DE19522694A1

DE19522694A1 - Teerhaltige Zusammensetzung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitung

Info

Publication number: DE19522694A1
Application number: DE19522694A
Authority: DE
Inventors: Vinas Jose Maria De Moragas; Pedro Gonzalez Ensenat; Guenther Maierhofer
Original assignee: Dianorm G Maierhofer GmbH
Current assignee: Dianorm G Maierhofer GmbH
Priority date: 1995-06-22
Filing date: 1995-06-22
Publication date: 1997-01-02
Also published as: EP0833607A1; WO1997000666A1; CA2225415A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue teerhaltige Zusam mensetzung, eine diese enthaltende kosmetische Zubereitung, de ren Verwendung, und die erfindungsgemäße Zusammensetzung ent haltende pharmazeutische Zubereitungen.

Teere sind Gemische mit unterschiedlichen chemischen Bestand teilen und bestehen in erster Linie aus Kohlenwasserstoffgemi schen mit einem hohen Anteil aromatischer Kohlenwasserstoffe mit antiproliferativen Eigenschaften. Ihre therapeutische Ver wendbarkeit, vor allem bei dermatologischen Indikationen, ist seit Jahrzehnten bekannt. Topisch appliziert wirken Teere ent zündungshemmend, juckreizstillend und schwach infektiös. Schon lange werden sie erfolgreich zur Therapie schuppender und chro nischer Hautkrankheiten, die mit mehr oder weniger starkem Juckreiz verbunden sind, z. B. Neurodermitis, Psoriasis, chroni schem Ekzem usw., eingesetzt. Am häufigsten werden Steinkohlen teerdestillate (Pix lithantracis) angewandt, entweder unver dünnt in Form von Teerumschlägen bzw. als Bestandteil von Sal ben und Pasten (z. B. Teer-Linola-Fett N®). Bei medizinischen Ölbädern (z. B. Balneum Hermal®) mit Teer im Rahmen einer Bal neotherapie werden bis zu 30% Steinkohlenteerdestillat einge setzt. Im Vergleich dazu ist die Teerkonzentration in Dermatika mit 2 Gew.-% erheblich geringer.

Obwohl die Wirksamkeit von Teerderivaten unbestritten ist, "verschwinden" sie doch langsam aus den Arzneibüchern der west lichen Industriestaaten. Der Grund dafür ist, daß im Tierver such einer cancerogene Wirkung durch Epoxide, die vermutlich durch Biotransformation gebildet werden, festgestellt wurde. Deshalb vermeiden Ärzte in der Regel eine Dauertherapie. Die im Tierversuch unter Verwendung hoher Teerkonzentrationen ermit telte Cancerogenität wurde am menschlichen Patienten jedoch noch nie beobachtet. Dennoch können die an Tierversuchen gewon nenen Ergebnisse nicht negiert werden - eine potentielle Gefahr bleibt bei Dauertherapie.

Diese potentielle Gefahr zu minimieren wäre nur möglich, wenn durch eine besondere Applikationsform die Konzentration des Wirkstoffgemisches und damit der Epoxidvorläufer gesenkt werden kann, ohne die therapeutische Wirkung zu beeinträchtigen. Auf gabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, einen Weg zu fin den, mit dem die absolute Dosis der applizierten Teerderivate gesenkt werden kann, ohne die positiven therapeutischen Wirkun gen zu vermindern.

Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Zusammensetzung, die die folgenden Bestandteile umfaßt:

a) mindestens ein Phospholipid,
b) mindestens eine Gallensäure und/oder mindestens ein Derivat davon,
c) mindestens ein Teerderivat,
d) Ethanol und
e) Wasser.

Mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können nanodisperse Systeme gebildet werden, die bei lokaler, topischer Applikation die Haut sehr viel besser penetrieren als konventionelle Trä gersysteme und sich viel schneller und homogener in der Cornea und Epidermis verteilen. Dadurch kann die Konzentration des Wirkstoffgemisches auf 0,1 bis 0,01% herkömmlicher teerhaltiger Präparate gesenkt werden. Die Teerkonzentration von Zubereitun gen, die mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen herge stellt worden sind, ist daher um den Faktor 20 bis 200 niedri ger als in derzeit zugelassenen Dermatika. Gleichzeitig treten bei Verwendung nanodisperser Trägersysteme, wie z. B. Nanoemul sionen oder Liposomen, generell weniger Nebenwirkungen von Arz neistoffen auf.

Das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltene Phos pholipid ist vorzugsweise ein Phosphatidylcholin pharmazeuti scher Qualität, wobei die aliphatischen Reste des Phospholipids vorzugsweise 12 bis 22 C-Atome mit bis zu 4 cis-Doppelbindungen umfassen. Unverzweigte aliphatische Reste sind bevorzugt. Be sonders bevorzugt ist ein Phospholipid, bei dem die aliphati schen Reste 16 bis 20 C-Atome und maximal 3 cis-Doppelbindungen aufweisen, wie in natürlichen pflanzlichen Lecithinen, z. B. So jabohnenlecithin. Die aliphatischen Reste R₁ und R₂ können eine gleiche oder ungleiche Anzahl von C-Atomen aufweisen. Erfin dungsgemäß kann das Phospholipid natürlichen, semi- oder voll synthetischen Ursprungs sein.

Die Gallensäure und/oder ihre Derivate können ebenfalls natür lichen, semi- oder vollsynthetischen Ursprungs sein. Bevorzugte Derivate sind Gallensäuresalze, insbesondere Natriumsalze. In bevorzugten Ausführungsformen umfaßt die erfindungsgemäße Zu sammensetzung ein oder mehrere Natriumsalze aus der Natriumcho lat, Natriumdesoxycholat, Natriumglycocholat, Natriumtaurocho lat, Natriumtaurodesoxycholat, Natriumtauroursocholat und Na triumchenoxycholat umfassenden Gruppe und/oder ein oder mehrere der entsprechenden Gallensäuren.

Erfindungsgemäß ist das Teerderivat bevorzugt ein Steinkohlen teerderivat. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Steinkohlenteerdestillat in der Zusammensetzung verwendet.

Als Ethanol wird vorzugsweise 96%iges Ethanol nach DAB10 ver wendet. Ethanol vermittelt dem mit der erfindungsgemäßen Zusam mensetzung gebildeten feindispersen System eine Langzeitstabi lität und scheint außerdem die Wirkung des therapeutisch akti ven Teerderivates zu verstärken.

Das verwendete Wasser sollte die für pharmazeutische oder kos metische Produkte geforderte Qualität haben.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird bevorzugt als ein Kon zentrat zur Verfügung gestellt, in dem das Phospholipid in ei ner Konzentration von 10 bis 200 mg/ml, bevorzugt 40 bis 100 mg/ml, enthalten ist und die Gallensäure und/oder ihr(e) Deri vat(e) in einem molaren Verhältnis von 2 bis 10 zu 1 (Lipid zu Cholat) enthalten ist (sind). Ethanol ist bevorzugt in einem Verhältnis von 1 : 1 (V/G, d. h. Volumen/Gehalt), bezogen auf das Phospholipid, enthalten.

Das erfindungsgemäße Konzentrat wird zur Anwendung in einem Verhältnis von 1:1 bis 1 : 200, bevorzugt 1 : 5 bis 1:125 und be sonders bevorzugt 1:20 bis 1:100 verdünnt. Als Verdünnungsmit tel dienen dabei Wasser- oder Salzlösungen, bevorzugt solche mit 0,1 bis 0,9 Gew.-% Kochsalz.

Die Zusammensetzung kommt vorzugsweise als feindisperses System auf der Basis von Lipidgemischen, Mizellen, Mischmizellen, Um kehrmizellen, uni-, oligo- oder multilamelaren Liposomen, Nanoemulsionen, Nanopartikeln oder Nanokolloiden zum Einsatz. Unter "feindispersen Systemen" werden hier Systeme mit Teilchen verstanden, deren Durchmesser ungefähr 4 bis 500 nm beträgt. Der mittlere Durchmesser der Teilchen ist vorzugsweise kleiner als 250 nm.

Erfindungsgemäß können der Zusammensetzung ein oder mehrere pharmazeutische und/oder kosmetische Hilfsstoffe zugesetzt wer den. So empfiehlt es sich z. B., wenn als Phospholipid ein oder mehrere ungesättigte Phosphatidylcholine verwendet werden, der Zusammensetzung Antioxidanzien zuzusetzen. In der Regel wird Tocopherol als Antioxidanz verwendet. Aus medizinischen Erwä gungen, beispielsweise dem Erzielen der Isotonie und aus Grün den der Osmolarität, können auch Salze, insbesondere Kochsalz oder Puffersubstanzen zugesetzt werden. Neben Antioxidanzien, Salzen und Puffersubstanzen können üblicherweise in Arzneimit teln und/oder Kosmetika enthaltene Hilfsstoffe wie Cotenside, z. B. Polysorbat oder freie Fettsäuren, sowie Andickungsmittel und auch Konservierungsstoffe enthalten sein.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung eignet sich insbesondere zur Herstellung einer kosmetischen Zubereitung. Dieser können weitere kosmetische Zusatzstoffe sowie Parfümierungsmittel bei gefügt werden.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dient die erfin dungsgemäße Zusammensetzung als Grundlage einer pharmazeuti schen Zubereitung. Typischerweise enthält eine solche pharma zeutische Zubereitung

a) Phospholipid in einer Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml, bevorzugt 1 bis 20 mg/ml,
b) Teerderivat in Konzentrationen von 0,01 bis 20 mg/ml, bevorzugt 0,01 bis 5 mg/ml,
c) Gallensäure und/oder Gallensäurederivat in Konzentra tion von 0,01 bis 9 mg/ml, bevorzugt 0,18 bis 3,6 mg/ml und
d) Ethanol in einem Verhältnis von vorzugsweise 1 : 1 (V/G), bezogen auf das Phospholipid, und
e) Wasser.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung eignet sich besonders zur Therapie schuppender und chronischer Hautkrank heiten. Beispiele solcher Erkrankungen sind Psoriasis, insbe sondere Psoriasis guttata, Psoriasisen plaques, Psoriasis in versa, Psoriasis erythrodermica, Psoriasis pustulosa, insbeson dere Psoriasis pustulosa palmaris et plantaris, Psoriasis am behaarten Kopf und Psoriasis an den Nägeln. Die erfindungsgemä ße pharmazeutische Zubereitung kann weiterhin zur Therapie der Neurodermitis, zur Therapie allergischer Kontaktekzeme und zur Therapie des seborrhoeischen Ekzems verwendet werden. Seine Wirksamkeit hat sich außerdem bei der Therapie des Lichen sim plex chronicus (Lichen vidal, Neurodermitis circumscripta), des Ekzema cornea und der Keratodermica klimakteria Hatchausen er wiesen.

Die erfindungsgemäße Zubereitung ist dünnflüssig und kann mit tels handelsüblicher Zerstäuber auf erkrankte Areale aufge sprüht werden. Dadurch ist die Anwendung sowohl auf der Haut als auch auf dem behaarten Kopf sehr einfach und bequem. Das Präparat kann sehr rasch und gleichmäßig auf die gesamte Ober fläche des erkrankten Areals aufgetragen werden. Es penetriert rasch in die Cornea. Ein mühsames Abwaschen wie bei den her kömmlichen teerhaltigen Salben, z. B. Linola-Fett N®, entfällt, da Überschüsse im Haar leicht mit Wasser ausgespült werden kön nen.

Das Präparat erzeugt weder Jucken noch Brennen und wird gut to leriert. Es ist geruchsarm und erzeugt weder auf der Haut noch auf der Kleidung Flecken. Es wurde bisher von allen Patienten gut angenommen.

Bei den bisher behandelten Patienten trat keinerlei Photosensi tivität auf, auch nicht nach Sonnenbestrahlung. Deshalb wird eine begleitende UVA-Bestrahlung in Erwägung gezogen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen feindispersen Systeme in Form von erfindungsgemäßen pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen kann aus den zuvor beschriebenen erfindungsgemä ßen Zusammensetzung durch Zuführen mechanischer Energie, bei spielsweise durch optimiertes Mischen in einem statischen Mi scher, Druckfiltration, Rühren, Homogenisieren oder Filtration erfolgen. Hierfür können handelsübliche Geräte verwendet wer den, wie beispielsweise statische Mischsysteme oder auch Homo genisatoren des Fabr. Gaulin oder ein Mikrofluidizer. Werden bei diesen Verfahren mehr als 10 mg/ml Öl, bezogen auf die Zu sammensetzung, zugesetzt, so führt das Verfahren zu Nanoemul sionen oder Nanokolloiden, und ohne Zusatz von Ölen bzw. einer Ölkonzentration von 3 mg/ml, bezogen auf die Zusammensetzung, führt das Verfahren zu Liposomen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Die Beispiele 1 bis 3 zeigen drei verschiedene Grundrezepturen für erfindungsgemäße Zubereitungen. In Beispiel 4 werden die Ergebnisse der Anwendung erfindungsgemäßer pharmazeutischer Zu bereitungen mitgeteilt.

Beispiel 1 Grundrezeptur 1 für Herstellung der erfindungsgemäßen Zuberei tung im Labormaßstab

10 g Lecithin und 2 g Teerdestillat werden in 10 ml 96%igem Et hanol gelöst. 0,6 g Kochsalz und 1,6 g Natriumcholat werden in 180 g Wasser gelöst. Beide Lösungen werden vereint und steril filtriert. Das resultierende feindisperse System wird durch Verdünnen mit Wasser auf die gewünschte Anwendungskonzentration gebracht.

In gleicher Weise können auch Ansätze im technischen Maßstab produziert werden.

Beispiel 2 Grundrezeptur 2 für Herstellung der erfindungsgemäßen Zuberei tung im Labormaßstab

Die beiden Lösungen aus Beispiel 1 werden vereint und mit einem Haushaltsmixer, z.G. SG-Stab, homogenisiert. Das resultierende feindisperse System wird durch Verdünnen mit Wasser auf die ge wünschte Anwendungskonzentration gebracht. Je nach Anforderung wird eine Sterilfiltration durchgeführt oder nicht.

Beispiel 3 Grundrezeptur 3 für Herstellung der erfindungsgemäßen Zuberei tung im technischen Maßstab

500 g Lecithin wie in Beispiel 1 werden in 500 ml 96%igem Etha nol zusammen mit 100 g Teerdestillat gelöst. 15 g Kochsalz und 80 g Natriumcholat werden in 4 kg Wasser gelöst. Beide Lösungen werden vereint und in einem handelsüblichen Rührwerk, z. B. Sta phan UMC 12, gerührt. Das resultierende feindisperse System wird durch Verdünnen mit Wasser auf die gewünschte Endkonzen tration gebracht. Falls erforderlich, wird eine Sterilfiltra tion angeschlossen.

Beispiel 4

Die nachfolgenden Ergebnisse wurden bei der Behandlung von Pa tienten mit einer Zubereitung gemäß Grundrezeptur 3 (s. Bei spiel 3), enthaltend 0,01 bis 0,05 mg/ml Steinkohlenteerdestil lat erzielt.

a) Patient JFB, 19 Jahre alt, mit generalisierter Psoriasis vulgaris: 18 Tage Behandlung mit dem Testpräparat kombi niert mit progressiver UVA zeigte signifikante Aufhellung der psoriatischen Flecken.
b) Patient JLL, 43 Jahre alt, mit Psoriasis inverterada an Ellbogen, Kniekehlen, Lendengegend, verbunden mit starkem Juckreiz: Signifikante Reduktion der Plaques, vollständiges Verschwinden des Pruritus, komplette Aufhellung nach 6 Wo chen Therapie.
c) Patient AMF, 32 Jahre alt, mit Psoriasis inversus am be haarten Kopf. Nach 3 Wochen Therapie vollständige Aufhel lung der Hautfalten, nach 6 Wochen praktisch vollständig abgeheilt.
d) Patientin ACD, 27 Jahre alt, mit seborrhoeischem Ekzem (Kopfhaut, Gesicht, Brust): Bei Anwendung des Testpräpara tes 1× täglich nachts in der ersten Woche, danach 2× wö chentlich, war das Ekzem nach 4 Monaten unter Kontrolle.
e) Bei der Behandlung (nur nachts) der Neurodermitis mit li chenifizierten Plaques verminderte sich der Pruritus, die Plaques wurden eingeebnet und verschwanden schließlich ganz; nach ca. 1 Monat Behandlung verschwanden sowohl loka lisierte als auch generalisierte Plaques.
f) Bei der Patientin CFM, 42 Jahre alt, mit lokalisierten Plaques in der lateralen Zervikalgegend und im äußeren Ge hörgang verschwand zuerst der Pruritus, dann die Lichenifi kation und schließlich das Erythem (Anwendung nur nachts). Schließlich waren die erkrankten Hautareale abgeheilt.
g) Bei Kranken mit atopischer Dermatitis, subchronisch oder chronisch lichenifiziert, lokalisiert auf dem Handrücken, bei Kindern und Jugendlichen antecuvital und retropoplietal und im Gesicht wird mit der Anwendung des Testpräparates eine Kontrolle der Dermatitis erzielt. Bei dem Patienten JJC, 12 Jahre alt, wurde ein Verschwinden des Pruritus und der Lichenfikation nach 3 Wochen erreicht.

Wie aus den Ergebnissen hervorgeht, zeigt die erfindungsgemäße Zubereitung eine gute bis sehr gute Wirkung bei der Behandlung der beschriebenen Krankheiten.

Claims

1. Teerhaltige Zusammensetzung, umfassend die folgenden Be standteile:

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid die folgende allgemeine Formel besitzt worin R₁ und R₂ jeweils einen aliphatischen Rest mit 12 bis 22 C-Atomen und mit bis zu 4 cis-Doppelbindungen darstel len, die vorzugsweise unverzweigt sind.

3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Teerderivat ein Steinkohlenteerderivat, besonders bevorzugt ein Steinkohlenteerdestillat ist.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gallensäure und/oder ihr Derivat aus der aus Cholsäure, Desoxycholsäure, Glykocholsäure, Taurochol säure, Taurodesoxycholsäure, Ursocholsäure und Chenoxycholsäure bzw. deren Salze, bevorzugt deren Natriumsalze umfassenden Gruppe ausgewählt ist (sind).

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie enthält:

a) Phospholipid in einer Konzentration von 10 bis 200 mg/ml, bevorzugt 40 bis 100 mg/ml
b) Teerderivat in Konzentrationen von 2 bis 40 mg/ml, be vorzugt 8 bis 20 mg/ml,
c) Gallensäure und/oder Gallensäurederivat in Konzentra tionen von 1 bis 40 mg/ml, bevorzugt 5 bis 20 mg/ml,
d) Ethanol in einem Verhältnis von vorzugsweise 1 : 1 (V/G), bezogen auf das Phospholipid, und
e) Wasser.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Verdünnen der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 im Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 200, bevorzugt 1 : 5 bis 1 : 125 und besonders bevorzugt 1 : 20 bis 1 : 100, erhältlich ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel Wasser oder eine Kochsalzlösung ist, be vorzugt 0,1-0,9%ige Kochsalzlösung.

8. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung als feindisper ses System auf der Basis von Lipidgemischen, Mizellen, Mischmi zellen, Umkehrmizellen, uni-, oligo- oder multilamelaren Lipo somen, Nanoemulsionen, Nanopartikeln oder Nanokolloiden mit ei nem mittleren Durchmesser von vorzugsweise weniger als 250 nm vorliegt.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder mehrere pharmazeutische und/oder kosmetische Hilfsstoffe enthält.

10. Kosmetische Zubereitung, enthaltend die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.

11. Verwendung der kosmetischen Zubereitung in der kosmetischen Behandlung.

12. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.

13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 13, enthaltend:

a) Phospholipid in einer Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml, bevorzugt 1 bis 20 mg/ml
b) Teerderivat in Konzentrationen von 0,01 bis 20 mg/ml, bevorzugt 0,01 bis 5 mg/ml,
c) Gallensäure und/oder Gallensäurederivat in Konzentra tionen von 0,01 bis 9 mg/ml, bevorzugt 0,18 bis 3,6 mg/ml,
d) Ethanol in einem Verhältnis von vorzugsweise 1 : 1 (V/G), bezogen auf das Phospholipid, und
e) Wasser.

14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12 oder 13 zur Therapie schuppender und chronischer Hautkrankheiten.

15. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12 oder 13 zur Verwendung bei der Balneo-Therapie.

16. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12 oder 13 zur Therapie der Psoriasis, insbesondere der Psoriasis guttata, Psoriasis en plaques, Psoriasis inversa, Psoriasis erythroder mica, Psoriasis pustulosa oder Psoriasis pustulosa palmaris et plantaris.

17. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12 oder 13 zur Therapie der Neurodermitis.

18. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12 oder 13 zur Therapie allergischer Kontaktekzeme.

19. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12 oder 13 zur Therapie der seborrhoeischen Ekzems.

20. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12 oder 13 zur Therapie des Lichen simplex chronicus (Lichen vidal, Neuroder mitis circumscripta), Ekzema cornea und Keratodermica klimakte ria Hatchausen.

21. Verfahren zur Herstellung eines feindispersen Systems, ent haltend die Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Schritte

a) Druckfiltration, bevorzugt Sterilfiltration, der Zusammen setzung und/oder
b) Mischen oder Rühren oder Homogenisieren der Zusammensetzung mit handelsüblichen Geräten.