DE19746043C1 - Oligodynamische Zusammensetzung - Google Patents

Description

Diese Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zum Schutz vor Mikroorganismen, umfassend eine oligodynamisch wirksame Menge von Silber und Kupfer in Form einer Verbindung oder einer Legierung oder eines Gemisches davon, insbesondere eine Zusammensetzung zur Behandlung des Mundraums bzw. darin enthaltener Vorrichtungen, um vorhandene Mikroorganismen abzutöten bzw. deren Wachstum zu verhindern.

Die wachstumshemmende und unter bestimmten Voraussetzungen auch abtötende Wirkung bestimmter Schwermetalle auf Mikroorganismen ist in der Mikrobiologie allgemein als oligodynamischer Effekt bekannt. Dieser oligodynamische Effekt wird vor allem zur Desinfektion und Konservierung von Flüssigkeiten sowie zur Entkeimung von Trink-, Bade- und Brauchwasser eingesetzt. So wurde bereits seit langem die Wirkung von Silber in bestimmten Gefäßen genutzt, Neugeborenen wurde Silbernitrat in die Augen geträufelt, um mögliche Erreger der Gonorrhöe abzutöten, und deren Nabelschnur wurde mit Silber­ pulver behandelt.

Bis zum heutigen Tage ist eine Vielzahl verschiedener Silberpräparate entwickelt worden, die gegebenenfalls auch in Materialien eingebracht wurden, damit diese über einen längeren Zeitraum mikrobiologisch unbedenklich blieben. Dabei hat sich aufgrund der Einfachheit seiner Handhabbarkeit und dessen einfacher Einarbeitung in unterschiedliche Materialien metallisches Silber als besonders geeignet erwiesen.

Daraus ergaben sich jedoch einige Schwierigkeiten. Das aktive Agens beim oligodyna­ mischen Effekt ist das Ion des entsprechenden Schwermetalls. Wird daher Silber als Metall eingesetzt, besteht in wäßrigen Lösungen die Möglichkeit der Reaktion mit Sauerstoff, um das Silberoxid (AgO, Ag₂O) zu bilden, so daß ein in Lösung gehen des Silberions ermöglicht wird. Die Verwendung von metallischem Silber weist zudem noch eine weitere Unzulänglichkeit auf. Wird beispielsweise metallisches Silber in eine bakteriell konta­ minierte Lösung oder in Körperflüssigkeiten gebracht, dann kann sich auf der eingesetzten Vorrichtung ein Überzug aus Silbersulfid (AgS, Ag₂S) bilden, was eine Passivierung der Oberfläche darstellt und ein weiteres in Lösung gehen von Silberionen verhindert. Als Folge davon wird der oligodynamische Effekt deutlich verringert und kann sogar ganz ver­ schwinden. Diese Unzulänglichkeit von metallischem Silber ist insbesondere in biologi­ schen Systemen problematisch, in denen sich aufgrund der für das Wachstum günstigen Bedingungen eine größere Population davon angesiedelt hat, wie beispielsweise in der Mundhöhle.

Bei Flächen wie der Mundschleimhaut, der Haut oder anderen sensiblen Materialien tritt das zusätzliche Problem auf, daß diese nicht mit radikal wirkenden Substanzen in ent­ sprechenden Konzentrationen behandelt werden können, da andernfalls das Gewebe oder das entsprechende Material selbst geschädigt wird. So muß auch aufgrund des Aufbaus der Haut, der Mundschleimhaut oder anderer sensibler Materialien die Möglichkeit einer schnellen Rekontamination berücksichtigt werden, dies insbesondere unter dem Aspekt umfangreicher Sekrete sowie unter den besonderen Umständen einer erneuten mikrobiellen Besiedelung mit unerwünschten Mikroorganismen.

Zur Lösung der vorstehenden beschriebenen Probleme wurden verschiedene Wege be­ schritten. So berichten Richard E. Hall et al. in "Inhibitory and Cidal Antimicrobial Actions of Electrically Generated Silver Ions", J. Oral Maxillofac. Surg. 45 (1987), 779-­ 784, über Versuche mit einer strominduzierten Generierung von Silberionen in bestimmten Geweben, wobei jedoch festgestellt wurde, daß diese Vorgehensweise auf längere Sicht zur Adaption der Keime gegenüber Silber führte, d. h., daß trotz weiterer Zufuhr von Silberionen ein weiteres Wachstum der Keime nicht verhindert werden konnte.

Dag Østravik berichtete in seinem Artikel "Antibacterial Properties of and Element Release from Some Dental Amalgams" in Acta Odontol. Scan. 43 (1985), 231-238, weiter über die Verwendung verschiedener Amalgame zur Inhibierung des mikrobiellen Wach­ stums, insbesondere Karies. Dabei wurde festgestellt, daß die untersuchten Amalgame zwar hinsichtlich bestimmter untersuchter Stämme bakterizid wirkten, eine Wachstums­ inhibierung damit jedoch nicht zu erzielen war.

In der DE-44-03-016-A1 ist beschrieben, einen Kunststoffkörper mit einem Gehalt an einem oder mehreren bakterizid und/oder fungizid wirksamen Metallen und/oder Metallverbindungen als Wirkstoff zu versehen. Der Wirkstoff liegt dabei in diskreten Teilchen im Kunststoff eingebettet vor.

Nachteilig bei einem solchen Kunststoffkörper ist die Deaktivierung der eingebrachten Silberverbindungen. Die anfänglich vergrößerte, reaktive Oberfläche wird dadurch rapide verkleindert. Es ist nach Einbringen des Silbers in den Kunststoff keine Einflußnahme im Sinne einer Reaktivierung bzw. Verstärkung der Ionenbildung möglich. Man ist auf die je nach Umgebungsbedingungen unterschiedlichen Zufälligkeiten der Ag⁺-Ionen-Bildung angewiesen.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin eine neue, verbesserte Zusammensetzung bereitzustellen, die schnell und hochwirksam das Wachstum von Mikro­ organismen auch auf biologischen Geweben, wie der Haut oder der Mundschleimhaut und auf anderen Materialien verhindert.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine Zusammensetzung gelöst, bei der das Verhältnis Silber zu Kupfer im Bereich von 900 bis 970 Gewichtsteile Silber zu 30 bis 100 Gewichtsteile Kupfer liegt, wobei sich das Silber/Kupfer in einem organischen Träger befindet, der Öle, Wachse, Fette, Fettsäuren oder ein Gemisch davon umfaßt. Vorzugs­ weise beträgt das Verhältnis 935 : 65 Gewichtsteile Silber zu Kupfer.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann sich in einer Mizelle als Depot für die eingesetzten Silber/Kupfer-Verbindungen und sonstigen Zusatzstoffen befinden.

Das Silber/Kupfer-Gemisch kann in dem organischen Träger in Form einer Legierung der beiden Metalle, die fein pulverisiert wurde, oder in Form von Silber- und Kupfersalzen oder als Gemisch dieser beiden Formen vorhanden sein. Bei der Verwendung von Salzen haben sich Silber- bzw. Kupfersalze von langkettigen Fettsäuren als besonders geeignet er­ wiesen. Beispiele derartiger Fettsäuren, die als negatives Anion der Salze eingesetzt wer­ den können, sind Fettsäuren, die sich in der organischen Phase gut lösen, wie C₁₂-C₂₀- Fettsäuren, beispielsweise Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Arachinsäure usw. Diese können gegebenenfalls substituiert sein, wie Ricinolsäure.

Der organische Träger selbst umfaßt Wachse, Fette, langkettige Fettsäuren oder ein Ge­ misch davon, mit der Maßgabe, daß der Träger noch ausreichend Silber- bzw. Kupfer­ ionen zur Verfügung stellt. Bevorzugte Beispiele für die als organische Träger eingesetzten Materialien sind Polyethylenwachse, Polyethylenglycol, Neutralöle, Speiseöle, Stearin­ säure. Es ist klar, daß der auf diesem Gebiet tätige Durchschnittsfachmann aufgrund seines allgemeinen Fachwissens unter Berücksichtigung der jeweils gewünschten Applikations­ form den für den jeweiligen Einsatz geeigneten Träger auswählen wird. Wichtig dabei ist, daß in dem Träger die Silber/Kupfer-Verbindungen und gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe eingeschlossen werden können. Der organische Träger, der die Silber/Kupfer- Verbindung enthält, kann weiter mit herkömmlichen anorganischen Trägermaterialien verbunden werden, die wiederum verschiedenen Materialien beigemischt werden können. Beispiele für anorganische Trägermaterialien bzw. Matrizes sind Aluminiumoxid, Titanoxid, Harze, Aktivkohle, Siliziumdioxid.

Aufgrund des dem organischen Träger inhärenten Dipolmoments bildet sich bei Kontakt mit einer wäßrigen Umgebung, wie es beispielsweise im Mundraum oder einfach in wäßrigen Lösungen vorherrscht, eine Mizellenstruktur in der die Silber/Kupfer-Verbin­ dungen eingeschlossen sind.

Dabei wurden folgende Gesichtspunkte als vorteilhaft erkannt. Der organische Träger kann in einer weiteren Trägersubstanz, beispielsweise einer isotonischen Salzlösung, in viele kleine Tröpfchen verteilt sein, so daß letztendlich eine Oberflächenvergrößerung erzielt wird, wobei bei Applikation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf eine mit Mikroorganismen bevölkerte Fläche eine Vielzahl osmotischer bzw. diffundierender Einzelprozesse stattfinden können, bei denen sich ein Löslichkeitsgleichgewicht zwischen Ag⁺ in der wäßrigen und organischen Phase bildet.

In der durch den organischen Träger gebildeten Mizellenstruktur können gemäß einer be­ vorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weiter Metalle, Salze, Oxide oder Gemische davon eingebracht werden, die die Wirkung des Silber/Kupfer-Gemisches unter­ stützen. Im Hinblick auf unterstützende Salze haben sich Fluorid-, Chlorid-, Bromid- und Jodid-Salze von Schwermetallen, wie Fe, Ru, Co, Rh, Pd, Ti und Pt als geeignet erwie­ sen.

Weiterhin konnte überraschenderweise festgestellt werden, daß einige Oxide, wie bei­ spielsweise TiO, TiO₂ und PtO₂, die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung katalysieren können. Dies wird, ohne an eine Theorie gebunden zu sein, gegenwärtig da­ durch erklärt, daß der Katalysator bei Aktivierung, wie mittels eines leichten Stromflusses oder UV-Bestrahlung höchstwahrscheinlich naszierenden Sauerstoff bildet, der mit dem Silber ein Silberoxidradikal bildet, das äußerst wirksam ist. Da durch diese Vor­ gehensweise jeweils nur kleine Mengen an Silberoxidradikalen gebildet werden ist es ohne weitere Schädigung der Umgebung, beispielsweise des Gewebes, möglich mit nur kleinsten Mengen an Silberionen eine bakterizide Wirkung zu erzielen.

Die Grenzfläche organischer Träger zu wäßriger Lösung stellt sich in der vorliegenden Depotform für Silber als eine Art Kunstmembran dar, die die folgenden Eigenschaften aufweist. Sie ist für Ag⁺-Ionen durchlässig und stellt zudem einen Träger für Katalysatoren und für zusätzliche Salze dar, die in Spuren die Ag⁺-Reaktion verstärken können.

Ein weiterer Vorteil dieses "Depotsystems" ist das Zurückhalten des längerkettigen Restes des Silbersalzes, so daß nach Diffusion der Ag⁺-Ionen aus der Mizelle heraus ein negativ geladenes Depot zurückbleibt. Dies wiederum führt aufgrund gleicher Polarität der Bakterienmembran zu einer Abstoßung, was eine ggf. auftretende Passivierung des im Depot vorhandenen Silbermaterials und eine Verkeimung der eingesetzten Zusammen­ setzung und des versorgten Materials verhindert.

Es wurde zudem gefunden, daß die Bereitstellung der erfindungsgemäß eingesetzten Silber/Kupfer-Verbindungen in einem organischen Träger relativ kurzfristig Silberionen liefern kann. Dies stellt somit einen weiteren unerwarteten Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung dar, da bei Anwendung von metallischem Silber allein gemäß dem Stand der Technik, bei der es zuerst zu Lösungsprozessen (Bildung von Silberionen) kommen muß, eine erhebliche Reaktionsträgheit zu beobachten ist.

Bei langfristigen Anwendungen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, wenn gewünscht, noch zusätzlich mit metallischem Silberstaub beschickt werden. Ein Vorteil dieser Ausführungsform besteht darin, daß das Silber, da in dem organischen Trägermaterial vor oxidativen Abläufen geschützt, nicht durch vorhandene Schwefelver­ bindungen etc. passiviert werden kann. Da die Wirkung von Silber selbst gegenüber der erfindungsgemäß eingesetzten Silber/Kupfer-Verbindung erst nach einiger Zeit eintritt, können die erst zu einem späteren Zeitpunkt generierten Silberionen - teils mit Hilfe vorhandener Katalysatoren - die Ag⁺-Ionenkonzentration wieder erhöhen, wobei ein oligo­ dynamischer Effekt auch über längere Zeit aufrechterhalten werden kann.

Ein weiterer Vorteil des mit der Silber/Kupfer-Verbindung beschickten organischen Trägers ist auch darin zu sehen, daß neben einer massiven reaktiven Oberflächenver­ größerung auch die Wanderung dieser Trägertröpfchen aus beispielsweise einer Vor­ richtung in Richtung kontaminierter Oberfläche erleichtert wird. Die Wanderungsge­ schwindigkeit kann durch Wahl des geeigneten Trägermaterials in zweckmäßiger, dem Fachmann bekannter Weise gesteuert werden. Beispielsweise ergibt die Verwendung eines organischen Trägermaterials mit hohem Dampfdruck eine schnelle Wanderung der in dem organischen Träger eingeschlossenen Silber/Kupfer-Verbindung aus dem Material hinaus an die Oberfläche davon. Gleichzeitig ist die Ladung der beschickten organischen Träger nach Hinausdiffundieren der Silber-/Kupoferionen trotz einströmender Kationen (beispiels­ weise Na⁺/K⁺) leicht negativ und bedingt somit aufgrund abstoßender Polarität eine Keimabstoßung vom Trägermaterial.

Zusätzlich zu den vorstehend aufgeführten Vorteilen der erfindungsgemäßen Zusammen­ setzung konnte auch die unerwünschte Adaption bestimmter Bakterien an Silber hinausgezögert werden. Eine Anzahl von Bakterien, beispielsweise P. aeruginosa, können nach einiger Zeit im reinen Ag⁺-Strom wieder anwachsen. Es konnte nun gezeigt werden, daß die eigentliche Silbertoxizität von dem spezifischen, im Anspruch 1 angegebenen Verhältnis Ag⁺/Cu²⁺ abhängt, wobei bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die Adapation erst zu einem viel späteren Zeitpunkt auftritt. Die gegenüber reinem Silber bessere Wirkung des Ag/Cu-Gemisches beruht höchstwahrscheinlich auf einem essentiellen Cu²⁺-Transportsystem der Bakterien.

Ein wichtiger Aspekt ist zudem die pH-Wert-Abhängigkeit der Ag⁺-Löslichkeit. Bei hohem pH-Wert kann mehr Ag⁺ in Lösung gehen und umgekehrt. Vorteil des Depots ist, daß trotz verschiedener pH-Werte der wäßrigen Lösung die organische Lösung immer Ag⁺-Ionen in die wäßrige Umgebung abgeben kann, was gerade bei den im Mundraum schnell ändernden pH-Verhältnissen von Bedeutung ist.

In einer weiteren Ausführungsform können zusätzlich zu der bakteriziden Silber/Kupfer- Verbindung weitere antimikrobiell wirkende Materialien eingesetzt werden. Bestimmte Substanzen, wie Öle, beispielsweise Eukalyptusöl, Bisguanide, beispielsweise Chlor­ hexidin, Pflanzenalkaloide, beispielsweise Sanguinarin, phenolische Verbindungen bei­ spielsweise Triclosan, Pyrimidine, beispielsweise Hexeditin und einige quaternäre Ammoniumverbindungen, beispielsweise Cetylpyrinchlorid, besitzen bekanntermaßen mikrobizide Eigenschaften, so daß eine Kombinationswirkung zwischen antimikrobieller Wirkung des zugesetzten Materials und der Silber/Kupfer-Verbindung erreicht werden kann. Zusätzlich dazu können auch mikrobizide Fettsäure als Trägermaterialien verwendet werden.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann je nach Wunsch auf eine zu desinfizierende oder keimfrei bzw. keimarm zu haltende Oberfläche aufgebracht werden, wie auf eine Vorrichtung, wie beispielsweise Brackets, Drahtligaturen, auf bei der kieferorthopädischen Therapie eingesetzten Vorrichtungen, wie Nackenzügen, Kopfhäubchen, extraorale Veran­ kerungen, auf Borsten von Zahnbürsten usw. oder sie kann direkt in das Material während dessen Herstellungsprozesses eingebracht werden. Beispiele dafür sind bei der dentalen Versorgung eingesetzte Klebesubstanzen (z. B. Bracketklebesubstanzen, Bandklebesubstan­ zen), Gummiringe, die beispielsweise bei der Befestigung dentaler Vorrichtungen im Mundraum eingesetzt werden oder Primärpackmaterialien für Kosmetik, Pharmazie und Medizinprodukte, oder Mundspüllösungen, Zahnlacke und Zahnversiegelungen, Cremes, beispielsweise Zahncremes, Kaugummis, Zahnbürsten usw.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne diese zu begrenzen.

Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gegenüber unterschied­ lichen Testkeimen zu untersuchen, wurde deren Wirkung in einer Ausführungsform untersucht, bei der eine erfindungsgemäße Zusammensetzung in einem Kunststoff eingear­ beitet wurde. Ziel der Untersuchung war es, die erfindungsgemäße Zusammensetzung hin­ sichtlich ihrer bakteriziden Eigenschaften an einer Kunststoffoberfläche zu messen, da sich die bakteriziden Eigenschaften der Kunststoffoberfläche auch auf keimhaltige Flüssigkeiten, die mit der Oberfläche in Berührung kommen, übertragen.

0,1 Gew.-% Silberverbindung (Ag/Cu Verhältnis 935 : 65, Silberlegierung, fein pulverisiert sowie Ag-/Cu-Stearat), bezogen auf die Menge des Kunststoffgranulats, werden in hoch­ siedendem Neutralöl gelöst bzw. fein suspendiert. Diese Mischung wird einer Kunststoff schmelze beigemischt, die in herkömmlicher Art und Weise zu Flaschenverschlüssen extrudiert wird.

In die so hergestellten Verschlußkappen wurde jeweils 0,5 ml einer physiologischen Koch­ salzlösung mit der in nachstehender Tabelle angegebenen Anfangskeimzahl gegeben und das Wachstumsverhalten der Keime wurde unter für das Wachstum günstigen Bedingungen beobachtet (37°C). Als Vergleich wurden Kunststoffkappen ohne die erfindungsgemäße Zusammensetzung den gleichen Bedingungen unterworfen.

Dabei konnten die folgende Beobachtung gemacht werden:

Wie aus vorstehend beschriebener Untersuchung ersichtlich, waren die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bei der Verhinderung des Wachstums der untersuchten Testkeime wirksam.

Claims (10)

1. Zusammensetzung umfassend eine oligodynamisch wirksame Menge von Silber und Kupfer in Form einer Verbindung oder einer Legierung oder eines Gemisches davon, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Silber zu Kupfer im Bereich von 900 bis 970 Gewichtsteile Silber zu 30 bis 100 Gewichtsteilen Kupfer liegt, wobei sich das Silber/Kupfer in einem organischen Träger befindet, der Öle, Wachse, Fette, Fettsäuren oder ein Gemisch davon umfaßt.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Silber : Kupfer 935 : 65 beträgt.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure Stearinsäure ist.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der organische Träger mit der Zusammensetzung in einer Mizellenstruktur eingeschlossen ist.

5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß zusätzlich ein Katalysator vorhanden ist, ausgewählt unter Platin, Platindioxid, Titan, Titanoxid und Titandioxid.

6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung auf oder in ein weiteres Trägermaterial aufgebracht bzw. eingebracht wird, welches ausgewählt ist unter Aluminiumoxid, Titanoxid, Harzen, Aktivkohle und Siliziumdioxid.

7. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung des Mundraumes.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Behandlung Zahnpflege ist.

9. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 und 8 in einer Mundspüllösung.

10. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verhinderung der Verkeimung einer Oberfläche.