DE1966802B2 - 5,5-Diphenylhydantoin-N highly 3 -carboxylic acid ester - Google Patents
5,5-Diphenylhydantoin-N highly 3 -carboxylic acid esterInfo
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Description
in der R ein 2-Methoxy-äthyl- oder ein 2-Äthoxyäthylrest ist.in which R is a 2-methoxy-ethyl or a 2-ethoxyethyl radical is.
2020th
Die Erfindung betrifft neue 5,5-Diphenylhydantoincarbonsäureester der allgemeinen FormelThe invention relates to new 5,5-diphenylhydantoincarboxylic acid esters the general formula
3535
in der R ein 2-Methoxy-äthyl- oder ein 2 Äthoxyäthylrest ist.in which R is a 2-methoxy-ethyl or a 2-ethoxyethyl radical.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgezeichnete Anticcnvulsiva, die sich bei der Behandlung der Epilepsie durch einen raschen Wirkungseintritt und einen langandauernden Schutz gegen neue Anfälle auszeichnen. Sie zeigen überraschend gegenüber dem in der DT-PS 1212974 bereits beschriebenen 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-äthylester und/oder dem in der Theorie bevorzugt verwendeten 5,5-Diphenylhydantoin deutliche Vorteile.The compounds according to the invention are excellent anticnvulsants which, in the treatment of epilepsy, are distinguished by a rapid onset of action and long-lasting protection against new attacks. They surprisingly show clear advantages over the ethyl 5,5-diphenylhydantoin-N 3 -carboxylic acid already described in DT-PS 1212974 and / or the 5,5-diphenylhydantoin used in theory.
1. Antikonvulsive Wirkung im Elektroschockversuch1. Anticonvulsant effect in an electric shock test
Bestimmung der ED50 bei RattenDetermination of the ED 50 in rats
VersuchsanordnungExperimental set-up
Weibliche Wistar-Ratten im Gewicht zwischen 70 und 90 g erhielten einmalig (morgens gegen 9 Uhr) die Testsubstanzen per Magensonde verabreicht. 45 Minuten später wurden die Tiere einer Elektroschock-Prüfung unterzogen. Dazu diente im wesentlichen die Versuchsanordnung nach Brown und Mitarbeitern. Ratten wurden über Ohrelektroden bis zum Einsetzen von Streckkrämpfen gereizt. Zunächst wurde an jedem Tier viermal die normale mitltlere Reizschwelle errechnet. Sie beträgt 16,6 mA ±2,8 (Gesamtreizdauer: 0,6 see. Dauer des Einzelreizes: 20 msec, Reizverzögerung: 30 msec). Nur Streckkrämpfe der hinteren Extremitäten wurden als Konvulsionen gewertet.Female Wistar rats weighing between 70 and 90 g were given a single dose (in the morning around 9 a.m.) the test substances administered by gastric tube. 45 minutes later, the animals were subjected to an electric shock test subjected. The experimental set-up according to Brown and co-workers was essentially used for this purpose. Rats were placed on ear electrodes irritated until the onset of stretching cramps. At first, the normal was four times on each animal average stimulus threshold calculated. It is 16.6 mA ± 2.8 (total stimulus duration: 0.6 seconds Single stimuli: 20 msec, stimulus delay: 30 msec). Only hind extremity spasms were observed counted as convulsions.
5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-5,5-diphenylhydantoin-N 3 -carboxylic acid-
' /i-methoxyäthylester '/ i-methoxyethyl ester
5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-5,5-diphenylhydantoin-N 3 -carboxylic acid-
' /f-äthoxyäthylester '/ f-ethoxyethyl ester
5 5-Diphenyl-N3-carboäthoxyhydantoin5 5-diphenyl-N 3 -carboethoxyhydantoin
'(DT-PS 1212974) '(DT-PS 1212974)
5 5-Diphenylhydantoin
'(DAS 1209117) 5 5-diphenylhydantoin
'(DAS 1209117)
ED50
(mg'kg)ED 50
(mg'kg)
5 125 12th
15
1115th
11th
2. Vergleichende Untersuchungen2. Comparative studies
der antikonvulsiven Eigenschaften in Bezug auf diethe anticonvulsant properties in terms of the
Wirkungsdauer bei Ratten und MäusenDuration of action in rats and mice
Die Versuchsanordnung war im wesentlichen die gleiche wie unter 1 beschrieben. Verwendet wurden weibliche Wistar-Ratten im Gewicht zwischen 70 und 80 s bzw. weibliche NMRl-Mäuse im Gewicht zwischen 18 und 20g.The experimental set-up was essentially the same as that described under 1. Were used female Wistar rats weighing between 70 and 80 s and female NMR1 mice weighing between 18 and 20g.
Als Dosierung wurden bei Ratten 14 mg bubstanz/kg K.G. und bei Mäusen 10 mg Substanz/kg KG per Magensonde verabreicht. Jeweils 10 Tiere erhielten diese Dosis 1,2,4,8,12,24,36 bzw. 48 Stunden vor dem eigentlichen Elektroschock-Versuch.The dosage in rats was 14 mg of substance / kg K.G. and in mice 10 mg substance / kg body weight administered by gastric tube. 10 animals each received this dose 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 and 48 hours, respectively before the actual electric shock attempt.
ErgebnisseResults
In den F i g. 1 und 2 sind die vergleichenden Untersuchungen
graphisch dargestellt, wobei jeweils die Anzahl der geschützten Tiere gegen die Wirkungsdauer
(in Stunden) aufgetragen ist. Die Kurven verbinden die Meßpunkte für die folgenden Verbindungen-
Kurve 1:
5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-In the F i g. 1 and 2 the comparative studies are shown graphically, the number of protected animals being plotted against the duration of action (in hours). The curves connect the measuring points for the following connections-
Curve 1:
5,5-diphenylhydantoin-N 3 -carboxylic acid-
0-methoxyäthylester gemäß Erfindung.0-methoxyethyl ester according to the invention.
Kurve 2:
5 5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäureälhyl-Curve 2:
5 5-diphenylhydantoin-N 3 -carboxylic acid ethyl-
ester gemäß DT-PS 1212974.ester according to DT-PS 1212974.
Kurve 3:
5,5-Diphenylhydantoin.Curve 3:
5,5-diphenylhydantoin.
Im einzelnen zeigtIn detail shows
F i g. 1 Verabreichung von 14 mg/kg Körpergewicht an Wistar-Ratten,F i g. 1 administration of 14 mg / kg body weight on Wistar rats,
F i g. 2 Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht an NMRI-Mäuse.F i g. 2 Administration of 10 mg / kg body weight to NMRI mice.
Die Kurven zeigen ganz deutlich, daß dem 5,5-Diphenylhydantoin - N3 - carbonsäure - β - methoxyäthylester gegenüber dem therapeutisch verwendeten 5,5-Diphenylhydantoin als auch dem 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-äthylester der DT-PS 1212974 ein signifikant größerer Schutzumfang in bezug auf die Dauer der antikonvulsiven Wirksamkeit zuzuordnen ist.The curves clearly show that the 5,5-diphenylhydantoin-N 3 -carboxylic acid- β- methoxyethyl ester compared to the therapeutically used 5,5-diphenylhydantoin and the 5,5-diphenylhydantoin-N 3 -carboxylic acid ethyl ester of the DT-PS 1212974 a significantly greater scope of protection with regard to the duration of the anticonvulsant effectiveness can be assigned.
3. Semichronische Toxizität3. Semichronic toxicity
In diesen Versuchen wurden Wistar-Ratten beiderlei Geschlechts, mit einem Anfangsgewicht zwischen 144 und 177 g, verwendet. Die Tiere stammten aus einem Zuchtkollektiv. Es wurden etwa gewichtsgleiche Gruppen von je 60 Wistar-Ratten gebildet und mit folgenden Dosen von 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-/i-methoxyäthylester bzw. 5,5-Diphenylhydantoin behandelt: 100, 200,400 mg/kg K.G. pro Tag für 6 Wochen. Um das Vergiftungsbild deutlicher her-In these experiments, Wistar rats of both sexes, with an initial weight between 144 and 177 g, were used. The animals came from a breeding collective. Groups of about the same weight of 60 Wistar rats each were formed and treated with the following doses of 5,5-diphenylhydantoin-N 3 -carboxylic acid / i-methoxyethyl ester or 5,5-diphenylhydantoin: 100, 200, 400 mg / kg body weight per day for 6 weeks. To clarify the picture of the poisoning
<i<i
vorzuheben, wurden die höchsten Dosen nach 3 Versuchswochen von 400 auf 800 mg/kg K.G. peroral gesteigert. To be emphasized were the highest doses after 3 weeks of testing from 400 to 800 mg / kg K.G. increased perorally.
ErgebnisseResults
Der Vergleich beider Substanzen zeigt Unterschiede im Verhalten und in der Gewichtseinwicklung. Beide Substanzen führen zwar zu Erregung und später Apathie. Beim 5,5-Diphenylhydantoin sind diese Symptome jedoch ausgeprägter und bereits deutlich bei to 200 mg/kg KLG. peroral zu sehen. Beim 5,5-Diphenyihydantoin-N3-carbonsäure-/i-methoxyäthylester treten Verhaltensstörungen mit Sicherheit erst ab 400 mg/kg K.G. auf. Auch bei der Gewichtsentwicklung erweist sich die erfindungsgemäße Verbindung als "5 vorteilhafter: Die Entwicklung des Körpergewichts ist erheblich weniger gehemmt als bei der semichronischen Fütterung mit 5,5-Diphenylhydantoin.The comparison of the two substances shows differences in behavior and weight wrapping. Both substances lead to arousal and later apathy. With 5,5-diphenylhydantoin, however, these symptoms are more pronounced and already clear at to 200 mg / kg KLG. to see inside. In the case of 5,5-diphenyihydantoin-N 3 -carboxylic acid / i-methoxyethyl ester, behavioral disorders only occur with certainty from 400 mg / kg body weight. The compound according to the invention also proves to be more advantageous in weight development: the development of body weight is considerably less inhibited than in semichronic feeding with 5,5-diphenylhydantoin.
4. Klinische Befunde4. Clinical Findings
Die klinische Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindung 5,5 - Diphenylhydantoin - N3 - carbonsäureß-methoxy-äthylester zeigt neben guter antikonvulsiver Wirksamkeit eine hervorragende Eignung zur Behandlung von Trigeminus-Neuralgie. -The clinical test of the compound according to the invention 5,5-diphenylhydantoin-N 3 -carboxylic acid β-methoxy-ethyl ester shows, in addition to good anticonvulsant effectiveness, excellent suitability for the treatment of trigeminal neuralgia. -
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann direkt durch Umsetzung des Diphenylhydantoins mit dem Chlorameisensaure-^-methoxyäthyl- oder /J-äthoxyäthylester in Gegenwart eines tertiären aliphatischen Amins als Katalysator und Chlorwasserstoffakzeptor erfolgen.The compounds according to the invention can be prepared directly by reacting diphenylhydantoin with chloroformic acid - ^ - methoxyethyl- or / I-ethoxyethyl ester in the presence of a tertiary aliphatic amine as a catalyst and hydrogen chloride acceptor.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei Temperaturen unterhalb von 200C, vorzugsweise bei 0 bis 10"C, in Gegenwart von etwa ir.olaren Mengen eines tertiären aliphatischen Amins. Als Amine werden vorzugsweise Triäthylamin, N-Methylpiperidin, N-Äthylpiperidin oder N-Methylpyrrolidin eingesetzt. The reaction takes place in an inert solvent, preferably dichloromethane, at temperatures below 20 0 C, preferably at 0 to 10 "C, in the presence of about ir.olaren amounts of a tertiary aliphatic amine. The amines are preferably triethylamine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine or N-methylpyrrolidine are used.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung sollen die folgenden Beispiele dienen:The following examples are intended to provide a more detailed explanation of the invention:
5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-/i-methoxyäthylester 5,5-Diphenylhydantoin-N 3 -carboxylic acid / i-methoxyethyl ester
25,2 g (0,1 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin und 12,5 g (0,11 Mol) Äthylpiperidin in 200 ml Dichlormethan werden verrührt und auf 5°C gekühlt. Unter fortdauerndem Rühren werden innerhalb von 20 Minuten 17,3 g Chlorameisensaure-Zi-methoxyathylester zugegeben. Die mit l%iger Salzsäure und Wasser gewaschene Dichlormethanlösung wurde eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 32,9 g = 93% der Theorie, weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 130 bis 132° C.25.2 g (0.1 mol) of 5,5-diphenylhydantoin and 12.5 g (0.11 mol) of ethyl piperidine in 200 ml of dichloromethane are stirred and cooled to 5 ° C. With continued stirring, within 20 minutes 17.3 g of Zi-methoxyethyl chloroformate were added. The dichloromethane solution washed with 1% hydrochloric acid and water was evaporated and the oily residue is crystallized with toluene. Yield: 32.9 g = 93% of theory, white crystals with a melting point of 130 to 132 ° C.
5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-/i-äthoxyäthylester 5,5-Diphenylhydantoin-N 3 -carboxylic acid / i-ethoxyethyl ester
Die Verbindung gewinnt man analog Beispiel 1 durch Umsetzung des Chlorameisensäure-ß-äthoxyäthylesters. Es werden weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 69 bis 700C erhalten.The compound is obtained analogously to Example 1 by reacting the ß-ethoxyethyl chloroformate. White crystals with a melting point of 69 to 70 ° C. are obtained.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen1 sheet of drawings
Claims (1)
Priority Applications (2)
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Applications Claiming Priority (2)
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Family Applications After (1)
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Families Citing this family (2)
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1969
- 1969-12-20 DE DE1966802A patent/DE1966802C3/en not_active Expired
- 1969-12-20 DE DE1963925A patent/DE1963925C3/en not_active Expired
Also Published As
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