DE1945964A1

DE1945964A1 - Thiophene derivatives

Info

Publication number: DE1945964A1
Application number: DE19691945964
Authority: DE
Inventors: Hartmut Dr Kiehne
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1969-09-11
Filing date: 1969-09-11
Publication date: 1971-03-25

Abstract

Thiophene derivatives. These have the formula where R1 is an aliphatic, aryl (which can be substituted), heterocyclic or trifluoromethyl group, R3 and R3 which can be the same or different are hydrogen, aliphatic aryl (which can be substituted) or trifluoromethyl groups, R4 and R5 are hydrogen or a direct bond. The compounds are starting materials for pharmaceuticals e.g. thienodiazepines.

Description

Neue Thiophenderivate Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiophenderivate, die in 3-Stellung eine Aminogruppe und in 2-Stellung eine Ketogruppe tragen, sowie ein chemisch eigenartiges Verfahren zu ihrer Herstellung Es ist aus der deutschen Auslegeschrift 1.055.007 bereits bekannt geworden, daß man 3-Aminothiophen-2-carbonsäureester erhält, wenn man αß-Dihalogennitrale mit Thioglykolestern in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln umsetzt. New thiophene derivatives The present invention relates to new thiophene derivatives, which carry an amino group in the 3-position and a keto group in the 2-position, as well as a chemically peculiar process for their production It is from the German Auslegeschrift 1.055.007 has already become known that 3-aminothiophene-2-carboxylic acid esters obtained when αß-dihalogenitrals with thioglycol esters in the presence of converts alkaline condensation agents.

Dieses Syntheseprinzip läßt sich jcdoch nicht oder nur in sehr begrenztem Umfang zur Darstellung von bislang nicht beschriebenen Thiophenderivaten, die in 3-Stellung eine Aminogruppe und in 2-Stellung ein£ Ketogruppe tragen, anwenden, da die meisten der hierzu benötigten α-Mercaptoketone nicht oder nur sehr schwer zugänglich sind.However, this principle of synthesis cannot be used, or only to a very limited extent Scope for the presentation of so far not described thiophene derivatives, which are in 3-position an amino group and in 2-position a £ keto group, use, since most of the α-mercaptoketones required for this are not or only very little are difficult to access.

Es wurde nun gefunden, daß man neue Thiophenderivate erhält, wenn man a-Halogenketone der allgemeinen Formel (I) in welcher R1 fUr einen aliphatischen Rest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen heterocyclischen Rest oder den Trifluormethylrest steht und X fUr Halogen steht, mit ß-Mercaptonitrilen der allgemeinen Formel (II) in welcher R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen aliphatischen Rest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder den Trifluormethylrest bedeuten, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur in die Thioäther der allgemeinen Formel aIo in welcher die Reste R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, überführt, letztere gegebenenfalls nach Isolierung zu 3-Amino-4,5-dihydrothiophen-2-ketonen umsetzt und gegebenenfalls die gebildeten Dihydroverbindungen nach Acylierung der Aminogruppe dehydriert und die Schutzgruppe abspaltet.It has now been found that new thiophene derivatives are obtained if a-haloketones of the general formula (I) in which R1 stands for an aliphatic radical, an optionally substituted aryl radical, a heterocyclic radical or the trifluoromethyl radical and X stands for halogen, with β-mercaptonitriles of the general formula (II) in which R2 and R3 are identical or different and are hydrogen, an aliphatic radical, an optionally substituted aryl radical or the trifluoromethyl radical, in the presence of a basic condensing agent at elevated temperature into the thioethers of the general formula aIo in which the radicals R1, R2 and R3 have the meaning given above, converted, the latter optionally converted to 3-amino-4,5-dihydrothiophene-2-ketones after isolation and optionally the dihydro compounds formed are dehydrated after acylation of the amino group and the protective group is split off .

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (IV) in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und R4 und R5 Wasserstoff oder eine direkte Bindung darstellen.The new compounds correspond to the general formula (IV) in which R1, R2 and R3 have the meaning given above, and R4 and R5 represent hydrogen or a direct bond.

Als aliphatische Reste (R1, R2, R3) stehen geradkettige oder verzweigte Alkylreste, die eine Doppelbindung enthalten können und bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten sowie Cycloalkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte aliphatische Reste (R1, R2, R3) sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.The aliphatic radicals (R1, R2, R3) are straight-chain or branched ones Alkyl radicals which can contain a double bond and up to 8 carbon atoms contain as well as cycloalkyl radicals with 5 to 7 carbon atoms. Preferred aliphatic Residues (R1, R2, R3) are alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms.

Gegebenenfalls substituierte Arylreste (R1, R2J R3) enthalten 5 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 Kohlenstoffatome. Als Substituenten in den Arylresten seien die Halogene, insbesondere Chlor und Brom, niedere Alkylreste mit bevorzugt 1 - 3 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxyreste mit vorzugsweise 1 - 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylkomponente sowie die CF3-Gruppe genannt.Optionally substituted aryl radicals (R1, R2J R3) contain 5 to 10 carbon atoms, preferably 6 carbon atoms. As substituents in the aryl radicals the halogens, especially chlorine and bromine, lower alkyl radicals are preferred 1 to 3 carbon atoms, lower alkoxy radicals with preferably 1 to 2 carbon atoms mentioned in the alkyl component as well as the CF3 group.

Als Halogen X stehen Fluor, Chlor-und Brom, bevorzugt Chlor und Brom.Halogen X is fluorine, chlorine and bromine, preferably chlorine and bromine.

Heterocyclische Reste (R ) sind vorzugsweise ungesättigte 5 - 7 gliedrige Ringe, die ein oder mehrere, bevorzugt ein Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten.Heterocyclic radicals (R) are preferably unsaturated 5-7 membered Rings containing one or more, preferably one heteroatom, such as oxygen, sulfur or contain nitrogen.

Bevorzugteheterocyclische Reste (R1) sind der Pyridylrest, der Furylrest und der Thienylrest.Preferred heterocyclic radicals (R1) are the pyridyl radical and the furyl radical and the thienyl radical.

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten α-Halogenketone der allgemeinen formel (I) sind bekannt, bzw. erhält man in an sich bekannter Weise entweder durch direkte Halogenierung der entsprechenden Methylketone oder aber im Falle der aromatischen r- Halogenketone durch Umsetzung aromatischer Kohlenwasserstoffe oder pseudoaromatischer Heterocyclen mit Monohalogenacetylchiorid nach Friedel-Crafts. Als Beispiele für das Verfahren geeigneter oC - Halogenketone seien genannt: Chloraceton, Bromaceton, 1,1,1-Trifluormethyl-3-chloraceton, Chlormethyläthylketon, # -Fluoracetophenon, cJ -Chloracetophenon, Co -Bromacetophenon, #,4-Durchloracetophenon,#,2,4-Trichloracetophenon,#,4 Dibromacetophenon,#-Chlor-4-methylacetophenon,#-Chlor-2-methoxy-acetophenon,#-Chlor-3-trifluormethylacetophenon, 2-Chloracetylfuran, 2-Bromacetylthiophen, 2-Bromacetylpyridin 3-Bromacetylpyridin und 4-Bromacetylpyridin.The ones used to carry out the method according to the invention α-Haloketones of the general formula (I) are known or are obtained in in a manner known per se either by direct halogenation of the corresponding Methyl ketones or, in the case of the aromatic r-halo ketones, by reaction aromatic hydrocarbons or pseudoaromatic heterocycles with monohaloacetyl chloride according to Friedel-Crafts. Examples of suitable oC halogen ketones for the process may be mentioned: chloroacetone, bromoacetone, 1,1,1-trifluoromethyl-3-chloroacetone, chloromethyl ethyl ketone, # -Fluoroacetophenone, cJ -chloroacetophenone, co-bromoacetophenone, #, 4-through-chloroacetophenone, #, 2,4-trichloroacetophenone, #, 4 Dibromoacetophenone, # - chloro-4-methylacetophenone, # - chloro-2-methoxy-acetophenone, # - chloro-3-trifluoromethylacetophenone, 2-chloroacetylfuran, 2-bromoacetylthiophene, 2-bromoacetylpyridine, 3-bromoacetylpyridine and 4-bromoacetyl pyridine.

Die als Reaktionskomponente benötigten B-Mercaptonitrile der allgemeinen Formel (II) sind bekannt 0zw. nach bekannten Verfahren durch Anlagerung von H2S an a,ß-ungesättigte Nitrile erhältlich. Als Beispiele für solche 2-Mercaptonitrile seien genannt B-Mercaptopropionitril, B-Mercaptobutyronitril, B-Mercaptoisobutyronitril, γ-Trifluormethyl-B-mercaptopropionitril, α-Phenyl-B-mercaptopropionitril, α-(4-Chlorphenyl)-B-mercaptopropionitril, B-Phenyl-B-mercaptopropionitril. Die Re i,tionsteilnehmer der allgemeinen Formeln (I) und (II) werden vorzugsweise in äquimolaren Anteilen eingesetzt.The B-mercaptonitriles required as a reaction component of the general Formula (II) are known 0zw. according to known processes through the addition of H2S available in α, ß-unsaturated nitriles. As examples of such 2-mercaptonitriles are mentioned B-mercaptopropionitrile, B-mercaptobutyronitrile, B-mercaptoisobutyronitrile, γ-trifluoromethyl-B-mercaptopropionitrile, α-phenyl-B-mercaptopropionitrile, α- (4-chlorophenyl) -B-mercaptopropionitrile, B-phenyl-B-mercaptopropionitrile. The Re i, tion participants of the general formulas (I) and (II) are preferred used in equimolar proportions.

Als basische Kondensationsmittel kommen Alkalihydride und -amide, vorzugsweise aber Alkalialkoholate, insbesondere soLche, die 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, in Frage, wobei bevorzugt Methylat verwendet wird.Zur Kondensation werden 1 bis 2 Mol Base, vorzugsweise etwa 1.1 Mol, eingesetzt.Alkali hydrides and amides are used as basic condensing agents, but preferably alkali alcoholates, especially those with 1-4 carbon atoms contain, in question, whereby methylate is preferably used. For condensation 1 to 2 moles of base, preferably about 1.1 moles, are used.

Organische Basen, beispielsweise Triäthylamin, vermögen zwar die Bildung der Thioäther der Formel (III), nicht jedoch den Ringschluß zu den Dihjdrothtophenen zu bewirken.Organic bases, such as triethylamine, are capable of formation the thioether of the formula (III), but not the ring closure to the Dihjdrothtophenen to effect.

Als Dehydrierungsmittel finden z.B. Chloranil, Nitrosobenzol, Jodosobenzol und bevorzugt Selen oder Schwefel Uerwendung.For example, chloranil, nitrosobenzene and iodosobenzene can be found as dehydrating agents and preferably using selenium or sulfur.

Als Verdünnungsmittel für die Kondensation der a-Halogenketone mit den ß-Mercaptonltrilen, kommen organische Lösungsmittel z.B. aromatische KohlenwasserstofS, wie Benzol, Toluol, Xylol oder auch Äther wie Dioxan und Tetrahydrofuran in Betracht.As a diluent for the condensation of the a-haloketones with the ß-mercapton liters, organic solvents e.g. aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene or ethers such as dioxane and tetrahydrofuran into consideration.

Vorzugsweise erfolgt jedoch die Umsetzung in alkoholischer Lösung, wobei insbesondere aliphatische Alkohole mit bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet werden und als besonders bevorzugter Alkohol Methanol genannt sei, Während die Thioätherblldung bei etwa -20 bis 300 C, vorzugsweise bei etwa 0 - 15° C erfolgt, kann man die Temperaturen für die Ringschlußreaktion in einem größeren Bereich variieren.However, the reaction is preferably carried out in an alcoholic solution, whereby in particular aliphatic alcohols with preferably 1 to 4 carbon atoms can be used and methanol may be mentioned as a particularly preferred alcohol, while the thioether formation takes place at about -20 to 300 C, preferably at about 0-15 ° C, the temperatures for the ring closure reaction can be varied over a wide range.

£m allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 50 und 15() C, vorzugsweise zwischen etwa 60 und 80° c.In general, the temperature is between about 50 and 15 ° C., preferably between about 60 and 80 ° c.

Das zu den Dihydrothlophenen führende Verfahren läßt sich entweder zweistufig, wobei der Thioäther der allgemeinen Formel(IiI) isoliert wird, oder aber - was besonders zweckmäßig ist - als Eintopfreaktion ohne die Isolierung des Thioäthers der allgemeinen Formel (IT.r durchführen. Im erstgenannten Fall verfährt man-so, daß riian zunächst 1 Aequivalent eines - - Halogenketons der Formel (I) mit 1 kequivalent eines ß-Mercaptonltrils in Gegenwart der äquimolaren Menge eines der oben aufgeführten organischen oder anorganischen basischen Kondensationsmittel zu dem Thioäther (III) umsetzt, diesen in reiner Form - etwa durch Hochvakuumdestillation - isoliert und dann durch 1- bis 2-stündiges Kochen mit der Lösung von etwa 0,1 - 1,0 Mol Alkalialkoholat in dem dazugehörigen Alkohol zum entsprechenden Dihydrothiophen cyclisiert, das nach Neutralisation des mit Eiswasser verdünnten Reaktionsgemisches extrahiert und nach Eindampfen des Extraktes gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt wird.The process leading to the dihydrothlophenes can be either two-stage, the thioether of the general formula (IiI) being isolated, or but - which is particularly useful - as a one-pot reaction without the isolation of the Carry out thioethers of the general formula (IT.r. In the former case, proceed one-so that riian initially 1 equivalent of a - - haloketone of the formula (I) with 1 equivalent of a ß-Mercaptonltrile in the presence of the equimolar amount of one of the organic or inorganic basic condensing agents listed above to the thioether (III) converts this in pure form - for example by high vacuum distillation - isolated and then boiled for 1 to 2 hours with the solution of about 0.1 - 1.0 mol of alkali metal alcoholate in the associated alcohol to the corresponding dihydrothiophene cyclized after neutralization of the reaction mixture diluted with ice water extracted and, after evaporation of the extract, optionally by recrystallization cleaned from a suitable solvent.

Bei dem Elntopfverfahren empfiehlt es sich, so vorzugehen, daß man 1 Äquivalent ß-Mercaptonltril (11) in eine Lösung von etwa 1,1 - 2,0 Äquivalenten Alkalialkoholat in einem der oben angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur einträgt, etwa 10 Minuten bei dieser Temperatur einwirken läßt, dann l Aquivalent -flalogenketon (I) hinzufügt, etwa 2 Stunden am Rückfluß kocht und anschließend wie vorstehend beschrieben aufarbeitet.In the case of the Elntopf method, it is advisable to proceed in such a way that one 1 equivalent of ß-mercaptonltrile (11) in a solution of about 1.1-2.0 equivalents Introduces alkali alcoholate in one of the solvents specified above at room temperature, Allow to act for about 10 minutes at this temperature, then 1 equivalent flalogenketone (I) add, reflux for about 2 hours and then as above described.

Die Dihydrothiophene sind gelbe oder orangefarbene, in polaren organischen Lösungsmitteln und verdünnten Mineralsäuren leicht lösliche, kristalline Stoffe.The dihydrothiophenes are yellow or orange, in polar organic Solvents and dilute mineral acids easily soluble, crystalline substances.

Ihre Dehydrierung zu den Thiophenen gelingt besonders günstig nach in bekannter Weise erfolgter Acylierung, vorzugsweise Acetylierung, der Aminogruppe durch Erhitzen mit etwa-der stöchiometrisch erforderlichen Menge Dehydrierungsmittel, wie z.B. Selen oder Schwe Jl auf Temperaturen von etwa 150 - 2500 C, vorzugsweise etwa ld0 - 2100 C, bevorzugt in Abwesenheit eineeLösungsmittels bis zur Beendigung der H2S-Entwicklung.Their dehydration to the thiophenes succeeds particularly favorably acylation, preferably acetylation, of the amino group carried out in a known manner by heating with about the stoichiometrically required amount of dehydrating agent, such as selenium or sulfur at temperatures of about 150-2500 C, preferably about Id0-2100 ° C, preferably in the absence of a solvent until complete of H2S development.

Die Entfernung der Acylschutzgruppen wird in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse mit verdünntem Alkali vorgenommen.The acyl protective groups are removed in a manner known per se made by hydrolysis with dilute alkali.

Das erfindungsgemäße Verfahren sei beispielhaft an Hand des folgenden Formelschemas erläutert: Es muß als ausgesprochen überraschend angesehen werden, daß bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der a-Halogenketone der Formel (I) mit den ß-Mercaptonitrilen der Formel (II) der Ringschluß zu den 3-Amino->':, 5-dihydrothiophen-2-ketonen leicht und glatt eintritt, obwohl sich die primär entstehenden cyclischen Ketimine - im Gegensatz zu den in der deutschen Auslegeschrift 1.055.007- beschriebenen Verbindungen - nicht durch Aromatisierung zu den entsprechenden Amino-thiophenen stabilisieren können und daß ferner die nachfolgende Dehydrierung der Dihydrothiophene unter wenig schonenden Bedingungen glatt und in guten Ausbeuten verläuft.The method according to the invention is explained by way of example using the following equation: It must be regarded as extremely surprising that in the inventive reaction of the α-haloketones of the formula (I) with the β-mercaptonitriles of the formula (II) the ring closure to the 3-amino->':, 5-dihydrothiophene-2- ketones occurs easily and smoothly, although the primarily formed cyclic ketimines - in contrast to the compounds described in the German Auslegeschrift 1.055.007 - cannot stabilize by aromatization to the corresponding amino-thiophenes and that furthermore the subsequent dehydrogenation of the dihydrothiophenes under little gentle conditions runs smoothly and in good yields.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht in einfacher Weise die Darstellung der bisher unzugänglichen 3-Amio-4,5-dihydrothiophen-2-ketone und 3-Amino-thiophen-2-ketone und stellt deshalb eine Bereicherung der Technik dar. Die auf die beschriebene Weise erhaltenen 3-Amino-thiophen-2-ketone sind wertvolle Ausgangsmaterialien für die Synthese von-Pharmazeutika, vorzugsweise von Thienodiazepinen mit hervorragenden zentral dämpfenden Eigenschaften. Ihre Darstellung gelingt in an sich bekannter Weise durch Acylierung der erfindungsgemäßen 3-Amino-thiophen-ketone mit Halogenacetylhalogeniden und anschließende unter Ringschluß verlaufende Behandlung mit Ammoniak (vgl. J, org. Chem. 27, 3788 (1962)).The method according to the invention enables the representation in a simple manner the previously inaccessible 3-amino-4,5-dihydrothiophene-2-ketones and 3-amino-thiophene-2-ketones and therefore represents an enrichment of the technology. In the manner described obtained 3-amino-thiophene-2-ketones are valuable starting materials for Synthesis of pharmaceuticals, preferably of thienodiazepines with excellent central damping properties. Their representation succeeds in itself well known Way by acylation of the 3-amino-thiophene-ketones according to the invention with haloacetyl halides and subsequent ring closure treatment with ammonia (see J, org. Chem. 27, 3788 (1962)).

An folgenden Beispielen sei das erfindungsgemäße Verfahren erläutert: Beispiel 1 8,7 g (0,1 m) B-Mercaptopropionitril (Ind.Eng.Chem 45, 2090, (1953)) werden bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von 2,6 g Natrium in 175 ml Methanol eingetropft. Man läßt noch ca. 10 Minuten einwirken, ehe man eine etwa 30 - 40 O warme Lösung von 15,5 g (0,10 m) G)-Chloracetophenon unter äußerer Kühlung so zufügt, daß die Innentemperatur nicht über 25% C steigt. Man läßt noch etwa 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren und kocht dann 2 Stunden am Rückfluß. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure neutralisiert, in Eiswasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert.The method according to the invention is illustrated by the following examples: example 1 8.7 g (0.1 m) of B-mercaptopropionitrile (Ind.Eng.Chem 45, 2090, (1953)) are in Room temperature with stirring in a solution of 2.6 g of sodium in 175 ml of methanol dripped in. It is left to act for about 10 minutes before applying a temperature of about 30-40 ° add a warm solution of 15.5 g (0.10 m) G) -chloroacetophenone with external cooling so that that the internal temperature does not rise above 25% C. It is left for about 30 minutes Stir this temperature and then reflux for 2 hours. That cooled off The reaction mixture is neutralized with acetic acid, poured into ice water and repeated several times extracted with chloroform.

Nach dem Eindampfen der vereinigten, über Na2S04 getrockneten Chloroformextrakte hinterbleibt ein öliger Rückstand, der mit wenig kaltem Alkohol verrieben wird und dabei zu einem orangefarbenen Kristallbrei erstarrt. Man erhält so 17,5 g 2-Benzol-3-amino-4,5-dihydrothiophen, das rein genug für weitere Unsetsungen ist. Ein zur Analyse aus Alkohol umkristallisiertes Präparat schmilzt bei 147 - 1490 C.After evaporating the combined chloroform extracts, dried over Na 2 SO 4 an oily residue remains, which is rubbed with a little cold alcohol and solidified to an orange-colored crystal paste. This gives 17.5 g of 2-benzene-3-amino-4,5-dihydrothiophene, that is pure enough for further unsets. A recrystallized from alcohol for analysis Preparation melts at 147 - 1490 C.

C11g11NOS (204) berechnet: C 64,4 % H 5,4 % S 15,6 % gefunden: C 64,3 ffi H 5,6 % S 15,5 % Durch kurzes Kochen mit der doppelten Menge Acetanhydrid erhält man in fast quantitativer Ausbeute 2-Benzoyl-3-acetylamino-4,5-dihydrothiophen in Form gelber Nadelen vom Fp. 65-66° C (Alkohol).C11g11NOS (204) calcd: C 64.4% H 5.4% S 15.6% found: C 64.3 ffi H 5.6% S 15.5% Obtained by briefly boiling with twice the amount of acetic anhydride one in almost quantitative yield 2-benzoyl-3-acetylamino-4,5-dihydrothiophene in Form of yellow needles with a melting point of 65-66 ° C (alcohol).

24,5 g (0,1 1 m) des N-Acatylamino-dihydrophens werden mit 3,2 g Schwefel sorgfältig vermischt und auf 1500 C (Bad) erhitzt. Man steigert die Temperatur alliähli-ch auf 1800 C und läßt bei dieter Temperatur bis zur Beendigung der H2S-Entwicklung (ca. 1-1,5 h) weiterrühren. Nach Abkühlen auf etwa 1000 C wird das Reakttonsgemisch mit 100 ml Alkohol versetzt. Nach einiger Zeit wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an reinem 2-Benzoyl-3-acetylamino-thiophen, das bei 93 - 950 C schmilzt, beträgt ?0,2 g.24.5 g (0.1 1 m) of the N-acatylamino-dihydrophene are mixed with 3.2 g of sulfur carefully mixed and heated to 1500 C (bath). The temperature is increased gradually to 1800 C and leaves at dieter temperature until the evolution of H2S has ended Continue stirring (approx. 1-1.5 h). After cooling to about 1000 C, the reaction mixture becomes mixed with 100 ml of alcohol. After some time, it is suctioned off and recrystallized from alcohol. The yield of pure 2-benzoyl-3-acetylamino-thiophene, which melts at 93 - 950 C, is? 0.2 g.

Die Abspaltung der Acetylgruppe gelingt durch etwa einstündige Einwirkung einer wäßrig-alkoholischen Natronlauge (ca 5 «) bei 400 a. Das freie 2-Benzoyl-3-amino-thiophen der Formel bildet goldgs) glitzernde Blättchen vom Fp. 100.1020 C (Alkohol/H2O): C11H9NOS (203) berechnet: G 65,1 % H 4,5 % 0 7,9 % gefunden: C 65,0 s H 4,6 % 0 8,1 % Beispiel 2 Eine Mischung von 8,7 g (0,10 m) B- Mercaptopropionitril, 75 ml Alkohol und 15,5 g (0,10 m) £3--Chloracetophenon wird mit 11 g Triäthyiamin versetzt und danach 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleiben 18,5 g des rohen B-Cyancäthylphenacylsufidsin Form eineS zähen Öls, welcheß bei 150 - 1520 C (0,13 mm) siedet und in der Vorlage zu einer wachsartigen Masse erstarrt. 20,5 g (0,10 m) dieses Produkts werden in 125 ml alkohol mit etwa 0,5 g NaOCH3 2-3 Stunden suin Sieden erhitzt. Danach wird mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Benzoyl-3-amino-4,5-dihydrothiophen aus, welches durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt werden kann.The acetyl group is split off by the action of an aqueous-alcoholic sodium hydroxide solution (approx. 5%) at 400 a for about one hour. The free 2-benzoyl-3-aminothiophene of the formula forms gold glittering flakes with a melting point of 100.1020 C (alcohol / H2O): C11H9NOS (203) calculated: G 65.1% H 4.5% 0 7.9% found: C 65.0 s H 4.6% 0 8.1% Example 2 A mixture of 8.7 g (0.10 m) of B-mercaptopropionitrile, 75 ml of alcohol and 15.5 g (0.10 m) of 3-chloroacetophenone is mixed with 11 g of triethyiamine and then Heated under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture is poured into ice water and extracted exhaustively with chloroform. After evaporation of the solvent in vacuo, 18.5 g of the crude B-Cyancäthylphenacylsufid remain in the form of a viscous oil which boils at 150-1520 C (0.13 mm) and solidifies in the receiver to a waxy mass. 20.5 g (0.10 m) of this product are heated to boiling for 2-3 hours in 125 ml of alcohol with about 0.5 g of NaOCH3. It is then neutralized with acetic acid and concentrated in vacuo. On cooling, the 2-benzoyl-3-amino-4,5-dihydrothiophene crystallizes out and can be purified by recrystallization from alcohol.

Ausbeute: 18 g; Fp.:147 - 149°C Die überführung in 2-Benzoyl-3-amino-thiophen der Formel erfolgt in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise.Yield: 18 g; Melting point: 147-149 ° C. The conversion into 2-benzoyl-3-aminothiophene of the formula takes place in the manner described in Example 1.

Beispiel 3 Die Mischung von 10,1 g (0,10 m) B-Mercaptoisobutyronitril, 100 ml trocknem Toluol, 15,5 g (0,10 m) #-Chloracetophenon und 6 g (0,11 m) NaOCH3 wird ca. 2 Stunden am Rückflußgekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Neutralisation mit Essigsäure werden die ausgefallenen Salze abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Dabei erhält man 15,5 g 2-Benzoyl-3-amino-4-methyl-4,5-dihydrothiophen vom Ep. 97-99° C in Form eines gelben Kristallpulvers.Example 3 The mixture of 10.1 g (0.10 m) of B-mercaptoisobutyronitrile, 100 ml dry toluene, 15.5 g (0.10 m) # -chloroacetophenone and 6 g (0.11 m) NaOCH3 is refluxed for about 2 hours. After cooling to room temperature and neutralization the precipitated salts are suctioned off with acetic acid and the filtrate is vacuumed evaporated. The residue is recrystallized from isopropanol. One obtains 15.5 g of 2-benzoyl-3-amino-4-methyl-4,5-dihydrothiophene from Ep. 97-99 ° C in the form of a yellow crystal powder.

C12H13NOS (219) berechnet: S 14,6 % gefunden: S 14,4 % Das als Ausgangsmaterial verwendete ß-Mercaptoisobu*yronitril kann in Analogie zum B-Mercaptopropionitril (vgl. Beispiel 1) durch Anlagerung von Thioessigsäure an Methacrylnitril und anschließende saure Verseifung des Thioesters erhalten werden.C12H13NOS (219) calculated: S 14.6% found: S 14.4% Das as starting material ß-Mercaptoisobu * yronitril used can in analogy to B-mercaptopropionitrile (see. Example 1) by addition of thioacetic acid to methacrylonitrile and then acidic saponification of the thioester can be obtained.

Es ist eine hellgelbe Flüssigkeit vom Kp.13 3l93o9.' Das N-Acetylderivat des 2-Benzoyl-3-amino-4-nethyl-4,5-dihydrothiophen bildet gelbe Prismen und schmilst bei 179-181° a (Alkohol).It is a light yellow liquid with a head 13 3l93o9. ' That N-acetyl derivative of 2-benzoyl-3-amino-4-ethyl-4,5-dihydrothiophene forms yellow Prisms and schmilst at 179-181 ° a (alcohol).

Durch Erhitzen mit der etwa stöchiometrisch notwendigen Menge Schwefel unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen erhält man das 2-Benzoyl-3-acetylamino-4-methyl-thiophen in From farbloser Prismen vom Fp. 142-144°C.By heating with the approximately stoichiometrically necessary amount of sulfur 2-Benzoyl-3-acetylamino-4-methyl-thiophene is obtained under the conditions described in Example 1 in the form of colorless prisms with a melting point of 142-144 ° C.

C14H13N02S (259) berechnet: C 64,8% H 5,1 % N 5,4 % % 012.3% gefunden: C 64,6 % H 5,1 % N 5,6 % 0,12,3 % Das nach Abspaltung der Acetylgruppe erhaltene 2-Benzoyl-3-amino-4-methyl-thiophen der Formel besteht aus blaßgelb gefärbten Kristallen, die bei 125 - 1260 C (Alkohol- / H20) schmelzen.C14H13N02S (259) calculated: C 64.8% H 5.1% N 5.4%% 012.3% found: C 64.6% H 5.1% N 5.6% 0.12.3% that after cleavage the acetyl group obtained 2-benzoyl-3-amino-4-methyl-thiophene of the formula consists of pale yellow colored crystals that melt at 125 - 1260 C (alcohol / H20).

Beispiel 4 Eine Lösung von 8,7 g (0,10 m) ß-Mercaptopropionitril und 9,2 E (0,10m) Chloraceton in 125 ml Acethanol wird mit 6g (0,11m) NaOCH3 versetzt und anschließend ca 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird des mit Essigsäure neutralisierte Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Es bleibt ein Öl zurück, das der Hochvakuumdestillation unterworfen wird. Das 2-Acetyl-3-amino-4,5-dihydrothiophen acht ale gelbliches Ö1 bei 122 - 124°C (0,13 mm) ober, das in der Vorlage erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 8-9 g 2-Acetyl-3-amino-4.5-digydrothiophen in Form eines fast farblosen kristallinen Pulvers vom Fp. 99-101°C: C6H9NOS (143) berechnet: C 50,2 % H 6,3 % 0 11,2 % gefunden: C 50,2% H 6,1% O 11,4% Das durch Acylierung erhaltene 2-Acetyl-3-acetylamino-4,5-dihydrothiophen bildet gelbliche Nadeln vom Fp. 98-99°C (Alkohol).Example 4 A solution of 8.7 g (0.10 m) ß-mercaptopropionitrile and 9.2 U (0.10m) of chloroacetone in 125 ml of acetanol are mixed with 6g (0.11m) of NaOCH3 and then heated to the boil for about 3 hours. After cooling down, it becomes with Acetic acid-neutralized reaction mixture filtered and the filtrate evaporated in vacuo. An oil remains which is subjected to high vacuum distillation. The 2-acetyl-3-amino-4,5-dihydrothiophene eight ale yellowish oil at 122-124 ° C (0.13 mm) above, which solidifies in the template. Recrystallization from benzene / petroleum ether gives 8-9 g of 2-acetyl-3-amino-4,5-digydrothiophene in the form of an almost colorless crystalline powder with a melting point of 99-101 ° C: C6H9NOS (143) Calculated: C 50.2% H 6.3% O 11.2% Found: C 50.2% H 6.1% O 11.4% Das 2-Acetyl-3-acetylamino-4,5-dihydrothiophene obtained by acylation forms yellowish Needles of m.p. 98-99 ° C (alcohol).

C8H11N°2S (185) berechnet: C 51,8% H 6,0% N 7,6% O 17,3% gefunden: C 51,8% H 5,9% N 7,6% O 17,3% Durch Dehydrierung mittels Svhwefel oder Selen erhält man aus dem 2-Acetyl-3-acetylamino-4,5-dihydrothiophen das farblose 2-Acetyl-3-acetylamino-thiophen vom Fp. 112-113°C (Alkohol).C8H11N ° 2S (185) calculated: C 51.8% H 6.0% N 7.6% O 17.3% found: C 51.8% H 5.9% N 7.6% O 17.3% Obtained by dehydration using sulfur or selenium the colorless 2-acetyl-3-acetylamino-thiophene is obtained from the 2-acetyl-3-acetylamino-4,5-dihydrothiophene of m.p. 112-113 ° C (alcohol).

Das hieraus durch Abspaltung der Acetylgruppe erhaltene freie 2-scetyl-3-amino-thiophen der Formel bildet farblose Prismen vom Fp. 89-90°C (Alkohol oder Benzol).The free 2-scetyl-3-aminothiophene of the formula obtained therefrom by splitting off the acetyl group forms colorless prisms with a melting point of 89-90 ° C (alcohol or benzene).

C6H7NOS (141) berechnet: C 51.1% H 5,0% S 22,7% gefunden: C 50,9% H 5,3% S 22,5% Beispiel 5 10,1 g (0,10m) ß- Mercaptoisobutyrointril ind 16,1 g 2-Chloracetyl-thiophen werden nacheinander in 100 ml Methanol, in dem 2,6 g Natrium aufgelöst sind, eingetropft. Man läßt zunächst 30 Minuten bei Raumtemperatur und 2-3 Stunden unter Rückfloß weiterrühren, neutralisiert mit Eisessig und gießt das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser. Man extrahiert mehrmals mit CHCl3, dampft die Extrakte ein und erhält nach dem Anreiben des Rückstandes mit wenig Alkohol 13 g 2-Thienoyl-3-amino-4-methyl-4,5-dihydrothiophen in Form orangefarbener Kristalle vom Fp. 138-140°C (Alkohol). C6H7NOS (141) calculated: C 51.1% H 5.0% S 22.7% found: C 50.9% H 5.3% S 22.5% Example 5 10.1 g (0.10m) β-mercaptoisobutyrointrile in 16.1 g 2-chloroacetylthiophene are successively added dropwise to 100 ml of methanol in which 2.6 g of sodium are dissolved. The mixture is initially allowed to continue stirring for 30 minutes at room temperature and 2-3 hours under reflux, neutralized with glacial acetic acid and pour the reaction mixture in cold Water. It is extracted several times with CHCl3, the extracts are evaporated and obtained trituration of the residue with a little alcohol 13 g of 2-thienoyl-3-amino-4-methyl-4,5-dihydrothiophene in the form of orange-colored crystals with a melting point of 138-140 ° C. (alcohol).

Das durch Acetylierung erhaltene 2-Thiencyl-3-acetylamino-4-methyl-4,5-dihydrothiophen der Formel @@nen der Formel ist farblos und schmilzt bei 192-195°C und kann analog Beispiel 1 zum 2-Thienyl-3-acetylamino-4-methyl-thiophen dehydriert werden,. aus dem die Schutzgruppe gemä Beispiel 1 abgespalten werden kann.The 2-thiencyl-3-acetylamino-4-methyl-4,5-dihydrothiophene of the formula, obtained by acetylation, of the formula is colorless and melts at 192-195 ° C and can be dehydrated analogously to Example 1 to give 2-thienyl-3-acetylamino-4-methyl-thiophene. from which the protective group according to Example 1 can be split off.

Beispiel 6 In eine Suspension von (ca. 0,4m) NaH (50%-ige Öldispersion) in 175 ml trockenem Dioxan werden bei Raumtemperatur 30,3 g (0,3 m) ß-Mercaptobutyronitril (Darstellung analog Ind.Eng.Chem. 45. 2090 (1953) aus Crotonitril) getropft. Man läßt bis zur Beendigung der H2-Entwicklung nachrühren ind versetzt dann tropfenweise unterhalb 25°C mit einer Lösung von 27,6g (0,3m) Chloraceton in 50 ml Dioxan. Man rührt noch 1 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Studen bei ca. 100° C nach, filtriert, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert im Hochvakuun. Das 2-Acetyl-3-amino-5-methyl-4,5-dihydrothiophen geht als gelbes, rasch erstarrendes O1 bei 119-120° C (0,45 mm) über. Aus Benzol/Petrolather kristallisiert es in gelben Prismen vom Fp. 70-71° C.Example 6 In a suspension of (approx. 0.4m) NaH (50% oil dispersion) in 175 ml of dry dioxane, 30.3 g (0.3 m) of ß-mercaptobutyronitrile are added at room temperature (Representation analogous to Ind.Eng.Chem. 45. 2090 (1953) from crotonitrile). Man allowed to stir until the evolution of H2 has ceased and then added dropwise below 25 ° C with a solution of 27.6g (0.3m) chloroacetone in 50 ml of dioxane. Man stir for 1 hour at room temperature and 2 hours at approx. 100 ° C, filtered, the solvent is evaporated in vacuo and distilled in a high vacuum. The 2-acetyl-3-amino-5-methyl-4,5-dihydrothiophene passes over as yellow, rapidly solidifying O1 at 119-120 ° C (0.45 mm). From benzene / petroleum ether it crystallizes in yellow prisms with a melting point of 70-71 ° C.

C7H11NOS (157) berechnet: C 53,5% H 7.1% O 10,2% gefunden: zu 0 53,6 ffi H 7,4 % 0 10,2 % Das durch Acetylierung erhaltene 2-Acetyl-3-acetylamino-5-methyl-4.5-dihydrothiophen bildet blaßgelbe Nädelchen vom Fp. 8o-8i0c (Alkohol). Das darauz beim Erhitzen mit Schwefel gemöz Beispiel 1 entstehende 2-Acetyl-3-acetylamino-5-methyl-thiophen der Formel ist ein farbloses Produkt vom Fp. 97-98° C (Alkohol), aus dem sich die freie Aminoverbindung durch Abspaltung der Acetylgruppe gewinnen läßt.C7H11NOS (157) calculated: C 53.5% H 7.1% O 10.2% found: to 0 53.6 ffi H 7.4% 0 10.2% The 2-acetyl-3-acetylamino-5 obtained by acetylation Methyl-4,5-dihydrothiophene forms pale yellow needles with a melting point of 8o-8i0c (alcohol). The 2-acetyl-3-acetylamino-5-methyl-thiophene of the formula which is then formed on heating with sulfur according to Example 1 is a colorless product with a melting point of 97-98 ° C (alcohol), from which the free amino compound can be obtained by splitting off the acetyl group.

Beispiel 7 In eine Lösung von 2,6 g Natrium in 175 ml Methanol werden 10,1 g (0,10m) ß-Mercaptoisobutyronitril bei etwa 20° C eingetropft. Nach etwa 10 Minuten trägt san unterhalb 250 C 19,0 g (0,10 m) #,p-Dichloracetophenon in kleinen Portionen ein, lüßt noch ca. 1 Stunde unter Eiskühlung nachrühren und saugt dann den Kristallbrei ab. Dieser wird in 300 ml Chloroform angeschläunt und filtriert. Nach dem Eindampfen des Chloroform-Filtrats hinterbleiben 18 g 2-(p-Chlorbensoyl)-3-amino-4-methyl-4,5-dihydrothiophen, das aus Benzol/ Petreläther unkristallisiert wird und bei 98 - 990 C schaust.Example 7 In a solution of 2.6 g of sodium in 175 ml of methanol 10.1 g (0.10m) ß-mercaptoisobutyronitrile were added dropwise at about 20 ° C. After about 10 Minutes below 250 C, 19.0 g (0.10 m) #, p-dichloroacetophenone in small amounts Portions, stir for another 1 hour while cooling with ice and then suck the crystal pulp off. This is aspirated in 300 ml of chloroform and filtered. After evaporation of the chloroform filtrate, 18 g of 2- (p-chlorobensoyl) -3-amino-4-methyl-4,5-dihydrothiophene remain, which is uncrystallized from benzene / petroleum ether and looks at 98 - 990 C.

C12H12Cl NOS (254) berechnet: C 56,7% H 4,8 % C1 14,0 % 0 6,3 7 gefunden: C 56,6 % H 5,0 % Cl 13,9 % 0 6,5 % Die N-Acetylverbindung ist gelb und hat einen Fp. von 98-1000C.C12H12Cl NOS (254) calculated: C 56.7% H 4.8% C1 14.0% 0 6.3 7 found: C 56.6% H 5.0% Cl 13.9% 0 6.5% The N-acetyl compound is yellow and has a M.p. from 98-1000C.

Die Dehydrierung kann in diesem Falle nicht mit Selen oder Schwefel durchgeführt werden, wohl aber mit Jodosobenzol in Dioxan wie in B1. Chex Soc. Japan 41, 2532 (1968) beschrieben.The dehydration in this case cannot be done with selenium or sulfur carried out, but with iodosobenzene in dioxane as in B1. Chex Soc. Japan 41, 2532 (1968).

Das 2-(p-Chlorbenzoyl)-3-acetylamino-4-methyl-thiophen der formel ist eine farblose Substanz vom Fp. 138-140° C.The 2- (p-chlorobenzoyl) -3-acetylamino-4-methyl-thiophene of the formula is a colorless substance with a melting point of 138-140 ° C.

C14H14C1 N02S (296) berechnet: C 56,8 % M 4,8 % 0 10,8 % gefunden: C 56,9 % H 5,0 % 0 10,6 % Durch Abspaltung der Acetylgruppe gemäß Beispiel 1 kann das 2-(p-Chlorbenzoyl)-3-amino-4-methyl-thiophen erhalten werden.C14H14C1 N02S (296) calculated: C 56.8% M 4.8% 0 10.8% found: C 56.9% H 5.0% 0 10.6% By splitting off the acetyl group according to Example 1, the 2- (p-chlorobenzoyl) -3-amino-4-methyl-thiophene can be obtained.

Beispiel 8 16,3 g (0,1 m) ß-Phenyl-ß-mercapto-propionitril (dargestellt durch Anlagerung von Thioessigsäure an Zimtsäurenitril bei 80° C in Gegenwart von Pyridin und anschließende saure Hydrolyse des rohen Thioesters analog Ind.Eng.Chem.45, 2090 (1959)) werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 0,1 .m #-Chloracetophenonumgesetzt. Nach analoger Aufarbeitung erhält man das dottergelbe 2-Benzoyl-3-amino-5-phenyl-4,5-dihydrothiophen der Formel vom Fp.: 156-1580C (Alkohol).Example 8 16.3 g (0.1 m) ß-phenyl-ß-mercapto-propionitrile (produced by the addition of thioacetic acid to cinnamonitrile at 80 ° C. in the presence of pyridine and subsequent acid hydrolysis of the crude thioester analogously to Ind.Eng.Chem .45, 2090 (1959)) are reacted as described in Example 1 with 0.1 .m # -chloroacetophenone. After a similar work-up, the yolk-yellow 2-benzoyl-3-amino-5-phenyl-4,5-dihydrothiophene of the formula is obtained of m.p .: 156-1580C (alcohol).

C17H15NOS (281) berechnet: S 11,4 % gefunden: S 11,1 % Das 2-Benzoyl-3-amino-5-phenyl-thiophen kann aus der Dihydroverbindung analog Beispiel 1 erhalten werden.C17H15NOS (281) calculated: S 11.4% found: S 11.1% The 2-benzoyl-3-amino-5-phenyl-thiophene can be obtained analogously to Example 1 from the dihydro compound.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Thiophene derivatives of the general formula in which R¹ is an aliphatic radical, an optionally substituted aryl radical, a heterocyclic radical or the trifluoromethyl radical and R2 and R3 are identical or different and are hydrogen, an aliphatic radical, an optionally substituted aryl radical or the trifluoromethyl radical and R4 and R5 are hydrogen or a represent direct attachment.

2.2-Benzoyl-3-amino-thiophene 3.2-Benzoyl-3-amino-4-methyl-thiophene 4.2-Acetyl-3-amino-thiophene 5.2-Benzoyl-3-amino-4,5-dihydrothiphene 6.2-Benzoyl- 3-amino-4-methil-4,5-dihydrothiophene 7.2-acetyl-3-amino-4,5-dihydrothiophene 8.2-thienoyl-3-amino-4-methyl-4,5-dihydrothiophene 9.2-acetyl-3-amino -5-methyl-4,5-dihydrothiophene 10. 2- (p ° chlorobensoyl) -3 - amino-4-methyl-4w5-dshydrothiophene 11. 2-benzoyl-3-amino-5-phenyl-4,5- dihydrothiophene 12. Process for the preparation of new thiophene derivatives, characterized in that> 5-haloketones of the general formula in which R1 stands for an aliphatic radical, an optionally substituted aryl radical, a heterocyclic radical or the trifluoromethyl radical and X stands for halogen, with β-mercaptonitriles of the general formula in which R2 and R3 are identical or different and are hydrogen, an aliphatic radical, an optionally substituted aryl radical or the trifluoromethyl radical, in the presence of a basic condensing agent at elevated temperature into the thioethers of the general formula in which the radicals R1, R2 and R3 have the meaning given above, converted, the latter optionally converted to 3-amino-4,5-dihydrothiophene-2-ketones after isolation and optionally the dihydro compounds formed are dehydrated after acylation of the amino group and the protective group is split off .