the body.
Vorteilhaft werden als Glykosaminoglykane Heparine und/oder Dermatansulfat mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000 bis 20 000 Dalton, bevorzugt zwischen 1500 bis 9000 Dalton, besonders bevorzugt zwischen 2000 bis 6000 Dalton verwendet. Besonders vor teilhaft sind niedermolekulare Heparine und/oder Dermatansulfate, die polysulfatiert sein können, in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes mit physiologisch verträglichen Basen oder Mischungen aus diesen Verbindungen.Heparins and / or are advantageous as glycosaminoglycans Dermatan sulfate with an average molecular weight of 1000 to 20,000 daltons, preferably between 1500 to 9000 daltons, particularly preferably used between 2000 to 6000 daltons. Especially before low molecular weight heparins and / or dermatan sulfates which can be polysulfated, in the form of the free acid or in the form of a salt with physiologically compatible bases or Mixtures of these compounds.
Niedermolekulare Glykosaminoglykane beispielsweise niedermole kulare Heparine und/oder Dermatansulfate lassen sich durch eine Reihe von Methoden herstellen. Die Herstellung niedermolekularer Heparine über Depolymerisation mit Hilfe salpetriger Säure wird beispielsweise in EP-B-0 037 319 oder in Biochemistry Vol. 15, 1976: 3932 beschrieben. Die Herstellung niedermolekularen Heparins bzw. niedermolekularer Glykosaminoglykane kann auch mit Enzymen (Biochem. J. Vol. 108, 1968: 647), mit Schwefelsäure und Chlorsulfonsäure (FR No. 2,538,404), mit Periodat oder mit physi kalischen Methoden erfolgen wie y-Strahlung (EP-A-0 269 937) oder Ultraschall (Fuchs et al., Lebensm. Unters. Forsch. Vol. 198, 1994: 486-490) erfolgen.Low molecular weight glycosaminoglycans, for example low molecular weight Kular heparins and / or dermatan sulfates can be Establish a range of methods. The manufacture of low molecular weight Heparine over depolymerization using nitrous acid for example in EP-B-0 037 319 or in Biochemistry Vol. 15, 1976: 3932. The manufacture of low molecular weight Heparin or low molecular weight glycosaminoglycans can also with Enzymes (Biochem. J. Vol. 108, 1968: 647), with sulfuric acid and Chlorosulfonic acid (FR No. 2,538,404), with periodate or with physi Kalische methods like y-radiation (EP-A-0 269 937) or Ultrasound (Fuchs et al., Lebensm. Unters. Forsch. Vol. 198, 1994: 486-490).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus pharmazeutischen Zubereitungen, die Glykosaminoglykane wie niedermolekulare Heparine und/oder Dermatansulfate enthalten, und mindestens einem blutdrucksenkenden Wirkstoff oder mindestens einem blutzuckersenkenden Wirkstoff oder deren Kombination.Another object of the invention are combination preparations from pharmaceutical preparations that like glycosaminoglycans contain low molecular weight heparins and / or dermatan sulfates, and at least one antihypertensive agent or at least an antihypertensive agent or a combination thereof.
Unter blutdrucksenkenden Wirkstoffen sind beispielsweise Inhibi toren des Endothelin Converting Enzyme (ECE), Endothelin- Antagonisten oder Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems oder deren Kombination zu verstehen. Inhibitoren des Renin- Angiotensin-Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer. Dadurch wird eine vorteilhafte blutdrucksenkende Wirkung durch die Wirk stoffkombination erzielt.Among the active substances that lower blood pressure are, for example, inhibi endothelin converting enzyme (ECE), endothelin Antagonists or inhibitors of the renin-angiotensin system or to understand their combination. Renin inhibitors Angiotensin systems are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and especially angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Thereby is a beneficial antihypertensive effect by the effect fabric combination achieved.
Unter blutzuckersenkenden Wirkstoffen sind beispielsweise Insulin, blutzuckersenkende Mittel zur oralen Anwendung wie Sulfonylharnstoffe oder α-Glukosidaseinhibitoren zu verstehen.Among blood glucose lowering agents are, for example Insulin, hypoglycemic agents for oral use such as To understand sulfonylureas or α-glucosidase inhibitors.
Die Kombinationen aus den genannten Wirkstoffen (Glykosamino glykane, blutdrucksenkenden und/oder blutzuckersenkenden Wirk stoffen) können in einer gemeinsamen galenischen Form oder zeitlich und räumlich getrennt appliziert werden.The combinations of the active substances mentioned (glycosamino glycan, hypotensive and / or hypoglycemic effect substances) can be in a common galenic form or be applied separately in time and space.
Bezüglich Dosierung und Applikationsart sind die gleichen Faktoren zu berücksichtigen wie für die entsprechenden Einzel substanzen.Regarding dosage and type of application are the same Factors to be considered as for the corresponding individual substances.
Die erfindungsgemäß hergestellten und verwendeten pharmazeuti schen Zubereitungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal) verabfolgt werden, bevorzugt werden orale oder intravenöse Applikationen.The pharmaceuticals produced and used according to the invention Preparations can be administered orally or parenterally in the usual way (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally) oral or intravenous applications are preferred.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as on the type of application.
Die Glykosaminoglykane werden vorteilhaft in einer Dosis von 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag appliziert. Im Falle einer parenteralen Anwendung werden die Glykosaminoglykane vorteil hafterweise in einer Dosis von 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht/ Tag, im Falle einer oralen Anwendung in einer Dosis von 0,2 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht, wobei die verabreichte Dosis in einer einmaligen Gabe oder in mehreren Gaben appliziert werden kann. Auch Mischungen aus beispielsweise mindestens einem niedermolekularen Heparin und/oder seinem polysulfatiertem De rivat und/oder mindestens einem niedermolekularen Dermatansulfat und/oder seinem polysulfatierten Derivat werden in einer Dosis von 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht/Tag bei parenteraler Appli kation bzw. in einer Dosis von 0,2 bis 500 mg/kg/Tag bei oraler Applikation verabreicht.The glycosaminoglycans are advantageous in a dose of 0.1 to 500 mg / kg body weight / day applied. In case of a Parenteral use will benefit the glycosaminoglycans in a dose of 0.1 to 30 mg / kg body weight / Day, in the case of oral administration in a dose of 0.2 to 500 mg / kg body weight / day administered, the administered Dose administered in a single dose or in multiple doses can be. Mixtures of, for example, at least one low molecular weight heparin and / or its polysulfated De rivat and / or at least one low molecular weight dermatan sulfate and / or its polysulfated derivative are in one dose from 0.1 to 30 mg / kg body weight / day with parenteral appli cation or in a dose of 0.2 to 500 mg / kg / day for oral Application administered.
Unter pharmazeutischen Zubereitungen, die Glykosaminoglykane zur Behandlung von durch Diabetes mellitus verursachte Augenkrank heiten oder Kombinationen dieser Polysaccharide mit weiteren der oben genannten Wirkstoffen enthalten, sind prinzipiell alle für die orale oder parenterale Anwendung gebräuchliche galenischen Applikationsformen ob fest oder flüssig zu verstehen wie Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen oder Suspensionen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.Among pharmaceutical preparations, the glycosaminoglycans for Treatment of eye disease caused by diabetes mellitus units or combinations of these polysaccharides with other Contained above active ingredients are in principle all for oral or parenteral use Application forms whether solid or liquid to understand how Tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, Suppositories, solutions or suspensions. These are in manufactured in the usual way. The active ingredients can with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, filling substances, preservatives, tablet disintegrants, flow regulating agents, plasticizers, wetting agents, dispersing agents, Emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellant gases are processed (see H. Sucker et al .: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). The application forms thus obtained contain the active ingredient usually in an amount of 0.1 to 90% by weight.
Aufgrund der Potenzierung der Wirkung der Einzelkomponenten ist die Kombination der verschiedenen Wirkklassen eine ideale Ergänzung.Due to the potentiation of the effect of the individual components the combination of the different active classes is an ideal one Complement.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden im allgemeinen oral, z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen ver abreicht. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektions lösungen, erfolgen. Die Verabreichung der Wirkstoffe kann in Form von Präparaten erfolgen, die beide Wirkstoffe zusammen, wie Tabletten oder Kapseln enthalten, oder getrennt als ad-hoc-Kombination von Einzelsubstanzen, die gleichzeitig oder zeitlich abgestuft appliziert werden können.The combinations according to the invention are generally administered orally, e.g. B. in the form of tablets, coated tablets, coated tablets, hard and Soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions ver is enough. Administration can also be rectal, e.g. B. in the form from suppositories, or parenterally, e.g. B. in the form of injection solutions, done. The active ingredients can be administered in the form made of preparations that combine both active ingredients, such as Contain tablets or capsules, or separately as Ad hoc combination of individual substances, which take place simultaneously or in time can be applied in stages.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipien tien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze ver wenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.For the production of tablets, coated tablets, coated tablets and Hard gelatin capsules can be a combination according to the invention with pharmaceutically inert, inorganic or organic excipients processed. As such excipients one can for Tablets, dragees and hard gelatin capsules lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or salts thereof turn. Excipients are suitable for soft gelatin capsules vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Exci pientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipien tien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle. Für Suppositorien eignen sich als Excipientien natürliche oder ge härtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.Exci are suitable for the production of solutions and syrups clients e.g. B. water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the same. Excipients are suitable for injection solutions water, alcohols, polyols, glycerin, vegetable oils. For Suppositories are suitable as natural or ge excipients hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the same.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konser vierungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel. Netz mittel, Emulgiermittel, Süßmittel, Färbemittel, Aromatisierungs mittel. Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel und/oder Antioxidantien enthalten.The pharmaceutical preparations can also be used by consumers cross-linking agents, solubilizers, stabilizers. Network medium, emulsifier, sweetener, colorant, flavoring medium. Salts for changing the osmotic pressure, buffers, Contain coating agents and / or antioxidants.
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a) Präklinische Studien
Es wurden tierexperimentelle Studien durchgeführt, in der die Behandlung mit verschiedenen Glykosaminoglykanen im Vergleich zu Placebo auf die Entwicklung einer diabetischen Retinopathie untersucht wurden.
Zur Induktion eines Diabetes und der damit verbundenen Folgeerkrankungen (z. B. Retinopathie, Nephropathie) wurde Ratten Streptozotozin in einer Dosis von 60 mg/kg i.v. ein malig verabreicht. Diese Behandlung führte zur Zerstörung der β-Zellen der Langerhansschen Inseln der Bauchspeicheldrüse. Nach wenigen Tagen stieg in diesen Ratten der Blutzucker spiegel im Vergleich zu nicht Streptozotozin-behandelten Tieren signifikant an, und die Tiere verloren an Gewicht, verursacht durch die Nichtverwertbarkeit der Glukose infolge Insulinmangels, welches für die Aufnahme der Glukose aus dem Blut in die Zellen notwendig ist.
Tägliche Verabreichung von niedermolekularem Dermatansulfat (mittleres Molekulargewicht 6000 Dalton) in einer Dosis von 2 mg/kg intravenös oder 10 mg/kg oral über 6 Wochen ver hinderte im Vergleich zu Placebo signifikant die Entwicklung einer diabetischen Retinopathie, die sich in der Ratte anhand morphologischer Veränderungen des Augenhintergrundes (Exudate) qualitativ und quantitativ mit Hilfe eines Score- Systems und eines bildanalytischen Verfahren erfassen ließ.a) Preclinical studies
Animal studies have been conducted in which treatment with various glycosaminoglycans compared to placebo was examined for the development of diabetic retinopathy.
For the induction of diabetes and the associated secondary diseases (e.g. retinopathy, nephropathy), streptozotozin was administered once in a dose of 60 mg / kg to rats. This treatment led to the destruction of the β cells of the Langerhans islets of the pancreas. After a few days, the blood sugar level increased significantly in these rats compared to animals not treated with streptozotozin, and the animals lost weight due to the inability to use the glucose due to the lack of insulin, which is necessary for the absorption of the glucose from the blood into the cells is.
Daily administration of low molecular weight dermatan sulfate (average molecular weight 6000 daltons) at a dose of 2 mg / kg intravenously or 10 mg / kg orally for 6 weeks prevented significantly the development of diabetic retinopathy in comparison to placebo, which can be seen in the rat based on morphological changes of the fundus (exudate) was recorded qualitatively and quantitatively using a score system and an image analysis process. -
b) Klinische Studien
Es wurde eine randomisierte, doppelblind, Placebo-kon trollierte Überkreuzstudie durchgeführt, bei der ein even tueller Effekt von niedermolekularem Heparin (Clivarine®) auf die Rate der Proteinuria bei Insulin abhängiger diabetischer Nephropathie (= "insulin dependent diabetic nephropathy" = IDDN) evaluiert werden sollte.
9 Patienten mit IDDN und einer Macroalbuminurie (Albuminaus scheidungsrate < 300 mg/24h) verursacht durch die diabetische Nephropathie nahmen an der Studie teil. Der arterielle Blut druck lag im Mittel bei 105 mmHg (Durchschnitt, IQR 100-107). Die Verwendung von Angiotensin I Konversionsenzym inhibitoren oder anderen antihypertensiven Medikationen war über 6 Wochen vor dem Beginn dieser Studie und während der Studie konstant gehalten worden. Sechs der neun Patienten wiesen schon eine Photocoagulation in Folge einer fortge schrittenen Retinopathie auf. Die anderen Patienten hatten eine Hintergrund Retinopathie. Zu Beginn der Studie hatten Patienten harte Exudate in beiden Augen.
Die Patienten wurden randomisiert nach einer der folgenden Methoden therapiert:- a) 3436 AntiXa Pharm. Eur. Units Clivarine® subcutan appli ziert einmal täglich für 6 Wochen, mit einer Absetz periode für 4 Wochen, gefolgt von einer 6-wöchigen Placeboperiode (Saline)
- b) Gabe der verschiedenen Applikationen im gleichen Zeit muster in umgekehrter Reihenfolge.
Alle Patienten beendeten diese Studie. Die zwei Patienten, die am Beginn der Studie keine harten Exudate aufwiesen, zeigten auch am Ende der Studie keine. Ein Patient zeigte in beiden Augen keine Veränderung in Anzahl und Ausmaß der harten Exudate. Bei zwei Patienten wurden in je einem Auge eine Zunahme der harten Exudate beobachtet, während das an dere Auge keine Veränderung zeigte. Bei vier Patienten wurde eine Zunahme der harten Exudate in beiden Augen beobachtet. Bei 14 Augen in der Studie mit harten Exudaten konnte eine Verbesserung in 10 Fällen (Wilcoxon matched pais signed-ranks test, p = 0,005) beobachtet werden, 4 Fälle zeigten keine Veränderung. Bei keinem der Augen wurde eine Progression der Retinopathie festgestellt. Es wurde kein Unterschied zwischen Patienten mit oder ohne eine vorherige Photocoagulation er mittelt.
Die Studie zeigte, daß durch Clivarine® Gaben die Retino pathie der Patienten signifikant gebessert werden konnte.b) Clinical trials
A randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over study was carried out in which a possible effect of low molecular weight heparin (Clivarine®) on the rate of proteinuria in insulin-dependent diabetic nephropathy (= "insulin-dependent diabetic nephropathy" = IDDN) was evaluated should.
9 patients with IDDN and a macroalbuminuria (albumin excretion rate <300 mg / 24h) caused by diabetic nephropathy participated in the study. The mean arterial blood pressure was 105 mmHg (average, IQR 100-107). The use of angiotensin I conversion enzyme inhibitors or other antihypertensive medications had been kept constant for 6 weeks prior to the start of this study and throughout the study. Six of the nine patients already had photocoagulation as a result of advanced retinopathy. The other patients had background retinopathy. At the start of the study, patients had hard exudates in both eyes.
The patients were randomly treated using one of the following methods:- a) 3436 AntiXa Pharm. Eur. Units Clivarine® subcutaneously applied once a day for 6 weeks, with a withdrawal period for 4 weeks, followed by a 6-week placebo period (saline)
- b) Give the different applications in the same time pattern in reverse order.
All patients completed this study. The two patients who had no hard exudates at the start of the study did not show any at the end of the study. One patient showed no change in the number and extent of hard exudates in both eyes. In two patients an increase in hard exudates was observed in each eye, while the other eye showed no change. An increase in hard exudates in both eyes was observed in four patients. In 14 eyes in the study with hard exudates, improvement was observed in 10 cases (Wilcoxon matched pais signed-ranks test, p = 0.005), 4 cases showed no change. No progression of retinopathy was found in any of the eyes. There was no difference between patients with or without prior photocoagulation.
The study showed that the retino pathy of the patients could be significantly improved with Clivarine®.
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