DE19744549A1 - Vorrichtung zur Durchführung einer Festphasensynthese - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Durchführung einer organischen Festphasen­ synthese, die aus in Wasser und in organischen Lösungsmitteln im wesentlichen unlöslichen, gegen die bei der Festphasensynthese verwendeten Reagenzien inerten Materialien besteht und einen flüssigkeitsdurchlässigen Boden enthält, der eine Vielzahl von Öffnungen aufweist mit einem Durchmesser, der kleiner ist als der Durchmesser irgendeines der Teilchen der Fest­ phase. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der oben genannten Vorrichtung sowie ein Verfahren zur Durchführung einer organischen Festphasensynthese.

Die Synthese von organischen Verbindungen an einer festen Phase wurde zuerst für die Synthese von Peptiden durch R. B. Merrifield beschrieben (J. Amer. Chem. Soc. 85, 2149 (1963). Die seit dieser Veröffentlichung einsetzende Bearbeitung dieser Methode hat zu viel­ fältigen Ausführungsvarianten geführt, die die Optimierung der Reagentien für die Peptid­ knüpfung, Schutzgruppentechniken und des polymeren Trägers zum Ziel hatten. Aufgrund der Erfolge in der Peptidsynthese wurde die Methode später auch für die Synthese von Oligo­ nukleotiden und Oligosacchariden entwickelt. Ein weiteres wichtiges Ziel war die Automati­ sierung der Peptidsynthese, die den Arbeitsaufwand für die Synthese von Peptiden, Oligo­ nukleotiden oder -sacchariden erheblich reduzierte. Die große Nachfrage nach neuen Peptiden führte zu der Entwicklung von Geräten und Verfahren für multiple, parallele Peptidsynthesen und auch zu der Synthese von Peptidbibliotheken, die Mischungen von bis zu einer Million Einzelpeptiden pro Mischung darstellen.

Für die Herstellungen von Peptidmischungen wurde von Furka et al. (Int. J. Peptide Protein Res. 37, 487 (1991)) die sogenannte "Split/Mix"-Methode beschrieben, die Mischungen von Peptiden mit annähernd äquimolarer Verteilung der einzelnen Komponenten erzeugt und darüber hinaus auf je einem Harzkügelchen nur eine Sorte von Verbindungen trägt ("One bead, one peptide"). Erreicht wird dies durch die Aufteilung der Harzmenge in so viele Teile wie für den nächsten Syntheseschritt Reaktionskomponenten vorhanden sind, Umsetzung der einzelnen Portionen des Harzes mit den jeweiligen Reaktanden, Vermischen des Harzes und erneute Auf­ teilung in einzelne Portionen für die Durchführung eines neuen Reaktionszyklus. Diese Peptid­ mischungen können gegebenenfalls nach Abspaltung vom Träger biologischen Tests zur Be­ stimmung einer Wirkung, wie zum Beispiel Enzyminhibition, Rezeptorbindung oder Bindung an Antikörper, unterworfen werden. Zur Identifizierung der aktiven Komponente in Mischungen müssen weitere Verfahrensschritte nachgeschaltet werden. Es wurden Dekon­ volutionsverfahren (iterative Dekonvolution, "positional scanning") beschrieben oder Ver­ fahren, bei denen nach jedem Syntheseschritt ein zweiter Schritt zur kovalenten Anbindung einer Markierung ("tag") nachgeschaltet wird ("tagging"-Verfahren). Solche "tags" können beispielsweise aus Peptiden, Nukleotiden, halogenierten Phenolderivaten oder dansylierten Aminen bestehen. Die Dekonvolution liefert schließlich die einzelne aktive Verbindung, während bei "tagging"-Verfahren über die Analyse der Codierten "tag"-Sequenz die Synthese­ historie und damit die Struktur ablesbar ist.

Diese Methoden der Herstellung von Peptiden erwiesen sich als äußerst leistungsfähig, so daß sie bald für die Festphasensynthese beliebiger organischer Verbindungen in der Wirkstoffsuche aufgegriffen wurden. Diese neue Synthesestrategie, die "Kombinatorische Chemie", ermöglicht die effiziente Synthese einer großen Zahl von chemischen Verbindungen durch Realisierung der Kombination eines Satzes von Bausteinen. Die Produkte der "Kombinatorischen Chemie" sind Substanzbibliotheken, die entweder als Mischungen oder als Sammlung von Einzelsubstanzen vorliegen können. Mit den Arbeitstechniken, die zur Herstellung von Mischungen geeignet sind (zum Beispiel die "Split/Mix"-Methode), können sehr rasch sehr viele Substanzen generiert werden. Mischungen werfen jedoch bei der Prüfung in biologischen Tests Probleme auf, da zum Beispiel durch die Existenz sehr vieler ähnlicher Verbindungen ein kumulativer Effekt auftreten kann, der das Vorhandensein einer hochaktiven Verbindung vortäuscht, oder aber, daß die Aktivität durch antogonistische Effekte verringert wird. Die Tests müssen darüber hinaus sehr empfindlich sein, da die Konzentrationen der einzelnen Substanzen in den Mischungen, beispielsweise bedingt durch die geringe Löslichkeit der Mischungen im ent­ sprechenden Lösungsmittel oder durch die Anzahl der Verbindungen, sehr niedrig sein kann.

Außerdem muß nach dem erfolgreichen Test einer Mischung, wie schon oben beschrieben, die aktive Komponente der Mischung identifiziert werden. Dies setzt in der Regel je nach dem angewandten Verfahren zum Beispiel die Synthese von Subbibliotheken voraus oder es werden hochempfindliche, aufwendige Analyseverfahren eingesetzt, die es erlauben eine Struktur­ bestimmung mit einen Bruchteil der sich auf einem Harzkörnchen befindlichen Substanzmenge (in der Regel einige Picomol, pmol) durchzuführen. Dekonvolutionen von Mischungen führen außerdem nicht zwangsläufig zu der aktivsten Verbindung, so daß man in vielen Fällen mit einer Mischung mehrere Dekonvolutionsverfahren durchführen muß.

Die Synthese von Einzelverbindungen durch parallele Synthese ist dagegen aufwendiger. Die weitere Bearbeitung der Einzelsubstanzen weist jedoch erhebliche Vorteile gegenüber den Methoden auf, bei denen Substanzmischungen erhalten werden:

• - An die Empfindlichkeit der biologischen Tests sind nicht so große An­ forderungen zu stellen.
• - Es gibt in der Regel keine Probleme mit der Löslichkeit der Substanz und keine Störungen durch kumulative oder antagonistische Effekte.
• - Die Struktur der aktiven Komponente ist bekannt.
• - Die Synthese von größeren Materialmengen für vertiefte Untersuchungen kann sofort eingeleitet werden.

Für die Herstellung von kombinatorischen Bibliotheken, die aus Einzelverbindungen bestehen, sind eine Anzahl von Methoden beschrieben worden, die für die rationelle parallele Festphasen­ synthese geeignet sind. Houghten beschrieb die "tea bag"-Methode, bei der die Festphase in einen Beutel aus einem Polypropylennetz gefüllt wird, der verschweißt und beschriftet wird (R. A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 82, 5131 (1985); EP-B 0 196 174). Päckchen mit Ausgangsprodukten, die mit demselben Reaktanden umgesetzt werden sollen, können ver­ einigt und in einem Reaktionsschritt umgesetzt werden. Nach der Beendigung eines Reaktions­ zyklus werden die Harzpäckchen wieder separiert und zur Umsetzung mit weiteren Reaktanden entsprechend umsortiert. Ein ähnliches Verfahren, bei dem die Codierung über einen Radiofrequenztransponder realisiert wird, wurde von E. J. Moran et al. (J. Amer. Chem.

Soc. 117, 10787 (1995)), K. C. Nicolaou et al. (Angew. Chem. 107, 2476 (1995)) und R. W. Armstrong (Chimia 50, 258 (1996)) beschrieben. Die Speicherung der Codierung wird von einem kleinen, mit Glas ummantelten Chip bewerkstelligt, der über Radiofrequenzsignale In­ formationen speichern kann, die der Identifizierung der Substanz über den durchlaufenen Syntheseweg dient.

Andere Methoden zur parallelen Synthese von Peptiden oder anderen organischen Verbin­ dungen benutzen unterschiedliche Materialien zur Verankerung der Reaktanden auf der festen Phase. Cellulose, Baumwolle, Folien aus unterschiedlichen Polymeren und Glas wurden als Träger für die parallele Synthese beschrieben (Übersichtsartikel: G. Jung und A. Beck-Sic­ kinger, Angew. Chem. 104, 375 (1992)). So nutzt die "SPOT"-Methode von R. Frank Cellulose-Filterpapier als Träger für die Peptidsynthese, das man konventionell beschriften kann und entweder als einzelne Filterscheibchen analog den "tea bags" von Houghten umsor­ tieren oder in Form von parallel angeordneten Reaktionszonen auf einzelnen Blättern benutzen kann.

Bis auf einen Mikromaßstab (bis 250.000 Substanzen pro cm²) wurde die Methode von S. P.A. Fodor (Science 251, 767 (1991); sogenannte "Affymax"-Methode) verfeinert. Das Träger­ material ist hier ein Glasplättchen. Es werden lichtempfindliche Schutzgruppen verwendet. Durch die Belichtung über eine Maske lassen sich die Schutzgruppen selektiv an den ge­ wünschten Stellen abspalten und die funktionellen Gruppen für die Weiterreaktion bereitstellen. An den unbelichteten Stellen findet keine Reaktion statt. Die so hergestellten Substanzen sind an die feste Phase gebunden. Sie lassen sich nicht individuell abspalten. Daher sind nur Tests mit den an der Festphase gebundenen Substanzen möglich, deren Ergebnisse aber nicht not­ wendigerweise mit denen übereinstimmen, die mit gelösten Substanzen erhalten werden.

Die sogenannte "Pin"-Technologie wurde von H. M. Geysen (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 81, 3998 (1984)) beschrieben. Als Träger werden funktionalisierte Polyethylenstäbchen ver­ wendet, die auf einem Block in 8 Reihen mit je 12 Stäbchen montiert sind. Der Abstand der Stäbchen entspricht dem Einzelgefäßabstand üblicher Mikrotiterplatten, in denen auch die Re­ aktion mit den einzelnen Reaktanden durchgeführt wird. Prozesse, die für alle "pins" gleich ablaufen, wie zum Beispiel Waschschritte, können in entsprechend großen Wannen durchge­ führt werden. Zum Schluß muß eine individuelle Abspaltung der einzelnen Reaktionsprodukte durchgeführt werden. Ahnliche Träger und Verfahren werden in DE-A 39 35 572 offenbart.

Keine der Methoden ist in der beschriebenen Form geeignet zur schnellen, automatisierten Herstellung von zahlenmäßig großen Substanzmengen, die am Ende der Synthese in freier Form zugänglich sind. Insbesondere die "Pin"-Methode, die "Affymax"-Methode und alle anderen Methoden, bei denen mehrere Substanzen zwar isoliert voneinander aber auf einem gemeinsamen Träger fixiert sind, erlauben nur eine Parallelsynthese von Verbindungen. Bei einzelnen Varianten dieser Methoden, zum Beispiel der "Affymax"-Methode oder der "SPOT"-Methode, bei denen die Reaktionszonen auf Glasplättchen beziehungsweise Filter­ papierblättern lokalisiert sind, lassen sich Einzelverbindungen nicht oder nur sehr schwierig isolieren. Die effizientere "Split/Mix"-Methode, bei der unterschiedliche Ausgangsprodukte zusammengefaßt werden, um sie gemeinsam einer Umsetzung mit einem weiteren Reaktanden zu unterwerfen, ist mit diesen Technologien nicht anwendbar.

Die "tea bag"-Methoden sind in der beschriebenen Form nur manuell durchführbar. Für die mikrochipcodierte "tea bag"-Methode sind spezielle Geräte für das Ein- und Auslesen der - Daten nötig. Ein weiterer Nachteil der "tea bag"-Methode ist es, daß notwendigerweise die Codierung mit den Reaktionsflüssigkeiten in Kontakt kommt. Bedingt durch die Kontamina­ tion der Codierung ist es sehr aufwendig, ein Ablesen der Codierung zu automatisieren. Weiterhin ist die "tea bag"-Methode schwierig automatisierbar, da eine Handhabungs­ einrichtung zum Transport der "tea bags" ebenfalls direkt mit Reaktionsflüssigkeiten in Kontakt kommen muß.

Es besteht daher der Bedarf nach einem einfachen Verfahren zur Herstellung von Substanz­ bibliotheken, das die Verfahren der effizienten und kontaminationsfreien Synthese von Sub­ stanzmischungen nutzt, aber die Möglichkeit bietet, Einzelverbindungen isoliert zu syntheti­ sieren. Insbesondere fehlt es im Stand der Technik an geeigneten Reaktionsgefäßen zur Durch­ führung automatisierter organischer Festphasensynthesen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, die Nachteile des Standes der Technik zu beseitigen. Insbesondere sollten universell für automatisierte, organische Festphasen­ synthesen geeignete Reaktionsgefäße bereitgestellt werden, die sowohl eine automatisierte Handhabung als auch eine verwechslungssichere, individuelle Codierung erlauben.

Dies wird durch den Gegenstand der Erfindung, wie er in den Patentansprüchen charakterisiert ist, erreicht.

Gegenstand der Erfindung ist eine Vorrichtung zur Durchführung einer organischen Fest­ phasensynthese, die aus in Wasser und in organischen Lösungsmitteln im wesentlichen unlös­ lichen, gegen die bei der Festphasensynthese verwendeten Reagenzien inerten Materialien be­ steht und einen flüssigkeitsdurchlässigen Boden enthält, der eine Vielzahl von Öffnungen auf­ weist mit einem Durchmesser, der kleiner ist als der Durchmesser irgendeines der Teilchen der Festphase, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung flüssigkeitsundurchlässige Seiten­ wände enthält und Mittel aufweist, die ein direktes, wieder zu lösendes Verbinden der Vor­ richtung mit zumindest einer weiteren mit ihr im wesentlichen identischen Vorrichtung erlauben.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist zweckmäßigerweise aus Materialien gefertigt, die in den bei organischen Festphasensynthesen üblichen Lösungsmitteln, insbesondere also Wasser und organischen Lösungsmitteln, im wesentlichen unlöslich sind. Zudem ist es vorteilhaft, wenn die Materialien nicht mit den Reagenzien, die bei der Festphasensynthese verwendet werden, reagieren, durch diese verändert werden oder diese selbst verändern, das heißt inert sind. Diese Anforderungen an die Materialien beziehen sich strenggenommen zunächst nur auf diejenigen Teile der Vorrichtung, die direkt mit den genannten Medien, das heißt Lösungsmitteln und/oder Reagenzien, in Kontakt kommen. Aus Sicherheitsgründen und aus Gründen der Her­ stellungsökonomie können jedoch auch alle anderen Teile der Vorrichtungen aus Materialien gefertigt sein, die den oben genannten Anforderungen genügen.

Als bevorzugte Materialien haben sich Kunststoffe, Metalle oder Glas und Keramiken heraus­ gestellt. Ganz besonders bevorzugt sind solche Materialien, die sich durch Gießverfahren, wie zum Beispiel Spritzguß, zu den erfindungsgemäßen Vorrichtungen verarbeiten lassen. Insbe­ sondere sind dies thermo- und duroplastische Kunststoffe, beispielsweise Polypropylen (PP), Polyethylen (PE) und hochvernetztes Polystyrol (PS), Gießmassen, wie zum Beispiel Silikon oder Polytetrafluorethylen (PTFE, Teflon®), und Metalle. Bewährt hat sich insbesondere Polypropylen, das gegenüber vielen der in der kombinatorischen Chemie eingesetzten Chemikalien inert ist und sowohl mechanische als auch thermische Stabilität in einem weiten Temperaturbereich besitzt.

Obwohl die erfindungsgemäße Vorrichtung prinzipiell auch aus beliebigen Kombinationen der vorstehend genannten Materialien gefertigt sein kann, hat es sich als bevorzugt herausgestellt, die Vorrichtung im wesentlichen aus einem Material herzustellen. Dadurch kann die Vorrich­ tung kostengünstig, beispielsweise durch Spritzgußtechniken, auch als Massenartikel gefertigt werden.

Die Form der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist vorzugsweise im wesentlichen ein zylindrisches, ganz bevorzugt im wesentlichen gerade zylindrisches Rohr mit flüssigkeits­ undurchlässigen Seitenwänden, das einen flüssigkeitsdurchlässigen Boden besitzt, wobei der Boden im wesentlichen der Grundfläche des zylindrischen Rohres entspricht. Die Röhrenform begünstigt dabei den Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung in oder als Durchfluß­ reaktoren.

Die Form der Grundfläche ist vorzugsweise kreisförmig. Im Querschnitt weist das zylindrische Rohr eine äußere und innere Form auf, die bevorzugt gleiche Geometrie aber unterschiedliche Dimensionen aufweisen, das heißt die äußere Form ist zumindest um die Stärke der Seiten­ wände größer als die innere Form. Neben der Kreisform sind auch andere, beispielsweise eckige Formen möglich, wobei auch Kombinationen, wie zum Beispiel eine kreisförmige innere Form und eine quadratische oder regelmäßig sechseckige äußere Form der Grundfläche, mög­ lich sind.

Die Abmessungen der erfindungsgemäßen Vorrichtungen unterliegen keinen prinzipiellen Be­ schränkungen und sind überwiegend unter dem Aspekt der erforderlichen Substanzmengen, die mit Hilfe der Festphasensynthese synthetisiert werden sollen, zu dimensionieren. Um den beim Durchströmen der erfindungsgemäßen Vorrichtungen mit Flüssigkeiten entstehenden Fließ­ widerstand möglichst gering zu halten, sollte die Durchströmungsfläche, das heißt der innere Querschnitt oder Durchmesser der Vorrichtung, möglichst groß und die Durchströmungs­ strecke, das heißt die Länge oder Höhe der Vorrichtung, möglichst klein gehalten sein. Bei­ spielsweise hat sich für einen effektiven Inhalt der Vorrichtung von 0,5 ml ein Durchmesser von 10 mm und eine Höhe von 8 mm bei einer Wandstärke von 1,5 mm als geeignet herausge­ stellt.

Der Boden der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist flüssigkeitsdurchlässig, vorzugsweise über die gesamte Fläche der inneren Form der zylindrisch-röhrenförmigen Vorrichtung. Zu diesem Zweck weist er eine Vielzahl von Öffnungen auf, die ein Eindringen von Flüssigkeit in den Innenraum der erfindungsgemäßen Vorrichtung erlauben. Gleichzeitig sorgt der Boden der Vorrichtung dafür, daß die Festphase, die sich im Inneren der Vorrichtung befindet, beim Durchströmen der Vorrichtung mit Flüssigkeit nicht aus dieser ausgewaschen wird. Der Boden erfüllt damit quasi eine Sieb- oder Filterwirkung. Vorzugsweise ist der Boden als Netz, Sieb, Filter, Vlies, Gitter, Gewebe, Gewirke, Membran, Fritte oder ähnliches gestaltet. Ganz besonders bevorzugt haben sich Filtergewebe und Netze als geeignet herausgestellt. Dabei ist es möglich, sowohl Tiefen- als auch Flächenfilter als flüssigkeitsdurchlässige Materialien zu benutzen.

Für die Materialien des flüssigkeitsdurchlässigen Bodens gilt sinngemäß das oben ausgeführte. Besonders bevorzugt ist der flüssigkeitsdurchlässige Boden aus dem gleichen Material wie die Seitenwände gefertigt, vorzugsweise aus Polypropylen.

Vorteilhafterweise ist der Boden fest mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung verbunden. Dies kann beispielsweise durch Einschmelzen der Ränder des Filtergewebes in die Seitenwände der Vorrichtung, insbesondere während des Spritzgießens, durch Verkleben oder Ultraschall­ verschweißen erfolgen. Möglich ist auch, eine gewebeähnliche Struktur, ein Netz oder Sieb während des Spritzgießens zusammen mit den Seitenwänden in einem Spritzvorgang zu formen.

Der Durchmesser der einzelnen Öffnungen im flüssigkeitsdurchlässigen Boden der erfindungs­ gemäßen Vorrichtung wird im wesentlichen durch zwei Faktoren bestimmt: die Größe der Partikel der Festphase, die bei der Festphasensynthese eingesetzt werden soll und welche ge­ wissermaßen die Obergrenze markiert, und den Durchströmungswiderstand, der die Unter­ grenze des Öffnungsdurchmessers bestimmt. Festphasenpartikel sollten durch den flüssigkeits­ durchlässigen Boden quantitativ zurückgehalten werden, so daß keine Verschleppung der Partikel stattfinden kann.

Für die Verwendung handelsüblicher Pestphasenpartikel hat sich ein Durchmesser der Öffnungen von 50 µm oder weniger als geeignet erwiesen. Als untere Grenze für den Durch­ messer hat sich 35 µm als praktische Grenze herausgestellt, wobei für Spezialfälle auch kleinere oder größere Durchmesser möglich sind.

An die Festphase für die organische Festphasensynthese müssen keine besonderen Anforderun­ gen gestellt werden. Es können die handelsüblichen, gebräuchlichen Festphasen, wie z. Merrifield-Harze für Peptidsynthesen, eingesetzt werden. Diese sind dem Fachmann geläufig und müssen hier nicht näher beschrieben werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungs­ form sind die Festphasenpartikel in der erfindungsgemäßen Vorrichtung enthalten.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung enthält geeignete Mittel, die es erlauben, die Vorrichtung zumindest mit einer weiteren, im wesentlichen mit ihr identischen Vorrichtung direkt zu ver­ binden. Die Art der Verbindung ist dabei so, daß sie einfach und ohne Beschädigung oder Zer­ störung der Vorrichtung wieder zu lösen ist. Unter direkter Verbindung soll in diesem Zu­ sammenhang verstanden werden, daß zum Verbinden zumindest zweier erfindungsgemäßer Vorrichtungen keine Adapter oder Zwischenstücke erforderlich sind. Es soll jedoch nicht aus­ geschlossen sein, daß zum stabilen Aufrechterhalten der Verbindung unterstützende Maß­ nahmen, wie beispielsweise Halter oder Klammern, eingesetzt werden können, wobei diese nicht direkt in die Verbindung eingreifen sollen.

Vorzugsweise erfolgt die Verbindung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen derart, daß die einzelnen inneren Hohlräume der einzelnen Vorrichtungen zu einem im wesentlichen zu­ sammenhängenden Hohlraum werden, der lediglich durch die flüssigkeitsdurchlässigen Teile der Vorrichtungen unterteilt wird. Dadurch wird im Prinzip ein zusammenhängendes Rohr­ system erzeugt, durch das Flüssigkeit im wesentlichen ungehindert hindurchströmen kann.

Als Mittel zur Verbindung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen kommen vorzugsweise Steck- oder Schraubverbindungen zum Einsatz. Ganz besonders bevorzugt sind Schraubver­ bindungen.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Vorrichtung an einem Ende mit einem Innengewinde und am anderen Ende mit einem entsprechenden Außen­ gewinde versehen. Dadurch können zwei oder mehr der Vorrichtungen zu einer zusammen­ hängenden Röhre oder Säule verbunden werden.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Vorrichtung-im wesentlichen parallel zum Boden an einem Ende mit einer Nut und am anderen Ende mit einer entsprechenden Feder versehen, so daß zwei oder mehr der Vorrichtungen paßgenau zu­ sammengesteckt werden können.

Während bei den vorgenannten bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungsmittel feste, wieder lösbare Verbindungen entstehen, die im wesentlich durch die Verbindungsmittel selbst bedingt zu nach außen flüssigkeitsdichten, zusammenhängenden Röhren führen, können in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform Mittel vorhanden sein, die lediglich ein genaues Zusammenpassen der einzelnen Vorrichtungen bewirken, ohne daß ein fester Zusammenhalt entsteht. Dieser kann durch zusätzliche, auch äußere Mittel, wie beispielsweise Klemmen, Klammern, Halterungen und dergleichen mehr, bewirkt werden. Vorzugsweise sind dazu die Stirnflächen der erfindungsgemäßen Mittel an den Stellen, an denen die Verbindung stattfinden soll, entsprechend geometrisch gestaltet. Beispielsweise können die Flächen plan oder komplementär konisch geformt sein.

Vorteilhaft bei allen Verbindungstypen ist, daß durch das Zusammenfügen zweier oder mehrerer erfindungsgemäßer Vorrichtungen ein zusammenhängender, gegen die Umgebung im wesentlichen dicht abgeschlossener Innenraum gebildet werden kann, der durch die flüssig­ keitsdurchlässigen Teile der erfindungsgemaßen Vorrichtungen in einzelne Kammern unter­ gliedert ist, die zwar in Flüssigkeitskontakt zueinander stehen, bei denen jedoch ein Austausch von Festphasenpartikeln nicht möglich ist.

Durch den so entstandenen zusammenhängenden Inneraum der erfindungsgemäßen Vorrich­ tungen können, beispielsweise mittels einer Flüssigkeitspumpe, nacheinander unterschiedliche Reaktionslösungen hindurchgeleitet werden. Das Durchleiten dieser Reaktionslösungen kann dabei so geschehen, daß stets die im Inneraum befindlichen Reagenzien und Produkte gegen die äußere Umgebung geschützt sind, so daß auf einfache Weise inerte Reaktionsbedingungen herrschen. Die Verwendung einer Schutzgasatmosphäre kann dadurch vermieden werden. Gleichzeitig wird dadurch erreicht, daß die flüssigkeitsundurchlässigen Seitenwände der erfindungsgemäßen Vorrichtungen außen nicht mit den Reaktionsmedien in Kontakt kommen und kontaminiert werden.

Als vorteilhaft hat sich dabei herausgestellt, daß insbesondere das Waschen oder Spülen nach der eigentlichen Festphasenreaktion besonders effizient und intensiv gestaltet werden kann. Reagenzienverschleppung wird dadurch minimiert, und nachträgliches Waschen der umge­ setzten Festphase ist auf diese Weise nicht mehr notwendig.

Ein wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung liegt darin, daß durch das Ver­ binden der Vorrichtungen zu einer zusammenhängenden Röhre oder Säule einzelne, durch flüssigkeitsdurchlässige Böden getrennte Kammern im Innern der Säule entstehen. Diese sind während der Durchführung der Reaktion zumindest teilweise mit der Festphase für die Fest­ phasenreaktion befüllt. Nach einem erfolgten Reaktionsschritt und den eventuell dazugehörigen Wasch- und Trockenschritten können die Kammern wieder separiert, umsortiert und in einer neuen Reihenfolge verbunden werden. Dadurch können kombinatorisch-chemische Umsetzun­ gen mit einer Vielzahl von individuellen Reaktionswegen durchgeführt werden und somit kombinatorische Bibliotheken, die aus jeweils sich in unterschiedlichen erfindungsgemäßen Vorrichtungen befindlichen Einzelverbindungen bestehen, hergestellt werden. Die einzelnen Schritte können dabei sowohl manuell als auch mit Hilfe eines Handhabungsautomaten oder Laborroboters durchgeführt werden.

Da in einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung zwar ein flüssigkeitsdurchlässiger, die Festphase zurückhaltender Boden jedoch kein Deckel vorge­ sehen ist, da damit das automatische oder manuelle Befüllen der Vorrichtung mit Festphasen­ material erleichtert wird und auch ein mehrmaliges Verwenden der Vorrichtung nach neuem Befüllen mit Festphase möglich wird, bilden bevorzugt zwei der Vorrichtungen, die mit­ einander verbunden sind, eine Untereinheit. Durch das Verbinden zweier der erfindungs­ gemäßen Vorrichtungen wird eine, gegebenenfalls mit Festphase befüllte, Kammer erzeugt, die einen flüssigkeitsdurchlässigen Boden, nämlich den Boden der einen Vorrichtung, sowie einen flüssigkeitsdurchlässigen Deckel, nämlich den Boden der anderen Vorrichtung, enthält. Eine der beiden Kammern kann auf diese Weise ohne Festphase bleiben. Dadurch wird erreicht, daß beim Umsortieren der Untereinheiten kein Festphasenmaterial mit eventuell anhaftenden Reak­ tionsprodukten verloren geht.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Vorrichtung neben einem flüssigkeitsdurchlässigen Boden auch einen flüssigkeitsdurchlässigen Deckel. Dieser kann aus dem gleichen Material wie der Boden gefertigt sein, jedoch sind auch unter­ schiedliche Materialien möglich. Der Deckel ist vorzugsweise wiederholt verschließbar, um die Entnahme und das neue Befüllen mit Festphase aus bzw. in die Vorrichtung zu ermöglichen. Er kann dauerhaft, beispielsweise über ein Scharnier oder ein Band, mit der Vorrichtung ver­ bunden sein. Wird die Vorrichtung in mit Deckel geschlossenem Zustand mit einer anderen Vorrichtungen zu einem zusammenhängenden Reaktor verbunden, so ist es zweckmäßig, daß die Mittel zum Verbinden der einzelnen Vorrichtungen teilweise am Deckel und teilweise am Boden angebracht sind. Beispielsweise kann im Deckel ein Innengewinde und am Boden ein Außengewinde angebracht sein.

Durch die Tatsache, daß die flüssigkeitsundurchlässigen Seitenwände der erfindungsgemäßen Vorrichtungen außen nicht mit den Reaktionsmedien in Kontakt kommen und damit nicht durch diese kontaminiert werden, können die erfindungsgemäßen Vorrichtungen auf einfache und zugleich sichere Weise beschriftet und/oder codiert werden. Durch Beschriftung und/oder Codierung kann sichergestellt werden, daß die mit dem Inhalt der erfindungsgemäßen Vorrich­ tung durchgeführten chemischen Umsetzungen und/oder physikalischen Behandlungen ge­ speichert und auch im Nachhinein nachvollzogen werden können. Eine individuelle Synthese­ historie kann damit für jede Vorrichtung gespeichert werden, was die Identifizierung der synthetisierten Substanzen und der zu ihrer Herstellung erforderlichen Verfahrensschritte ver­ einfacht.

Die Speicherung der Daten der mit einem Festphasenmaterial in der erfindungsgemäßen Vor­ richtung durchgeführten Umsetzungen kann entweder in einem elektronischen Massespeicher, beispielsweise einer Diskette, CD-ROM oder Computerfestplatte, oder aber auf dem Synthese­ träger selbst erfolgen. Bei Informationsspeicherung in einem elektronischen Massespeicher existiert auf dem Syntheseträger eine Codierung, die eine eindeutige Zuordnung des Synthese­ trägers zu den gespeicherten Daten ermöglicht. Bei dieser Variante kann die Codierung des Syntheseträgers sehr einfach beschaffen sein und zum Beispiel in einer alphanumerischen Codierung bestehen. Vorzugsweise wird jedoch eine Codierungsform gewählt, die einfach von Automaten gelesen werden kann, wie zum Beispiel Strichcodes, Magnetcodes oder Speicher­ chips, wie sie beispielsweise auf Telefonkarten anzutreffen sind. Bei einer zweiten Variante befinden sich die Informationen über die mit dem Syntheseträger durchzuführenden Um­ setzungen bereits auf dem Syntheseträger selbst. Hierfür ist eine Codierung mit höherer Speicherkapazität notwendig. Geeignete Codierungen sind beispielsweise zweidimensionale Barcodes, Magnetstreifen, Speicherchips und auch RF-ID-Chips. Es ist weiterhin von Vorteil, wenn die eingesetzten Codierungsmittel wiederbeschreibbar sind, so daß zusätzliche Infor­ mationen zu einem späteren Zeitpunkt gespeichert werden können.

Die auf der erfindungsgemäßen Vorrichtung beziehungsweise im elektronischen Massespeicher gespeicherten Daten betreffen die mit dem Festphasenmaterial in der erfindungsgemäßen Vor­ richtung durchzuführenden beziehungsweise bereits durchgeführten Umsetzungen. Normaler­ weise werden die Umsetzungen, die mit jeder einzelnen Vorrichtung durchzuführen sind, im voraus festgelegt. Es ist jedoch auch eine Verfahrensweise möglich, bei der durch eine Hand­ habungsvorrichtung Umsortierungen der Vorrichtungen und Befüllen mit verschiedene Reak­ tionslösungen vorgenommen werden und die mit jeder einzelnen Vorrichtung durchgeführten Umsetzungen gespeichert werden. Dabei können auf der Vorrichtung oder in dem elektro­ nischen Massespeicher Reaktionsparameter, wie zum Beispiel Konzentration, Temperatur, Reaktionszeit, Reagenzien, Lösungsmittel und Druck, gespeichert werden.

In einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Vorrichtung direkt mit dem im wesentlichen zylindrischen Teil verbunden eine Griffzone, welche die manuelle und/oder maschinelle Handhabung der Vorrichtung erleichtert. Vorzugsweise ist die Griffzone als länglicher Streifen gehalten. Besonders bevorzugt ist die Griffzone wie die übrige Vorrichtung zusammen mit dieser in einem Arbeitsgang mittels Spritzguß gefertigt. Auf der Griffzone kann die Beschriftung und/oder Codierung der erfindungsgemäßen Vorrichtung untergebracht sein.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Vor­ richtung zur Durchführung einer organischen Festphasensynthese.

Schließlich ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Durchführung einer organischen Festphasensynthese welches sich dadurch auszeichnet, daß zur Ausführung des Verfahrens zumindest zwei der erfindungsgemäßen Vorrichtungen miteinander verbunden sind, so daß sich zwischen den flüssigkeitsdurchlässigen Böden ein Hohlraum befindet, der die Festphase ent­ hält, wobei der Hohlraum nacheinander in beliebiger Reihenfolge mit Reaktionsflüssigkeiten, Reaktionslösungen, Spülflüssigkeiten und/oder Spüllösungen durchströmt wird.

Die Erfindung wird durch die Fig. 1 bis 9 näher erläutert.

Fig. 1 zeigt schematisch in perspektivischer Darstellung eine besonders bevorzugte Aus­ führungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung.

Fig. 2 zeigt einen Längsschnitt durch die in Fig. 1 dargestellte besonders bevorzugte Aus­ führungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung.

Fig. 3 zeigt einen Längsschnitt durch zwei miteinander verbundene erfindungsgemäße Vor­ richtungen der in Fig. 1 dargestellten besonders bevorzugten Ausführungsform der erfin­ dungsgemäßen Vorrichtung.

Fig. 4 zeigt einen Längsschnitt durch sechs miteinander verbundene erfindungsgemaße Vor­ richtungen der in Fig. 1 dargestellten besonders bevorzugten Ausführungsform der erfin­ dungsgemäßen Vorrichtung.

Fig. 5 zeigt schematisch in perspektivischer Darstellung eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung.

Fig. 6 zeigt einen Längsschnitt durch die in Fig. 5 dargestellte besonders bevorzugte Aus­ führungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung.

Fig. 7 zeigt einen Längsschnitt durch eine andere, ebenfalls besonders bevorzugte Aus­ führungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung.

Fig. 8 zeigt einen Längsschnitt durch drei miteinander verbundene erfindungsgemäße Vor­ richtungen der in Fig. 7 dargestellten besonders bevorzugten Ausführungsform der erfin­ dungsgemäßen Vorrichtung.

Fig. 9 zeigt acht unterschiedliche, exemplarische Querschnitte durch die zylindrischen Teile erfindungsgemäßer Vorrichtungen.

Fig. 10 zeigt schematisch und exemplarisch eine Integration der miteinander verbundenen, erfindungsgemäßen Vorrichtungen in ein Durchflußreaktionssystem.

Die Ziffern in den Figuren bedeuten:

Bezugszeichenliste

1

Vorrichtung

2

Festphase

3

flüssigkeitsdurchlässiger Boden

4

Öffnungen im Boden

5

flüssigkeitsundurchlässige Seitenwand

6

Mittel zum Verbinden der Vorrichtungen

7

komplementäres Mittel zu

6

8

Codierung

9

Scharnier

10

flüssigkeitsdurchlässiger Deckel

11

Griffzone

12

äußere Form

13

innere Form

14

Anschlußstück für Durchflußsystem

15

Flüssigkeitskreislauf

16

Heizung

17

Kühlung

18

Entnahmeventil

19

Zugabeventil

20

Pumpe

21

Deckel

22

analytische Meßzelle.

In Fig. 1 ist eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung (1) schematisch in perspektivischer Ansicht dargestellt. Die Vorrichtung (1) besteht im wesentlichen aus einem zylindrischen Polypropylenspritzgußteil mit kreisförmiger Grundfläche, von dem in dieser Darstellungsform lediglich die flüssigkeitsundurchlässige Seitenwand (5) sowie die Mittel (6, 7) zum Verbinden der Vorrichtungen zu sehen sind. Auf die Seitenwand (5) ist die Codierung (8), hier in Form eines Barcodes, aufgebracht.

Fig. 2 und Fig. 3 zeigen Längsschnitte durch die in Fig. 1 dargestellte bevorzugte Aus­ führungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung (1). Zusätzlich zu den in Fig. 1 be­ schriebenen Merkmalen wird hier der flüssigkeitsdurchlässige Boden (3) sichtbar, der eine Vielzahl von Öffnungen (4) aufweist, durch die zwar Flüssigkeit hindurchtreten kann, die je­ doch in ihrem Durchmesser klein genug gehalten sind, daß sie für die Festphase (2) undurch­ lässig sind. Der flüssigkeitsdurchlässige Boden (3) ist vorzugsweise ein Polypropylenfilter­ gewebe, daß fest mit den Seitenwänden (5) verbunden ist.

Aus Fig. 3 ist deutlich zu entnehmen, wie die Mittel (6, 7) beim Verbinden von zwei erfin­ dungsgemäßen Vorrichtungen (1) zusammenwirken. Fig. 4 zeigt dasselbe für sechs Vorrich­ tungen (1). Beispielsweise können die Mittel (6, 7) als Steckverbindung, die im wesentlichen Senkrecht zum Boden (3) zu stecken ist, ausgeführt sein, wobei in dem hier gezeigten Fall das eine Mittel (6) als männlicher Stecker, das dazu komplementäre Mittel (7) hingegen als weib­ licher Stecker ausgeführt sind. Um eine besonders dichte Verbindung zu gewährleisten, können auf oder in den Mitteln (6, 7) weitere, unterstützende Maßnahmen, wie z. B. O-Ringe oder Wulste, vorhanden sein. Ebenfalls möglich ist, daß das Mittel (6) ein Außen- und das Mittel (7) ein Innengewinde sind, so daß die einzelnen Vorrichtungen (1) miteinander verschraubt werden können.

Durch das Verbinden zweier erfindungsgemäßer Vorrichtungen (1) entsteht ein durch zwei flüssigkeitsdurchlässige Böden (3) abgeteilter Raum, der zur Aufnahme der Festphase (2) dient. Prinzipiell kann jeder der derart erzeugten Räume mit Festphase (2) befüllt sein, vor­ zugsweise wird jedoch nur jeder zweite Raum befüllt, damit beim Trennen und/oder Um­ sortieren der Vorrichtungen (1), beispielsweise in einem Syntheseautomaten nach einem erfolg­ ten Reaktionsschritt, keine Festphase (2) verloren geht. Zwei miteinander verbundene, erfin­ dungsgemäße Vorrichtungen (1) bilden somit gewissermaßen eine Untereinheit.

In Fig. 5 ist eine zu Fig. 1 alternative, besonders bevorzugte Ausführungsform der erfin­ dungsgemäßen Vorrichtung (1) schematisch in perspektivischer Ansicht dargestellt. Die Vor­ richtung (1) besteht im wesentlichen aus einem zylindrischen Polypropylenspritzgußteil mit quadratischer Grundfläche, von dem in dieser Darstellungsform lediglich die flüssigkeitsun­ durchlässige Seitenwand (5) sowie die Mittel (6, 7) zum Verbinden der Vorrichtungen zu sehen sind. Auf die Seitenwand (5) ist die Codierung (8), hier in Form eines Barcodes, aufge­ bracht.

Fig. 6 zeigt einen Längsschnitt durch die in Fig. 5 dargestellte bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung (1). Zusätzlich zu den in Fig. 5 beschriebenen Merk­ malen wird hier der flüssigkeitsdurchlässige Boden (3) sichtbar, der eine Vielzahl von Öff­ nungen (4) aufweist, durch die zwar Flüssigkeit hindurchtreten kann, die jedoch in ihrem Durchmesser klein genug gehalten sind, daß sie für die Festphase (2) undurchlässig sind. Der flüssigkeitsdurchlässige Boden (3) ist vorzugsweise ein Polypropylenfiltergewebe, das fest mit den Seitenwänden (5) verbunden ist.

Die Mittel (6, 7) zum Verbinden der erfindungsgemäßen Vorrichtungen (1) führen in der Aus­ führungsform, wie sie in den Fig. 5 und 6 dargestellt sind, zu einer Steckverbindung, die im wesentlichen parallel zum Boden (3) zu stecken ist. Mittel (6) ist in diesem Beispiel als Feder gestaltet, die paßgenau in die Nut, das heißt Mittel (7) eingeführt werden kann.

Die in Fig. 7 im schematischen Längsschnitt dargestellte, weitere bevorzugte Ausführungs­ form der erfindungsgemäßen Vorrichtung (1) weist wie die vorher beschriebenen Ausführungs­ formen einen flüssigkeitsdurchlässigen Boden (3), flüssigkeitsundurchlässige Seitenwände (5) und Mittel (6, 7) zum Verbinden zweier oder mehrerer Vorrichtungen (1) auf Weiterhin ent­ hält diese bevorzugte Ausführungsform einen Deckel (21), der mit Hilfe eines Scharniers (9) klappbar fest mit dem Rest der Vorrichtung (1) verbunden ist, sowie eine Griffzone (11) in Form eines länglichen, flachen Streifens, der die manuelle und maschinelle Handhabung-der Vorrichtung (1) erleichtert und auf oder in den eine Codierung angebracht werden kann.

Der Deckel (21) besitzt einen flüssigkeitsdurchlässigen Teil (10), der in Verbindung mit dem Boden (3) zum Zurückhalten der Festphase (2) dient, sowie ein Mittel (7), das zusammen mit dem am entgegengesetzten Ende des zylindrischen Teils der Vorrichtung (1) vorhandenen Mittel (6) zum Verbinden zweier Vorrichtungen (1) dient. Auch in dieser Ausführungsform sind die Mittel (6, 7) als Steckverbinder gestaltet, wobei die Verbindung hier vorteilhafterweise durch äußere Maßnahmen, beispielsweise eine alle verbundenen Vorrichtungen (1) umfassende Klammer, gesichert werden kann.

Fig. 8 zeigt drei über die Mittel (6, 7) miteinander verbundene erfindungsgemaße Vorrichtun­ gen (1) aus Fig. 7.

In Fig. 9 sind - beispielhaft und keinesfalls beschränkend - 8 schematische Querschnitte durch den zylindrischen Teil der Vorrichtung (1) abgebildet. Dabei können die äußere (12) und innere (13) Form des- Zylinders gleich (Beispiele D, E, F und G) oder verschieden (Beispiele A, B, C und H) sein. Im ersten Fall resultieren deshalb Seitenwände (5), die im wesentlichen gleich­ mäßig dick sind, während andernfalls Seitenwände (5) mit unregelmäßiger Dicke erhalten werden.

In Fig. 10 ist - schematisch und exemplarisch - eine Integration der miteinander verbundenen, erfindungsgemäßen Vorrichtungen (1) in ein Durchflußreaktionssystem dargestellt. Die einzelnen Vorrichtungen (1) sind miteinander verbunden und über Anschlußstücke (14), die komplementär zu den Mitteln (6, 7) zum Verbinden der Vorrichtungen (1) sind, mit dem Flüssigkeitskreislauf (15) verbunden. In den Flüssigkeitskreislauf (15) können unterschiedliche Komponenten, wie zum Beispiel Heizung (16), Kühlung (17), Entnahme- (18) und Zugabe­ ventil (19), analytische Meßzelle (22) sowie eine Pumpe (20) integriert sein, die eine weit­ gehend automatisierte Reaktionsführung ermöglichen. Weitere Bestandteile des Durchfluß­ reaktionssystems können zusätzliche analytische Meßzellen oder Filtereinrichtungen sein. Selbstverständlich muß die Flüssigkeit nicht im Kreis gefördert werden, sondern ein Fluß in eine Richtung ist ebenfalls möglich.

Im Gegensatz zu herkömmlichen Reaktionssystem, wie sie in der kombinatorischen Fest­ phasensynthese bislang üblich sind, kann durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Vor­ richtungen (1) in einem Durchflußsystem ein effizienterer Umgang mit Flüssigkeitsmengen sowohl bei den eigentlichen Reaktionsschritten als auch bei Waschschritten erreicht werden.

Claims (15)

1. Vorrichtung (1) zur Durchfuhrung einer organischen Festphasensynthese, die aus in Wasser und in organischen Lösungsmitteln im wesentlichen unlöslichen, gegen die bei der Festphasensynthese verwendeten Reagenzien inerten Materialien besteht und einen flüssigkeitsdurchlässigen Boden (3) enthält, der eine Vielzahl von Öffnungen (4) aufweist mit einem Durchmesser, der kleiner ist als der Durchmesser irgendeines der Teilchen der Festphase (2), dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung flüssigkeitsundurchlässige Seitenwände (5) enthält und Mittel (6, 7) aufweist, die ein direktes, wieder zu lösendes Verbinden der Vorrichtung mit zumindest einer weiteren mit ihr im wesentlichen iden­ tischen Vorrichtung erlauben.

2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der flüssigkeitsdurchlässige Boden ein Filtergewebe enthält.

3. Vorrichtung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Filtergewebe aus Poly­ propylen besteht.

4. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der flüssigkeitsdurchlässige Boden und die flüssigkeitsundurchlässigen Seitenwände im wesentlichen aus dem gleichen Material bestehen.

5. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel, die ein direktes Verbinden der Vorrichtung mit zumindest einer weiteren mit ihr im wesentlichen identischen Vorrichtung erlauben, Gewinde sind.

6. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchmesser der Öffnungen des flüssigkeitsdurchlässigen Bodens zwischen 35 µm und 50 µm liegt.

7. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch das Verbinden der Vorrichtung mit einer weiteren mit ihr im wesentlichen identischen Vorrichtung der flüssigkeitsdurchlässige Boden der einen Vorrichtung zum Deckel der anderen Vor­ richtung wird.

8. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß auf der Außenseite der flüssigkeitsundurchlässigen Seitenwände eine Codierung aufgebracht ist.

9. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung außer dem flüssigkeitsdurchlässigen Boden auch einen flüssigkeitsdurchlässigen Deckel aufweist.

10. Vorrichtung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der flüssigkeitsdurchlässige Deckel wiederholt verschließbar und wieder öffenbar ist.

11. Vorrichtung gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß der flüssigkeits­ durchlässige Deckel dauerhaft mit der Vorrichtung verbunden ist.

12. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung eine Griff­ zone aufweist.

13. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung Fest­ phasenpartikel enthält.

14. Verwendung einer Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Durchführung einer organischen Festphasensynthese.

15. Verfahren zur Durchführung einer organischen Festphasensynthese, dadurch gekenn­ zeichnet, daß zumindest zwei Vorrichtungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 mit­ einander verbunden sind, so daß sich zwischen den flüssigkeitsdurchlässigen Böden ein Hohlraum befindet, der die Festphase enthält, wobei der Hohlraum nacheinander in be­ liebiger Reihenfolge mit Reaktionsflüssigkeiten, Reaktionslösungen, Spülflüssigkeiten und Spüllösungen durchströmt wird.