DE19640348A1 - Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit - Google Patents
Mittel zur Therapie der Alzheimer-KrankheitInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Therapie der Alz
heimer-Krankheit. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die Medizin und
die pharmazeutische Industrie.
Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste Form des senilen
Schwachsinns. Sie führt über beginnende Verschlechterungen der
mentalen Funktionen und eine pathologische Persönlich
keits-Veränderung kontinuierlich zu einem Abbau der Gesamtpersön
lichkeit mit erheblicher Einbuße der Lebensqualität, Pflege- und
Betreuungsbedürftigkeit und schließlich 6-8 Jahre nach Erkennung
der Erkrankung zum Tode.
Die Häufigkeit der Krankheit zeigt deutlich steigende Tendenz
und läßt eine erhebliche Zunahme der Betreuungskosten erwarten.
Statistische Erhebungen zeigen, daß 5% der über 70jährigen und
20% der über 80jährigen von dieser Krankheit befallen werden.
Exakte, wissenschaftlich begründete bzw. beweisende Zahlen über
Erkrankungshäufigkeit und Pflege- bzw. Betreuungsaufwendungen
liegen nur unvollständig vor, so daß von einer noch höheren
Krankheitsrate ausgegangen werden kann. In den USA gibt es
derzeit ca. 4 Millionen erfaßte Alzheimer-Fälle, eine
Verdreifachung dieser Anzahl bis zum Jahr 2050 wird
vorhergesagt, da sich die Lebenserwartung weiter steigern wird.
Die finanzielle Gesamtbelastung infolge notwendiger Betreuungs-
und Pflegekosten sowie Bereitstellung von Hilfsmitteln wird in
den USA im Jahre 1994 mit 80-100 Milliarden Dollar angegeben, so
daß die durch die Alzheimer-Krankheit bedingten Ausgaben nach
Herz-Kreislauferkrankungen und Krebs an dritter Stelle stehen.
Charakteristische neuropathologische Merkmale der Erkrankung
sind extraneuronale, unlösliche Proteinablagerungen (senile
Plaques), intraneuronale Knäuel Verdrehter Proteinfäden
(neurofibrilläre Bündel) und neuronale Degeneration. Trotz einer
Reihe bekannter Risikofaktoren (wie fortgeschrittenes Alter,
genetische Veranlagung oder ein Immundefekt) ist die auslösende
Ursache der Krankheit bisher nicht bekannt.
Die Entwicklung von Therapeutika wird insbesondere durch das
Fehlen adäquater Tiermodelle behindert. Zur Zeit stehen
lediglich Medikamente zur Verfügung, die mit der Krankheit
Verbundene Defizite zu lindern versuchen, eine entscheidende
Verbesserung oder gar Heilung jedoch nicht bewirken können.
Eine Vielzahl von Pharmaka wird heute angeboten, die von
unterschiedlichen pathophysiologischen Prämissen ausgehen. So
werden rheologisch wirksame Produkte (z. B. Gingko-biloba-
Präparate), Nootropika, Kalziumantagonisten und weitere
Substanzen verordnet, ohne daß gesicherte kausale Wirkungs
mechanismen nachweisbar sind. Alle bisherigen therapeutischen
Bemühungen hatten letztlich einen symptomatischen Hintergrund.
In den letzten Jahren wurden Cholinesterasehemmer intensiv
untersucht. Eines dieser Medikamente ist Tacrin, das jedoch
Nebenwirkungen aufweist (u. a. Leberschädigungen) und auch nur
Vorübergehend wirkt. Über 200 Verbindungen sind weltweit bereits
getestet worden, 14 Verbindungen befinden sich in den USA in
klinischen Tests. Man schätzt, daß Medikamente zur Erleichterung
der Erkrankung in den nächsten 5-10 Jahren zur Verfügung stehen
werden, daß es Medikamente zur Heilung jedoch frühestens in 15
Jahren geben wird (J. Altmann: Developing therapies for
Alzheimer′s disease in "Molecular medicine today", 1 (1995)
404-409).
Das Ziel der Erfindung war es, ein neues therapeutisches Mittel
zu finden, dessen Wirkung gegen die auslösende Ursache der
Alzheimer-Krankheit gerichtet ist und das für eine Prophylaxe
und eine Therapie dieser Erkrankung geeignet ist.
Ausgangspunkt der Erfindung ist der überraschende Befund, daß
ein auslösendes Prinzip der Alzheimer-Erkrankung die
pathologische Produktion aktivierter, autospezifischer
T-Lymphozyten im peripheren Blut ist. Nach Passage der Blut-Hirn-
Schranke unterliegen diese Zellen bei Wechselwirkung mit
gehirnresidenten Mikroglia-Zellen der Apoptose und induzieren so
die für die Krankheit spezifische Aktivierung der Mikroglia,
verbunden mit einem chronischen neurotoxischen Entzündungs
prozeß.
Daraus abgeleitet war die Aufgabe der Erfindung, ein Mittel zu
finden, das eine Wechselwirkung aktivierter T-Lymphozyten mit
den Mikroglia-Zellen im Gehirn verhindert. Diese Aufgabe wird
erfindungsgemäß durch ein Mittel gemäß Anspruch 1 gelöst, die
Unteransprüche sind Vorzugsvarianten.
Das erfindungsgemäße Mittel enthält einen Stoff, der selektiv an
aktivierte T-Lymphozyten oder ihre endothelialen Adhäsions
partner bindet. Die aktivierten T-Lymphozyten können auf diese
Weise in ihrer Adhäsion zum Endothel blockiert (Variante 1),
durch Bindung zu diesem Stoff entfernt (Variante 2) oder mittels
des gebundenen Stoffes abgetötet (Variante 3) werden.
Die Variante 1 besteht darin, Antikörper oder lösliche Formen
von Gegenrezeptoren einzusetzen, die gegen Adhäsionsrezeptoren
auf aktivierten T-Lymphozyten oder gegen Adhäsionsrezeptoren auf
Endothelzellen gerichtet sind, diese Strukturen blockieren und
damit die Adhäsion der aktivierten T-Lymphozyten am Endothel als
notwendigen Schritt für die Passage der Blut-Hirn-Schranke
Verhindern. Spezielle Ausführungsformen dieser Variante sind
monoklonale Antikörper gegen die Adhäsionsrezeptoren LFA-1 oder
VLA-4 sowie gegen ihre Gegenrezeptoren ICAM-1, ICAM-2 und VCAM-1
oder lösliche Formen dieser Rezeptoren oder ihrer
Gegenrezeptoren. Die bevorzugte Anwendung dieser Wirkstoffe
erfolgt in isotoner wäßriger Lösung als intravenöse Gabe. Für
die Antikörper werden humane oder humanisierte Antikörper
bevorzugt.
Die Variante 2 besteht darin, aktivierte T-Lymphozyten durch
Bindung zu entfernen. Dazu sind Antikörper sowie Gegenrezeptoren
für Aktivierungsmarker oder Adhäsionsrezeptoren auf aktivierten
T-Lymphozyten geeignet. Spezielle Ausführungsformen sind
monoklonale Antikörper gegen den IL-2-Rezeptor (IL-2R), gegen
den invarianten Teil des Histokompatibilitätsmarkers HLA-DR oder
gegen die Adhäsionsrezeptoren LFA-1 oder VLA-4. Geeignet sind
auch das IL-2-Molekül als Substrat des IL-2-Rezeptors sowie die
Gegenrezeptoren ICAM-1, ICAM-2 und VCAM-1. Spezielle
Anwendungsformen bestehen darin, die Antikörper oder
Gegenrezeptoren auf festen Strukturen zu immobilisieren oder sie
als Vermittler für die Bindung zu festen Strukturen (s.
Anwendungsbeispiel) zu benutzen und die gebundenen aktivierten
T-Lymphozyten dann nach dem Prinzip einer In-Vitro-Blutwäsche zu
entfernen.
Zur Realisierung der Variante 3 sind Antikörper geeignet, die
gegen Aktivierungsmarker oder Adhäsionsrezeptoren auf
aktivierten T-Lymphozyten gerichtet sind und mittels
Komplementaktivierung die aktivierten T-Lymphozyten abtöten.
Spezielle Ausführungsformen sind monoklonale Antikörper, die
gegen den invarianten Teil des Aktivierungsmarkers HLA-DR, gegen
den IL-2-Rezeptor oder gegen die Adhäsionsrezeptoren LFA-1 oder
VLA-4 auf aktivierten T-Lymphozyten gerichtet sind. Die
bevorzugte Anwendung dieser Antikörper erfolgt in isotoner
wäßriger Lösung als intravenöse Gabe. Bevorzugt wird auch die
Anwendung humaner oder humanisierter monoklonaler Antikörper.
Die Erfindung läßt sich natürlich auch mit bindenden
Untereinheiten der eingesetzten Stoffe realisieren.
Mit der Anwendung dieses Verfahrens steht eine neue Methode zur
Behandlung der Alzheimer-Krankheit zur Verfügung. Das Mittel hat
gegenüber bekannten Mitteln den Vorteil, daß es gegen die
Ursache der Krankheit wirkt und damit eine Progression der
Erkrankung verhindert. Es unterliegt insofern einer
Einschränkung, als es natürliche Immunreaktionen behindert und
daher nicht kontinuierlich und nicht in Phasen akuter
natürlicher Immunreaktionen angewandt werden sollte.
Die Erfindung soll nachfolgend an einem Ausführungsbeispiel
näher erläutert werden.
Die Wirkung des Verfahrens wird in einer Kultur von
mononuklearen Zellen des peripheren Bluts geprüft, die im Falle
Von Alzheimer-Patienten mit einer anomalen Produktion
apoptotischer Zellen eine wesentliche auslösende Ursache der
Alzheimer-Krankheit widerspiegelt.
Venöses Blut von Alzheimer-Patienten wird in bekannter Weise
dazu benutzt, um eine Kultur mononuklearer Zellen zu etablieren
und deren Gehalt an apoptotischen Zellen mit Hilfe der
Durchflußzytometrie zu bestimmen (Literatur: Hartwig, M. et al.:
Accelerated apoptosis of cultured lymphocytes in Alzheimer′s
disease. Alzheimer′s Res. 1 (1995) 137-140). Aktivierte
T-Lymphozyten werden vor der Kultivierung abgetrennt, indem
zunächst der von ihnen exprimierte IL-2-Rezeptor (IL-2R) mit
monoklonalen IL-2R-Antikörpern (Maus IgG1; Boehringer Mannheim)
besetzt wird und anschließend die so markierten Zellen mittels
Dynabeads (M-450 Ratte anti-Maus IgG1; Dynal, Oslo)
biomagnetisch separiert werden.
Die nach 72h Kultur erhaltenen DNA-Histogramme (Abb. 1) für die
mononuklearen Zellen zeigen für die gesunde Kontrolle (a) den
typischen G₀-Peak für ruhende Zellen (bei der willkürlich
gewählten Maßzahl 100) und links davon die sogenannte A₀-Region,
die den Anteil apoptotischer Zellen anhand ihres partiellen
DNA-Verlustes charakterisiert. Während für die Kontrolle der Anteil
apoptotischer Zellen gering ist, sind im Falle des Alz
heimer-Patienten (b) fast alle Zellen nach 72h Kultur apoptotisch. Die
Vorherige biomagnetische Separation aktivierter T-Lymphozyten
hemmt dagegen den apoptotischen Prozeß (c) und damit eine
wesentliche auslösende Ursache der Alzheimer-Krankheit.
DNA-Histogramme für mononukleare Zellen des peripheren Bluts
nach 72h Kultur
- a) Gesunde Kontrollperson
- b) Alzheimer-Patient, Stadium III
- c) Patient wie unter b), jedoch nach biomagnetischer Separation aktivierter T-Lymphozyten.
Claims (8)
1. Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit, dadurch
gekennzeichnet, daß es einen Stoff enthält, der selektiv an
Aktivierungsmarker oder Adhäsionsrezeptoren auf aktivierten
T-Lymphozyten oder an Adhäsionsrezeptoren auf Endothelzellen
bindet.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
Antikörper gegen Aktivierungsmarker oder Adhäsionsrezeptoren
auf aktivierten T-Lymphozyten enthält.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
Antikörper gegen Adhäsionsrezeptoren auf Endothelzellen enthält.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
Gegenrezeptoren zu Aktivierungsmarkern oder Adhäsionsrezeptoren
auf aktivierten T-Lyiphozyten enthält.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
Gegenrezeptoren zu Adhäsionsrezeptoren auf Endothelzellen
enthält.
6. Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es
Antikörper enthält, die eine zytotoxische Reaktion Verursachen.
7. Mittel nach Anspruch 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß
es immobilisierte Antikörper oder Gegenrezeptoren enthält.
8. Mittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es
mehrere Antikörper bzw. Gegenrezeptoren enthält.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1996140348 DE19640348A1 (de) | 1996-09-20 | 1996-09-20 | Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit |
ES97920514T ES2175400T3 (es) | 1996-03-06 | 1997-03-03 | Procedimiento para el diagnostico diferencial de los diferentes estadios de la enfermedad de alzheimer. |
DE59706309T DE59706309D1 (de) | 1996-03-06 | 1997-03-03 | Differentialdianostisches verfahren zum nachweis verschiedener stadien der alzheimer-krankheit |
AT97920514T ATE213067T1 (de) | 1996-03-06 | 1997-03-03 | Differentialdianostisches verfahren zum nachweis verschiedener stadien der alzheimer-krankheit |
EP97920514A EP0885392B1 (de) | 1996-03-06 | 1997-03-03 | Differentialdianostisches verfahren zum nachweis verschiedener stadien der alzheimer-krankheit |
PCT/DE1997/000522 WO1997033175A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-03-03 | Verfahren zur diagnostik der alzheimer-krankheit sowie mittel zur therapie |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1996140348 DE19640348A1 (de) | 1996-09-20 | 1996-09-20 | Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19640348A1 true DE19640348A1 (de) | 1998-03-26 |
Family
ID=7807479
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1996140348 Ceased DE19640348A1 (de) | 1996-03-06 | 1996-09-20 | Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19640348A1 (de) |
-
1996
- 1996-09-20 DE DE1996140348 patent/DE19640348A1/de not_active Ceased
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