DE19604380A1 - Tumorimpfstoff für die Immuntherapie von malignen Tumoren - Google Patents
Tumorimpfstoff für die Immuntherapie von malignen TumorenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung eines Impfstoffes
aus biochemisch isolierten oder gentechnisch
hergestellten tumorassoziierten Antigenen oder
synthetisch hergestellten antigenen Teilstrukturen für
die Immuntherapie von malignen Tumoren. Anwendungsgebiete
der Erfindung sind die Medizin und die pharmazeutische
Industrie.
Die grundlegende Therapie solider maligner Tumoren ist
die chirurgische oder strahlentherapeutische Entfernung
des Primärtumors. Bei systemischen Formen der
Krebserkrankung oder chirurgisch nicht erreichbaren
Tumormetastasen führt man eine Chemotherapie durch oder
versucht eine biologische Therapie. Theoretisch gesehen
ist die Erzeugung einer gegen Krebszellen gerichteten
Immunantwort, die zur Zerstörung der Krebszellen führt,
das gesunde Gewebe aber nicht behelligt, die optimale
Methode, um Tumormetastasen zu bekämpfen. Daß es
prinzipiell möglich ist, eine gegen Krebszellen
gerichtete Immunantwort zu erzeugen, wird durch
Ergebnisse von Impfversuchen mit tierexperimentellen
Tumoren sowie auch mit einigen Tumoren des Menschen
belegt.
Es sind jedoch noch Hemmnisse zu überwinden, ehe diese
Form der aktiven spezifischen Immunisierung zur Therapie
von Krebserkrankungen eine breitere klinische Anwendung
finden kann. Eines der größten Hemmnisse ist die geringe
Immunogenität spontan entstandener Tumoren. Unstrittig
ist, daß die meisten Tumoren, auch diejenigen des
Menschen, tumorassoziierte Antigene besitzen, durch die
sie sich vom gesunden Gewebe unterscheiden. Da Tumoren
jedoch körpereigenes Gewebe darstellen, registriert das
Immunsystem lediglich die Existenz tumorassoziierter
Antigene auf den malignen Zellen, ist aber von sich aus
nicht in der Lage, eine wirksame Abwehrreaktion gegen die
nativen Tumorzellen zustandezubringen.
Um eine wirksame immunologische Abwehrreaktion gegen
maligne Tumoren hervorzurufen, ist es unerläßlich, die
Immunogenität derjenigen Tumorzellen oder
tumorassoziierten Antigene mit denen man eine Impfung
vornehmen will, künstlich zu verstärken. Bei
Tumorzellimpfstoffen kann dieses dadurch geschehen, daß
man die Tumorzellen chemisch, enzymatisch oder durch
Hinzufügen apathogener Viren bzw. abgeschwächter
Tuberkelbakterien (BCG) äußerlich modifiziert oder
gentechnisch durch Übertragung z. B. eines Zytokingens
verändert (Specific Immunotherapy of Cancer with
Vaccines, eds. Bystryn et al., Ann NY Acad Sci 690
(1993); Pardoll, Curr Opin Immunol 4, 619-623 (1992)).
Subzelluläre, lösliche tumorassoziierte Antigene, z .B.
Proteine oder Peptide mit entsprechenden immundominanten
Epitopen aus Melanomzellen (van der Bruggen et al.,
Science 254, 1643-1647 (1991), Adenokarzinomen (Taylor-
Papadimitriou et al., Ann NY Acad Sci 690, 69-79 (1993))
oder anderen Tumoren (Slingluff et al., Curr Opin Immunol
6, 733-740 (1994)) müssen an ein immunogenes
Trägermolekül gebunden werden, um ihre schwache
Immunogenität zu verstärken bzw. sie überhaupt immunogen
zu machen. Peptide ohne Trägermolekül wirken in der Regel
lediglich als Hapten, d. h. sie reagieren zwar mit einem
entsprechenden peptidspezifischen Antikörper, können aber
selbst keine Immunantwort hervorrufen. Als Trägermolekül
werden bestimmte Serumproteine oder bakterielle Toxoide
verwendet. Vor der Impfung wird dem Konjugat aus Peptid
und Trägermolekül üblicherweise ein Adjuvans zugefügt,
wodurch die Immunantwort nochmals verstärkt wird.
Prinzipiell wird die Immunantwort erkennbar an Hand der
Bildung antigenspezifischer Antikörper und/oder
T-Lymphozyten. Wie Ergebnisse von tierexperimentellen
Untersuchungen und in-vitro-Tests mit humanen Tumorzellen
zeigen, kommt es bei der Erzeugung einer therapeutisch
wirksamen Immunantwort gegen Krebszellen in erster Linie
auf eine durch T-Lymphozyten vermittelte Immunität an und
weniger auf die Bildung von Antikörpern (Hellström and
Hellström, Ann NY Acad Sci 690, 24-33 (1993)). Allerdings
existieren bisher keine klaren Vorstellungen darüber, wie
man bei einer Impfung von Tumorpatienten mit
tumorassoziierten Antigenen oder kurzkettigen Peptiden
verfahren muß, um vor allem die Bildung
tumorantigenspezifischer T-Lymphozyten hervorzurufen
(Time of Truth for Cancer Vaccines, J Natl Cancer Inst
86, 330-331 (1994)).
Das Ziel der vorliegenden Erfindung war es deshalb, einen
Tumorimpfstoff bereitzustellen, der es gestattet,
tumorassoziierte Antigene oder antigene Teilstrukturen
für eine wirksame Abwehrreaktion gegen native Tumorzellen
einzusetzen. Die Aufgabe der Erfindung bestand dabei
darin, die Immunogenität der als Impfstoff verwendeten
tumorassoziierten Antigene oder antigenen Teilstrukturen
durch biochemische Modifizierung wirksam zu verstärken
und dabei insbesondere die durch T-Lymphozyten
vermittelte Immunität zu stimulieren.
Überraschend konnte diese Aufgabe durch chemische Bindung
von tumorassoziierten Antigenen oder antigenen
Teilstrukturen an ein exogenes Hitzeschockprotein gelöst
werden.
Der erfindungsgemäße Tumorimpfstoff enthält
tumorassoziierte Antigene oder antigene Teilstrukturen,
die chemisch an ein exogenes Hitzeschockprotein gebunden
sind.
Bevorzugt wird ein mikrobielles Hitzeschockprotein
verwendet. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von
Hitzeschockproteinen aus Mycobakterien, Escherichia coli
und aus Chlamydia trachomatis, insbesondere sind es die
Hitzeschockproteine HSP65 und HSP70 aus Mycobakterien,
HSP70 aus Escherichia coli (DnaK) sowie HSP60 und HSP70
aus Chlamydia trachomatis.
Gemäß der Erfindung werden biochemisch isolierte oder
gentechnisch hergestellte tumorassoziierte Antigene und
synthetisch hergestellte antigene Teilstrukturen
verwendet. Ein tumorassoziiertes Antigen ist
beispielsweise das Carcinoembryonale Antigen.
Als synthetisch hergestellte antigene Teilstrukturen
werden gemäß der Erfindung synthetisch hergestellte
Mucinpeptide, insbesondere Monomere und Oligomere der
Mucinpeptide MUC1 und MUC2 eingesetzt.
Der Tumorimpfstoff wird nach an sich üblichen Methoden
unter sterilen Kautelen hergestellt, in dem das
Hitzeschockprotein chemisch an die tumorassoziierten
Antigene oder antigenen Teilstrukturen gebunden wird.
Mit dem erfindungsgemäßen Tumorimpfstoff wird eine
neuartige Strategie verfolgt. Durch die chemische Bindung
an ein exogenes Hitzeschockprotein wird überraschend die
Immunogenität der tumorassoziierten Antigene oder
antigenen Teilstrukturen wirksam verstärkt, d. h. es wird
dadurch erstmalig möglich, tumorassoziierte Antigene oder
antigene Teilstrukturen gezielt einzusetzen und dadurch
die durch T-Lymphozyten vermittelte Immunität zu
stimulieren.
Die erfindungsgemäßen Tumorimpfstoffe werden für die
Behandlung von Patienten mit Karzinom, Sarkom oder
malignem Melanom verwendet und vorzugsweise postoperativ
verabfolgt.
Claims (13)
1. Tumorimpfstoff für die Immuntherapie von Tumoren
enthaltend tumorassoziierte Antigene oder antigene
Teilstrukturen, die an ein exogenes Hitzeschockprotein
gebunden sind.
2. Tumorimpfstoff nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die tumorassoziierten Antigene oder
antigenen Teilstrukturen biochemisch isoliert,
gentechnisch oder synthetisch hergestellt wurden.
3. Tumorimpfstoff nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch
gekennzeichnet, daß als tumorassoziierte Antigene oder
antigene Teilstrukturen synthetisch hergestellte Mucin
peptide verwendet werden.
4. Tumorimpfstoff nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß synthetisch hergestellte Monomere
oder Oligomere der Mucinpeptide MUC1 und MUC2 verwendet
werden.
5. Tumorimpfstoff nach einem der Ansprüche 1 und 2,
dadurch gekennzeichnet, daß als tumorassoziiertes Antigen
oder antigene Teilstrukturen Carcinoembryonales Antigen
oder antigene Teilstrukturen des Carcinoembryonalen
Antigens verwendet werden.
6. Tumorimpfstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß das exogene
Hitzeschockprotein ein mikrobielles Hitzeschockprotein
ist.
7. Tumorimpfstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß das Hitzeschockprotein das
Protein HSP65 aus Mycobakterien ist.
8. Tumorimpfstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß das Hitzeschockprotein das
Protein HSP70 aus Mycobakterien ist.
9. Tumorimpfstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß das Hitzeschockprotein das
Protein HSP70 aus Escherichia coli (DnaK) ist.
10. Tumorimpfstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß das Hitzeschockprotein das
Protein HSP60 aus Chlamydia trachomatis ist.
11. Tumorimpfstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß das Hitzeschockprotein das
Protein HSP70 aus Chlamydia trachomatis ist.
12. Verwendung des Tumorimpfstoffes nach einem der
Ansprüche 1 bis 11 zur Behandlung von Patienten mit
Karzinom, Sarkom oder malignem Melanom.
13. Verfahren zur Herstellung eines Tumorimpfstoffs für
die Immuntherapie nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, daß das Hitzschockprotein chemisch an die
tumorassoziierten Antigene oder antigenen Teilstrukturen
gebunden wird.
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