DE19648650A1 - Buffer solution for stabilising pharmaceutical compositions - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung beschreibt komplexe Puffersysteme zur Erhöhung der Stabilität pharmazeutischer Zubereitungen während der Herstellung und Lagerung. Die erfindungsgemäßen Puffermischungen sind aufgrund ihrer speziellen Eigenschaften für die parenterale Anwendung besonders geeignet. Insbesondere geeignet sind sie für die Herstellung von Kontrastmittellösungen.The present invention describes complex buffer systems to increase the stability of pharmaceutical preparations during manufacturing and storage. The invention Buffer mixes are special due to their Properties for parenteral use especially suitable. They are particularly suitable for production of contrast media solutions.
In der pharmazeutischen Praxis werden Pufferlösungen oftmals in wäßrigen Formulierungen eingesetzt, deren Lagerungsstabilität einen bestimmten pH-Wert erfordert. Da Zersetzungsprozesse wie beispielsweise Hydrolyse oder Oxidation sowie auch die Löslichkeit unterschiedliche pH- Optima aufweisen können, wird bei Augenarzneien und wäßrigen Injektions- und Infusionslösungen zumeist eine weitestgehende Annäherung an den physiologischen pH-Wert von 7,4 angestrebt (= Euhydrie). Aufgrund der großen Pufferkapazität des Blutplasmas können zumindest im Falle von Injektionslösungen (Volumen 20 ml) mit niedriger Pufferkapazität recht große Abweichungen von dem isohydrischen pH (= 7,4) im Bereich von etwa pH 4-9 akzeptiert werden (Physikalische Pharmazie, Ed.: H. Stricker, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 3. Aufl., 1987). In Tabelle 1 sind pharmazeutisch gebräuchliche Puffersysteme für die parenterale Anwendung aufgelistet (Pharmazeutische Technologie, Eds.: H. Sucker, P. Fuchs und P. Speiser, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978).Buffer solutions are often used in pharmaceutical practice used in aqueous formulations, the Storage stability requires a certain pH. There Decomposition processes such as hydrolysis or Oxidation as well as the solubility different pH Optima can be used in ophthalmic drugs and watery Injection and infusion solutions mostly one as close as possible to the physiological pH of 7.4 sought (= euhydria). Because of the big Buffer capacity of the blood plasma can at least in the case of injection solutions (volume 20 ml) with lower Buffer capacity quite large deviations from that isohydric pH (= 7.4) in the range of about pH 4-9 accepted (Physical Pharmacy, Ed .: H. Stricker, Scientific Publishing Company mbH Stuttgart, 3rd ed., 1987). In Table 1 are pharmaceutical Common buffer systems for parenteral use listed (Pharmaceutical Technology, Eds .: H. Sucker, P. Fuchs and P. Speiser, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978).
Eine bedeutende Gruppe von parenteral angewendeten Arznei mitteln stellen die iodhaltigen Röntgenkontrastmittel dar, die zumeist als Infusionslösungen eingesetzt werden. Hier finden als Puffersubstanzen neben den in Tab. 1 aufgeführten Trometamol [Tris(hydroxymethyl)aminomethan, 2-Amino-2- (hydroxymethyl)-1,3-propandiol] (enthalten z. B. in Ultravist®, Omnipaque® oder Solutrast®) und Natrium dihydrogenphosphat (z. B. in Conray®) beispielsweise auch Natriumhydrogencarbonat (z. B. in Isovist®) Verwendung. A significant group of medicines used parenterally X-ray contrast media containing iodine represent which are mostly used as infusion solutions. Here find as buffer substances in addition to those listed in Tab. 1 Trometamol [tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol] (e.g. contained in Ultravist®, Omnipaque® or Solutrast®) and sodium dihydrogen phosphate (e.g. in Conray®) for example Sodium bicarbonate (e.g. in Isovist®) use.
Aufgrund seiner guten Pufferwirkung im Bereich von pH 7,2-9,0 und der damit einhergehenden Möglichkeit der Einstellung eines isohydrischen pH-Wertes hat der Trometamol-Puffer (= Tris) hier eine Sonderstellung erlangt. Im Vergleich zum Phosphatpuffer, der den pH-Bereich von 5-8 abdeckt, sind für den Trometamol-Puffer darüber hinaus keine Probleme hinsichtlich einer möglichen Fällung mit Ionen aus dem Glasprimärbehältnis beschrieben.Because of its good buffering effect in the range of pH 7.2-9.0 and the associated possibility of hiring The trometamol buffer (= Tris) achieved a special position here. Compared to Phosphate buffers that cover the pH range of 5-8 no further problems for the trometamol buffer with regard to a possible precipitation with ions from the Glass primary container described.
Im Rahmen der DE 29 26 850 wird ein Verfahren zur Herstellung bzw. Sterilisation spezieller, iodhaltiger Röntgenkontrast mittellösungen beschrieben, welches auf der temperaturab hängigen Absenkung des pH-Wertes von Amin-gepufferten Lösungen basiert. Infolge des Abfalls des pH-Wertes von Trometamol- oder Meglumin-gepufferten Lösungen (pH 7,0-7,6) auf pH-Werte zwischen 3,5 und 5,5 während der Sterilisation konnte so eine deutliche Reduktion der Iodidbildung während der Herstellung erreicht werden. Nach erfolgter Sterilisation kehrt der pH-Wert entsprechender Lösungen annähernd wieder auf den Ausgangswert zurück.In the context of DE 29 26 850 a method for the production or sterilization of special x-ray contrast containing iodine medium solutions described, which depends on the temperature dependent lowering of the pH of amine-buffered Solutions based. As a result of the drop in the pH of Trometamol or meglumine buffered solutions (pH 7.0-7.6) to pH values between 3.5 and 5.5 during the Sterilization could thus significantly reduce the Iodide formation can be achieved during manufacture. After after sterilization, the pH value changes accordingly Solutions almost return to the initial value.
Die gebräuchlichen Röntgenkontrastmittellösungen (RKM) sind bei Lagerung bei Raumtemperatur (15-25°C) und unter Licht ausschluß zumeist über drei Jahre stabil. Längere Produkt laufzeiten können aufgrund von Zersetzungsprozessen häufig nicht erreicht werden. Die für diese Substanzgruppe beschriebenen Instabilitätsreaktionen können mit Veränderungen des pH-Wertes und der Farbe sowie einer Abnahme des Wirkstoffgehaltes einhergehen. Als Indikator für die chemische Zersetzung solcher RKM wird der Gehalt an Iodid sowie freiem Amin herangezogen (Kontrastmittel, Ed.: U. Speck, Springer-Verlag Berlin, 3. Aufl., 1991).The most common X-ray contrast media (RKM) solutions are when stored at room temperature (15-25 ° C) and under light exclusion mostly stable over three years. Longer product run times can often be due to decomposition processes cannot be reached. The one for this group of substances described instability reactions can with Changes in pH and color, as well as one Decrease in the active ingredient content go hand in hand. As an indicator of The chemical decomposition of such RKM becomes the content of Iodide and free amine (contrast medium, Ed .: U. Speck, Springer-Verlag Berlin, 3rd edition, 1991).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Puffersysteme mit guter Pufferwirkung im physiologischen Bereich zur Verfügung zu stellen, die Zersetzungsreaktionen von Arzneistoffen bei der Lagerung und der Herstellung - insbesondere der Hitzesterilisation - von pharmazeutischen Zubereitungen vermindern.The object of the present invention is therefore to create new ones Buffer systems with a good buffer effect in the physiological To provide the decomposition reactions area of drugs during storage and manufacture - especially heat sterilization - from reduce pharmaceutical preparations.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Puffersysteme gelöst, wie sie in den Patentansprüchen gekennzeichnet sind.This object is achieved by the buffer systems according to the invention solved as they are characterized in the claims.
Bei den erfindungsgemäßen wäßrigen Puffersystemen handelt es sich um Gemische aus einem physiologisch verträglichen Amin und einer physiologisch verträglichen aliphatischen oder aromatischen organischen Säure.The aqueous buffer systems according to the invention are are mixtures of a physiologically compatible amine and a physiologically acceptable aliphatic or aromatic organic acid.
Als physiologisch verträgliche Amine bzw. Säuren sind solche Substanzen zu verstehen, die als Arzneimittel bzw. Arzneimittelzusatz bereits zugelassen sind oder unter physiologischen Bedingungen im menschlichen oder tierischen Organismus vorkommen.Such are physiologically compatible amines or acids To understand substances that are used as medicinal products or Drug additives are already approved or under physiological conditions in human or animal Organism occur.
Als Aminkomponente der erfindungsgemäßen Puffergemische kommen alle physiologisch verträglichen Amine in Betracht. Bevorzugt wird N-Methylglucamin (Meglumin) und/oder Trometamol (2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol, TRIS) verwendet, besonders bevorzugt Trometamol.As an amine component of the buffer mixtures according to the invention all physiologically compatible amines are suitable. N-methylglucamine (meglumine) and / or is preferred Trometamol (2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol, TRIS) used, particularly preferably trometamol.
Als Säurekomponente in den erfindungsgemäßen Puffergemischen können ein- bzw. mehrwertige Carbonsäuren (z. B. Bernstein säure, Maleinsäure, Benzoesäure), Hydroxycarbonsäuren (z. B. Glykolsäure, Citronensäure, Apfelsäure oder Milchsäure), Ketosäuren (z. B. α-Ketoglutarsäure) oder Sulfonsäuren (z. B. 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazino]-ethansulfonsäure (HEPES)) und Aminosäuren (z. B. Glycin, Asparaginsäure, Phenylalanin, Lysin, Arginin, bevorzugt die natürlich vorkommenden L-Aminosäuren) oder deren Salze verwendet werden. So wird in besonders bevorzugten Fällen beispielsweise Bernsteinsäure mit Trometamol kombiniert. Die in den erfindungsgemäßen Puffergemischen eingesetzten Komponenten können in beliebigen molaren Verhältnissen gemischt werden. Neben dem standardmäßigen molaren Mischungsverhältnis von 1 : 1 (z. B. 10 mM Tris und 10 mM Glycin), können so auch weitere Mischungsverhältnisse zwischen 1 : 99 und 99 : 1 eingestellt werden. In einigen Fällen werden bei Mischungsverhältnissen von 25 : 75 und 75 : 25 sehr gute Ergebnisse erzielt.As an acid component in the buffer mixtures according to the invention can be mono- or polyvalent carboxylic acids (e.g. amber acid, maleic acid, benzoic acid), hydroxycarboxylic acids (e.g. Glycolic acid, citric acid, malic acid or lactic acid), Keto acids (e.g. α-ketoglutaric acid) or sulfonic acids (e.g. 2- [4- (2-Hydroxyethyl) -1-piperazino] ethanesulfonic acid (HEPES)) and amino acids (e.g. glycine, aspartic acid, Phenylalanine, lysine, arginine, preferred the naturally occurring L-amino acids) or their salts will. This is the case in particularly preferred cases For example, succinic acid combined with trometamol. The used in the buffer mixtures according to the invention Components can be in any molar ratio be mixed. In addition to the standard molar Mixing ratio of 1: 1 (e.g. 10 mM Tris and 10 mM Glycine) can also mix other ratios can be set between 1:99 and 99: 1. In some cases become very great at mixing ratios of 25: 75 and 75: 25 achieved good results.
Zur Einstellung des pH-Wertes erfindungsgemäßer Puffergemische können neben den dem Fachmann gebräuchlichen Substanzen wie beispielsweise Natronlauge oder Salzsäure beispielsweise auch Salze der Pufferhauptkomponenten eingesetzt werden.To adjust the pH according to the invention Buffer mixtures can be used in addition to those customary for the expert Substances such as caustic soda or hydrochloric acid for example, salts of the main buffer components be used.
Aufgrund ihrer ausreichenden Pufferkapazität im pH-Bereich zwischen 4 und 9, bieten die erfindungsgemäßen Puffer in besonders geeigneten Fällen die Möglichkeit einer optimierten Anpassung des pH-Wertes an die Stabilitäts erfordernisse des jeweiligen Arzneistoffs unter Berücksichtigung physiologischer Anforderungen. Im Gegensatz zum herkömmlichen Trometamol Puffer, der nur im pH-Bereich von etwa 7,2 bis 9,0 eine ausreichende Pufferkapazität aufweist können erfindungsgemäße Puffersysteme bei Bedarf ggf. auch noch unterhalb dieses pH-Bereichs effektiv eingesetzt werden. Darüber hinaus erweisen sich die erfindungsgemäßen Puffer aufgrund ihrer speziellen physikalischen und chemischen Eigenschaften auch im Bereich des isohydrischen pH-Werts (ca. 7,4) gegenüber herkömmlichen Puffersystemen als überlegen. So lassen sich durch Einsatz erfindungsgemäßer Puffer bei ansonsten gleichen Bedingungen bestimmte Zersetzungsprozesse oftmals vermeiden. Zusätzlich kann bei Verwendung erfindungsgemäßer Puffergemische teilweise auf den Zusatz weiterer Formulierungshilfsstoffe wie beispielsweise Komplexbildnern (z. B. Natrium calciumedetat) verzichtet werden, da die erfindungsgemäßen Puffermischungen in besonders geeigneten Fällen selbst komplexierend wirken. Zusätzlich begünstigen die erfindungsgemäßen Formulierungen weder einen mikrobiellen Befall noch Fällungsreaktionen mit Ionen aus dem Primärbehältnis. Ferner zeichnen sich die erfindungsgemäßen Formulierungen durch eine besonders gute Verträglichkeit aus.Because of their sufficient buffer capacity in the pH range between 4 and 9, the buffers according to the invention offer in the possibility of a particularly suitable case optimized adjustment of the pH value to the stability requirements of the respective drug under Consideration of physiological requirements. In contrast to the conventional Trometamol buffer, which is only in the pH range sufficient buffer capacity from about 7.2 to 9.0 can have buffer systems according to the invention if required effective even below this pH range if necessary be used. In addition, the buffers according to the invention because of their special physical and chemical properties also in the area of the isohydric pH (approx. 7.4) compared to conventional ones Buffer systems as superior. So through use buffer according to the invention under otherwise identical conditions often avoid certain decomposition processes. In addition can when using buffer mixtures according to the invention partly on the addition of further formulation aids such as complexing agents (e.g. sodium calcium edetate) can be dispensed with, since the inventive Buffer mixtures themselves in particularly suitable cases appear complex. In addition, the Formulations according to the invention are neither a microbial Infested precipitation reactions with ions from the Primary container. Furthermore, the invention Formulations through a particularly good tolerance out.
Erfindungsgemäße parenterale Zubereitungen (Injektions- und Infusionslösungen) werden in der Regel auf pH-Werte zwischen 4 und 9 bzw. 5 und 8 eingestellt. In besonderen Fällen werden jedoch pH-Werte zwischen 6,0 und 8,0 bzw. 5,0 und 6,7 angestrebt.Parenteral preparations according to the invention (injection and Infusion solutions) are usually adjusted to pH values between 4 and 9 or 5 and 8 set. In special cases however, pH values will be between 6.0 and 8.0 or 5.0 and 6.7 sought.
Die erfindungsgemäßen Puffergemische zeigen eine merkliche Temperaturabhängigkeit hinsichtlich ihres pH-Wertes. Überraschenderweise konnte gezeigt werden, daß die Steilheit des temperaturabhängigen Abfalls des pH-Wertes erfindungs gemäßer Puffer eine deutliche Abhängigkeit von dem Ausgangs- pH aufweist. In besonderen Fällen fällt der pH erfindungsgemäßer Formulierungen während der Hitze sterilisation (121°C, 20 min) um mehr als 0,5 bzw. 1 bis 3 pH Einheiten ab. Durch gezielte Auswahl eines er findungsgemäßen Puffersystems für einen speziellen Arzneistoff läßt sich so das Ausmaß der pH-Depression und damit ggf. auftretender Zersetzungsreaktionen während der Sterilisation steuern. So kann in bestimmten Fällen ein geringerer pH-Abfall während der Sterilisation im Hinblick auf die Vermeidung spezieller Zersetzungsprozesse erwünscht sein.The buffer mixtures according to the invention show a noticeable Temperature dependence with regard to their pH value. Surprisingly, it could be shown that the slope the temperature-dependent drop in pH fiction appropriate buffer a clear dependence on the initial pH. In special cases the pH drops Formulations according to the invention during the heat sterilization (121 ° C, 20 min) by more than 0.5 or 1 to 3 pH units. By specifically selecting a he buffer system according to the invention for a special Drug can measure the extent of pH depression and thus any decomposition reactions that may occur during the Control sterilization. So in certain cases less pH drop during sterilization in terms wanted to avoid special decomposition processes be.
Bei der Herstellung erfindungsgemäßer Formulierungen wird die Osmolalität i.d.R. auf Werte im Bereich von 200 bis 1200 mOsm/kg bzw. 200 bis 1000 mOsm/kg oder in besonders bevorzugten Fällen zwischen 250 und 850 mOsm/kg eingestellt.In the preparation of formulations according to the invention the osmolality usually to values in the range from 200 to 1200 mOsm / kg or 200 to 1000 mOsm / kg or in particular preferred cases between 250 and 850 mOsm / kg.
Die erfindungsgemäßen Puffersysteme zeichnen sich dadurch aus, daß üblicherweise geringe Gesamtkonzentrationen im Bereich von 2 bis 40 mM, vorzugsweise jedoch zwischen 10 und 20 mM bzw. 5 und 15 mM eingesetzt werden können. The buffer systems according to the invention are characterized by this from that usually low total concentrations in Range from 2 to 40 mM, but preferably between 10 and 20 mM or 5 and 15 mM can be used.
Die erfindungsgemäßen Puffersysteme eignen sich in besonderer Weise zur Stabilisierung von Kontrastmitteln, insbesondere Röntgenkontrastmitteln auf der Basis iodhaltiger Aromaten. Hierbei kommt zum einen eine Stabilisierung bei der Herstellung zum Tragen, die nur zum Teil auf die pH-Absenkung während des Sterilisationsvorgangs zurückzuführen ist. Im Vergleich zu Trometamol Puffer (pH 7,5) ließ sich so beispielsweise bei Verwendung eines erfindungsgemäßen Trometamol/Glycin Puffers (pH 7,5) eine deutliche Verringerung der Iodidbildung bei einmaliger und wiederholter Sterilisation (121°C, 20 min) in Iopromid lösungen (300 mg Iod/ml) nachweisen. Dies war umso überraschender als der erfindungsgemäße Puffer bei diesem Ausgangs-pH gegenüber Trometamol/HCl Puffer nur eine vergleichsweise geringe temperaturabhängige pH-Absenkung zeigt. Ähnliche Ergebnisse konnten bei Verwendung eines Trometamol/Bernsteinsäure Puffers oder Trometamol/HEPES Puffers (pH 7,5) erhalten werden.The buffer systems according to the invention are suitable in special way to stabilize contrast media, especially X-ray contrast media based aromatics containing iodine. Here comes on the one hand Stabilization in the manufacture to be carried only for Part of the pH reduction during the sterilization process is due. Compared to trometamol buffer (pH 7.5), for example, when using a trometamol / glycine buffer according to the invention (pH 7.5) significant reduction in iodide formation with single and repeated sterilization (121 ° C, 20 min) in iopromide Detect solutions (300 mg iodine / ml). This was all the more More surprising than the buffer according to the invention in this Initial pH compared to Trometamol / HCl buffer only one comparatively low temperature-dependent pH reduction shows. Similar results were obtained using a Trometamol / succinic acid buffers or Trometamol / HEPES Buffers (pH 7.5) can be obtained.
Durch die Möglichkeit der Einstellung von pH-Werten unterhalb 7,0 unter Beibehaltung einer ausreichenden Pufferkapazität erlauben die erfindungsgemäßen Puffersysteme darüber hinaus potentiell die weitere Stabilisierung während der Herstellung. So resultierte beispielsweise die Einstellung des pH-Wertes einer Iopromidlösung (300 mg Iod/ml) in dem erfindungsgemäßen Trometamol/Bernsteinsäure Puffer auf pH 6,5 in einer weiteren drastischen Verringerung der Iodidbildung während der Sterilisation (20 min, 121°C) gegenüber einer vergleichbaren Trometamol gepufferten Lösung. Dieser Effekt war auch bei längeren Sterilisationszeiten stark ausgeprägt, so daß erfindungsgemäße Puffersysteme in besonders geeigneten Fällen auch eine wiederholte Sterilisation von Röntgenkontrastmittellösungen ermöglichen.Due to the possibility of setting pH values below 7.0 while maintaining a sufficient The buffer systems according to the invention allow buffer capacity furthermore potentially further stabilization during the production. For example, that resulted Adjustment of the pH of an iopromide solution (300 mg Iodine / ml) in the trometamol / succinic acid according to the invention Buffer to pH 6.5 in a further drastic reduction iodide formation during sterilization (20 min, 121 ° C) compared to a comparable trometamol buffered Solution. This effect was also with longer ones Sterilization times are very pronounced, so that buffer systems according to the invention in particularly suitable Repeated sterilization of cases Enable X-ray contrast media solutions.
Der besondere Vorteil erfindungsgemäßer Puffersysteme gegenüber den bisher eingesetzten Puffern liegt jedoch in der zusätzlichen Erhöhung der Stabilität von Röntgenkontrastmittellösungen bei der Lagerung. So lassen sich durch Verwendung erfindungsgemäßer Puffer infolge verringerter Zersetzungsreaktionen i.d.R. Laufzeiten von über 3 Jahren, vorzugsweise jedoch von 4 - 6 Jahren bzw. 5 bis 10 Jahren erreichen. Als besonderes Maß der Stabilität entsprechender Lösungen wird hierbei neben den dem Fachmann geläufigen Parametern (z. B. pH-Wert und Farbe der Lösung) der Iodidgehalt sowie in besonderen Fällen der Gehalt an freiem Amin herangezogen. So liegt beispielsweise der Iodidgehalt von Röntgenkontrastmittellösungen (Konzentration: 300 mg Iod/ml) über den gesamten Lagerungszeitraum (Laufzeit) unterhalb 75 µg/ml vorzugsweise jedoch unterhalb 50 bzw. 30 µg/ml.The particular advantage of buffer systems according to the invention compared to the buffers used up to now the additional increase in the stability of X-ray contrast media solutions during storage. Let it be as a result of using buffers according to the invention reduced decomposition reactions usually Terms of over 3 years, but preferably 4 - 6 years or 5 to reach 10 years. As a special measure of stability Corresponding solutions are in addition to the expert common parameters (e.g. pH value and color of the solution) the iodide content and in special cases the content of free amine. For example, the Iodide content of X-ray contrast media solutions (Concentration: 300 mg iodine / ml) over the entire period Storage period (running time) below 75 µg / ml is preferred however below 50 or 30 µg / ml.
In Abhängigkeit von dem Ausgangs-pH Wert der Röntgenkontrastmittellösung läßt sich in besonders geeigneten Fällen durch Verwendung erfindungsgemäßer Puffer ferner eine Reduktion der Aminbildung während der Lagerung erreichen. Der Gehalt entsprechender Lösungen (z. B. 300 mg Iod/ml) an freiem Amin liegt so i.d.R. während der Laufzeit unterhalb 0,3% vorzugsweise jedoch unterhalb 0,1 bzw. 0,05 %.Depending on the initial pH value of the X-ray contrast medium solution can be particularly in suitable cases by using buffers according to the invention a reduction in amine formation during storage to reach. The content of corresponding solutions (e.g. 300 mg Iodine / ml) of free amine is usually during the term below 0.3% but preferably below 0.1 or 0.05 %.
Bereits nach dreimonatiger Lagerung bei erhöhter Temperatur (40°C) ließ sich so in besonders geeigneten Fällen eine deutlich verringerte Iodidbildung in mit erfindungsgemäßen Puffern hergestellten Röntgenkontrastmittellösungen (Iopromid) gegenüber Trometamol gepufferten Lösungen (Ausgangs-pH Werte = 7,5 und 6,5) nachweisen. Ferner konnte in Abhängigkeit vom Ausgangs-pH Wert teilweise eine leichte Reduktion des Amingehalts festgestellt werden. Überraschenderweise konnte darüber hinaus gezeigt werden, daß in Gegenwart erfindungsgemäßer Puffer in einigen Fällen eine deutliche Verringerung der Abnahme des Komplexbildner gehalts (Natriumcalciumedetat) in den untersuchten Kontrastmittellösungen resultierte. Hierdurch eröffnet sich die potentielle Möglichkeit bei Verwendung erfindungsgemäßer Puffer zur Herstellung von Röntgenkontrastmittellösungen den Zusatz von Komplexbildnern stark zu verringern bzw. diese ganz zu eliminieren.After just three months of storage at an elevated temperature (40 ° C) could be used in particularly suitable cases significantly reduced iodide formation in the invention X-ray contrast medium solutions produced in buffers (Iopromide) versus trometamol buffered solutions Detect (initial pH values = 7.5 and 6.5). Furthermore could depending on the initial pH value, a slight one in some cases Reduction of the amine content can be found. Surprisingly, it was also possible to show that in the presence of buffers according to the invention in some cases a significant reduction in the decrease in the complexing agent content (sodium calcium edetate) in the examined Contrast media solutions resulted. This opens up the potential possibility when using inventive Buffer for the production of X-ray contrast medium solutions To reduce the addition of complexing agents greatly or this to eliminate entirely.
Die erfindungsgemäßen Puffer eignen sich aufgrund der oben beschriebenen Eigenschaften vor allem für die Stabilisierung von parenteral angewendeten hydrophilen Röntgenkontrastmitteln, die aus der radiologischen Praxis allgemein bekannt sind. Hierzu gehören zunächst einmal die Röntgenkontrastmittel wie beispielsweise Amidotrizoat, Metrizoat, Iopromid, N,N′-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5- hydroxyacetylamino-2,4,6-triiodo-N-methylisophthalamid, Iohexol, Iopamidol, Iosimid, Ioversol, Iomeprol, Iopentol, Ioxilan, Iobitridol, Ioxaglat, Iotrolan, N,N′-Bis[3- carbamoyl-5-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodo phenyl]-N,N′-bis(2,3-dihydroxypropyl)-malonamid und Iodixanol, die zum Teil auch in der Computertomographie (CT) Verwendung finden. Die Röntgenkontrastmittel können dabei auch in Liposomen verkapselt sein.The buffers according to the invention are suitable on the basis of the above described properties especially for stabilization of parenterally applied hydrophilic X-ray contrast media derived from radiological practice are generally known. This includes the X-ray contrast media such as amidotrizoate, Metrizoate, iopromide, N, N′-bis (2,3-dihydroxypropyl) -5- hydroxyacetylamino-2,4,6-triiodo-N-methylisophthalamide, Iohexol, iopamidol, iosimide, ioversol, iomeprol, iopentol, Ioxilan, Iobitridol, Ioxaglat, Iotrolan, N, N′-Bis [3- carbamoyl-5- (2,3-dihydroxypropylcarbamoyl) -2,4,6-triiodo phenyl] -N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) malonamide and Iodixanol, some of which is also used in computer tomography (CT) Find use. The X-ray contrast media can also encapsulated in liposomes.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Puffersysteme, in besonderen Fällen, unabhängig von der Applikationsweise (z. B. parenteral, oral, topisch (auch Augenarzneien)) auch zur Stabilisierung anderer wäßriger Arzneistofflösungen bzw. -suspensionen (z. B. Kristallsuspensionen, Liposomen, Mikro- oder Nanopartikel bzw. -kapseln) eingesetzt werden. Hierbei sind als nicht limitierende Beispiele neben MRT- Kontrastmitteln wie beispielsweise Gd-DTPA, Gd-EOB-DTPA, Gd- DOTA, Gd-BOPTA, Mn-DPDP, Gadobutrol oder Ultraschall kontrastmitteln vor allem therapeutische Wirkstoffe wie beispielsweise Analgetika/Antiphlogistika, Antibiotika, Cytostatika und Virustatika zu nennen. Auch diese Wirkstoffgruppen können als liposomale Formulierungen vorliegen.In addition, the buffer systems according to the invention, in special cases, regardless of the method of application (e.g. parenterally, orally, topically (including ophthalmic drugs)) too to stabilize other aqueous drug solutions or suspensions (e.g. crystal suspensions, liposomes, micro- or nanoparticles or capsules) are used. Here are non-limiting examples in addition to MRI Contrast agents such as Gd-DTPA, Gd-EOB-DTPA, Gd- DOTA, Gd-BOPTA, Mn-DPDP, Gadobutrol or ultrasound contrast agents, especially therapeutic agents such as for example analgesics / anti-inflammatory drugs, antibiotics, To name cytostatics and antivirals. This too Active ingredient groups can be used as liposomal formulations available.
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.The following examples are intended to illustrate the subject matter of the invention explain without wishing to restrict him to these.
Eine Trometamol (20 mM) gepufferte Iopromidlösung (eingestellt auf ca. pH 7,5 oder 6,5 mit HCl) mit einer Iodkonzentration von 300 mg/ml wurde hergestellt und Aliquote dieser Lösung in verschlossenen 10 ml Injektionsflaschen über den in der Tabelle angegebenen Zeitraum autoklaviert (121°C). Die so erhaltenen Proben wurden hinsichtlich ihres pH, Iodid- und Amingehalts (freies aromatisches Amin) untersucht.A trometamol ( 20 mM) buffered iopromide solution (adjusted to approximately pH 7.5 or 6.5 with HCl) with an iodine concentration of 300 mg / ml was prepared and aliquots of this solution in sealed 10 ml injection bottles for the period specified in the table autoclaved (121 ° C). The samples thus obtained were examined for their pH, iodide and amine content (free aromatic amine).
Nach Einstellung der pH Werte (auf 7,5 und 6,5) wurden zwei mit Glycin (10 mM)/Tris (10 mM) gepufferte Iopromid lösungen (300 mg Iod/ml) über den in der Tabelle angegebenen Zeitraum analog zu Beispiel 1 autoklaviert (121 °C). Die Proben wurden hinsichtlich ihres pH , Iodid- und Amingehaltes (freies aromatisches Amin) untersucht.After adjusting the pH values (to 7.5 and 6.5) two iopromide buffered with glycine (10 mM) / Tris (10 mM) solutions (300 mg iodine / ml) above those in the table autoclaved period specified analogously to Example 1 (121 ° C). The samples were analyzed for their pH, iodide and Amine content (free aromatic amine) examined.
Dieser Versuch wurde analog zu Beispiel 2 durchgeführt.This experiment was carried out analogously to Example 2.
Dieser Versuch wurde analog zu Beispiel 2 durchgeführt.This experiment was carried out analogously to Example 2.
Nach Einstellung der pH-Werte (auf ca. 7,5 und 6,5) wurden zwei mit Glycin (20 mM) gepufferte Iopromidlösungen (300 mg Iod/ml) analog zu Beispiel 1 behandelt.After adjusting the pH values (to about 7.5 and 6.5) two iopromide solutions buffered with glycine (20 mM) (300 mg Iodine / ml) treated analogously to Example 1.
Dieser Versuch wurde analog zu Beispiel 5 durchgeführt.This experiment was carried out analogously to Example 5.
Eine 20 mM Trometamol-Lösung wird mit 0,1 N-HCl auf pH 7,5 eingestellt und der pH in Abhängigkeit von der Temperatur mit einem pH-Meter 761 der Fa. Knick mit und ohne Temperaturkorrektur bzw. -kompensation bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt. A 20 mM trometamol solution is adjusted to pH 7.5 with 0.1 N HCl and the pH is determined as a function of temperature using a Knick 761 pH meter with and without temperature correction or compensation. The results are shown in Fig. 1.
Verschiedene wäßrige Pufferlösungen (je 10 mM bezogen auf jede Pufferkomponente) werden hergestellt und der pH in Abhängigkeit von der Temperatur mit einem pH-Meter 761 der Fa. Knick bestimmt. Die jeweilige Temperatur der Pufferlösungen wurde mit einem externen Pt-100 Fühler gemessen und die Temperatur am pH-Meter entsprechend korrigiert. Die so erhaltenen Daten sind in den Fig. 2 und 3 dargestellt. Various aqueous buffer solutions (each 10 mM based on each buffer component) are prepared and the pH is determined as a function of the temperature using a 761 pH meter from Knick. The respective temperature of the buffer solutions was measured with an external Pt-100 sensor and the temperature on the pH meter was corrected accordingly. The data thus obtained are shown in FIGS. 2 and 3.
Analog zu Beispiel 1 und 2 hergestellte, gepufferte Iopromidlösungen (300 mg Iod/ml) wurden zunächst in 10 ml Injektionsflaschen autoklaviert (20 min, 121°C) und anschließend über drei Monate bei 40°C in einem Klimaschrank gelagert. Hierbei wurden parallel Lösungen eingelagert, die auf einen Ausgangs-pH Wert (vor Sterilisation) von 7,5 bzw. 6,5 eingestellt worden waren. Die so erhaltenen Proben wurden hinsichtlich ihres Gehalts an Iodid, Amin (freies aromatisches Amin) sowie Natriumcalciumedetat untersucht.Buffered prepared analogously to Examples 1 and 2 Iopromide solutions (300 mg iodine / ml) were initially in 10 ml injection bottles autoclaved (20 min, 121 ° C) and then over three months at 40 ° C in a climatic cabinet stored. Solutions were stored in parallel, the to an initial pH value (before sterilization) of 7.5 or 6.5 had been set. The samples thus obtained were determined with regard to their iodide, amine (free aromatic amine) and sodium calcium edetate.
Es zeigte sich, daß die Stabilität der Röntgenkontrast mittellösung durch Verwendung von reinem Trometamol Puffer im pH-Bereich 6,5 bereits verbessert war. Bei Verwendung erfindungsgemäßer Puffer konnte jedoch eine weitere Stabilisierung erreicht werden. Dies gilt insbesonders für die Kombination Trometamol mit Bernsteinsäure. It was shown that the stability of the x-ray contrast medium solution by using pure trometamol buffer was already improved in the pH range 6.5. Using However, the buffer according to the invention could be another Stabilization can be achieved. This applies in particular to the combination of trometamol with succinic acid.
Die Pufferkapazitäten verschiedener Pufferlösungen sind in Fig. 4 dargestellt.The buffer capacities of various buffer solutions are shown in Fig. 4.
Placeboliposomenlösungen bestehend aus Sojaphosphatidylcholin (150 mg/ml) wurden mittels kontinuierlicher Hochdruckextrusion (je 5 Passagen 0,8/0,6/0,4 und 0,2 µm Polycarbonatmembranfilterscheiben) unter Verwendung verschiedener Puffersysteme hergestellt (Einstellung auf pH 6,5) und Aliquote dieser Suspensionen in verschlossenen 10 ml Injektionsflaschen über den in der Tabelle angegebenen Zeitraum autoklaviert (121°C). Die so erhaltenen Proben wurden hinsichtlich ihrer Teilchengröße (Photonenkorrelationsspektroskopie) sowie ihres Gehalts an Lysophosphatidylcholin (HPLC) untersucht.Placebo liposome solutions consisting of Soybean phosphatidylcholine (150 mg / ml) was analyzed using continuous high pressure extrusion (5 passages each 0.8 / 0.6 / 0.4 and 0.2 µm polycarbonate membrane filter discs) made using different buffer systems (Adjustment to pH 6.5) and aliquots of these suspensions in sealed 10 ml injection bottles over the in the Autoclaved period given in the table (121 ° C). The so Samples obtained were for their particle size (Photon correlation spectroscopy) and their content Lysophosphatidylcholine (HPLC) examined.
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