DE19726738A1 - Blutverträgliches und bakterienabweisendes Copolymer - Google Patents
Blutverträgliches und bakterienabweisendes CopolymerInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein blutverträgliches und bakterienabweisen
des Copolymer, ein Verfahren zu dessen Herstellung, ein Verfahren
zur Modifizierung von hydrophilen Oberflächen mit diesem Copolymer
sowie Erzeugnisse mit derart modifizierten Oberflächen und deren
Verwendung für verschiedene, in der Folge erläuterte Zwecke, insbe
sondere für medizinische Zwecke.
Die Ansiedelung und Vermehrung von Bakterien auf Oberflächen ist ei
ne in der Regel unerwünschte Erscheinung, die häufig mit nachteili
gen Folgen verbunden ist. So können in der Trinkwasser- und Geträn
ketechnik Bakterienpopulationen zu einer gesundheitsgefährdenden
Qualitätsminderung führen. Bakterien auf oder in Verpackungen bewir
ken häufig den Verderb von Lebensmitteln oder verursachen sogar
Infektionen bei dem Verbraucher. In steril zu betreibenden biotech
nischen Anlagen stellen systemfremde Bakterien ein erhebliches pro
zeßtechnisches Risiko dar. Solche Bakterien können mit Rohstoffen
eingetragen werden oder bei mangelhafter Sterilisation in allen
Anlageteilen zurückbleiben. Teile der Bakterienpopulation können
sich durch Adhäsion dem normalen Flüssigkeitsaustausch beim Spülen
und Reinigen entziehen und sich im System vermehren.
Weiterhin sind Bakterienansiedelungen in Wasseraufbereitungsanlagen
(z. B. zur Entsalzung durch Membranen) oder auch in Behältern be
kannt, die mit gelösten oder flüssigen unverdünnten organischen Sub
stanzen gefüllt sind und für Bakterienpopulationen vorteilhafte
Bedingungen aufweisen. Solche mikrobiellen Belegungen können in
erheblichem Umfang zur Blockierung und/oder korrosiven Zerstörung
der Anlage führen.
Besondere Bedeutung kommt dem Schutz vor Bakterienanhaftung und
-ausbreitung in der Ernährung, der Pflege, hier insbesondere in der
Altenpflege, und in der Medizin zu. Bei Massenbeköstigungen oder
-ausschank existieren besonders dann erhebliche Risiken, wenn zur
Vermeidung von Abfall von Einweggeschirr abgesehen wird und eine nur
unzureichende Reinigung des Mehrweggeschirrs erfolgt. Die schädliche
Ausbreitung von Bakterien in lebensmittelführenden Schläuchen und
Rohren ist ebenso bekannt wie die Vermehrung in Lagerbehältern sowie
in Textilien in feuchter und warmer Umgebung, z. B. in Bädern. Solche
Einrichtungen sind bevorzugte Lebensräume für Bakterien, ebenso wie
bestimmte Oberflächen in Bereichen mit hohem Publikumsverkehr, so
z. B. in öffentlichen Verkehrsmitteln. Krankenhäusern, Telefonzellen.
Schulen und insbesondere in öffentlichen Toiletten.
In der Alten- und Krankenpflege erfordern die häufig geminderten
Abwehrkräfte der Betroffenen sorgfältige Maßnahmen gegen Infektio
nen, insbesondere auf Intensivstationen und in der häuslichen Pfle
ge.
Besondere Sorgfalt bedarf die Verwendung medizinischer Gegenstände
und Geräte bei medizinischen Untersuchungen. Behandlungen und Ein
griffen, vor allem dann, wenn derartige Geräte oder Gegenstände mit
lebendem Gewebe oder mit Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen. Im
Falle von Langzeit- oder Dauerkontakten, beispielsweise bei Implan
taten, Kathetern, Stents, Herzklappen und Herzschrittmachern, können
Bakterienkontaminationen zu einem lebensbedrohenden Risiko für den
Patienten werden.
Es wurde bereits auf vielfältige Weise versucht, die Ansiedelung und
Ausbreitung von Bakterien auf Oberflächen zu unterbinden. In J.
Microbiol. Chemoth. 31 (1993), 261-271 beschreiben S.E.Tebbs und
T.S.J.Elliott lackartige Beschichtungen mit quaternären Ammoniumsal
zen als antimikrobiell wirkenden Komponenten. Es ist bekannt, daß
diese Salze von Wasser, wäßrigen oder anderen polaren Medien sowie
von Körperflüssigkeiten aus dem Beschichtungsmaterial herausgelöst
werden und ihre Wirkung somit nur von kurzer Dauer ist. Dies gilt
gleichermaßen für die Einarbeitung von Silbersalzen in Beschichtun
gen, so beschrieben in WO 92/18098.
T. Ouchi und Y. Ohya beschreiben in Progr.Polym.Sci. 20 (1995). 211
ff. . die Immobilisierung von bakteriziden Wirkstoffen auf Polymer
oberflächen durch kovalente Bindung oder ionische Wechselwirkungen.
Häufig sind in solchen Fällen die keimtötenden Wirkungen gegenüber
dem reinen Wirkstoff deutlich reduziert. Heteropolare Bindungen er
weisen sich oft als nicht hinreichend stabil. Darüber hinaus führt
die Keimabtötung in der Regel zu unerwünschten Ablagerungen auf den
Oberflächen, die die weitere bakterizide Wirkung maskieren und die
Grundlage für eine nachfolgende Bakterienbesiedelung bilden.
W. Kohnen et al. berichten in ZBl.Bakt.Suppl. 26. Gustav Fischer Ver
lag, Stuttgart-Jena-New York, 1994, Seiten 408 bis 410, daß die Ad
häsion von Staphylococcus epidermidis auf einem Polyurethanfilm ver
mindert wird, wenn der Film durch eine Glimmentladung in Gegenwart
von Sauerstoff vorbehandelt und dann mit Acrylsäure gepfropft wird.
Bei Gegenständen zur Verwendung für medizinische Zwecke, d. h. für
Untersuchungen, Behandlungen und Eingriffe, wie zuvor beschrieben,
spielen nicht nur die bakterienabweisenden Eigenschaften eine Rolle,
vielmehr kommt es auch auf Blutverträglichkeit, d. h. möglichst aus
geprägte antithrombogene Eigenschaften an. Nach der internationalen
Patentanmeldung WO 94/17904 lassen sich Membranen für medizinische
Zwecke durch Behandlung mit einem Niederdruckplasma so modifizieren,
daß u. a. ihre thrombogenen Eigenschaften gegenüber unbehandelten
Membranen herabgesetzt sind. Unter den geeigneten Plasma-bildenden
Gasen wird auch Schwefeldioxid aufgeführt. J.-C. Lin et al. be
schreiben in Biomaterials 16 (1995). 1017-1023. die Plasma-Behand
lung der inneren Oberfläche von LDPE-Rohren, wobei wiederum Schwe
feldioxid als plasmabildendes Gas eingesetzt werden kann. Die Auto
ren berichten, daß die durch SO2-Plasma modifizierten Oberflächen
Sulfonatgruppen enthielten und stark hydrophil, aber in höherem Maße
thrombogen waren als die unbehandelten Oberflächen. Die Autoren ver
muten, daß dies auf die kombinierte Wirkung von Oberflächenchemie,
also der Sulfonierung, und der Hydrophilität der Oberflächen zurück
geht.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein nachhaltig
blutverträgliches und bakterienabweisendes Polymer bereitzustellen,
das ohne Wirkungsverlust auf der Oberfläche von Polymersubstraten
durch kovalente chemische Bindungen und daher dauerhaft fixiert wer
den kann und keine Inaktivierung durch abgetötete Bakterien oder
sonstige Ablagerungen zeigt.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß diese Aufgabe gelöst wird
durch ein Copolymer, das (a) mindestens ein sulfonsäure- oder sulfo
natgruppenhaltiges Monomer. (b) mindestens ein carboxylgruppen- oder
carboxylatgruppenhaltiges Monomer und (c) mindestens ein Monomer mit
einer NCO-reaktiven Gruppe enthält.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstel
lung des genannten Copolymers durch radikalisch initiierte Polymeri
sation der genannten Monomeren.
Bei einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens wird das genann
te Copolymer, das aufgrund seines Anteiles an Monomer (c) bereits
NCO-reaktiv ist, in einer polymeranalogen Reaktion mit einer poly
funktionellen NCO-reaktiven Verbindung umgesetzt, wodurch weitere
NCO-reaktive Gruppen eingeführt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das nach dieser besonderen
Ausführungsform des Verfahrens erhältliche Copolymer mit den weite
ren NCO-reaktiven Gruppen.
Ebenfalls ein Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Modifi
zierung von hydrophilen Oberflächen von Polymersubstraten, bei dem
ein erfindungsgemäßes Copolymer, das wie erwähnt mit einer polyfunk
tionellen NCO-reaktiven Verbindung umgesetzt worden sein kann, durch
Umsetzung mit einem Polyisocyanat kovalent auf der Oberfläche gebun
den wird.
Schließlich sind Gegenstände der Erfindung Erzeugnisse mit derart
modifizierten Oberflächen sowie deren Verwendung für hygienische,
technische, nahrungsmittel- und biotechnische sowie insbesondere für
medizinische Zwecke.
Das erfindungsgemäße Copolymer vermindert die Adhäsion und Vermeh
rung von Bakterien in einem hohen Maße auch über lange Zeit. Diese
Wirkung wird durch die Fixierung auf einem Polymersubstrat über ko
valente Bindungen nicht beeinträchtigt. Von dieser Wirkung betroffe
ne Bakterien sind u. a. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epider
midis, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas
aeruginosa und Escherichia coli. Wenn es insbesondere bei medizini
schen Verwendungen darauf ankommt, daß das Copolymer frei von migra
tionsfähigen Monomeren oder Oligomeren ist, kann man diese durch
langsames Umfällen entfernen. Dazu wird das Copolymer in Wasser ge
löst und die Lösung langsam in Ethanol eingerührt, wodurch das Copo
lymer gefällt wird. Das fixierte Copolymer kann durch Extraktion mit
Wasser oligomeren- und monomerenfrei erhalten werden. Die physikali
schen und chemischen Eigenschaften des Substratmaterials bleiben
nach der Oberflächenmodifizierung praktisch unverändert. Unerwünsch
te Nebenwirkungen durch frei gesetzte körperfremde Stoffe oder durch
abgetötete Bakterien treten nicht ein.
Das erfindungsgemäße Copolymer enthält die Monomeren (a), (b) und
(c), die olefinisch ungesättigt und in einer radikalisch initiierten
Reaktion zum Copolymer, einem Terpolymer, polymerisierbar sind. Von
den geeigneten Monomeren (a) seien beispielsweise Vinylsulfonsäure,
Methallylsulfonsäure, 2-Acrylamido-2-methyl-1-propansulfonsäure und
insbesondere 4-Styrolsulfonsäure sowie deren Alkalisalze, insbeson
dere die Natriumsalze genannt.
Geeignete Monomere (b) sind z. B. Acrylsäure. Methacrylsäure, 4-Vi
nylsalicylsäure, Itaconsäure, Vinylessigsäure, Zimtsäure, 4-Vinyl
benzoesäure, 2-Vinylbenzoesäure, Crotonsäure, Isocrotonsäure,
Methylmaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Methylfumarsäu
re, Dimethylfumarsäure, Allylessigsäure und besonders Maleinsäure
sowie deren Alkalisalze und wiederum insbesondere die Natriumsalze.
Die für die Polymerisation eingesetzten Monomeren (a) und (b) können
anstelle der Sulfonsäure- oder Sulfonatgruppen bzw. Carboxyl- oder
Carboxylatgruppen zunächst davon abgeleitete Gruppen enthalten, z. B.
Ester- und Amidgruppen sowie, soweit es Carboxylgruppen betrifft,
Nitril- oder Anhydridgruppen, die nach der Polymerisation in übli
cher Weise hydrolytisch in Sulfosäure- bzw. Carboxylgruppen umgewan
delt werden. Weiterhin kann man bei der Polymerisation von sulfon
säuregruppenhaltigen und/oder carboxylgruppenhaltigen Monomeren aus
gehen und die sauren Gruppen nachträglich ganz oder teilweise neu
tralisieren, z. B. mit Natriumhydroxid. Bei teilweiser Neutralisie
rung liegen saure Gruppen und deren Salze nebeneinander vor.
Zu den geeigneten Monomeren (c) zählen insbesondere solche mit
Hydroxylgruppen oder primären oder sekundären Aminogruppen. Dazu ge
hören Hydroxyalkylacrylate und -methacrylate, wie Hydroxyethylacry
lat, das besonders bevorzugte Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), 4-Hy
droxybutylacrylat, 4-Hydroxybutylmethacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat
und 3-Hydroxypropylmethacrylat; ungesättigte Alkohole oder Phenole,
wie Allylalkohol, 2,3-Butadien-1-ol, 2-Buten-1,4-diol, 3-Methylal
lyalkohol, o-, m- und p-Hydroxystyrol: sowie Dihydroxymaleinsäure,
die zugleich ein Monomer (b) ist. Von den geeigneten aminogruppen
haltigen Monomeren (c) sei beispielsweise das 4-Aminostyrol und
Diallylamin genannt.
Natürlich kann man anstelle eines einzelnen Monomers (a), (b) oder
(c) entsprechende Mischungen einsetzen, z. B. statt Natriumstyrolsul
fonat allein eine Mischung aus Natriumstyrolsulfonat und Natriumvi
nylsulfonat.
In manchen Fällen ist es möglich und zweckmäßig, die biologischen
und/oder die Verarbeitungseigenschaften des Copolymers durch bis zu
70 Molprozent, bezogen auf die Summe der Monomeren (a), (b) und (c),
von Monomeren (d) mit anderer oder ohne Funktionalität zu modifizie
ren, z. B. um die Löslichkeit in anderen Lösemitteln als Wasser zu
erhöhen. Als Beispiele für solche Monomere seien Vinylester, wie
Vinylacetat und Vinylpropionat; Vinylketone, wie Vinylmethylketon
und Vinylbutylketon; Vinylaromaten, wie Styrol und Vinyltoluol; Ole
fine, wie 1-Buten, 1-Hexen und 1-Octen; und (Meth)acrylate, wie
Methylmethacrylat, Methylacrylat und n-Butylacrylat genannt.
Die Monomeren (a), (b), (c) und gegebenenfalls (d) können im Copoly
mer, je nach Reaktionsführung, als Blöcke oder statistisch verteilt
vorliegen. Von den drei funktionellen Gruppen des Copolymers ergeben
die Sulfonsäure- und/oder Sulfonat- und die Carbonsäure- und/oder
Carboxylatgruppen zusammen die erwünschten blutverträglichen und
bakterienabweisenden Eigenschaften, während die NCO-reaktiven Grup
pen die kovalente Fixierung (oder Anbindung) des Copolymers auf der
Oberfläche des Substrats ermöglichen.
Die molaren Verhältnisse der drei funktionellen Gruppen können in
weiten Grenzen schwanken. Vorteilhaft liegen Carboxyl- und/oder
Carboxylatgruppen sowie Sulfonsäure- und/oder Sulfonatgruppen im
Molverhältnis von 0,1 bis 10, vorteilhaft von 0,2 bis 10 und insbe
sondere von 0,2 bis 5 vor. Die NCO-reaktiven Gruppen sind zweckmäßig
in Mengen von 5 bis 30, insbesondere von 5 bis 20 Mol-%, Molprozent
vorhanden, bezogen auf die Summe von Carboxyl-, Carboxylat-, Sulfon
säure-, Sulfonat und NCO-funktionellen Gruppen.
Die Polymeren werden in üblicher Weise durch radikalisch initiierte
Polymerisation der Monomeren (a), (b), (c) und gegebenenfalls (d)
hergestellt, vorteilhaft durch Lösungs- oder Emulsionspolymerisa
tion. Ein besonders gut geeignetes Lösemittel ist Wasser, in dem die
Monomeren und auch das Copolymer in der Regel gut löslich sind. Bei
geringen Gehalten an dem Monomer (c) sind die Monomeren und ist das
Copolymer auch in stark polaren organischen Lösemitteln, wie Dime
thylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid, zumindest teil
weise löslich und im übrigen emulgierbar.
Geeignete Polymerisationsinitiatoren sind z. B. Azonitrile, Alkylper
oxide, Acylperoxide, Hydroperoxide, Peroxodisulfate, Peroxyketone,
Peroxyester und Percarbonate sowie alle üblichen Photoinitiatoren.
Man wendet sie in der Regel in Mengen von 0,01 bis 1,5 Mol-% an, be
zogen auf die Summe der Monomeren.
Die Polymerisation wird thermisch, z. B. durch Erhitzen auf 60 bis
100°C, oder durch Strahlung mit entsprechender Wellenlänge ini
tiiert. Man kann z. B. einen Teil der Monomeren (a), (b), (c) und
gegebenenfalls (d) vorlegen, die Polymerisation starten und die
restlichen Monomeren als Gemisch in den Reaktor einführen, wobei man
durch Kühlen zweckmäßig eine Temperatur von 60 bis 90°C aufrechter
hält. Auf diese Weise erhält man ein statistisches Copolymer. Wenn
man ein bestimmtes Monomer oder einen Anteil davon vorlegt und die
anderen Monomeren und gegebenenfalls die Restmenge des vorgelegten
Monomers jeweils für sich portionsweise zugibt, entsteht ein Block-
Copolymer. Natürlich sind diese Varianten idealtypische Grenzfälle.
In der Praxis erhält man schon infolge der unterschiedlichen Reak
tionsgeschwindigkeit der Monomeren im ersten Fall neben Bereichen
mit statistischer Verteilung auch solche mit überwiegender Block
struktur und im zweiten Falle neben den Blöcken auch Übergangszonen
mit mehr oder minder gleichmäßiger statistischer Verteilung der Bau
steine. Auf die Bioaktivität des Copolymers hat die Verteilung der
Monomeren in der Kette keinen merklichen Einfluß.
Nach Beendigung der Polymerisation erhält man, je nach den Anteilen
der Monomeren (a), (b), (c) und gegebenenfalls (d) und dem verwende
ten Lösemittel, eine Lösung oder Emulsion des Copolymers mit Fest
stoffgehalten, die z. B. 40 bis 60 Gew.-% betragen können. Diese Lö
sung oder Emulsion kann direkt zur Modifizierung von hydrophilen
Oberflächen, insbesondere von hydrophilen Kunststoffoberflächen ver
wendet werden. Wenn das Copolymer isoliert soll, kann man z. B. die
Lösung in ein Lösemittel gießen, in dem das Copolymer unlöslich ist,
z. B. in Ethanol, und das Copolymer in üblicher Weise abtrennen.
Wie zuvor erwähnt, wird bei einer besonderen Ausführungsform des
Verfahrens das erfindungsgemäße Copolymer, das aufgrund seines
Anteiles an Monomer (c) bereits NCO-reaktiv ist, in einer polymer
analogen Reaktion mit einer polyfunktionellen NCO-reaktiven Verbin
dung umgesetzt, wodurch weitere NCO-reaktive Gruppen eingeführt wer
den, insbesondere Hydroxyl- oder primäre bzw. sekundäre Aminogrup
pen. Auf diese Weise wird die Verknüpfungsdichte bei der nachfolgen
den kovalenten Fixierung des Copolymers auf einem hydrophilen Poly
mersubstrat erhöht. Für die Umsetzung eignen sich vor allem Copoly
mere mit Carboxyl- und Sulfonatgruppen. Nach der Umsetzung können
durch Behandlung mit Säure Sulfonatgruppen in Sulfosäuregruppen bzw.
mit Basen Carboxylgruppen in Carboxylatgruppen umgewandelt werden,
wenn dies erwünscht ist.
Als polyfunktionelle NCO-reaktive Verbindungen eignen sich vorzugs
weise Polyole, wie Diole oder Triole; Aminoalkohole, wie Amino- oder
N-Alkylaminoalkanole; sowie Polyamine, wie Diamine und Triamine. Als
Beispiele seinen genannt: Ethylenglykol, Propylenglykol, 1,4-Butan
diol, 1,6-Hexandiol, Trimethylolpropan, Aminoethanol, N-Methylamino
ethanol, Ethylendiamin, Propylendiamin, Hexamethylendiamin und
Diethylentriamin. Die NCO-reaktiven Gruppen sind zugleich Carboxyl
reaktiv und reagieren bei der Umsetzung mit Carboxylgruppen des er
findungsgemäßen Copolymers unter Bildung von Estergruppen bzw. Car
bonamidgruppen und unter Einführung weiterer NCO-reaktiver Gruppen.
Da bei der Modifizierung des erfindungsgemäßen Copolymers durch Um
setzung mit der polyfunktionellen NCO-reaktiven Verbindung Carboxyl
gruppen verbraucht werden, muß der molare Anteil der Carboxylgruppen
an der Gesamtfunktionalität des unmodifizierten Copolymers entspre
chend höher sein, wenn ein bestimmtes Verhältnis von Carboxyl- und
Carboxylatgruppen zu Sulfonsäure- und Sulfonatgruppen und ein be
stimmter molarer Anteil an NCO-reaktiven Gruppen an der Gesamtfunk
tionalität des modifizierten Copolymers vorgegeben ist. Die Menge
der bei dieser Umsetzung eingesetzten polyfunktionellen NCO-reakti
ven Verbindung hängt von deren Funktionalität (bi-, trifunktionell),
dem molaren Anteil der Carboxylgruppen im unmodifizierten Copolymer
und dem gewünschten molaren Verhältnis von Carboxyl- und Carboxylat
gruppen zu Sulfonsäure- und Sulfonatgruppen im modifizierten Copoly
mer ab. Der Anteil der NCO-reaktiven Gruppen an der Gesamtfunktiona
lität des modifizierten Copolymers (d. h. Sulfonat-, Carboxyl- und
NCO-reaktive Gruppen) liegt höher als beim unmodifizierten Copolymer
und beträgt zweckmäßig etwa 10 bis 30, insbesondere etwa 10 bis 50
Molprozent.
Zur NCO-reaktiven Modifizierung kann das erfindungsgemäße Copolymer
in einem Autoklaven mit einem Aminoalkohol, z. B. Ethanolamin, oder
einem Polyamin, z. B. Hexamethylendiamin, bei erhöhter Temperatur und
erhöhtem Druck umgesetzt werden. Der Verlauf der Umsetzung kann mit
tels potentiometrischer Titration oder NMR-Spektroskopie verfolgt
werden. Alternativ kann die Modifizierung auch drucklos vorgenommen
werden, indem man das primäre Copolymer und ein Polyol, z. B. ein
Polyethylenglykol, einem hochsiedenden Lösemittel erhitzt, zweckmä
ßig in Gegenwart eines Schleppmittels für Wasser.
Ebenfalls ein Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Modifi
zierung von hydrophilen Oberflächen von Polymersubstraten, bei dem
ein erfindungsgemäßes Copolymer, mit oder ohne nachträgliche Modifi
zierung durch Umsetzung mit einer polyfunktionellen NCO-reaktiven
Verbindung, durch Umsetzung mit einem Polyisocyanat kovalent auf der
Oberfläche gebunden wird.
Dabei wird das Copolymer durch kovalente Bindungen auf der Oberflä
che des hydrophilen Substrats fixiert. Das Polyisocyanat reagiert
mit den NCO-reaktiven Gruppen des Copolymers und mit Hydroxylgrup
pen, die auf der Oberfläche des Substrats vorhanden sind, unter Aus
bildung von Urethanbindungen. Aus Aminogruppen auf der Oberfläche
des Substrats entstehen in entsprechender Weise Harnstoffbrücken.
Natürlich reagiert ein Teil der Polyisocyanat-Moleküle ausschließ
lich mit Hydroxylgruppen des Copolymers unter Kettenverlängerung
oder -verknüpfung bzw. -vernetzung. Trotzdem erreicht man bei den
genannten molaren Anteilen von 5 bis 50 Mol-% an NCO-reaktiven Grup
pen eine dauerhafte und feste Bindung des Copolymers an das Polymer
substrat.
Wenn das Copolymer in wäßriger Lösung oder Emulsion oder in einem
anderen, mit NCO-Gruppen reaktiven Medium vorliegt, müssen die Iso
cyanatgruppen des Polyisocyanats zunächst geschützt (oder maskiert)
werden. Dies geschieht in üblicher Weise mit Verbindungen, die sich
bei niedrigen Temperaturen, wie 20 bis 60°C, an die NCO-Gruppen an
lagern und bei höheren Temperaturen wieder abspalten. Solche Verbin
dungen sind z. B. Methylethylketoxim, Acetonoxim, ε-Caprolactam,
Ethylacetoacetat, Malonsäureester, Glykolsäurebutylester, Diisopro
pylamin. 3,5-Dimethylpyrazol und 1,2,4-Triazin. Ein gut geeignetes
Polyisocyanat zur Verwendung in wäßrigen Systemen ist beispielsweise
mit Methylethylketoxim blockiertes Isophorondiisocyanat (IPDI).
Fällt das Copolymer in organischen, gegenüber NCO-Gruppen inerten
Lösemitteln gelöst oder emulgiert an, z. B. in Dimethylformamid, so
kann man mit einem unblockierten Polyisocyanat arbeiten, z. B. wiede
rum mit IPDI oder mit Hexamethylendiisocyanat (HDI). 4,4'-Methylen
di(phenylisocyanat) (MDI), dessen Hydrierungsprodukt (H-MOI) oder
Toluoldiisocyanat (TDI).
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, daß die Mitverwendung
eines Kettenverlängerungsmittels bei der Anbindung eines erfindungs
gemäßen NCO-reaktiven Copolymers zu einer - mittels ESCA nachweisba
ren - höheren Konzentration an bioaktiven Gruppen auf dem Substrat
und damit zu einer verstärkten Wirkung führt. Kettenverlängerungs
mittel sind Verbindungen mit in der Regel endständigen NCO-reaktiven
Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen. Gut geeignet sind z. B.
Diamine, Aminoalkohole und Diole, insbesondere Polyalkylenglykole,
mit (gegebenenfalls mittleren) Molgewichten von etwa 100 bis 3.000
in Mengen beispielsweise von 10 bis 100 Gew.-%. bezogen auf das Co
polymer.
Die Polymeren, deren Oberfläche erfindungsgemäß modifiziert werden,
können Homo- oder Copolymere sein, die ihrer Natur nach hydrophil
oder hydrophiliert sind, wie in der Folge erläutert, d. h. auf der
Oberfläche Hydroxylgruppen und/oder Aminogruppen tragen. Hydrophile
und hydrophilierte (Co)polymere werden hier gemeinsam als hydrophil
bezeichnet. Zu den im Prinzip geeigneten Basis(co)polymeren zählen
z. B. Polyolefine, wie Polyethylen, Polypropylen. Polyisobutylen,
Polybutadien. Polyisopren, natürliche Kautschuke und Polyethylen-co-
propylen; halogenhaltige Polymere, wie Polyvinylchlorid, Polyvinyli
denchlorid, Polychloropren, Polytetrafluorethylen und Polyvinyliden
fluorid; Polymere und Copolymere aus vinylaromatischen Monomeren, wie
Polystyrol, Polyvinyltoluol, Polystyrol-co-vinyltoluol, Polystyrol-
co-acrylnitril, Polystyrol-co-butadien-co-acrylnitril: Polykondensa
te, beispielsweise Polyester, wie Polyethylenterephthalat und Polybu
tylenterephthalat; Polyamide, wie Polycaprolactam, Polylaurinlactam
und das Polykondensat aus Adipinsäure und Hexamethylendiamin; Poly
etherblockamide, z. B. aus Laurinlactam oder Caprolactam und Polyethy
lenglykol mit durchschnittlich 8, 12 oder 16 Ethoxygruppen; weiterhin
Polyurethane, Polyether, Polycarbonate, Polysulfone, Polyetherketone,
Polyesteramide und imide, Polyacrylnitril, Polyacrylate und -meth
acrylate.
Soweit die Polymeren oder Copolymeren nicht hinreichend hydrophil
sind, müssen sie hydrophiliert werden. Das ist dann der Fall wenn
der Kontaktwinkel von Wasser bei 25°C. gemessen nach dem Verfahren
von R.J.Good et al. . Technigues of Measuring Contact Angles in Sur
face and Colloid Sciences, Vol. 11. Plenum Press New York. N.Y.
1979, < 36° beträgt. Für die Hydrophilierung steht eine ganze Reihe
von Methoden zur Verfügung. So kann man hydroxylgruppenhaltige Mono
mere, wie Hydroxyethyl(meth)acrylat oder Hydroxybutyl(meth)acrylat,
strahleninduziert auf eine polymere Substratoberfläche aufpfropfen
(deutsche Patentanmeldung 197 00 079.7 (O.Z. 5146)). Statt Monomere
zu verwenden, kann man auch ein hydroxylgruppenhaltiges Copolymer
auf die Substratoberfläche pfropfen (deutsche Patentanmeldung 197 00
081.9). Weiterhin kann man derartige Copolymere in üblicher Weise
auf die Substratoberfläche aufbringen, z. B. durch Spritzen, Tauchen
oder Spin-Coating mit Lösungen der Copolymeren. Weiterhin lassen
sich nicht hinreichend hydrophile Polymere oder Copolymere durch Be
handlung mit Argon-Plasma oder Bestrahlung mit UV-Strahlen von 100
bis 400 nm hydrophilieren. Andere bekannte Hydrophilierungsmethoden
sind Beflammen, Corona- und Ozonbehandlung. Durch Behandlung mit
Ammoniak-Plasma erreicht man nicht nur eine Hydrophilierung, sondern
durch Einführung von Aminogruppen zusätzliche Bindungsmöglichkeiten
sowie physiologische Effekte. Schließlich führt auch eine Ätzung mit
starken Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure und Salpetersäure, oder
Basen, wie Alkalimetallhydroxiden, zu einer hinreichenden Hydrophi
lierung von hydrophoben Polymeren oder Copolymeren.
Die hydrophilen oder hydrophilierten Substratoberflächen werden mit
der Lösung oder Emulsion des Copolymers, die ein gegebenenfalls
blockiertes Polyisocyanat enthält, in üblicher Weise beschichtet,
z. B. durch Tauchen, Spritzen oder Spin-Coating. Nach dem Verdampfen
des Lösemittels und gegebenenfalls nach Abspaltung des Blockierungs
mittels findet bei 120 bis 200°C, insbesondere 160 bis 190°C (?) die
Fixierung des Copolymers auf der Substratoberfläche statt. Man hält
diese Temperatur zweckmäßig 5 Sekunden bis 30 Minuten, vorteilhaft
10 Sekunden bis 5 Minuten aufrecht und erhält dann eine kovalent
gebundene, sehr abriebbeständige Beschichtung.
Bei einer Variante des Beschichtungsverfahrens behandelt man
zunächst die hydrophile oder hydrophilierte Substratoberfläche mit
dem gegebenenfalls blockierten Polyisocyanat, um das Polyisocyanat
mittels einer seiner NCO-Gruppen auf der Oberfläche zu fixieren, und
bringt dann auf die vorbehandelte Fläche die Lösung oder Emulsion
des Copolymers auf, dessen NCO-reaktiven Gruppen mit den verbliebe
nen NCO-Gruppen des Polyisocyanats reagieren.
Erzeugnisse mit erfindungsgemäß modifizierten Oberflächen eignen
sich für viele Verwendungen, bei denen es darauf ankommt, Bakterien
adhäsion und -wachstum zu vermeiden oder zurückzudrängen. Sie sind
also u. a. für hygienische, technische, nahrungsmittel- und und bio
technische Zwecke geeignet, wie sie beispielhaft zuvor beschrieben
wurden. Die Gegenstände eignen sich vorzugsweise für medizinische
Verwendungen, besonders dann, wenn es gleichzeitig auf bakterienab
weisende Eigenschaften und Blutverträglichkeit ankommt. Aber auch
bei Kontakten mit anderen Körperflüssigkeiten als Blut, wie Lymphe,
oder mit Gewebe kommen die vorteilhaften Eigenschaften der erfin
dungsgemäßen Gegenstände zur Geltung. Medizinische Verwendungen sind
z. B. solche als Katheter, Lymphdrainagen. Wundverbände, Tubusse,
Stents, Herzklappen oder als Schläuche bei der Peritonealdialyse.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern,
nicht aber ihren Umfang begrenzen, wie er in den Patentansprüchen
dargelegt ist.
Die folgenden Monomeren wurden eingesetzt:
Die in Tabelle 4 aufgeführten erfindungsgemäßen Copolymeren wurden
durch Lösungspolymerisation unter den dort angegebenen Bedingungen
hergestellt. Mittels Dünnschichtchromatographie wurde geprüft, ob
bzw. wie weit die Polymerisation erfolgt war. Die Polymeren wurden
durch Einrühren des Polymerisationsgemisches in Ethanol ausgefällt,
mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
Eine Über-Nacht-Kultur des Bakterienstammes Klebsiella pneumoniae in
Hefeextrakt-Pepton-Glukose-Nährmedium (1/% + 1% + 1%) wird abzentri
fugiert und in Phosphat-gepufferter Saline (=PBS: 0,05m KH2PO4, pH
7,2 + 0.9% NaCl) wieder aufgenommen. Man verdünnt mit PBS-Puffer
auf ein Zellkonzentration von 108 Zellen/ml. Die suspendierten Bak
terien werden mit dem zu untersuchenden Folienstück für 3h in Berüh
rung gebracht. Dazu werden doppelseitig beschichtete kreisförmige
Folienstücke mit einem Durchmesser von 1,6 cm (=4,02 cm2) auf eine
Präpariernadel gesteckt und mit der Zellsuspension geschüttelt. Ein
seitig beschichtete Folien werden in Form einer runden, ebenen
Scheibe von 4,5 cm Durchmesser und mit einer Stützmembran aus 2-3 cm
dickem Weich-PVC in eine Membranfilterapparatur eingespannt. Auf die
nach oben zeigende Seite mit der zu prüfenden Beschichtung wird die
Zellsuspension aufgegeben und 3h geschüttelt. Die Membranfilterappa
ratur muß dicht sein, d. h. es darf keine Zellsuspension durch un
dichte Zellen ausfließen.
Nach Ablauf der Kontaktzeit wird die Bakteriensuspension mit einer
Wasserstrahlpumpe abgesaugt, und die Folienstücke werden zum Waschen
mit 20 ml steriler PBS-Lösung in einem 100 ml Becherglas 2 min ge
schüttelt. Das Folienstück wird nochmals in sterile PBS-Lösung ein
getaucht und dann in 10 ml erhitztem TRIS/EDTA (0,1M Trishydroxy
ethylaminomethan, 4 mM Ethylendiamintetraessigsäure, mit HCl auf pH
7.8 eingestellt) für 2 min im siedenden Wasserbad extrahiert.
Mit der Extraktionslösung werden kleine Eppendorf-Cups befüllt und
sofort bis zur Biolumineszenz-Bestimmung des extrahierten Adenosin
triphosphats (ATP) bei -20°C eingefroren. Die Bestimmung wird wie
folgt ausgeführt: In ein transparentes Röhrchen aus Polycarbonat
wird 100 µl Reagentienmix (Biolumineszenz-Test CLS II, Fa. BOEHRIN
GER MANNHEIM GmbH) gegeben, und über einen Zeitraum von 10 sec wer
den in einem Lichtimpuls-Meßgerät LUMAT LB9501 (Laboratorien Prof.
Berthold GmbH, 75323 Bad Wildbad, Deutschland) die Lichtimpulse
integriert. Dann wird eine 100 µl Probe zugegeben und erneut gemes
sen. Die relativen Lichteinheiten (RLU) werden durch Subtraktion der
Lichtimpulse im Reagentienmix von der Anzahl der gemessenen Lichtim
pulse im kompletten Ansatz erhalten. Dieser Wert steht in Relation
zu der Anzahl der an der Folie adhärierten Bakterien. Der Umrech
nungsfaktor zwischen dem RLU-Wert und der Bakterienzahl wird be
stimmt, indem ein Aliquot von 0,1 ml der Bakteriensuspension mit 108
Zellen/ml in 10 ml heißem TRIS/EDTA extrahiert und dann der ATP-Ge
halt bestimmt wird.
In der folgenden Tabelle 5 sind die Bedingungen für die Beschichtung
der verschiedenen Polymersubstrate mit den erfindungsgemäßen Copoly
meren sowie die Elementenzusammensetzung auf der modifizierten Ober
fläche und die Ergebnisse der Messungen der primären Bakterienad
sorption zusammengestellt.
.
Claims (17)
1. Copolymer, enthaltend (a) mindestens ein sulfonsäure- oder sul
fonatgruppenhaltiges Monomer, (b) mindestens ein carboxyl- oder
carboxylatgruppenhaltiges Monomer und (c) mindestens ein Monomer mit
einer NCO-reaktiven Gruppe.
2. Copolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bis zu 70
Molprozent, bezogen auf die Summe der Monomeren (a), (b) und (c),
Monomere mit anderer Funktionalität als derjenigen der genannten
Monomeren oder ohne Funktionalität enthält.
3. Copolymer nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
das sulfonatgruppenhaltige Monomer (a) Natrium-p-styrolsulfonat ist.
4. Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeich
net, daß das carboxylgruppenhaltige Monomer (b) Maleinsäure ist.
5. Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeich
net, daß das Monomer mit NCO-reaktiver Gruppe (c) Hydroxyethylmeth
acrylat ist.
6. Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeich
net, daß das Molverhältnis der Carboxyl- und/oder Carboxylatgruppen
zu den Sulfosäure- und/oder Sulfonatgruppen 0,1 bis 10 beträgt.
7. Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeich
net, daß es zusätzliche, durch Umsetzung mit einer polyfunktionellen
NCO-reaktiven Verbindung eingeführte NCO-reaktive Gruppen aufweist.
8. Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeich
net, daß der molare Anteil der NCO-reaktiven Gruppen, bezogen auf
die Summe der molaren Anteile der Sulfonsäure-, Sulfonat-, Carboxyl-,
Carboxylat- und NCO-reaktiven Gruppen, 5 bis 50% beträgt.
9. Verfahren zur Herstellung eines Copolymers aus (a) mindestens
einem sulfonsäure- oder sulfonatgruppenhaltigen Monomer, (b) minde
stens einem carboxyl- oder carboxylatgruppenhaltigen Monomer und (c)
mindestens einem Monomer mit einer NCO-reaktiven Gruppe, dadurch ge
kennzeichnet, daß man die Monomeren radikalisch initiiert polymeri
siert.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Poly
merisation eine Lösungspolymerisation mit Wasser als Lösemittel ist.
11. Verfahren zur Modifizierung von hydrophilen Oberflächen von
Polymersubstraten, dadurch gekennzeichnet, daß ein Copolymer nach
einem der Ansprüche 1 bis 7 durch Umsetzung mit einem Polyisocyanat
kovalent auf der Oberfläche gebunden wird.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der mo
lare Anteil der NCO-reaktiven Gruppen, bezogen auf die Summe der mo
laren Anteile der Sulfonsäure-, Sulfonat-, Carboxyl-, Carboxylat-
und NCO-reaktiven Gruppen, 5 bis 50% beträgt.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung in wäßrigem Medium erfolgt und das Polyisocyanat ein
verkapptes Polyisocyanat ist.
14. Erzeugnisse mit einer nach einem Verfahren gemäß Anspruch 11
bis 13 modifizierten Oberfläche.
15. Erzeugnisse nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie
Katheter, Schläuche, Membranen, Blutbeutel, Wundverbände, Tubusse,
Stents oder Herzklappen sind.
16. Verwendung von Erzeugnissen nach Anspruch 14 für hygienische,
technische, nahrungsmittel- oder biotechnische Zwecke.
17. Verwendung von Erzeugnissen nach Anspruch Anspruch 14 oder 15 für
medizinische Zwecke.
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- 1998-06-23 NO NO982930A patent/NO982930L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-06-24 JP JP10177392A patent/JPH11124416A/ja active Pending
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NO982930L (no) | 1998-12-28 |
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