DE19504805A1 - New benzoyl-guanidine cpds. with base-substd. phenyl- or naphthyl- gp. - Google Patents

New benzoyl-guanidine cpds. with base-substd. phenyl- or naphthyl- gp.

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DE19504805A1
DE19504805A1 DE1995104805 DE19504805A DE19504805A1 DE 19504805 A1 DE19504805 A1 DE 19504805A1 DE 1995104805 DE1995104805 DE 1995104805 DE 19504805 A DE19504805 A DE 19504805A DE 19504805 A1 DE19504805 A1 DE 19504805A1
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Abstract

Basic substd. benzoylguanidine derivs. of formula (I) and their salts are new. One of R1-R3 = Xf-CdH2d-B-A-R6 and the others of R1-R3 = H, F, Cl, Br, I, CN, 1-8C alkyl, 2-8C alkenyl, NR35R36 or Zh-CgH2g-R17; R6 = NR7R8, C(=NR9)NR7R8, NR10-C(=NR9)NR7R8 or basic heteroaromatic ring system with 1-9C; R7-R10 = H or 1-4C alkyl; or R7+R8 = C4H8 or CaH2a (opt. with one CH2 replaced by O, S(O)m or NR11; or R8+R9+R10 or R7+R10 = C2H4 or CcH2c (opt. with one CH2 replaced by O, S(O)m or NR11); A = CbH2b (opt. with one or two CH2 replaced by O, CO, CH(OR20), S(O)m, NR20, CONR20, NHCONR20, NR20SO2NHCO, S(=O)(=NR19)NR20 or SO2NR20, or one CH2 replaced by CHR99); R7+R99 form pyrrolidine or piperidine; B = opt. substd. phenylene or naphthylene gp. of formula (i) or (ii); R12, R13 = H, Me, F, Cl, Br, I, CF3 or S(O)mR14; R14, R19 = H or 1-4C alkyl; X = O, CO, CH(OR21), SOm or NR21; R35, R36 = H or 1-6C alkyl; or R35+R36 = (CH2)4-7, with one CH2 opt. replaced by S, NH, NMe or N-benzyl; Z = O, CO, SOm, NR18, CONR18, NHCONR18 or SO2NR18; R17 = H, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-3C perfluoroalkyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl (opt. substd. by 1-4 of F, Cl, Br, I, CN, 2-8C alkanoyl, 2-8C alkoxycarbonyl, CHO, COOH, CF3, Me and OMe) or 3-8C cycloalkyl or phenyl (both opt. substd. by 1-3 of F, Cl, CF3, Me, OH, OMe, NR37R38, SO2Me and SO2NH2); R11, R18, R20, R21, R37, R38 = H or Me; R4, R5 = H, 1-4C alkyl, F, Cl, OR32, NR33R34 or 1-4C perfluoroalkyl; R32-R34 = H or 1-3C alkyl; a = 5-7; c = 3-5; d = 0-5; g = 0-4; f, h = 0 or 1; m = 0-2.

Description

Die Erfindung betrifft Benzoylguanidine der Formel IThe invention relates to benzoylguanidines of the formula I.

worin bedeuten:
R(1) Wasserstoff, F, Cl, NH₂, CF₃, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, -OH, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
einer der Substituenten R(2) oder R(3)
R(5)-A-B-D-;
R(5) ein basischer protonierbarer Rest, d. h. eine Aminogruppe -NR(6)R(7), eine Amidinogruppe R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- oder eine Guanidinogruppein which mean:
R (1) is hydrogen, F, Cl, NH₂, CF₃, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms, -OH, alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms;
one of the substituents R (2) or R (3)
R (5) -ABD-;
R (5) is a basic protonatable radical, ie an amino group -NR (6) R (7), an amidino group R (6) R (7) NC [= NR (8)] or a guanidino group

R(6), R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(6) und R(7) eine Gruppe CαH₂α;
α 4, 5, 6 oder 7;
wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CaH₂α durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann, oder
R(7) und R(8) oder R(8) und R(9) oder R(6) und R(9) eine Gruppe CaH2a;
a 2, 3, 4 oder 5;
wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann;
m Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(5) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1-9 C- Atomen;R (6), R (7), R (8) and R (9) independently of one another denote hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms; or
R (6) and R (7) are a group C α H₂ α ;
α 4, 5, 6 or 7;
wherein in the case of α = 5, 6 or 7, a C atom of the group C a H₂ α may be replaced by a heteroatom group O, SO m or NR (10), or
R (7) and R (8) or R (8) and R (9) or R (6) and R (9) is a group C a H 2a ;
a 2, 3, 4 or 5;
in the case of a = 3, 4 or 5, a C atom of the group C a H 2a may be replaced by a heteroatom group O, SO m or NR (10);
m is zero, 1 or 2;
R (10) is hydrogen or methyl; or
R (5) is a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms;

  • A eine Gruppe CbH2b;
    b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
    wobei in der Gruppe CbH2b ein C-Atom durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, -NR(10)-CO-NH-SO₂- oder -NR(10)-SO₂- ersetzt sein kann;    A is a group C b H 2b ;
    b is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
    where in group C b H 2b is a C atom by one of the groupings -O-, -CO-, -CH [OR (10)] -, -SO m -, -NR (10) -, -NR (10 ) -CO-, -NR (10) -CO-NH-, -NR (10) -CO-NH-SO₂- or -NR (10) -SO₂- may be replaced;
  • B einen Phenylenrest, oder B is a phenylene radical, or
  • B einen Naphthylenrest R(11) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, J, CF₃ oder -SOm-R(13);
    R(13) Methyl oder NR(14)R(15);
    R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 2, 3 oder 4 C-Atomen;    B is a naphthylene radical R (11) and R (12) independently of one another are hydrogen, methyl, F, Cl, Br, J, CF₃ or -SO m -R (13);
    R (13) is methyl or NR (14) R (15);
    R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1 2, 3 or 4 C atoms;
  • D -CdH2d-Xf-;
    d Null, 1, 2, 3 oder 4;
    X -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm- oder -NR(10)-;
    f Null oder 1;    D is -C d H 2d -X f -;
    d is zero, 1, 2, 3 or 4;
    X is -O-, -CO-, -CH [OR (10)] -, -SO m - or -NR (10) -;
    f is zero or 1;

und der jeweils andere Substituent R(2) und R(3) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, J, -CN oder
R(16)-CgH2g-Zh-;
g Null, 1, 2, 3 oder 4;
h Null oder 1;
Z -O-, -CO-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, oder -NR(10)-SO₂-;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 5 oder 6 C-Atomen oder CkF2k+1-;
k 1, 2 oder 3, oder
R(16) 1-Pyrrolyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Reihe Halogen, CH₃-, -CF₃-, CN; oder
R(16) Phenyl, das unsubstituiert ist oder monosubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; oder mehrfach substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.and the other substituent R (2) and R (3) and R (4) are independently hydrogen, F, Cl, Br, J, -CN or
R (16) -C g H 2g -Z h -;
g is zero, 1, 2, 3 or 4;
h is zero or 1;
Z represents -O-, -CO-, -SO m -, -NR (10) -, -NR (10) -CO-, -NR (10) -CO-NH-, or -NR (10) -SO₂- ;
R (16) is hydrogen, cycloalkyl having 3, 5 or 6 C atoms or C k F 2k + 1 -;
k 1, 2 or 3, or
R (16) is 1-pyrrolyl which is unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of halogen, CH₃-, -CF₃-, CN; or
R (16) is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted with a substituent selected from the group consisting of CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; or polysubstituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-, and their pharmacologically acceptable salts.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
R(1) H oder Cl;
R(2) und R(4) gleich oder verschieden Wasserstoff, F, Cl oder R(16)-CgH2g-Zh-;
g Null, 1, 2, 3 oder 4;
h Null oder 1;
Z -O-, -CO-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, oder -NR(10)-SO₂-;
m Null, 1 oder 2;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, CkF2k+1-;
k 1, 2 oder 3;
oder, wenn g und h gleich Null sind,
R(16) 1-Pyrrolyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Halogen, CH₃-, -CF₃-, CN oder
R(16) Phenyl, das unsubstituiert ist oder monosubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-;
R(3), R(5)-A-B-D-;
R(5) -NR(6)R(7), R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- oder eine GuanidinogruppePreference is given to compounds of the formula I in which
R (1) is H or Cl;
R (2) and R (4) are identical or different and are hydrogen, F, Cl or R (16) -C g H 2g -Z h -;
g is zero, 1, 2, 3 or 4;
h is zero or 1;
Z represents -O-, -CO-, -SO m -, -NR (10) -, -NR (10) -CO-, -NR (10) -CO-NH-, or -NR (10) -SO₂- ;
m is zero, 1 or 2;
R (16) is hydrogen, cycloalkyl having 5 or 6 C atoms, C k F 2k + 1 -;
k is 1, 2 or 3;
or, if g and h are equal to zero,
R (16) is 1-pyrrolyl which is unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from halogen, CH₃-, -CF₃-, CN or
R (16) is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted with a substituent selected from the group consisting of CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-;
R (3), R (5) -ABD-;
R (5) -NR (6) R (7), R (6) R (7) NC [= NR (8)] - or a guanidino group

R(6), R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(6) und R(7) eine Gruppe CaH₂α;
α 4, 5, 6 oder 7;
wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CαH₂α durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann,
oder
R(7) und R(8) eine Gruppe CaH2a;
a 2, 3, 4 oder 5;
wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann;
m Null oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(5) Imidazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl oder Isochinolyl;R (6), R (7), R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms; or
R (6) and R (7) are a group C a H₂ α ;
α 4, 5, 6 or 7;
in the case of α = 5, 6 or 7, a C atom of the group C α H₂ α may be replaced by a heteroatom group O, SO m or NR (10),
or
R (7) and R (8) are a group C a H 2a ;
a 2, 3, 4 or 5;
in the case of a = 3, 4 or 5, a C atom of the group C a H 2a may be replaced by a heteroatom group O, SO m or NR (10);
m is zero or 2;
R (10) is hydrogen or methyl; or
R (5) imidazolyl, pyridyl, quinolyl or isoquinolyl;

  • A eine Gruppe CbH2b;
    b 1, 2, 3, 4 oder 5;
    worin 1 C-Atom der Gruppe CbH2b durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, -NR(10)- CO-NH-SO₂- oder -NR(10)-SO₂- ersetzt sein kann;    A is a group C b H 2b ;
    b is 1, 2, 3, 4 or 5;
    in which 1 C atom of the group C b H 2b is represented by one of the groupings -O-, -CO-, -CH [OR (10)] -, -SO m -, -NR (10) -, -NR (10) -CO-, -NR (10) -CO-NH-, -NR (10) - CO-NH-SO₂- or -NR (10) -SO₂- may be replaced;
  • B Phenylen; oderB phenylene; or
  • B Naphthylen R(11) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, CF₃-, F, Cl, -SOm-R(13);
    R(13) Methyl oder NR(14)R(15);
    R(14) und R(15) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;    B naphthylene R (11) and R (12) are independently hydrogen, methyl, CF₃, F, Cl, -SO m -R (13);
    R (13) is methyl or NR (14) R (15);
    R (14) and R (15) are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
  • D -CdH2d-Xf-;
    d Null, 1, 2, 3 oder 4;
    X -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm- oder -NR(10)-;
    f Null oder 1;
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.    D is -C d H 2d -X f -;
    d is zero, 1, 2, 3 or 4;
    X is -O-, -CO-, -CH [OR (10)] -, -SO m - or -NR (10) -;
    f is zero or 1;
    and their pharmacologically acceptable salts.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
R(1) Wasserstoff;
R(2) und R(4) gleich oder verschieden Wasserstoff, F, Cl oder R(16)-CgH2g-Zh-;
g Null, 1, 2, 3 oder 4;
h Null oder 1;
Z -O-, -CO-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, oder -NR(10)-SO₂-;
m und R(10) wie oben definiert;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, CF₃, oder 1-Pyrrolyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CH₃-, -CN; oder
R(16) Phenyl, das unsubstituiert oder monosubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-, oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH₃-;
R(3), R(5)-A-B-D-;
R(5) -NR(6)R(7), R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- oder eine GuanidinogruppeParticular preference is given to compounds of the formula I in which
R (1) is hydrogen;
R (2) and R (4) are identical or different and are hydrogen, F, Cl or R (16) -C g H 2g -Z h -;
g is zero, 1, 2, 3 or 4;
h is zero or 1;
Z represents -O-, -CO-, -SO m -, -NR (10) -, -NR (10) -CO-, -NR (10) -CO-NH-, or -NR (10) -SO₂- ;
m and R (10) as defined above;
R (16) is hydrogen, cycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms, CF₃, or 1-pyrrolyl, which is unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of halogen, CH₃-, -CN; or
R (16) phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by a substituent selected from the group consisting of CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-, or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CH₃- ;
R (3), R (5) -ABD-;
R (5) -NR (6) R (7), R (6) R (7) NC [= NR (8)] - or a guanidino group

R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(6) und R(7) eine Gruppe CaH₂α
α 4, 5, 6 oder 7;
wobei im Falle von α gleich 5, 6 oder 7 ein C- Atom der Gruppe CαH₂α durch NR(10) ersetzt sein kann; oder
R(7) und R(8) eine Gruppe CaH2a;
a 2, 3, 4 oder 5;
oder
R(5) Imidazolyl;R (6), R (7) and R (8) are independently hydrogen or methyl; or
R (6) and R (7) is a group C a H₂ α
α 4, 5, 6 or 7;
wherein in the case of α is 5, 6 or 7, a C atom of the group C α H₂ α may be replaced by NR (10); or
R (7) and R (8) are a group C a H 2a ;
a 2, 3, 4 or 5;
or
R (5) imidazolyl;

  • A CbH2b;
    b 1, 2, 3, 4 oder 5;
    worin 1 C-Atom durch eine Gruppierung -CH[OR(10)]-, -CO- oder -SO₂- ersetzt sein kann, oder
    worin 1 C-Atom durch eine Gruppierung -O-, S, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH- oder -NR(10)-SO₂- ersetzt sein kann, wenn b gleich 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
    m 1 oder 2;
    R(10) Wasserstoff oder Methyl;    AC b H 2b ;
    b is 1, 2, 3, 4 or 5;
    wherein 1 C atom may be replaced by a group -CH [OR (10)] -, -CO- or -SO₂-, or
    in which 1 C atom is replaced by a group -O-, S, -NR (10) -, -NR (10) -CO-, -NR (10) -CO-NH- or -NR (10) -SO₂- can be when b is 2, 3, 4 or 5;
    m is 1 or 2;
    R (10) is hydrogen or methyl;
  • B Phenylen; R(11) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, CF₃-, F, Cl, -SOm-R(13);
    R(13) Methyl oder NR(14), R(15);
    R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;    B phenylene; R (11) and R (12) are independently hydrogen, methyl, CF₃, F, Cl, -SO m -R (13);
    R (13) is methyl or NR (14), R (15);
    R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
  • D -CH₂-, -O-, -CO-, -SOm- oder -NR(10)-;
    m Null oder 2;
    R( 10) Wasserstoff oder Methyl;
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.    D is -CH₂-, -O-, -CO-, -SO m - or -NR (10) -;
    m is zero or 2;
    R (10) is hydrogen or methyl;
    and their pharmacologically acceptable salts.

Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen der Formel I:Very particular preference is given to the following compounds of the formula I:

3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin,-
2-Trifluormethyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin,-
4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3- methylsulfonylbenzoylguanidin,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguani-din,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylsulfonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylg-uanidin,
4-[(4-Guanidinocarbonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin,
3-Trifluormethyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)thiomethyl­ phenoxy]benzoylguanidin,
3-Trifluormethyl-4-[4-(2-dimethylaminoethylthio)phenoxy]benzoylguani-din3-methylsulfonyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy] benzoylguanidine, -
2-trifluoromethyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy] benzoylguanidine, -
4- [4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethylphenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine,
4- [4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguani-din,
4- [4- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylg-uanidin,
4 - [(4-Guanidinocarbonyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine,
3-trifluoromethyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethylphenoxy] benzoylguanidine,
3-trifluoromethyl-4- [4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy] benzoylguani-din

sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze. and their pharmacologically acceptable salts.  

Die bezeichneten Alkylreste können sowohl geradkettig wie verzweigt vorliegen.The designated alkyl radicals can be both straight-chain and branched.

Unter (C₁-C₉)-Heteroaryl werden insbesondere Reste verstanden, die sich von Cyclopentyl, Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH- Gruppen durch N ersetzt sind. Als Heteroaryl gelten insbesondere Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl.By (C₁-C₉) -Heteroaryl be understood in particular radicals which are different from Cyclopentyl, phenyl or naphthyl in which one or more CH- Groups are replaced by N. Heteroaryl is in particular imidazolyl, Pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, quinolyl, Isoquinolyl.

Halogen bedeutet F, Cl, Br oder J.Halogen is F, Cl, Br or J.

Enthalten die Verbindungen der Formel I asymmetrische Zentren, so beschreibt Formel I sowohl die einzelnen optischen Antipoden als auch deren mögliche Enantiomerengemische.If the compounds of formula I contain asymmetric centers, so describes Formula I, both the individual optical antipodes and their possible Enantiomers.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel IIThe invention further relates to a process for the preparation of the compound I, characterized in that compounds of the formula II

mit Guanidin umsetzt, worin R(1) bis R(4) die angegebene Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht, und daß man gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.with guanidine, wherein R (1) to R (4) have the meaning given and L is an easily nucleophilically substitutable leaving group, and that optionally in a pharmacologically acceptable salt transferred.

Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio, Methylthio, 2- Pyridylthiogruppe, einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH), beispielsweise mit Thionylchlorid, herstellen kann.The activated acid derivatives of formula II, wherein L is an alkoxy, preferably a methoxy group, a phenoxy group, phenylthio, methylthio, 2 Pyridylthio group, a nitrogen heterocycle, preferably 1-imidazolyl, means obtained advantageously in a known manner from the underlying Carboxylic chlorides (formula II, L = Cl), which in turn turn into  known manner from the underlying carboxylic acids (formula II, L = OH), for example with thionyl chloride.

Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Benzoesäurederivaten (Formel II, L = OH) herstellen, beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH₃ durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol [L = 1-Imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], die gemischten Anhydride II mit ClCOOC₂H₅ oder Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Benzoesäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit O[(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)aminol-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborat ("TOTU")[Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel II ist unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.In addition to the carboxylic acid chlorides of the formula II (L = Cl) can also be further activated acid derivatives of the formula II in a known manner directly from the produce underlying benzoic acid derivatives (formula II, L = OH), for example, the methyl ester of formula II with L = OCH₃ by treatment with gaseous HCl in methanol, the imidazolides of the formula II by treatment with Carbonyldiimidazole [L = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], the mixed anhydrides II with ClCOOC₂H₅ or Tosyl chloride in the presence of triethylamine in an inert solvent, such as also the activations of benzoic acids with dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or with O [(cyano (ethoxycarbonyl) methylene) aminol-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate ("TOTU") [Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. A Range of suitable methods for the preparation of activated carboxylic acid derivatives of the formula II is quoting source literature in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), p. 350 specified.

Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel I mit Guanidin erfolgt in bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren, aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der Benzoesäuremethylester (II, L = OMe) mit Guanidin Methanol, Isopropanol oder THF bei Temperaturen von 20°C bis zur Siedetemperatur dieser Lösungsmittel bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreiem Guanidin wurde vorteilhaft in aprotischen inerten Lösungsmitteln, wie THF, Dimethoxyethan, Dioxan, gearbeitet. Aber auch Wasser kann unter Gebrauch einer Base, beispielsweise NaOH, als Lösungsmittel bei der Umsetzung von II und III verwendet werden. The reaction of an activated carboxylic acid derivative of the formula I with guanidine takes place in a known manner in a protic or aprotic polar, but inert organic solvents. Here, in the implementation of the Benzoic acid methyl ester (II, L = OMe) with guanidine, methanol, isopropanol or THF at temperatures of 20 ° C to the boiling point of these solvents proven. For most reactions of compounds II with salt-free Guanidine has been advantageously used in aprotic inert solvents such as THF, Dimethoxyethane, dioxane, worked. But also water can under use a base, for example NaOH, as a solvent in the reaction of II and III are used.  

Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigen Guanidin zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure.If L = Cl, one works advantageously with the addition of one Acid scavenger, z. B. in the form of excess guanidine for setting the Hydrohalic acid.

Die zugrundeliegenden Benzoesäurederivate sind teilweise bekannt. Sie werden nach literaturbekannten Methoden dargestellt, indem man beispielsweise den fertigen Rest R(5)-A-B-CdH2d-Xf- oder eine Vorstufe davon durch Austausch von Halogen in ein 3- oder 4-Halogenbenzoesäurederivat der FormelThe underlying benzoic acid derivatives are known in part. They are prepared by methods known from the literature, for example by giving the final radical R (5) -ABC d H 2d -X f - or a precursor thereof by replacing halogen in a 3- or 4-Halogenbenzoesäurederivat of the formula

worin einer der Substituenten R′ oder R′′ die Bedeutung von R(2) oder R(3) hat und der jeweils andere Halogen bedeutet. Die Reaktionen sind in der Literatur beschrieben, beispielsweise als nucleophile Substitutionsreaktion, als radikalisch verlaufende Ullmann-Reaktion oder palladium-katalysierte Reaktionen. Analog können auch in Verbindungen R(5)-A-B-CdH2d-Hal oder deren Vorstufen mit Verbindungen der Formel III umgesetzt werden, in denen einer der Substituenten R′ oder R′′ die Bedeutung von R(2) oder R(3) hat und der jeweils andere für einen Substituenten X steht mit der Bedeutung -O⁻, -S⁻, -SO₂⁻, R(10)NH-.wherein one of the substituents R 'or R "has the meaning of R (2) or R (3) and the other is halogen. The reactions are described in the literature, for example as a nucleophilic substitution reaction, as a free-radical Ullmann reaction or palladium-catalyzed reactions. Analogously, in compounds R (5) -ABC d H 2d -Hal or their precursors can also be reacted with compounds of the formula III in which one of the substituents R 'or R "has the meaning of R (2) or R (3) has and the other is a substituent X with the meaning -O⁻, -S⁻, -SO₂⁻, R (10) NH-.

Die als Vorstufen verwendeten Verbindungen R(5)-A-B-CdH2d-Xf- und R(5)-A-B- CdH2d-Hal sind größtenteils bekannt und z. T. auch als Reagenzien käuflich. Ihre Herstellung erfolgt nach literaturbekannten Methoden, die dem Fachmann bekannt sind.The compounds used as precursors R (5) -ABC d H 2d -X f - and R (5) -AB- C d H 2d -Hal are largely known and z. T. also commercially available as reagents. They are prepared by methods known from the literature, which are known to the person skilled in the art.

Die Einführung einiger Substituenten in 4- und 5-Stellung gelingt durch literaturbekannte Methoden des Palladium-vermittelten cross-couplings von Arylhalogeniden mit beispielsweise Organostannanen, Organoboronsäuren oder Organoboranen oder Organokupfer- bzw. -zink-verbindungen.The introduction of some substituents in the 4- and 5-position succeeds by literature methods of palladium-mediated cross-couplings of  Aryl halides with, for example, organostannanes, organoboronic acids or Organoboranes or organocopper or zinc compounds.

Benzoylguanidine I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren infrage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate.Benzoylguanidines I are generally weak bases and can be acid bind with the formation of salts. The acid addition salts are salts of all pharmacologically acceptable acids, for example halides, especially hydrochlorides, lactates, sulfates, citrates, tartrates, acetates, Phosphates, methylsulfonates, p-toluenesulfonates.

Die Verbindungen I sind substituierte Acylguanidine.The compounds I are substituted acylguanidines.

Prominentester Vertreter der Acylguanidine ist das Pyrazinderivat Amilorid, das als kaliumsparendes Diuretikum in der Therapie Verwendung findet. Zahlreiche weitere Verbindungen vom Amilorid-Typ werden in der Literatur beschrieben, wie beispielsweise Dimethylamilorid oder Ethylisopropylamilorid.The most prominent representative of the acylguanidines is the pyrazine derivative amiloride, which is used as a potassium-sparing diuretic in therapy. numerous other amiloride-type compounds are described in the literature, such as dimethylamiloride or ethylisopropylamiloride.

Amilorid: R′, R′′ = H
Dimethylamilorid: R′, R′′ = CH₃
Ethylisopropylamilorid: R′ = C₂H₅, R′′ = CH(CH₃)₂Amiloride: R ', R''= H
Dimethylamiloride: R ', R "= CH₃
Ethylisopropylamiloride: R '= C₂H₅, R "= CH (CH₃) ₂

Darüberhinaus sind Untersuchungen bekannt geworden, die auf antiarrhythmische Eigenschaften von Amilorid hinweisen (Circulation 79, 1257 bis 1263 (1989)). Einer breiten Anwendung als Antiarrhythmikum steht jedoch entgegen, da dieser Effekt nur schwach ausgeprägt ist und von einer blutdrucksenkenden und saluretischen Wirkung begleitet auftritt und diese Nebenwirkungen bei der Behandlung von Herz-Rhythmusstörungen unerwünscht sind. In addition, investigations have become known on indicate antiarrhythmic properties of amiloride (Circulation 79, 1257 to 1263 (1989)). However, it is widely used as an antiarrhythmic drug contrary, because this effect is weak and of a hypotensive and saluretic effect accompanies and occurs Side effects undesirable in the treatment of cardiac arrhythmias are.  

Hinweise auf antiarrhythmische Eigenschaften des Amilorids wurden auch bei Experimenten an isolierten Tierherzen erhalten (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). So wurde beispielsweise an Rattenherzen gefunden, daß ein künstlich ausgelöstes Kammerflimmern durch Amilorid völlig unterdrückt werden konnte. Noch potenter als Amilorid war in diesem Modell das oben erwähnte Amiloridderivat Ethylisopropylamilorid.Evidence of antiarrhythmic properties of amiloride has also been reported Experiments on isolated animal hearts were obtained (Eur. Heart J. 9 (supplement 1): 167 (1988) (book of abstracts)). For example, rat hearts have been found that artificially induced ventricular fibrillation is completely suppressed by amiloride could be. Even more potent than Amiloride was the one in this model mentioned amiloride derivative ethylisopropylamiloride.

In der US-Patentschrift 5 091 394 (HOE 89/F 288) sind Benzoylguanidine beschrieben, die in der dem Rest R(1) entsprechenden Stellung nur ein Wasserstoff-Atom tragen, und in denen keiner der Substituenten die Bedeutung von R(5)-A-B-D- hat. In der Europäischen Offenlegungsschrift 0 556 674 A (HOE 92/F 034) werden 3,5-substituierte Benzoylguanidine vorgeschlagen, in welchen aber der Substituent R(2) nicht die nach der vorliegenden Erfindung beanspruchte Bedeutung von R(5)-A-B-D- hat.US Pat. No. 5,091,394 (HOE 89 / F 288) discloses benzoylguanidines described in the position corresponding to the rest R (1) only one Carry hydrogen atom, and in which none of the substituents have the meaning of R (5) -A-B-D- has. In European published patent application 0 556 674 A (HOE 92 / F 034) 3,5-substituted benzoylguanidines are proposed, in but which does not have the substituent R (2) according to the present invention has claimed meaning of R (5) -A-B-D-.

In der US-Patentschrift 3 780 027 werden Acylguanidine beansprucht, die strukturell den Verbindungen der Formel I ähnlich sind und sich von im Handel befindlichen Schleifendiuretika, wie Bumetanid, ableiten. Entsprechend wird für diese Verbindungen eine starke salidiuretische Wirksamkeit berichtet.US Pat. No. 3,780,027 claims acylguanidines which structurally similar to the compounds of formula I and are commercially available derived loop diuretics, such as bumetanide derived. Accordingly, for these compounds have reported potent salidiuretic efficacy.

Es war daher überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine unerwünschten und nachteiligen salidiuretischen, jedoch sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften gegen solche Arrhythmien aufweisen, wie sie beispielsweise bei Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na⁺/H⁺-Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen von Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.It was therefore surprising that the compounds of the invention no undesirable and adverse salidiuretic, but very good have antiarrhythmic properties against such arrhythmias as they For example, occur in oxygen deficiency symptoms. The connections are due to their pharmacological properties as antiarrhythmic Medicines with cardioprotective component for infarction prophylaxis and the Infarct treatment and for the treatment of angina pectoris outstanding suitable, while they also preventively the pathophysiological processes in Emergence of ischemic induced damage, especially in the triggering ischemic-induced cardiac arrhythmias, inhibit or greatly reduce. Because of its protective effects against pathological hypoxic and ischemic situations, the compounds of the invention  Formula I due to inhibition of the cellular Na⁺ / H⁺ exchange mechanism as Medicines for the treatment of all acute or chronic by ischemia triggered or primary or secondary induced diseases be used. This concerns their use as medicines for surgical Interventions, z. In organ transplants, which compounds are useful for both the protection of organs in the donor before and during collection, for protection taken organs, for example, during treatment with or their storage in physiological bath fluids, as well as in the transfer to the Recipient organism can be used. The connections are also valuable, protective drugs in the implementation angioplasty surgery, for example, on the heart as well as on peripheral vessels. According to their protective effect against ischemic induced damage, the compounds are also used as a drug for treatment of ischemia of the nervous system, in particular of the CNS, being suitable z. B. are suitable for the treatment of stroke or cerebral edema. In addition, the compounds of the formula I according to the invention are suitable also for the treatment of forms of shock, such as the allergic, cardiogenic, hypovolemic and bacterial shock.

Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten infrage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.In addition, the compounds of the formula I according to the invention are distinguished by strong inhibitory effect on the proliferation of cells, For example, fibroblast cell proliferation and proliferation of the smooth Vascular muscle cells, out. Therefore, the compounds of formula I come as valuable therapeutics for diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, and therefore can be considered Antiatherosclerotics, remedies for diabetic late complications, Cancers, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, organ hypertrophy and hyperplasia, especially in Prostatic hyperplasia or prostatic hypertrophy.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na⁺/H⁺-Exchanger), der bei zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks, beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.The compounds according to the invention are effective inhibitors of cellular sodium proton antiporter (Na⁺ / H⁺ exchanger) at  numerous diseases (essential hypertension, atherosclerosis, diabetes etc.) is also increased in such cells, the measurements are easily accessible, such as in erythrocytes, platelets or leukocytes. The Compounds according to the invention are therefore suitable as outstanding and simple scientific tools, for example in their use as Diagnostics for the determination and differentiation of certain forms of Hypertension, but also atherosclerosis, diabetes, proliferative Diseases, etc. In addition, the compounds of the formula I are for preventive therapy to prevent the genesis of hypertension, For example, the essential hypertension, suitable.

Neben einer sehr starken inhibitorischen Wirkung auf den Na⁺/H⁺-Austauscher weisen die Verbindungen nach der Erfindung gegenüber den bekannten Verbindungen eine signifikant verbesserte Wasserlöslichkeit auf. Daher sind sie wesentlich besser für i.V.-Applikationen geeignet.In addition to a very strong inhibitory effect on the Na⁺ / H⁺ exchanger have the compounds of the invention over the known Compounds significantly improved water solubility. That's why they are much better suited for i.v. applications.

Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär als auch in der Humanmedizin.Medicaments containing a compound I may be administered orally, parenterally, be administered intravenously, rectally or by inhalation, with the preferred Application is dependent on the particular appearance of the disease. The compounds I can be alone or together with galenic Excipients are used, both in the veterinary as also in human medicine.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.Which excipients are suitable for the desired drug formulation, is familiar to the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge. In addition to solvents, Gelling agents, suppository bases, tablet excipients, and others Active substance carriers may, for example, be antioxidants, dispersants, Emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, Solubilizers or dyes are used.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnonblumenöl oder Lebertran.For an oral form of application, the active compounds are those for suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert  Diluent mixed and by the usual methods in the suitable dosage forms such as tablets, dragees, Plug capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions. As inert carrier can z. Gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, Lactose, glucose or starch, in particular corn starch. The preparation may be both dry and wet granules respectively. As oily carriers or as solvents, for example vegetable or animal oils, such as sunflower oil or cod liver oil.

Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.For subcutaneous or intravenous administration, the active compounds, if desired, with the customary substances such as solubilizers, Emulsifiers or other excipients in solution, suspension or emulsion brought. As a solvent come z. B. in question: water, physiological Saline or alcohols, eg. As ethanol, propanol, glycerol, besides also Sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or even a mixture of the various solvents mentioned.

Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.As a pharmaceutical formulation for administration in the form of aerosols or sprays are suitable for. As solutions, suspensions or emulsions of Active ingredient of the formula I in a pharmaceutically acceptable Solvent, such as in particular ethanol or water, or a mixture such solvents.

Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.%.The formulation may also contain other pharmaceuticals as needed Excipients such as surfactants, emulsifiers and stabilizers and a propellant gas contain. Such a preparation usually contains the active ingredient in one Concentration of about 0.1 to 10, especially from about 0.3 to 3 wt.%.

Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.The dosage of the active ingredient of the formula I to be administered and the frequency The administration depends on the potency and duration of action of the used Connections off; also the type and strength of the treatment  Illness as well as sex, age, weight and individual Responsiveness of the mammal to be treated.

Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.On average, the daily dose of a compound of formula I is at a patient weighing about 75 kg, at least 0.001 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg to at most 10 mg / kg, preferably 1 mg / kg of body weight. In acute outbreaks of the disease, for example, immediately after suffering a disease Myocardial infarction, even higher and, above all, more frequent dosages be necessary, for. B. up to 4 single doses per day. Especially with i.v. Application, for example in an infarct patient in the intensive care unit can up to 200 mg per day become necessary.

Liste der Abkürzungen:List of abbreviations:

AIBNAIBN Azo-bis-isobutyronitrilAzo-bis-isobutyronitrile CH₂Cl₂CH₂Cl₂ Dichlormethandichloromethane DCIDCI Desorption-Chemical IonisationDesorption-Chemical Ionization DIPDIP Diisopropyletherdiisopropylether DMADMA Dimethylacetamiddimethylacetamide DMEDME Dimethoxyethandimethoxyethane DMFDMF N,N-DimethylformamidN, N-dimethylformamide EEEE Ethylacetat (EtOAc)Ethyl acetate (EtOAc) EIEGG electron impactelectron impact eqeq Äquivalentequivalent to ESIT Elektrospray-IonisationElectrospray ionization FABFAB Fast Atom BombardmentFast Atom Bombardment HEPHEP n-Heptann-heptane MeOHMeOH Methanolmethanol mpmp Schmelzpunktmelting point MTBMTB Methyltertiärbutylethermethyl tert-butyl NBSNBS N-BromsuccinimidN-bromosuccinimide RTRT Raumtemperaturroom temperature THFTHF Tetrahydrofuran tetrahydrofuran   TMUTMU TetramethylharnstoffTetramethylurea

Experimenteller TeilExperimental part Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoyl-guanidinen (I)General procedure for the preparation of benzoylguanidines (I) Variante A: aus Benzoesäuren (II, L = OH)Variant A: from benzoic acids (II, L = OH)

0,01 M des Benzoesäurederivates der Formel II löst bzw. suspendiert man in 60 ml wasserfreiem DMF, DMA oder TMU und versetzt sodann mit 1 ,78 g (0,011 M) Carbonyldiimidazol. Nach dem Rühren über 2 Stunden bei RT werden 2,95 g (0,05 M) Guanidin in die Reaktionslösung eingetragen. Nach dem Rühren über Nacht destilliert man das THF unter vermindertem Druck (Rotavapor) ab, versetzt mit Wasser, stellt mit 2N HCl auf einen pH zwischen 8 und 9 und filtriert das entsprechende, sich bei Eiskühlung langsam abscheidende Benzoylguanidin (Formel I) ab. Die so erhaltenen Benzoylguanidine können durch Behandeln mit wäßriger, methanolischer oder etherischer Salzsäure oder anderen pharmakologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.0.01 M of the benzoic acid derivative of the formula II is dissolved or suspended in 60 ml of anhydrous DMF, DMA or TMU and then treated with 1, 78 g (0.011 M) carbonyldiimidazole. After stirring for 2 hours at RT 2.95 g (0.05 M) guanidine added to the reaction solution. After stirring overnight the THF is distilled off under reduced pressure (Rotavapor), mixed with water, adjust with 2N HCl to a pH between 8 and 9 and filtered the corresponding, slowly separating on ice cooling Benzoylguanidine (formula I) from. The Benzoylguanidine thus obtained can by Treat with aqueous, methanolic or ethereal hydrochloric acid or others pharmacologically acceptable acids converted into the corresponding salts become.

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoyl-guanidinen (I)General procedure for the preparation of benzoylguanidines (I) Variante B: aus Benzoesäure-alkylestern (II, L = O-Alkyl)Variant B: from alkyl benzoates (II, L = O-alkyl)

5 mmol des Benzoesäure-alkylesters der Formel II sowie 25 mmol Guanidin (freie Base) werden in 15 ml Isopropanol gelöst oder in 15 ml THF suspendiert und bis zum vollständigen Umsatz (Dünnschichtkontrolle) unter Rückfluß gekocht (typische Reaktionszeit 2 bis 5 h). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (Rotavapor) abdestilliert, in 300 ml EE aufgenommen und 3 × mit je 50 ml NaHCO₃-Lösung gewaschen. Es wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und an Kieselgel mit einem geeigneten Laufmittel, z. B. EE/MeOH 5 : 1 chromatographiert. (Salzbildung vergleiche Variante A). 5 mmol of the benzoic acid alkyl ester of the formula II and 25 mmol of guanidine (free base) are dissolved in 15 ml of isopropanol or suspended in 15 ml of THF and to complete conversion (thin layer control) under reflux cooked (typical reaction time 2 to 5 h). The solvent is absorbed distilled off reduced pressure (Rotavapor), taken up in 300 ml EE and Washed 3 × with 50 ml NaHCO₃ solution. It is dried over Na₂SO₄, distilled off the solvent in vacuo and on silica gel with a suitable eluent, for. B. EE / MeOH 5: 1 chromatographed. (Salt formation compare variant A).  

Beispiel 1example 1 3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin Bis- methansulfonat3-methylsulfonyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy] benzoylguanidine Bis- methanesulfonate

1a) Darstellung von 5-Carboxy-2-fluorbenzolsulfinsäure
15,6 g (0,124 M) Natriumsulfit werden bei 70°C in 120 ml Wasser gelöst. Unter Beibehaltung der Temperatur gibt man gleichzeitig und portionsweise 23,8 g (0,1 M) 4-Fluor-3-chlorsulfonylbenzoesäure und 10 n NaOH so zu, daß der pH zwischen 9 und 10 gehalten wird (exotherme Reaktion). Man rührt weitere 3 Stunden bei 70°C, läßt weiter 15 Minuten mit A-Kohle rühren und filtriert sodann. Das Filtrat wird unter Außenkühlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 0-1 gestellt und die kristalline 5-Carboxy-2-fluorbenzolsulfinsäure abfiltriert. Farblose Kristalle, Fp.: 167-170°C.1a) Preparation of 5-carboxy-2-fluorobenzenesulfinic acid
15.6 g (0.124 M) of sodium sulfite are dissolved at 70 ° C in 120 ml of water. While maintaining the temperature is added simultaneously and in portions 23.8 g (0.1 M) of 4-fluoro-3-chlorosulfonylbenzoesäure and 10 n NaOH so that the pH is maintained between 9 and 10 (exothermic reaction). The mixture is stirred for a further 3 hours at 70 ° C, allowed to stir for 15 minutes with A-carbon and then filtered. The filtrate is adjusted to pH 0-1 with external cooling with concentrated hydrochloric acid and the crystalline 5-carboxy-2-fluorobenzenesulfinic acid filtered off. Colorless crystals, mp. 167-170 ° C.

1b) Darstellung von 5-Carboxy-2-fluorbenzolsulfinsäure Dinatriumsalz:
erhält man durch Eintragen von 17,2 g (0,084 M) Carboxy-2- fluorbenzolsulfinsäure in eine gerührte Lösung von 6,72 g (0,168 M) NaOH in einem Gemisch aus 150 ml Methanol und 30 ml Wasser: Nach Filtration von Schwebestoffen destilliert man das Lösungsmittel ab und bringt den Rückstand unter Aceton zur Kristallisation. Farblose kristalline Substanz, Fp.: <320°C.1b) Preparation of 5-carboxy-2-fluorobenzenesulfinic acid disodium salt:
is obtained by introducing 17.2 g (0.084 M) of carboxy-2-fluorobenzenesulfinic acid in a stirred solution of 6.72 g (0.168 M) NaOH in a mixture of 150 ml of methanol and 30 ml of water. After filtration of suspended solids is distilled the solvent is removed and the residue is crystallized under acetone. Colorless crystalline substance, mp: <320 ° C.

1c) Darstellung von 4-Fluor-3-methylsulfonylbenzoesäuremethylester:
Eine Suspension von 15 g (0,06 M) 5-Carboxy-2-fluorbenzolsulfinsäure Dinatriumsalz in 80 ml trockenem DMF gibt man 30 g (0,21 M) Methyliodid, rührt über 6 Stunden bei 60°C, destilliert das Lösungsmittel ab und versetzt den Rückstand mit Wasser. Man rührt 30 Min. unter Eiskühlung und filtriert den Niederschlag ab.
Farblose kristalline Substanz, Fp.: 102-105°C.1c) Preparation of 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoic acid methyl ester:
A suspension of 15 g (0.06 M) 5-carboxy-2-fluorobenzenesulfinic acid disodium salt in 80 ml of dry DMF is added 30 g (0.21 M) of methyl iodide, stirred for 6 hours at 60 ° C, the solvent is distilled off and the residue is mixed with water. The mixture is stirred for 30 minutes under ice-cooling and filtered from the precipitate.
Colorless crystalline substance, mp .: 102-105 ° C.

1d) Darstellung von 3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]­ benzoesäuremethylester
4,64 g (0,02 M) 4-Fluor-3-methylsulfonylbenzoesäuremethylester werden in eine Mischung aus 60 ml Dimethylacetamid, 3,6 g (0,022 M) N,N-Dimethyl-2- (4-hydroxyphenyl)ethylamin und 9,08 g (0,066 M) gepulvertes wasserfreies K₂CO₃ gegeben und die Suspension für 4 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Versetzen des Rückstandes mit Wasser extrahiert man mehrmals mit Essigsäureethylester, engt die vereinigten organischen Phasen unter vermindertem Druck ein und erhält die Substanz als gelbe ölige Flüssigkeit.1d) Preparation of methyl 3-methylsulfonyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy] benzoate
4.64 g (0.02 M) of methyl 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoate are added to a mixture of 60 ml of dimethylacetamide, 3.6 g (0.022 M) of N, N-dimethyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethylamine and 9 , 08 g (0.066 M) powdered anhydrous K₂CO₃ and the suspension stirred for 4 hours at 90 ° C. After distilling off the solvent and adding the residue with water is extracted several times with ethyl acetate, the combined organic phases are concentrated under reduced pressure and the substance is obtained as a yellow oily liquid.

1e) Darstellung von 3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy] benzoesäure Hydrochlorid
1,88 g (0,005 M) 3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy] benzoesäuremethylester werden in 40 ml halbkonzentrierter Salzsäure über 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, die wäßrige Salzsäure abdestilliert und der Rückstand unter Aceton zur Kristallisation gebracht. Farblose kristalline Substanz, Fp.: 246-248°C.1e) Preparation of 3-methylsulfonyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy] benzoic acid hydrochloride
1.82 g (0.005 M) of methyl 3-methylsulfonyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy] benzoate are refluxed in 40 ml of half-concentrated hydrochloric acid over 5 hours, the aqueous hydrochloric acid is distilled off and the residue is crystallized under acetone , Colorless crystalline substance, mp .: 246-248 ° C.

1f) 3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin
erhält man analog der in Variante A angegebenen Vorschrift aus 3- Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoesäure bei einem pH zwischen 7 und 8. Farblose Kristalle, Fp.: 214-218°C.1f) 3-Methylsulfonyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy] benzoylguanidine
is obtained analogously to the procedure specified in variant A from 3-methylsulfonyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy] benzoic acid at a pH between 7 and 8. Colorless crystals, mp.: 214-218 ° C.

3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin Bis- methansulfonat
erhält man analog der in Variante A angegebenen Vorschrift aus 3- Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin durch Behandeln mit 2,5 eq Methansulfonsäure in Ethanol. Farbloser Feststoff, Fp.: 102°C.3-methylsulfonyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy] benzoylguanidine bismethanesulfonate
the procedure given in variant A is obtained from 3-methylsulfonyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy] benzoylguanidine by treatment with 2.5 eq methanesulfonic acid in ethanol. Colorless solid, mp .: 102 ° C.

Beispiel 2Example 2 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3-methylsulfonylbenzo-yl­ guanidin Dihydrochlorid4- [4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy] -3-methylsulfonylbenzo-yl guanidine dihydrochloride

2a) Darstellung von 4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenol
Eine Mischung aus 200 mg p-Toluolsulfonsäure, 14,1 g (0,1 M) 2- Dimethylaminoethylmercaptan Hydrochlorid und 12,4 g (0,1 M) 4- Hydroxybenzylalkohol in 250 ml Toluol wird über ca. 5 Stunden am Wasserabscheider nach Kutscher und Steudel unter Rückfluß gekocht, das Lösungsmittel vertrieben und der Rückstand nach Auflösung in Methanol filtriert. Nach erneutem Einengen bringt man den Rückstand unter Aceton zur Kristallisation, filtriert das kristalline Produkt ab und trocknet die leicht hygroskopische Masse über NaOH unter Luftabschluß. Fp.: 134-140°C.2a) Preparation of 4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenol
A mixture of 200 mg of p-toluenesulfonic acid, 14.1 g (0.1 M) of 2-dimethylaminoethyl mercaptan hydrochloride and 12.4 g (0.1 M) of 4-hydroxybenzyl alcohol in 250 ml of toluene is after about 5 hours on a water after Coachman and Steudel boiled under reflux, the solvent was sold and the residue filtered after dissolution in methanol. After renewed concentration, the residue is crystallized under acetone, the crystalline product is filtered off and the slightly hygroscopic mass is dried over NaOH in the absence of air. Mp .: 134-140 ° C.

2b) Darstellung von 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3- methylsulfonylbenzoesäuremethylester.
Eine Mischung aus 3,48 g (0,015 M) 4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl- phenol, 40 ml wasserfreiem Tetramethylharnstoff, 6,8 g (0,049 M) wasserfreiem gepulvertem K₂CO₃ und 3,48 g (0,015 M) 4-Fluor-3- methylsulfonylbenzoesäure-methylester wird 6 Stunden bei 90-100°C gerührt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser. Nach Extraktion mit Essigester, Trocknen und Einengen der vereinigten organischen Phasen erhält man das gewünschte Produkt als Öl.2b) Preparation of 4- [4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoic acid methyl ester.
A mixture of 3.48 g (0.015 M) of 4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethylphenol, 40 ml of anhydrous tetramethylurea, 6.8 g (0.049 M) of anhydrous powdered K₂CO₃ and 3.48 g (0.015 M) of 4-fluoro Methyl- methylsulfonylbenzoate is stirred for 6 hours at 90-100 ° C, the solvent was distilled off and the residue with water. After extraction with ethyl acetate, drying and concentration of the combined organic phases, the desired product is obtained as an oil.

2c) Darstellung von 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3- methylsulfonylbenzoesäure Hydrochlorid
erhält man analog der in Beispiel 1 d) beschriebenen Vorschrift durch Hydrolyse von 4-Fluor-3-methylsulfonylbenzoesäure-methylester in 20%iger HCl. Farblose bis hellgelbe kristalline Substanz, Fp.: 179-185°C.2c) Preparation of 4- [4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoic acid hydrochloride
is obtained analogously to the procedure described in Example 1 d) by hydrolysis of methyl 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoesäure in 20% HCl. Colorless to pale yellow crystalline substance, mp .: 179-185 ° C.

2d) 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3-methylsulfonylbenzo-yl­ guanidin Dihydrochlorid
erhält man analog der in Beispiel 1e) beschriebenen Vorschrift aus 4-[4-(2- Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoesäure Hydrochlorid. Hygroskopische Substanz, Fp.: 230°C.2d) 4- [4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethylphenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride
the procedure described in Example 1e) is obtained from 4- [4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoic acid hydrochloride. Hygroscopic substance, mp .: 230 ° C.

Beispiel 3Example 3 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguani-din Dihydrochlorid4- [4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguani-din dihydrochloride

3a) Darstellung von N,N-Dimethyl-2-(4-hydroxyphenylthio)ethylamin
Zu einer Lösung aus 12,6 g (0,1 M) 4-Mercaptophenol in 100 ml wasserfreiem DMF gibt man unter Schutzgasatmosphäre (Argon) 17,28 g (0,11 M) 2- Diethylaminoethylchlorid Hydrochlorid und anschließend 19,38 g (0,15 M) Ethyldiisopropylamin und erhitzt die Reaktionsmischung für 12 Stunden unter magnetischer Rührung auf 110°C. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels versetzt man den Rückstand mit Wasser, stellt mit 2n NaOH auf pH 8-9, extrahiert den amorphen Niederschlag mit mehrfach Ethylacetat und trocknet die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel säulenchromatografisch mit einem Gemisch bestehend aus 8 Teilen Ethylacetat und 1 Teil Methanol eluiert. Farblose Kristalle, Fp. 108-110°C.3a) Preparation of N, N-dimethyl-2- (4-hydroxyphenylthio) ethylamine
To a solution of 12.6 g (0.1 M) of 4-mercaptophenol in 100 ml of anhydrous DMF is added under an inert gas atmosphere (argon) 17.28 g (0.11 M) of 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride and then 19.38 g ( 0.15M) of ethyldiisopropylamine and heated the reaction mixture to 110 ° C for 12 hours with magnetic stirring. After distilling off the solvent, the residue is combined with water, adjusted with 2N NaOH to pH 8-9, extracted the amorphous precipitate with ethyl acetate several times and the combined organic phases are dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off and the residue is eluted on silica gel by column chromatography with a mixture consisting of 8 parts of ethyl acetate and 1 part of methanol. Colorless crystals, mp 108-110 ° C.

3b) 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoesäure­ methylester
erhält man als gelbes Öl analog der in 1d) beschriebenen Vorschrift durch Umsetzung von N,N-Dimethyl-2-(4-hydroxyphenylthio)ethylamin mit 4-Fluor-3- methylsulfonylbenzoesäure-methylester, wobei DMF anstelle von Dimethylacetamid als Reaktionsmedium verwendet wurde. Gelbe ölige Flüssigkeit.3b) Methyl 4- [4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoate
is obtained as a yellow oil analogously to the procedure described in 1d) by reacting N, N-dimethyl-2- (4-hydroxyphenylthio) ethylamine with methyl 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoesäure, wherein DMF was used instead of dimethylacetamide as the reaction medium. Yellow oily liquid.

3c) 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoesäure
6,8 g 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoesäure­ methylester werden in 10 ml Eisessig und 70 ml halbkonzentrierter HCl 5 Stunden unter Rückflußbedingungen gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Substanz als amorphen Feststoff ohne definierten Schmelzpunkt.3c) 4- [4- (2-Dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoic acid
6.8 g of 4- [4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoic acid methyl ester are boiled in 10 ml of glacial acetic acid and 70 ml of half-concentrated HCl for 5 hours under reflux conditions. After distilling off the solvent, the desired substance is obtained as an amorphous solid having no defined melting point.

3d) 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguani-din Dihydrochlorid
erhält man analog der als Variante A angegeben Vorschrift. Farbloser Feststoff, Zersetzungspunkt: 160°C unter Aufschäumen. 3d) 4- [4- (2-Dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dehydrochloride
one obtains analogously to the rule specified as variant A. Colorless solid, decomposition point: 160 ° C with foaming.

Beispiel 4Example 4 4-[4-(2-Dimethylaminoethylsulfonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylg-uanidin Dihydrochlorid4- [4- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylg-uanidin dihydrochloride

4a) 4-[4-(2-Dimethylaminoethylsulfonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoesä-ure
Zu einer Lösung von 3,8 g (0,008 M) 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]- 3-methylsulfonylbenzoesäure in 50 ml Eisessig gibt man portionsweise bei 5- 10°C 6,9 g (0,028 M) 3-Chlorperbenzoesäure und rührt 12 Stunden bei RT. Nach Zugabe von Wasser filtriert man den Niederschlag der 3-Chlorbenzoesäure ab und extrahiert aus dem Filtrat weitere Verunreinigungen mit Essigester. Die wäßrige Phase wird eingeengt und der amorphe Rückstand unter Ethylacetat zur Kristallisation gebracht. Farblose Kristalle, Fp.: 167-171°C.4a) 4- [4- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoic acid
To a solution of 3.8 g (0.008 M) of 4- [4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoic acid in 50 ml of glacial acetic acid is added in portions at 5-10 ° C 6.9 g (0.028 M). 3 Chloroperbenzoic acid and stirred for 12 hours at RT. After addition of water, the precipitate of 3-chlorobenzoic acid is filtered off and extracted from the filtrate further impurities with ethyl acetate. The aqueous phase is concentrated and the amorphous residue is crystallized under ethyl acetate. Colorless crystals, mp. 167-171 ° C.

4b) 4-[4-(2-Dimethylaminoethylsulfonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoyl­ guanidin Dihydrochlorid
erhält man analog der in Variante A angegebenen Vorschrift aus 4-[4-(2- Dimethylaminoethylsulfonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoesäure in TMU als Reaktionsmedium. Das Dihydrochlorid wird unter Methanol zur Kristallisation gebracht. Farblose Kristalle, Fp.: 233-240°C (Zersetzung). 4b) 4- [4- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride
the procedure given in variant A is obtained from 4- [4- (2-dimethylaminoethylsulfonyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoic acid in TMU as the reaction medium. The dihydrochloride is crystallized under methanol. Colorless crystals, mp: 233-240 ° C (decomposition).

Beispiel 5Example 5 4-[(4-Guanidinocarbonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin Dihydrochlorid4 - [(4-Guanidinocarbonyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride

5a) Darstellung von 4-(4-Carboxyphenoxy)-3-methylsulfonylbenzoesäure
Durch Umsetzung von 4-Hydroxybenzoesäureethylester mit 4-Fluor-3- methylsulfonylbenzoesäuremethylester erhält man analog der unter 1,d) angegebenen Vorschrift den 4-(4-Ethoxycarbonylphenoxy)benzoesäure­ methylester als farbloses bis hellgelbes Öl, das ohne weitere Reinigungsmaßnahmen analog der in der Vorschrift 3c) angegebenen Weise zur 4- (4-Carboxyphenoxy)-3-methylsulfonylbenzoesäure hydrolysiert wird. Farblose Kristalle, Fp.: 272-275°C.5a) Preparation of 4- (4-carboxyphenoxy) -3-methylsulfonylbenzoic acid
By reacting 4-hydroxybenzoate with 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoesäuremethylester analogously to the specified under 1, d) rule the 4- (4-ethoxycarbonylphenoxy) benzoic acid methyl ester as a colorless to pale yellow oil, without further purification measures analogous to that in the regulation 3c) is hydrolyzed to 4- (4-carboxyphenoxy) -3-methylsulfonylbenzoic acid. Colorless crystals, mp. 272-275 ° C.

5b) 4-[(4-Guanidinocarbonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin Dihydrochlorid
erhält man analog der in Variante A beschriebenen Vorschrift durch Umsetzung von 0,74 g (0,0022 M) (4-Carboxyphenoxy)-3-methylsulfonylbenzoesäure mit 0,78 g (0,0048 M) Carbonyldiimidazol und 1,55 g (0,026 M) Guanidin in DMA. Farblose Kristalle, Fp.: 252°C (Zersetzung). 5b) 4 - [(4-guanidinocarbonyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride
is obtained analogously to the procedure described in variant A by reacting 0.74 g (0.0022 M) of (4-carboxyphenoxy) -3-methylsulfonylbenzoic acid with 0.78 g (0.0048 M) of carbonyldiimidazole and 1.55 g (0.026 M) Guanidine in DMA. Colorless crystals, mp. 252 ° C (decomposition).

Beispiel 6Example 6 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3-trifluormethylbenzo-ylguanidin Dihydrochlorid4- [4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy] -3-trifluoromethyl-benzo-ylguanidin dihydrochloride

6a) 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3- trifluormethylbenzoesäure-methylester
erhält man analog der in Beispiel 2b) beschriebenen Vorschrift aus 4-(2- Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenol und 4-Fluor-3- trifluormethylbenzoesäuremethylester in DMU als Reaktionsmedium als amorphes, öliges Produkt.6a) 4- [4- (2-Dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester
the procedure described in Example 2b) is obtained from 4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenol and 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzoate in DMU as the reaction medium as an amorphous, oily product.

6b) 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3- trifluormethylbenzoesäure
erhält man analog der in Beispiel 1d) beschriebenen Vorschrift durch saure Hydrolyse von 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3- trifluormethylbenzoesäure-methylester. Farblose, hygroskopische Kristalle, Fp.: 158-168 (Zersetzung).6b) 4- [4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoic acid
The procedure is analogous to that described in Example 1d) by acid hydrolysis of 4- [4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester. Colorless hygroscopic crystals, mp 158-168 (decomposition).

6c) 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3- trifluormethylbenzoylguanidin Dihydrochlorid
erhält man analog der in Variante A beschriebenen Vorschrift aus 4-[4-(2- Dimethylaminoethyl)thiomethyl]phenoxy]-3-trifluormethylbenzoesäure in TMU als Reaktionsmedium. Amorpher, stark hygroskopischer Feststoff, Zersetzung bei 80-85°C. 6c) 4- [4- (2-Dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoylguanidine dihydrochloride
the procedure described in variant A is obtained from 4- [4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl] phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoic acid in TMU as the reaction medium. Amorphous, highly hygroscopic solid, decomposed at 80-85 ° C.

Beispiel 7Example 7 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguani-din Dihydrochlorid4- [4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-trifluormethylbenzoylguani-din dihydrochloride

7a) Darstellung von 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-trifluormethyl- benzoesäuremethylester
erhält man analog der in Beispiel 2b) beschriebenen Vorschrift aus 4-(2- Dimethylaminoethylthio)phenol und 4-Fluor-3- trifluormethylbenzoesäuremethylester in DMU als Reaktionsmedium als amorphes, öliges Produkt.7a) Preparation of methyl 4- [4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoate
the procedure described in Example 2b) from 4- (2-dimethylaminoethylthio) phenol and methyl 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzoate in DMU is obtained as the reaction medium as an amorphous, oily product.

7b) Darstellung von 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-trifluormethyl- benzoesäure
erhält man analog der in Beispiel 1d) beschriebenen Vorschrift durch saure Hydrolyse von 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-trifluormethyl- benzoesäuremethylester. Die gewünschte 4-[4-(2- Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-trifluormethyl-benzoesäure kommt unter Aceton zur Kristallisation. Farblose Kristalle, Fp. 174-182°C (Zersetzung).7b) Preparation of 4- [4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoic acid
The procedure is analogous to that described in Example 1d) by acid hydrolysis of methyl 4- [4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoate. The desired 4- [4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoic acid crystallizes under acetone. Colorless crystals, mp 174-182 ° C (decomp.).

7c) 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguani-din Dihydrochlorid
erhält man analog der in Variante A beschriebenen Vorschrift aus 4-[4-(2- Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-trifluormethyl-benzoesäure in THF als Reaktionsmedium. Amorpher, hygroskopischer kristalliner Feststoff, Fp.: 240°C.7c) 4- [4- (2-Dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoylguanidine dine dihydrochloride
the procedure described in variant A is obtained from 4- [4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-trifluoromethylbenzoic acid in THF as the reaction medium. Amorphous, hygroscopic crystalline solid, mp. 240 ° C.

Beispiel 8Example 8 3-Trifluormethyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin Dihydrochlorid3-trifluoromethyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy] benzoylguanidine dihydrochloride

a) 4-Chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure
Aus 100 g 5-Brom-2-chlor-benzotrifluorid und 10,2 g Magnesium in 600 ml Diethylether wird zunächst die Grignard-Verbindung hergestellt. Anschließend wird in diese Lösung bei RT ein Strom von 60 g wasserfreiem CO₂ eingeleitet. Man tropft 500 ml gesättigte wäßrige NaHSO₄-Lösung zu, trennt die Phasen und extrahiert noch mit 2 × 100 ml Diethylether. Die organische Phase wird 3 × mit je 300 ml 1 n NaOH extrahiert, anschließend die wäßrige Phase 3 × mit je 100 ml Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird nun mit HCl auf pH 2 gebracht und mit Wasser auf 4 l verdünnt. Das Produkt wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. 75 g weißes Pulver. Rf(MTB 2% HOAc) = 0.68.a) 4-chloro-3-trifluoromethyl-benzoic acid
From 100 g of 5-bromo-2-chloro-benzotrifluoride and 10.2 g of magnesium in 600 ml of diethyl ether, the Grignard compound is first prepared. Subsequently, a stream of 60 g of anhydrous CO₂ is introduced into this solution at RT. Is added dropwise 500 ml of saturated aqueous NaHSO₄ solution, the phases are separated and extracted with 2 × 100 ml diethyl ether. The organic phase is extracted 3 times with 300 ml of 1 N NaOH, then the aqueous phase washed 3 times with 100 ml of diethyl ether. The aqueous phase is then brought to pH 2 with HCl and diluted to 4 l with water. The product is filtered off with suction and dried in vacuo. 75 g of white powder. Rf (MTB 2% HOAc) = 0.68.

b) 4-Chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-methylester
75 g 4-Chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure werden in 500 ml MeOH gelöst und 75 ml SOCl₂ zugetropft. 5 h wird unter Rückfluß gekocht, anschließend die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Mit 1 l EE wird aufgenommen und mit 500 ml gesättigter wäßriger Na ¥CO₃-Lösung gewaschen. Über Na₂SO₄ wird getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und im Vakuum destilliert. Sdp. 94°C (2 Torr). Rf (DlP) = 0.49 MS (DCl): 239 (M+H)⁺. b) methyl 4-chloro-3-trifluoromethylbenzoate
75 g of 4-chloro-3-trifluoromethyl-benzoic acid are dissolved in 500 ml MeOH and 75 ml SOCl₂ added dropwise. The mixture is boiled under reflux for 5 h, then the volatiles are removed in vacuo. With 1 l of EA is taken up and washed with 500 ml of saturated aqueous Na ¥ CO₃ solution. About Na₂SO₄ is dried, the solvent removed in vacuo and distilled in vacuo. Bp 94 ° C (2 torr). Rf (DIP) = 0.49 MS (DCl): 239 (M + H) ⁺.

c) 4-[4-(2-(Dimethylamino)ethyl]phenoxy-3-trifluormethyl-benzoesäure­ methylester
1.9 g 4-Chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-methylester, 1.3 g 4-(2- Dimethylamino)ethyl-phenol, 7.8 g Cs₂CO₃ werden in 50 ml Tetramethylharnstoff 5 h lang bei 140°C gerührt. Man läßt abkühlen, dann werden 300 ml gesättigte wäßrige NaHCO₃-Lösung und 150 ml Wasser zugegeben, und es wird 3 × mit je 100 ml EE extrahiert. Über Na₂SO₄ wird getrocknet, anschließend die Lösemittel im Vakuum entfernt. Chromatographie mit Aceton/Wasser 10 : 1 liefert 2.0 g eines farblosen Öls. Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.15 MS (DCl) : 368 (M+H)⁺.c) methyl 4- [4- (2- (dimethylamino) ethyl] phenoxy-3-trifluoromethylbenzoate
1.9 g of methyl 4-chloro-3-trifluoromethylbenzoate, 1.3 g of 4- (2-dimethylamino) ethyl-phenol, 7.8 g of Cs₂CO₃ are stirred in 50 ml of tetramethylurea for 5 h at 140 ° C. It is allowed to cool, then 300 ml of saturated aqueous NaHCO solution and 150 ml of water are added, and it is extracted 3 × with 100 ml of EA. About Na₂SO₄ is dried, then the solvent removed in vacuo. Chromatography with acetone / water 10: 1 provides 2.0 g of a colorless oil. Rf (acetone / water 10: 1) = 0.15 MS (DCI): 368 (M + H) ⁺.

d) 4-[4-(2-(Dimethylamino)ethyl]phenoxy-3-trifluormethyl-benzoylguanidi-n
2.0 g 4-[4-(2-(Dimethylamino)ethyl]phenoxy-3-trifluormethyl-benzoesäure­ methylester werden mit 1.6 g Guanidin in 60 ml Isopropanol nach Variante B guanyliert. Das Rohprodukt wird in das Dihydrochlorid überführt und aus 1,2- Dimethoxyethan/Wasser 9 : 1 umkristallisiert. mp (freie Base): 164°C mp (Dihydrochlorid): 236°C MS (DCl): 395 (M+H)⁺ Wasserlöslichkeit des Dihydrochlorids 49 mg/ml (pH = 5.3).d) 4- [4- (2- (Dimethylamino) ethyl] phenoxy-3-trifluoromethylbenzoylguanidi-n
2.0 g of methyl 4- [4- (2- (dimethylamino) ethyl] phenoxy-3-trifluoromethylbenzoate are guanylated with 1.6 g of guanidine in 60 ml of isopropanol according to variant B. The crude product is converted into the dihydrochloride and extracted from Dimethoxyethane / water 9: 1 recrystallized mp (free base): 164 ° C mp (dihydrochloride): 236 ° C MS (DCI): 395 (M + H) ⁺ water solubility of the dihydrochloride 49 mg / ml (pH = 5.3).

Pharmakologische DatenPharmacological data Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers von KaninchenerythrocytenInhibition of the Na⁺ / H⁺ exchanger of rabbit erythrocytes

Weiße Neuseeland-Kaninchen (Ivanovas) erhielten eine Standard-Diät mit 2% Cholesterin für sechs Wochen, um den Na⁺/H⁺-Austausch zu aktivieren und so den Na⁺-Influx in die Erythrocyten via Na⁺/H⁺-Austausch flammenphotometrisch bestimmen zu können. Das Blut wurde den Ohrarterien entnommen und durch 25 IE Kalium-Heparin ungerinnbar gemacht. Ein Teil jeder Probe wurde zur Doppelbestimmung des Hämatokrits durch Zentrifugieren benutzt. Aliquots von jeweils 100 µl dienten zur Messung des Na⁺- Ausgangsgehalts der Erythrocyten.White New Zealand rabbits (Ivanovas) received a standard 2% diet Cholesterol for six weeks to activate the Na⁺ / H⁺ exchange and so the Na⁺ influx into the erythrocytes via Na⁺ / H⁺ exchange to be determined by flame photometry. The blood became the arteries of the ear taken out and made impracticable by 25 IU of potassium heparin. Part of everyone Sample was used for duplicate determination of hematocrit by centrifugation  used. Aliquots of 100 μl were used to measure the Na⁺- Starting content of erythrocytes.

Um den Amilorid-sensitiven Natrium-Influx zu bestimmen, wurden 100 µl jeder Blutprobe in jeweils 5 ml eines hyperosmolaren Salz-Mediums (mmol/l: 140 NaCl, 3 KCl, 150 Sucrose, 0,1 Ouabain, 20 Tris-hydroxymethyl-aminomethan) bei pH 7,4 und 37°C inkubiert. Die Erythrocyten wurden danach dreimal mit eiskalter MgCl₂-Ouabain-Lösung (mmol/l: 112 MgCl₂, 0,1 Ouabain) gewaschen und in 2,0 ml destilliertem Wasser hämolysiert. Der intrazelluläre Natriumgehalt wurde flammenphotometrisch bestimmt.To determine the amiloride-sensitive sodium influx, 100 μl of each were used Blood sample in 5 ml each of a hyperosmolar salt medium (mmol / l: 140 NaCl, 3 KCl, 150 sucrose, 0.1 Ouabain, 20 Tris-hydroxymethyl-aminomethane) incubated at pH 7.4 and 37 ° C. The erythrocytes were then three times with ice-cold MgCl₂-ouabain solution (mmol / l: 112 MgCl₂, 0.1 Ouabain) and hemolysed in 2.0 ml of distilled water. The intracellular sodium content was determined by flame photometry.

Der Na⁺-Nettoinflux wurde aus der Differenz zwischen Natrium- Ausgangswerten und dem Natriumgehalt der Erythrocyten nach Inkubation errechnet. Der Amilorid-hemmbare Natrium-Influx ergab sich aus der Differenz des Natriumgehalts der Erythrocyten nach Inkubation mit und ohne Amilorid 3 × 10-4 mol/l. Auf diese Weise wurde auch bei den erfindungsgemäßen Verbindungen verfahren.Na + net inflow was calculated from the difference between baseline sodium levels and the erythrocyte sodium content after incubation. The amiloride-inhibitable sodium influx was the difference in the sodium content of the erythrocytes after incubation with and without amiloride 3 × 10 -4 mol / l. In this way, the procedure was also in the compounds of the invention.

ErgebnisseResults

Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers Inhibition of the Na⁺ / H⁺ exchanger

Claims (21)

1. Benzoylguanidine der Formel I worin bedeuten:
R(1) Wasserstoff, F, Cl, NH₂, CF₃, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, -OH, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
einer der Substituenten R(2) oder R(3)
R(5)-A-B-D-;
R(5) ein basischer protonierbarer Rest, d. h. eine Aminogruppe -NR(6), R(7), eine Amidinogruppe R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- oder eine Guanidinogruppe R(6), R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(6) und R(7) eine Gruppe CαH₂α;
α 4, 5, 6 oder 7;
wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CaH₂α durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann, oder
R(7) und R(8) oder R(8) und R(9) oder R(6) und R(9) eine Gruppe CaH2a;
a 2, 3, 4 oder 5;
wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann;
m Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(5) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1-9 C- Atomen;
  • A eine Gruppe CbH2b;
    b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
    wobei in der Gruppe CbH2b ein C-Atom durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, NR(10), -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, -NR(10)-CO-NH-SO₂- oder -NR(10)-SO₂- ersetzt sein kann;
  • B einen Phenylenrest, oder
  • B einen Naphthylenrest R(11) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, J, CF₃ oder -SOm-R(13);
    R(13) Methyl oder NR(14)R(15);
    R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
  • D -CdH2dXf-;
    d Null, 1, 2, 3 oder 4;
    X -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm- oder -NR(10)-;
    f Null oder 1;
1. Benzoylguanidines of the formula I. in which mean:
R (1) is hydrogen, F, Cl, NH₂, CF₃, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms, -OH, alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms;
one of the substituents R (2) or R (3)
R (5) -ABD-;
R (5) is a basic protonatable radical, ie an amino group -NR (6), R (7), an amidino group R (6) R (7) NC [= NR (8)] - or a guanidino group R (6), R (7), R (8) and R (9) independently of one another denote hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms; or
R (6) and R (7) are a group C α H₂ α ;
α 4, 5, 6 or 7;
wherein in the case of α = 5, 6 or 7, a C atom of the group C a H₂ α may be replaced by a heteroatom group O, SO m or NR (10), or
R (7) and R (8) or R (8) and R (9) or R (6) and R (9) is a group C a H 2a ;
a 2, 3, 4 or 5;
in the case of a = 3, 4 or 5, a C atom of the group C a H 2a may be replaced by a heteroatom group O, SO m or NR (10);
m is zero, 1 or 2;
R (10) is hydrogen or methyl; or
R (5) is a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms;
  • A is a group C b H 2b ;
    b is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
    where in group C b H 2b is a C atom by one of the groupings -O-, -CO-, -CH [OR (10)] -, -SO m -, NR (10), -NR (10) - CO, -NR (10) -CO-NH-, -NR (10) -CO-NH-SO₂- or -NR (10) -SO₂- may be replaced;
  • B is a phenylene radical, or
  • B is a naphthylene radical R (11) and R (12) independently of one another are hydrogen, methyl, F, Cl, Br, J, CF₃ or -SO m -R (13);
    R (13) is methyl or NR (14) R (15);
    R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
  • D -C d H 2d X f -;
    d is zero, 1, 2, 3 or 4;
    X is -O-, -CO-, -CH [OR (10)] -, -SO m - or -NR (10) -;
    f is zero or 1;
und der jeweils andere Substituent R(2) und R(3) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, J, -CN oder R(16)-CgH2g-Zh-;
g Null, 1, 2, 3 oder 4;
h Null oder 1;
Z -O-, -CO-, -SOm-,-NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, oder -NR(10)-SO₂-;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 5 oder 6 C-Atomen oder CkF2k+1-;
k 1, 2 oder 3, oder
R(16) 1-Pyrrolyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Reihe Halogen, CH₃-, -CF₃-, CN; oder
R(16) Phenyl, das unsubstituiert ist oder monosubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; oder mehrfach substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.and the respective other substituent R (2) and R (3) and R (4) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, J, -CN or R (16) -C g H 2g -Z h -;
g is zero, 1, 2, 3 or 4;
h is zero or 1;
Z represents -O-, -CO-, -SO m -, - NR (10) -, -NR (10) -CO-, -NR (10) -CO-NH-, or -NR (10) -SO₂- ;
R (16) is hydrogen, cycloalkyl having 3, 5 or 6 C atoms or C k F 2k + 1 -;
k 1, 2 or 3, or
R (16) 1-pyrrolyl,
which is unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of halogen, CH₃-, -CF₃-, CN; or
R (16) is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted with a substituent selected from the group consisting of CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; or polysubstituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-, and their pharmacologically acceptable salts. 2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
R(1) Wasserstoff, F, Cl, NH₂, CF₃, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, -OH, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
einer der Substituenten R(2) oder R(3) R(5)-A-B-D-;
R(5) -NR(6)R(7), R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- oder eine Guanidinogruppe R(6), R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(6) und R(7)
eine Gruppe CαH₂α;
α 4, 5, 6 oder 7;
wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CαH₂α durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR (10) ersetzt sein kann, oder
R(7) und R(8) oder R(8) und R(9) oder R(6) und R(9) eine Gruppe CaH2a;
a 2, 3, 4 oder 5;
wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann;
m Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(5) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1-9 C- Atomen;
  • A eine Gruppe CbH2b;
    b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
    wobei in der Gruppe CbH2b ein C-Atom durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, -NR(10)-CO-NH-SO₂- oder -NR(10)-SO₂- ersetzt sein kann;
  • B einen Phenylenrest, oder
  • B einen Naphthylenrest R(11) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, J, CF₃ oder -SOm-R(13);
    R(13) Methyl oder NR(14)R(15);
    R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
  • D -CdH2d-Xf-;
    d Null, 1, 2, 3 oder 4;
    x -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm- oder -NR(10)-;
    f Null oder 1;
2. A compound of the formula I as claimed in claim 1, characterized in that
R (1) is hydrogen, F, Cl, NH₂, CF₃, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms, -OH, alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms;
one of the substituents R (2) or R (3) R (5) -ABD-;
R (5) -NR (6) R (7), R (6) R (7) NC [= NR (8)] - or a guanidino group R (6), R (7), R (8) and R (9) independently of one another denote hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms; or
R (6) and R (7)
a group C α H₂ α ;
α 4, 5, 6 or 7;
wherein in the case of α = 5, 6 or 7, a C atom of the group C α H₂ α may be replaced by a heteroatom group O, SO m or NR (10), or
R (7) and R (8) or R (8) and R (9) or R (6) and R (9) is a group C a H 2a ;
a 2, 3, 4 or 5;
in the case of a = 3, 4 or 5, a C atom of the group C a H 2a may be replaced by a heteroatom group O, SO m or NR (10);
m is zero, 1 or 2;
R (10) is hydrogen or methyl; or
R (5) is a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms;
  • A is a group C b H 2b ;
    b is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
    where in group C b H 2b is a C atom by one of the groupings -O-, -CO-, -CH [OR (10)] -, -SO m -, NR (10) -, -NR (10) -CO-, -NR (10) -CO-NH-, -NR (10) -CO-NH-SO₂- or -NR (10) -SO₂- may be replaced;
  • B is a phenylene radical, or
  • B is a naphthylene radical R (11) and R (12) independently of one another are hydrogen, methyl, F, Cl, Br, J, CF₃ or -SO m -R (13);
    R (13) is methyl or NR (14) R (15);
    R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
  • D is -C d H 2d -X f -;
    d is zero, 1, 2, 3 or 4;
    x is -O-, -CO-, -CH [OR (10)] -, -SO m - or -NR (10) -;
    f is zero or 1;
und der jeweils andere Substituent R(2) und R(3) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, J, -CN oder R(16)-CgH2g-Zh-;
g Null, 1, 2, 3 oder 4;
h Null oder 1;
Z -O-, -CO-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, oder -NR(10)-SO₂-;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 5 oder 6 C-Atomen oder CkF2k+1-;
k 1, 2 oder 3, oder
R(16) 1-Pyrrolyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Reihe Halogen, CH₃-, -CF₃-, CN; oder
R(16) Phenyl, das unsubstituiert ist oder monosubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; oder mehrfach substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-.and the respective other substituent R (2) and R (3) and R (4) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, J, -CN or R (16) -C g H 2g -Z h -;
g is zero, 1, 2, 3 or 4;
h is zero or 1;
Z represents -O-, -CO-, -SO m -, -NR (10) -, -NR (10) -CO-, -NR (10) -CO-NH-, or -NR (10) -SO₂- ;
R (16) is hydrogen, cycloalkyl having 3, 5 or 6 C atoms or C k F 2k + 1 -;
k 1, 2 or 3, or
R (16) is 1-pyrrolyl which is unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of halogen, CH₃-, -CF₃-, CN; or
R (16) is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted with a substituent selected from the group consisting of CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; or polysubstituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-. 3. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
R(1) H oder Cl;
R(2) und R(4) gleich oder verschieden Wasserstoff, F, Cl oder R(16)-CgH2g-Zh-;
1g Null, 1, 2, 3 oder 4;
h Null oder 1;
Z -O-, -CO-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, oder -NR(10)-SO₂-;
m Null, 1 oder 2;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, CkF2k+1-;
k 1, 2 oder 3;
oder, wenn g und h gleich Null sind,
R(16) 1-Pyrrolyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Halogen, CH₃-, CF₃-, CN; oder
R(16) Phenyl, das unsubstituiert ist oder monosubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-;
R(3) R(5)-A-B-D-;
R(5) -NR(6)R(7), R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- oder eine Guanidinogruppe R(6), R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(6) und R(7) eine Gruppe CαH₂α
α 4, 5, 6 oder 7;
wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CαH₂α durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann, oder
R(7) und R(8) eine Gruppe CaH2a;
a 2, 3, 4 oder 5;
wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann;
m Null oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(5) Imidazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl oder Isochinolyl;
  • A eine Gruppe CbH2b;
    b 1, 2, 3, 4 oder 5;
    worin 1 C-Atom der Gruppe CbH2b durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, -NR(10)- CO-NH-SO₂- oder -NR(10)-SO₂- ersetzt sein kann;
  • B Phenylen; oder
  • B Naphthylen R(11) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, CF₃-, F, Cl, -SOm-R(13);
    R(13) Methyl oder NR(14)R(15);
    R(14) und R(15) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
  • D -CdH2d-Xf-;
    d Null, 1, 2, 3 oder 4;
    X -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm- oder -NR(10)-;
    f Null oder 1.
3. A compound of formula I according to one or more of claims 1 or 2, characterized in that
R (1) is H or Cl;
R (2) and R (4) are identical or different and are hydrogen, F, Cl or R (16) -C g H 2g -Z h -;
1g zero, 1, 2, 3 or 4;
h is zero or 1;
Z represents -O-, -CO-, -SO m -, -NR (10) -, -NR (10) -CO-, -NR (10) -CO-NH-, or -NR (10) -SO₂- ;
m is zero, 1 or 2;
R (16) is hydrogen, cycloalkyl having 5 or 6 C atoms, C k F 2k + 1 -;
k is 1, 2 or 3;
or, if g and h are equal to zero,
R (16) is 1-pyrrolyl which is unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from halogen, CH₃-, CF₃-, CN; or
R (16) is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted with a substituent selected from the group consisting of CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-;
R (3) R (5) -ABD-;
R (5) -NR (6) R (7), R (6) R (7) NC [= NR (8)] - or a guanidino group R (6), R (7), R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
or
R (6) and R (7) a group C α H₂ α
α 4, 5, 6 or 7;
wherein in the case of α = 5, 6 or 7, a C atom of the group C α H₂ α may be replaced by a heteroatom group O, SO m or NR (10), or
R (7) and R (8) are a group C a H 2a ;
a 2, 3, 4 or 5;
in the case of a = 3, 4 or 5, a C atom of the group C a H 2a may be replaced by a heteroatom group O, SO m or NR (10);
m is zero or 2;
R (10) is hydrogen or methyl; or
R (5) imidazolyl, pyridyl, quinolyl or isoquinolyl;
  • A is a group C b H 2b ;
    b is 1, 2, 3, 4 or 5;
    in which 1 C atom of the group C b H 2b is represented by one of the groupings -O-, -CO-, -CH [OR (10)] -, -SO m -, NR (10) -, -NR (10) - CO, -NR (10) -CO-NH-, -NR (10) - CO-NH-SO₂- or -NR (10) -SO₂- may be replaced;
  • B phenylene; or
  • B naphthylene R (11) and R (12) are independently hydrogen, methyl, CF₃, F, Cl, -SO m -R (13);
    R (13) is methyl or NR (14) R (15);
    R (14) and R (15) are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
  • D is -C d H 2d -X f -;
    d is zero, 1, 2, 3 or 4;
    X is -O-, -CO-, -CH [OR (10)] -, -SO m - or -NR (10) -;
    f is zero or 1.
4. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
R(1) Wasserstoff;
R(2) und R(4) gleich oder verschieden Wasserstoff, F, Cl oder R(16)-CgH2g-Zh-;
g Null, 1, 2, 3 oder 4;
h Null oder 1;
Z -O-, -CO-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, oder -NR(10)-SO₂-;
m und R(10)
wie oben definiert;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, CF₃, oder 1-Pyrrolyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CH₃-, -CN; oder
R(16) Phenyl, das unsubstituiert oder monosubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-, oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH₃-;
R(3) R(5)-A-B-D-;
R(5) -NR(6)R(7), R(6)R(7)N-C[= N-R(8)]- oder eine Guanidinogruppe R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(6) und R(7) eine Gruppe CαH₂α
α 4, 5, 6 oder 7;
wobei im Falle von a gleich 5, 6 oder 7 ein C- Atom der Gruppe CαH₂α durch NR(10) ersetzt sein kann; oder
R(7) und R(8) eine Gruppe CaH2a;
a 2, 3, 4 oder 5; oder
R(5) Imidazolyl;
  • A CbH2b;
    b 1, 2, 3, 4 oder 5;
    worin 1 C-Atom durch eine Gruppierung -CH[OR(10)]-, -CO- oder -SO₂- ersetzt sein kann, oder
    worin 1 C-Atom durch eine Gruppierung -O-, S, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH- oder -NR(10)-SO₂- ersetzt sein kann, wenn b gleich 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
    m 1 oder 2;
    R(10) Wasserstoff oder Methyl;
  • B Phenylen; R(11) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, CF₃-, F, Cl, -SOm-R(13);
    R(13) Methyl oder NR(14)R(15);
    R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
  • D -CH₂-, -O-, -CO-, -SOm- oder -NR(10)-;
    m Null oder 2;
    R(10) Wasserstoff oder Methyl.
4. Compounds of the formula I according to one or more of claims 1 to 3, characterized in that
R (1) is hydrogen;
R (2) and R (4) are identical or different and are hydrogen, F, Cl or R (16) -C g H 2g -Z h -;
g is zero, 1, 2, 3 or 4;
h is zero or 1;
Z represents -O-, -CO-, -SO m -, -NR (10) -, -NR (10) -CO-, -NR (10) -CO-NH-, or -NR (10) -SO₂- ;
m and R (10)
as defined above;
R (16) is hydrogen, cycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms, CF₃, or 1-pyrrolyl, which is unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of halogen, CH₃-, -CN; or
R (16) phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by a substituent selected from the group consisting of CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-, or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CH₃- ;
R (3) R (5) -ABD-;
R (5) -NR (6) R (7), R (6) R (7) NC [= NR (8)] - or a guanidino group R (6), R (7) and R (8) are independently hydrogen or methyl; or
R (6) and R (7) a group C α H₂ α
α 4, 5, 6 or 7;
wherein in the case of a is 5, 6 or 7, a C atom of the group C α H₂ α may be replaced by NR (10); or
R (7) and R (8) are a group C a H 2a ;
a 2, 3, 4 or 5; or
R (5) imidazolyl;
  • AC b H 2b ;
    b is 1, 2, 3, 4 or 5;
    wherein 1 C atom may be replaced by a group -CH [OR (10)] -, -CO- or -SO₂-, or
    in which 1 C atom is replaced by a group -O-, S, -NR (10) -, -NR (10) -CO-, -NR (10) -CO-NH- or -NR (10) -SO₂- can be when b is 2, 3, 4 or 5;
    m is 1 or 2;
    R (10) is hydrogen or methyl;
  • B phenylene; R (11) and R (12) are independently hydrogen, methyl, CF₃, F, Cl, -SO m -R (13);
    R (13) is methyl or NR (14) R (15);
    R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms;
  • D is -CH₂-, -O-, -CO-, -SO m - or -NR (10) -;
    m is zero or 2;
    R (10) is hydrogen or methyl.
5. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus folgender Gruppe ausgewählt ist: 3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin,- 2- Trifluormethyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin, 4-[4-(2- Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanid-in, 4-[4- (2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 4-[4-(2- Dimethylaminoethylsulfonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin,- 4-[(4- Guanidinocarbonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 3-Trifluormethyl- 4-[4-(2-dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]benzoylguanidin, 3- Trifluormethyl-4-[4-(2-dimethylaminoethylthio)phenoxy]benzoylguanidi-n,sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.5. A compound of formula I according to any one of claims 1 to 4, characterized characterized in that it is selected from the following group: 3-methylsulfonyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy] benzoylguanidine, 2- Trifluoromethyl-4- [4- (2-dimethylaminoethyl) phenoxy] benzoylguanidine, 4- [4- (2- Dimethylaminoethyl) thiomethylphenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanid-in, 4- [4- (2-Dimethylaminoethylthio) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, 4- [4- (2- Dimethylaminoethylsulfonyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, - 4 - [(4- Guanidinocarbonyl) phenoxy] -3-methylsulfonylbenzoylguanidine, 3-trifluoromethyl- 4- [4- (2-dimethylaminoethyl) thiomethyl-phenoxy] benzoylguanidine, 3 Trifluoromethyl-4- [4- (2-dimethylaminoethylthio) phenoxy] benzoylguanidi-n, and their pharmacologically acceptable salts. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R(1) bis R(4) die angegebene Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht,
mit Guanidin umsetzt
und daß man gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.6. A process for the preparation of a compound I, characterized in that a compound of the formula II in which R (1) to R (4) have the stated meaning and L is a leaving group which is slightly nucleophilically substitutable,
with guanidine
and that optionally converted into a pharmacologically acceptable salt. 7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arrhythmien.7. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment of arrhythmias. 8. Methode zum Behandeln von Arrhythmien, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 mit den üblichen Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.8. Method for treating arrhythmias, characterized in that one an effective amount of a compound I according to claim 1 with the usual Additives added and administered in a suitable dosage form. 9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.9. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of myocardial infarction. 10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.10. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of angina pectoris. 11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens. 11. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of the Heart.   12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.12. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of the peripheral and central nervous system and stroke. 13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.13. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions peripheral organs and limbs. 14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.14. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment of shock conditions. 15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.15. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for use in surgical operations and Organ transplants. 16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.16. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the preservation and storage of transplants for surgical measures. 17. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und somit ihre Verwendung als Antiatherosklerotika, Mittel gegen Diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie.17. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Drug for the treatment of diseases involving cell proliferation is a primary or secondary cause, and thus its use as Antiatherosclerotics, anti-diabetic late complications, Cancers, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or renal fibrosis, prostatic hyperplasia. 18. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines wissenschaftliches Tools zur Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers, zur Diagnose der Hypertonie und proliferativer Erkrankungen.18. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a scientific tool for inhibition of the Na⁺ / H⁺ exchanger, for diagnosis hypertension and proliferative diseases. 19. Heilmittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5.19. Remedies containing an effective amount of a compound I after one or more of claims 1 to 5.
DE1995104805 1995-01-30 1995-02-14 New benzoyl-guanidine cpds. with base-substd. phenyl- or naphthyl- gp. Withdrawn DE19504805A1 (en)

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