DE19640348A1 - Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit - Google Patents

Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit

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Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Therapie der Alz­ heimer-Krankheit. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.
Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste Form des senilen Schwachsinns. Sie führt über beginnende Verschlechterungen der mentalen Funktionen und eine pathologische Persönlich­ keits-Veränderung kontinuierlich zu einem Abbau der Gesamtpersön­ lichkeit mit erheblicher Einbuße der Lebensqualität, Pflege- und Betreuungsbedürftigkeit und schließlich 6-8 Jahre nach Erkennung der Erkrankung zum Tode.
Die Häufigkeit der Krankheit zeigt deutlich steigende Tendenz und läßt eine erhebliche Zunahme der Betreuungskosten erwarten. Statistische Erhebungen zeigen, daß 5% der über 70jährigen und 20% der über 80jährigen von dieser Krankheit befallen werden. Exakte, wissenschaftlich begründete bzw. beweisende Zahlen über Erkrankungshäufigkeit und Pflege- bzw. Betreuungsaufwendungen liegen nur unvollständig vor, so daß von einer noch höheren Krankheitsrate ausgegangen werden kann. In den USA gibt es derzeit ca. 4 Millionen erfaßte Alzheimer-Fälle, eine Verdreifachung dieser Anzahl bis zum Jahr 2050 wird vorhergesagt, da sich die Lebenserwartung weiter steigern wird. Die finanzielle Gesamtbelastung infolge notwendiger Betreuungs- und Pflegekosten sowie Bereitstellung von Hilfsmitteln wird in den USA im Jahre 1994 mit 80-100 Milliarden Dollar angegeben, so daß die durch die Alzheimer-Krankheit bedingten Ausgaben nach Herz-Kreislauferkrankungen und Krebs an dritter Stelle stehen.
Charakteristische neuropathologische Merkmale der Erkrankung sind extraneuronale, unlösliche Proteinablagerungen (senile Plaques), intraneuronale Knäuel Verdrehter Proteinfäden (neurofibrilläre Bündel) und neuronale Degeneration. Trotz einer Reihe bekannter Risikofaktoren (wie fortgeschrittenes Alter, genetische Veranlagung oder ein Immundefekt) ist die auslösende Ursache der Krankheit bisher nicht bekannt.
Die Entwicklung von Therapeutika wird insbesondere durch das Fehlen adäquater Tiermodelle behindert. Zur Zeit stehen lediglich Medikamente zur Verfügung, die mit der Krankheit Verbundene Defizite zu lindern versuchen, eine entscheidende Verbesserung oder gar Heilung jedoch nicht bewirken können. Eine Vielzahl von Pharmaka wird heute angeboten, die von unterschiedlichen pathophysiologischen Prämissen ausgehen. So werden rheologisch wirksame Produkte (z. B. Gingko-biloba- Präparate), Nootropika, Kalziumantagonisten und weitere Substanzen verordnet, ohne daß gesicherte kausale Wirkungs­ mechanismen nachweisbar sind. Alle bisherigen therapeutischen Bemühungen hatten letztlich einen symptomatischen Hintergrund.
In den letzten Jahren wurden Cholinesterasehemmer intensiv untersucht. Eines dieser Medikamente ist Tacrin, das jedoch Nebenwirkungen aufweist (u. a. Leberschädigungen) und auch nur Vorübergehend wirkt. Über 200 Verbindungen sind weltweit bereits getestet worden, 14 Verbindungen befinden sich in den USA in klinischen Tests. Man schätzt, daß Medikamente zur Erleichterung der Erkrankung in den nächsten 5-10 Jahren zur Verfügung stehen werden, daß es Medikamente zur Heilung jedoch frühestens in 15 Jahren geben wird (J. Altmann: Developing therapies for Alzheimer′s disease in "Molecular medicine today", 1 (1995) 404-409).
Das Ziel der Erfindung war es, ein neues therapeutisches Mittel zu finden, dessen Wirkung gegen die auslösende Ursache der Alzheimer-Krankheit gerichtet ist und das für eine Prophylaxe und eine Therapie dieser Erkrankung geeignet ist.
Ausgangspunkt der Erfindung ist der überraschende Befund, daß ein auslösendes Prinzip der Alzheimer-Erkrankung die pathologische Produktion aktivierter, autospezifischer T-Lymphozyten im peripheren Blut ist. Nach Passage der Blut-Hirn- Schranke unterliegen diese Zellen bei Wechselwirkung mit gehirnresidenten Mikroglia-Zellen der Apoptose und induzieren so die für die Krankheit spezifische Aktivierung der Mikroglia, verbunden mit einem chronischen neurotoxischen Entzündungs­ prozeß.
Daraus abgeleitet war die Aufgabe der Erfindung, ein Mittel zu finden, das eine Wechselwirkung aktivierter T-Lymphozyten mit den Mikroglia-Zellen im Gehirn verhindert. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Mittel gemäß Anspruch 1 gelöst, die Unteransprüche sind Vorzugsvarianten.
Das erfindungsgemäße Mittel enthält einen Stoff, der selektiv an aktivierte T-Lymphozyten oder ihre endothelialen Adhäsions­ partner bindet. Die aktivierten T-Lymphozyten können auf diese Weise in ihrer Adhäsion zum Endothel blockiert (Variante 1), durch Bindung zu diesem Stoff entfernt (Variante 2) oder mittels des gebundenen Stoffes abgetötet (Variante 3) werden.
Die Variante 1 besteht darin, Antikörper oder lösliche Formen von Gegenrezeptoren einzusetzen, die gegen Adhäsionsrezeptoren auf aktivierten T-Lymphozyten oder gegen Adhäsionsrezeptoren auf Endothelzellen gerichtet sind, diese Strukturen blockieren und damit die Adhäsion der aktivierten T-Lymphozyten am Endothel als notwendigen Schritt für die Passage der Blut-Hirn-Schranke Verhindern. Spezielle Ausführungsformen dieser Variante sind monoklonale Antikörper gegen die Adhäsionsrezeptoren LFA-1 oder VLA-4 sowie gegen ihre Gegenrezeptoren ICAM-1, ICAM-2 und VCAM-1 oder lösliche Formen dieser Rezeptoren oder ihrer Gegenrezeptoren. Die bevorzugte Anwendung dieser Wirkstoffe erfolgt in isotoner wäßriger Lösung als intravenöse Gabe. Für die Antikörper werden humane oder humanisierte Antikörper bevorzugt.
Die Variante 2 besteht darin, aktivierte T-Lymphozyten durch Bindung zu entfernen. Dazu sind Antikörper sowie Gegenrezeptoren für Aktivierungsmarker oder Adhäsionsrezeptoren auf aktivierten T-Lymphozyten geeignet. Spezielle Ausführungsformen sind monoklonale Antikörper gegen den IL-2-Rezeptor (IL-2R), gegen den invarianten Teil des Histokompatibilitätsmarkers HLA-DR oder gegen die Adhäsionsrezeptoren LFA-1 oder VLA-4. Geeignet sind auch das IL-2-Molekül als Substrat des IL-2-Rezeptors sowie die Gegenrezeptoren ICAM-1, ICAM-2 und VCAM-1. Spezielle Anwendungsformen bestehen darin, die Antikörper oder Gegenrezeptoren auf festen Strukturen zu immobilisieren oder sie als Vermittler für die Bindung zu festen Strukturen (s. Anwendungsbeispiel) zu benutzen und die gebundenen aktivierten T-Lymphozyten dann nach dem Prinzip einer In-Vitro-Blutwäsche zu entfernen.
Zur Realisierung der Variante 3 sind Antikörper geeignet, die gegen Aktivierungsmarker oder Adhäsionsrezeptoren auf aktivierten T-Lymphozyten gerichtet sind und mittels Komplementaktivierung die aktivierten T-Lymphozyten abtöten. Spezielle Ausführungsformen sind monoklonale Antikörper, die gegen den invarianten Teil des Aktivierungsmarkers HLA-DR, gegen den IL-2-Rezeptor oder gegen die Adhäsionsrezeptoren LFA-1 oder VLA-4 auf aktivierten T-Lymphozyten gerichtet sind. Die bevorzugte Anwendung dieser Antikörper erfolgt in isotoner wäßriger Lösung als intravenöse Gabe. Bevorzugt wird auch die Anwendung humaner oder humanisierter monoklonaler Antikörper.
Die Erfindung läßt sich natürlich auch mit bindenden Untereinheiten der eingesetzten Stoffe realisieren.
Mit der Anwendung dieses Verfahrens steht eine neue Methode zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zur Verfügung. Das Mittel hat gegenüber bekannten Mitteln den Vorteil, daß es gegen die Ursache der Krankheit wirkt und damit eine Progression der Erkrankung verhindert. Es unterliegt insofern einer Einschränkung, als es natürliche Immunreaktionen behindert und daher nicht kontinuierlich und nicht in Phasen akuter natürlicher Immunreaktionen angewandt werden sollte.
Die Erfindung soll nachfolgend an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert werden.
Beispiel Allgemeine Methodik
Die Wirkung des Verfahrens wird in einer Kultur von mononuklearen Zellen des peripheren Bluts geprüft, die im Falle Von Alzheimer-Patienten mit einer anomalen Produktion apoptotischer Zellen eine wesentliche auslösende Ursache der Alzheimer-Krankheit widerspiegelt.
Spezielle Ausführung
Venöses Blut von Alzheimer-Patienten wird in bekannter Weise dazu benutzt, um eine Kultur mononuklearer Zellen zu etablieren und deren Gehalt an apoptotischen Zellen mit Hilfe der Durchflußzytometrie zu bestimmen (Literatur: Hartwig, M. et al.: Accelerated apoptosis of cultured lymphocytes in Alzheimer′s disease. Alzheimer′s Res. 1 (1995) 137-140). Aktivierte T-Lymphozyten werden vor der Kultivierung abgetrennt, indem zunächst der von ihnen exprimierte IL-2-Rezeptor (IL-2R) mit monoklonalen IL-2R-Antikörpern (Maus IgG1; Boehringer Mannheim) besetzt wird und anschließend die so markierten Zellen mittels Dynabeads (M-450 Ratte anti-Maus IgG1; Dynal, Oslo) biomagnetisch separiert werden.
Die nach 72h Kultur erhaltenen DNA-Histogramme (Abb. 1) für die mononuklearen Zellen zeigen für die gesunde Kontrolle (a) den typischen G₀-Peak für ruhende Zellen (bei der willkürlich gewählten Maßzahl 100) und links davon die sogenannte A₀-Region, die den Anteil apoptotischer Zellen anhand ihres partiellen DNA-Verlustes charakterisiert. Während für die Kontrolle der Anteil apoptotischer Zellen gering ist, sind im Falle des Alz­ heimer-Patienten (b) fast alle Zellen nach 72h Kultur apoptotisch. Die Vorherige biomagnetische Separation aktivierter T-Lymphozyten hemmt dagegen den apoptotischen Prozeß (c) und damit eine wesentliche auslösende Ursache der Alzheimer-Krankheit.
Abb. 1
DNA-Histogramme für mononukleare Zellen des peripheren Bluts nach 72h Kultur
  • a) Gesunde Kontrollperson
  • b) Alzheimer-Patient, Stadium III
  • c) Patient wie unter b), jedoch nach biomagnetischer Separation aktivierter T-Lymphozyten.

Claims (8)

1. Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Stoff enthält, der selektiv an Aktivierungsmarker oder Adhäsionsrezeptoren auf aktivierten T-Lymphozyten oder an Adhäsionsrezeptoren auf Endothelzellen bindet.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Antikörper gegen Aktivierungsmarker oder Adhäsionsrezeptoren auf aktivierten T-Lymphozyten enthält.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Antikörper gegen Adhäsionsrezeptoren auf Endothelzellen enthält.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Gegenrezeptoren zu Aktivierungsmarkern oder Adhäsionsrezeptoren auf aktivierten T-Lyiphozyten enthält.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Gegenrezeptoren zu Adhäsionsrezeptoren auf Endothelzellen enthält.
6. Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Antikörper enthält, die eine zytotoxische Reaktion Verursachen.
7. Mittel nach Anspruch 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß es immobilisierte Antikörper oder Gegenrezeptoren enthält.
8. Mittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es mehrere Antikörper bzw. Gegenrezeptoren enthält.
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