DE19640328C2 - Verfahren zum Nachweis der Malignität okkulter Tumorzellen in Körperflüssigkeiten - Google Patents
Verfahren zum Nachweis der Malignität okkulter Tumorzellen in KörperflüssigkeitenInfo
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Abstract
Erfindungsgemäß wird Turmorzell-verdächtiges Probenmaterial auf hochgradig immundefiziente Kleinsäuger übertragen. Nach einer Beobachtungszeit von ca. 4 Wochen werden makroskopische, mikroskopische und immunzytologische Blutzell- und Organuntersuchungen auf die Anwesenheit von Tumorzellen durchgeführt, so daß nach einer relativ kurzen Zeit Ergebnisse zur Verfügung stehen, die dem Onkologen eine rechtzeitige und individuelle Therapieplanung ermöglichen.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Nachweis okkulter
Tumorzellen in Körperflüssigkeiten.
Eine Vielzahl von malignen Tumoren (die Angaben schwanken je
nach Lokalisation zwischen 20 und 80%) sind bereits zum
Zeitpunkt der Diagnose disseminiert und bilden nach
unterschiedlich langen Zeiten Zweitgeschwülste in Form von
lokalen Rezidiven oder Metastasen aus. Der Nachweis
vereinzelter okkulter oder Micrometastasen zum Zeitpunkt der
Primärbehandlung eines soliden Tumors stellt ein wichtiges
Instrument zum Ableiten der Krankheitsprognose sowie
weiterführender Therapiemaßnahmen dar. Für diesen Zweck werden
neben histologischen Untersuchungen immuncytochemische
Verfahren mit entsprechenden Antikörpern gegen
Oberflächenmarker von Zellen eingesetzt. So versuchte man, in
Knochenmark, Abdominallavage, Lymphflüssigkeit oder peripherem
Blut sogenannte Micrometastasen auf Grund der Expression
epithelialer Marker nachzuweisen und ihre prognostische
Signifikanz zu bewerten. (Übersichten: Jauch KW et al.
Onkologie 18: 525-532 (1995)).
Die Aussagemöglichkeiten dieser Verfahren sind eingeschränkt,
da
- - methodische Schwierigkeiten, wie Blutkontamination der Untersuchungsprobe, zur Verfügung stehende Proben- oder Zellzahl sowie die immunhistochemischen Farbreaktionen eine zuverlässige Bewertung erschweren (Pantel K et al. J Hematother 3: 165-173 (1994))
- - epithelialer Markernachweis im Knochenmark keine eindeutige Zuordnung zu Tumorzellen erlaubt, da auch Plasma- und Mastzellen ohne malignes Potential diese Marker exprimieren können (Traweek ST et al. Am J Pathol 142: 1111-1118 (1993)).
- - der Markernachweis keine Aussage zur Vitalität und Proliferationsfähigkeit der Zellen zuläßt (Kainz C et al. Anticaner Res 13: 73-74 (1993))
- - mittels eines Markernachweises auf Tumorzellen keine eindeutige Einschätzung ihres Metastasierungspotentials möglich ist (Osborne MP et al. Oncology-Huntingt. 8: 25-31; discussion 35-36, 39-42 (1994)).
Daher werden zur Verbesserung der Methodik sowie der
ableitbaren Schlußfolgerungen
- - die Einbeziehung weiterer Marker z. B. P53, Ki67, c-erbB-2 (Passlick B et al. J Thorac Cardiovasc Surg 109: 1205-1211 (1995), Pantel K et al. J Natl Cancer Inst 85: 1419-1424 (1993)),
- - die Erhöhung der Sensivität der Methode (Polymerase -kettenreaktion, PCR, statt Immuncytochemie) (Neumaier M et al, Gene 159: 43-47 (1995)),
- - die Immortalisation der Zellen z. B. mit SV40 und Einschätzung ihres Proliferationspotentials in vitro (Pantel K et al. J Natl Cancer Inst 87 : 1162-1168 (1995))
vorgeschlagen.
In US 5,491,284 ist ein Nude Maus Modell zum Nachweis von
menschlichen neoplastischen Erkrankungen beschrieben, wobei
Tumor-verdächtiges Probenmaterial auf immundefiziente Nude-
Mäuse übertragen wird. Das heißt menschliches neoplastisches
Gewebe wird auf ein Organ der Nude Maus transplantiert, welches
dem menschlichen Organ entspricht. Eine Organzuordnung ist
zwingende Voraussetzung.
Aus einer Studie von Byers HR et al. (Melanoma Research (1993)
3 (4) 247-53) ist bekannt, die Malignität von humanen
Melanomzellen, die auf immundefiziente Mäuse übertragen werden,
zu bestimmen.
Keine dieser beschriebenen Methoden führte jedoch bisher dazu,
aus den Ergebnissen eine unmittelbare und individuelle
Therapieempfehlung ableiten zu können.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, ein
Verfahren zum Nachweis okkulter Tumorzellen und ihrer Malignität in
Körperflüssigkeiten und Geweben zu entwickeln, das eine
eindeutige Zuordnung gestattet, innerhalb kurzer Zeit zur
Verfügung steht und damit unmittelbare und individuelle
Therapieempfehlungen für Tumorpatienten möglich macht.
Erfindungsgemäß wird die Vitalität und das Metastasierungs
potential von Tumorzellen in Körperflüssigkeiten und Geweben
durch Verwendung eines in-vivo Tiermodells nachgewiesen.
Gemäß der Erfindung wird Tumorzell-verdächtiges
Probenmaterial, vorzugsweise mit einer relativ hohen Zellzahl,
auf hochgradig immundefiziente Kleinsäuger übertragen.
Erfindungsgemäß werden hochgradig immundefiziente Kleinsäuger
eingesetzt, die keine T- und B-Lymphocyten, keine NK-Zellen
und funktionierenden Makrophagen besitzen, so z. B. NOD/SCID
Mäuse.
Gegebenenfalls werden den Kleinsäugern zusätzlich. Zytokine
und/oder Wachstumsfaktoren (z. B. epidermaler und Fibro
blastenwachstumsfaktor) appliziert, um einen Tumorzellangang
bzw. die -proliferation zu beschleunigen.
Nach einer Inkubation von maximal 4 Wochen werden die
Kleinsäuger makroskopisch, mikroskopisch und immunzytologisch
durch Blutzell- und Organuntersuchungen auf okkulte
Tumorzellen untersucht.
Bei dem eingesetzten Lebendmaterial handelt es sich bevorzugt
um Knochenmark, Flüssigkeit der Peritonealhöhle,
Lymphflüssigkeit und/oder peripheres Blut. Aber auch anderes
Gewebe, so z. B. Metastasen-verdächtige Organproben, kann
gemäß der Erfindung als Probenmaterial verwendet werden.
Die Chance, eine Krebszelle unter 1 Million normaler
(Blutzellen) im Knochenmark zu finden, hängt von der Größe der
zu Verfügung stehenden Zellproben ab und kann statistisch
durch eine binominale Poisson-Verteilung beschrieben werden.
Es ist daher anzustreben, Patientenmaterial mit einer relativ
hohen Zellzahl zu bekommen, wodurch Knochenmark und/oder
Flüssigkeit nach Lavage der Peritonealhöhle besonders
bevorzugt sind.
Derartiges Material wird in Forschungskliniken routinemäßig
von Patienten mit soliden Tumoren bei chirurgischer Behandlung
entnommen.
Nach entsprechender Anreicherung wird ein Teil der aus
Patientenmaterial gewonnenen Zellen im in vitro-Nachweis von
Tumorzellcharakteristika mittels Durchflußzytometrie und/oder
PCR auf Tumor-spezifische bzw. Metastasierungsmarker geprüft.
Als derartige Marker kommen in Frage:
- - Epitheliale Zelloberflächenantigene, z. B. Cytokeratine;
- - Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren, z. B. C-erbB-2, epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Östrogenrezeptor;
- - genetische Marker, z. B. BRCA-1, p53;
- - Metastasierungsmarker, z. B. CD44-Isoformen;
- - Zellmatrixproteine, z. B. Integrine;
- - embryonale Marker, z. B. Carcinoembryonales Antigen (CEA).
Das Probenmaterial wird den Kleinsäugern vorzugsweise als
Injektion (z. B. intravenös, intraperitoneal oder subcutan)
verabreicht.
Der Nachweis der Tumorzellen erfolgt mittels RT-PCT, durch
FACS-Analyse und/oder immunocytochemisch unter Verwendung
eines oder mehrerer tumorspezifischer bzw. Metastasierungs
marker, wobei als Marker die bereits erwähnten Zellober
flächenantigene, Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren,
genetische Marker, Zellmatrixproteine und/oder embryonale
Marker eingesetzt werden.
Diese Untersuchungen können jeweils mit einzelnen Markern, wie
z. B. mit c-erbB-2 zum Nachweis von Mamma-Ca bzw. mit CEA zum
Nachweis von Colon-Ca, aber auch durch Kombination
unterschiedlicher Marker durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den großen Vorteil, daß
bereits nach einer relativ kurzen Zeit (ca. 5 Wochen) ein
Ergebnis zur Tumorigenität nachgewiesener Zellen vorliegt, was
eine individuelle Behandlungsstrategie für den Tumorpatienten
ermöglicht.
Die Erfindung wird anschließend durch ein Ausführungsbeispiel
näher erläutert.
Das Probenmaterial mit den darin enthaltenen Tumorzellen wird
auf hochgradig immundefiziente Mäuse (NOD/SCID) übertragen.
Die erst seit kurzem bekannten NOD/SCID Mäuse besitzen keine
T- und B-Lymphozyten, keine NK-Zellen und funktionierenden
Makrophagen (Shultz LD et al. J. Immunol 154: 180-191 (1995)).
Die Tumorzellinjektion erfolgt, je nach Ausgangsmaterial, z. B.
intravenös (i. v.), intraperitoneal (i. p.) oder subcutan
(s. c.). Durch zusätzliche Gabe von Zytokinen und/oder
Wachstumsfaktoren (z. B. epidermaler und Fibroblastenwachs
tumsfaktor) werden Tumorzellangang bzw. -proliferation be
schleunigt.
Im wöchentlichen Abstand wird den Tieren Blut oder
Lymphflüssigkeit entnommen und darin nach Tumorzellen gesucht.
Dies erfolgt zum einen mittels RT-PCR durch Prüfung auf
sogenannte humanspezifische Chromosomenmarker (Warburton PE et
al, Genomics 11: 324-333 (1991)) oder mit geeigneten humanen
Antikörpern gegen tumorspezifische Oberflächenmarker in der
FACS-Analyse und/oder immunzytochemisch. Hierfür werden ein
oder mehrere der oben zitierten Marker verwendet.
Etwa vier Wochen nach Zellinjektion werden die NOD/SCID-Mäuse
schmerzfrei getötet und makroskopisch auf okkulte Metastasen
untersucht. In verdächtigen Geweben wird der Tumorzellnachweis
ebenfalls mittels RT-PCR bzw. FACS geführt.
Das Endergebnis, basierend auf Blutzell- und Organ
untersuchung, wird den Kliniken ca. 5 Wochen nach
Versuchsbeginn übergeben, die damit rechtzeitig eine
Therapieplanung vornehmen können.
Claims (8)
1. Verfahren zum Nachweis okkulter Tumorzellen und ihrer
Malignität in Körperflüssigkeiten und Geweben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Tumorzell-verdächtiges Probenmaterial auf hochgradig immunde
fiziente Kleinsäuger, die keine T- und B-Lymphozyten, keine
NK-Zellen und funktionierenden Makrophagen besitzen, überträgt
und nach einer Beobachtungszeit makroskopische, mikroskopische
und immunzytologische Blutzell- und Organuntersuchungen auf
die Anwesenheit von Tumorzellen durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß als Probenmaterial Knochenmark, Flüssigkeit der
Peritonealhöhle, Lymphflüssigkeit und/oder peripheres Blut
oder Gewebe eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß NOD/SCID Mäuse eingesetzt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß man den Kleinsäugern zusätzlich Zytokine und/oder
Wachstumsfaktoren appliziert.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet,
daß der Tumorzellnachweis mittels RT-PCR, durch FACS-Analyse
und/oder immunozytochemisch unter Verwendung eines oder
mehrerer tumorspezifischer bzw. Metastasierungsmarker erfolgt.
6. Verfahren nach Anspruch 5,
dadurch gekennzeichnet,
daß man als Marker epitheliale Zelloberflächenantigene,
Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren, genetische Marker,
Zellmatrixproteine und/oder embryonale Marker einsetzt.
7. Verwendung von hochgradig immundefizienten Kleinsäugern,
die keine T- und B-Lymphozyten, keine NK-Zellen und
funktionierenden Makrophagen besitzen, zum in vivo-Nachweis
okkulter Tumorzellen und deren Tumorigenität.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
NOD/SCID Mäuse eingesetzt werden.
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Datenbank MEDLINE bei STN: AN 94034286, Byers H.R. et.al., Melanoma Research 3, (1993)247-253 * |
Also Published As
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|---|---|
| DE19640328A1 (de) | 1998-03-12 |
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