DE1944379A1 - Carboxy-arylmethylpenicillin derivatives and processes for their preparation - Google Patents
Carboxy-arylmethylpenicillin derivatives and processes for their preparationInfo
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Description
«C-Carboxy-arylmethylpenicillinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung«C-carboxy-arylmethylpenicillin derivatives and Process for their manufacture
Vorliegende Erfindung betrifft Antibiotika und ihre Herstellung, insbesondere Arylmethylpenicilline mit einer Carboxylgruppe. in^-Stellung und ein Verfahren zur Herstellung von oral verabreichbaren Arylmethylper ο !linen mit einer«C—Carboxyestergruppe.The present invention relates to antibiotics and their preparation, particularly arylmethylpenicillins having a carboxyl group. ο ^ in position and a process for the production of orally administrable Arylmethylper! linen with a "C-carboxy ester group.
Die Acylierung von 6-Aminopenicilansäure durch 1) Säurechloride und 2.) einfache oder gemischte Säureanhydride ist in den USA-Patentschriften 3 270 009, 3 142 673f und 3 173 916 beschrieben; und diejenige durch 3.) aktive Derivate einer substituierten Malonsäure zur Herstellung verschiedener Ester von -^-Carboxy-arylmethylpenicillinen ist in der britischen Patentschrift 1 004 670 beschrieben. Darüber hinaus ist die Herstellung derartiger Penicilline durch Acylierung der 6-Aminopenicillansäure mittels Arylcarboxyketenester ist in der deutschen Patentanmeldung Aktζ. Ρ 1 900 195.1'beschrieben.Simple acylation of 6-Aminopenicilansäure by 1) acid chlorides and 2) or a mixed acid anhydride in the US Patents 3,270,009, 3,142,673 and described f 3,173,916; and the derivative of a substituted malonic acid active by 3.) for the preparation of various esters of - ^ - carboxy-arylmethylpenicillins is described in British Patent 1,004,670. In addition, the production of such penicillins by acylation of 6-aminopenicillanic acid using aryl carboxy-acetene ester is described in the German patent application Aktζ. '1 900 195.1'.
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Es wurde nun gefunden, daß die Acylierung der 6-Amin.openic ill ansäure mit einem reaktionsfähigen Derivat einer arylsubstituierten Malonsäure leicht verläuft und die wirtschaftliehe Herstellung von Estern von -Carboxy— arylme thylpeni c illinen erlaubt, die als oral verabreichbare Antibiotika wertvoll sind.It has now been found that the acylation of 6-Amin.openic ill anic acid with a reactive derivative of an aryl-substituted malonic acid runs easily and the Economical production of esters of -carboxy-aryl methylpenic illinen allowed, which can be administered orally Antibiotics are valuable.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen FormelThe new compounds according to the invention are those of the general formula
CH-COOHCH-COOH
und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze, in der R^ ein Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, wobei der Substituent ein niederer : Alkyl-, niederer Alkoxy-, Di-niederer-alkyl-amino- oder Trifluormethylrest, oder ein Chlor- oder Bromatom ist; una. Rp einer der folgenden Reste ist:and their pharmaceutically acceptable salts in which R ^ is a thienyl, furyl, pyridyl, phenyl or substituted phenyl radical, the substituent being a lower: alkyl, lower alkoxy, di-lower-alkyl-amino or trifluoromethyl radical , or is a chlorine or bromine atom; un a. Rp is one of the following:
substit.)-?iperidyl7 -substit.) -? iperidyl7 -
-CH2-CH2-CH2-NB5R6 -CH(CH3J-CH2-^JR5E6 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NB 5 R 6 -CH (CH 3 J-CH 2 - ^ JR 5 E 6
-CH2-CH ( CH3)-NR5R6 -CH 2 -CH (CH 3 ) -NR 5 R 6
wobei Ra ein Wassers to ff atom, eine niedere AIk^ oder y Benzylgruppe ist, und Rg eine niedere Alkyl-, niedere Alkanoyl-, Benzyl-, Phenyl- oder niedere Carbalkoxygruppewhere Ra is a water to ff atom, a lower AIk ^ or y benzyl group, and Rg is a lower alkyl, lower alkanoyl, benzyl, phenyl or lower carbalkoxy group
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darstellt, wobei Rg eine niedere Carba]foxygruppe ist, wenn R1- ein Wasserstoffatom ist,t und R^ und Rg nicht gleichzeitig ein Alkyl-, /^-PhenylaTlyl-, /^-(substit. Phenyl)- allylrest sind, in dem der Substituent zumindest ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Nitro- oder Me thyl endio xy gruppe ein/^Phenylpropargyl- oder y-( phenyl substit.)- Propargylrest ist, worin der Substituent eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, odtr Nitrogruppe oder ein Ghlor- oder Bromatoin ist; oder einer der Renterepresents, where Rg is a lower carboxy group, when R 1 - is a hydrogen atom, t and R ^ and Rg are not at the same time an alkyl, / ^ - PhenylaTlyl-, / ^ - (substit. Phenyl) - allyl radical, in which the substituent at least one chlorine, bromine or fluorine atom, a lower alkoxy, lower alkyl, nitro or methyl endio xy group is a / ^ phenylpropargyl or y- (phenyl substit.) - propargyl radical, in which the substituent is a lower alkyl, lower alkoxy, or nitro group or a chloro or bromatoin; or one of the pension
oderor
in denen X1 ein Chlor-, Brom- oder Fluoraton:, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet, Xp ein Chloratom oder eine niedere Alkylgruppe, X ^ eine Phenyl-, Carboxyvinyl-, niedere Carbalkoxyvinyl-, niedere.Carboxyalk.vl- oder niedere Carbalkoxy- niedrig-alkylgruppe, und X. eine Nitro- oder Di-(niedrig-alkyl)-amino-, oder monosutstituierte Phenylgruppe sind, in der der Substituent eine Phenyl-, Carboxyvinyl-, niedere Carbalkoxyvinyl-, niedere Carbalkoxyniedrig-alkyl- oder eine niedere Carboxyalkylgruppe ist, oder einer der Restein which X 1 is a chlorine, bromine or fluorine atom: a lower alkyl or lower alkoxy group, Xp is a chlorine atom or a lower alkyl group, X ^ is a phenyl, carboxyvinyl, lower carbalkoxyvinyl, lower.Carboxyalk.vl- or lower carbalkoxy lower alkyl group, and X. is a nitro or di (lower alkyl) amino, or monosubstituted phenyl group in which the substituent is a phenyl, carboxyvinyl, lower carbalkoxyvinyl, lower carbalkoxy lower alkyl - Or a lower carboxyalkyl group, or one of the radicals
oderor
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worin X1 ein Chlor-, Brom- oder Pluoratom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkaygruppe, Xp eine niedere Alkylgruppe oder ein Chloratom, X- eine Phenyl-, Carboxyvinyl-, niedere Carbalkoxyvinyl-, niedere Carboxyalkyl- oder niedere Carbalkoxy-niederig-alkylgruppe sind, und X» eine Nitro- oder Di-(niedrig-alkyl)-amino- oder eine monosubstituierte Äenylgruppe ist, in der der Substituent ein Isnyl-, Carboxyvinyl-, niederer Carbalkoxyv^nyl-, niederer Carballoxy-niedrig-alkyl- oder ein niederer Carboxyalkylrest ist.wherein X 1 is a chlorine, bromine or fluorine atom, a lower alkyl or lower alkay group, Xp is a lower alkyl group or a chlorine atom, X- is a phenyl, carboxyvinyl, lower carbalkoxyvinyl, lower carboxyalkyl or lower carbalkoxy-lower alkyl group, and X »is a nitro or di (lower alkyl) amino or a monosubstituted aenyl group in which the substituent is an isyl, carboxyvinyl, lower carbalkoxy vinyl, lower carballoxy lower alkyl or is a lower carboxyalkyl radical.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist gekennzeichnet durch Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure oder eines geeigneten Derivates derselben in einem reaktionsinert3m Lösungsmittel bei .einer Temperatur von etwa O - 50° C und einem pH-Wert von etwa 5-8 mit einem Arylmalonaäureester der allgemeinen FormelThe process according to the invention is characterized by the reaction of 6-aminopenicillanic acid or a suitable one Derivatives of the same in a reaction-inert solvent at .a temperature of about O - 50 ° C and a pH of about 5-8 with an aryl malona acid ester general formula
COXCOX
R1 CHR 1 CH
COOR2 COOR 2
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in- der X ein Chlor- oder Bromatom »delr-OCOR* bedeutet, worin R, ein Benzyl- oder niederer Alkylrest ist; R.J eine Ihienyl-, Puryl-, Pyridyl- Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist, in der der Substituent ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, Di-niedrig-alkylamino- odor Trifluormethylrest oder ein Chlor- oder Bromatom ist; und Rg ein Isopropylphenylrest ist oder einer der Reste der allgemeinen Formelnin which X is a chlorine or bromine atom »delr-OCOR *, in which R 1 is a benzyl or lower alkyl radical; RJ is a ihienyl, puryl, pyridyl, phenyl or substituted phenyl group in which the substituent is a lower alkyl, lower alkoxy, di-lower alkylamino or trifluoromethyl radical or a chlorine or bromine atom; and Rg is an isopropylphenyl radical or one of the radicals of the general formulas
oderor
. ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine niedere. a chlorine, bromine or fluorine atom, a lower one
in der X Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe;in the X alkyl or lower alkoxy group;
eine niedere Alkyl-a lower alkyl
gruppe oder ein Chloratom; X-, ein Wasser stoff atom, eine Methyl-, Phenyl-, Carboxyvinyl-, niedere Carbalkoxyvinyl-, niedere Carboxyalkyl- oder niedere Carbalkoxy- niedrig alkylgruppe; und X. eine Nitro- oder Di-(niedrig-alkyl)-aminogruppe sind; ferner eine monosubstituierte Phenylgruppe, wobei der Substituent ein Phenyl-, Carboxyvi^"!.-, niederer CarbaJJoxyvinyl-, niederer Carbalkoxy-niedrigriUcyX- oder niederer Carboxyalkylrest bedeutet; ein acyliertor Indanylrest oder dessen substituiertes Derivat, wobei der Substituent eine Methylgruppe oder ein Chloroder Bromatom ist; ein Tetrahydronaphthylrest oder dessen substituierte Derivate bedeutet, wobei der Substituent eine Methylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom darstellt; und Rp ferner einer dor folgenden Reste bedeuten kann:group or a chlorine atom; X-, a hydrogen atom, a Methyl, phenyl, carboxyvinyl, lower carbalkoxyvinyl, lower carboxyalkyl or lower carbalkoxy lower alkyl group; and X. a nitro or di (lower alkyl) amino group are; also a monosubstituted phenyl group, where the substituent is a phenyl, carboxyvi ^ "! .-, lower CarbaJoxyvinyl-, lower Carbalkoxy-lowerriUcyX- or is a lower carboxyalkyl radical; a acyliertor indanyl radical or its substituted derivative, wherein the substituent is a methyl group or a chlorine or bromine atom; a tetrahydronaphthyl radical or its substituted derivatives, where the substituent is a methyl group or a chlorine or bromine atom; and Rp can also mean one of the following radicals:
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i-niedrig-Älkoxy-2,2,2-trichloräthyl,-, 1-niedrig-Alkoxy-2,2,2-trifluoräthyl-, niederer Carbalkoxy-niedrig-alkoxymethyl-, Di-niedrig-Carbalkoxy-niedrig-alkoxymethyl-, 3- /_1-(R,--substit. )Piperidyl T -,i-low-alkoxy-2,2,2-trichloroethyl, -, 1-lower-alkoxy-2,2,2-trifluoroethyl, lower carbalkoxy-lower-alkoxymethyl-, di-lower-carbalkoxy-lower-alkoxymethyl-, 3- / _1- (R, - substit.) Piperidyl T -,
2m56
-CH2-CH(CH3)-NR5R6,
-CH(CH3)-CH2-NR5R6 oder niedrig-AlkylCn-Y1 2m56
-CH 2 -CH (CH 3 ) -NR 5 R 6 ,
-CH (CH 3 ) -CH 2 -NR 5 R 6 or lower-alkylCn-Y 1
wobei m eine ganze Zahl von 2 - 3t R5 ein Wasserstoffatom, aine niedere Alkyl- oder eine Benzylgruppe, und Rg eine ™ niedere Alkyl-, niedere Alkanoyl-, Benzyl-,Phenyl- oder niedere Carbalkoxygruppe ist, und wobei R^- eine niedere Alkanoyl- oder niedere Carbalkoxygruppe ist, wenn R1- ein Was s er stoff atom ist; und Y.. eintr der folgenden Reste :where m is an integer from 2 - 3 t R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl or a benzyl group, and Rg is a ™ lower alkyl, lower alkanoyl, benzyl, phenyl or lower carbalkoxy group, and where R ^ - is a lower alkanoyl or lower carbalkoxy group when R 1 - is an atom of what s he material; and Y .. one of the following remainders:
Azetido-,
Aziridino-,
Pyrrolidino-,
Piperidino-,
Morpholino-,
Thiomorpholino-,
N-n Mrig-Älkyl-piperazino-j,
Pyrrolo-,
W Imidazolo-,Azetido,
Aziridino,
Pyrrolidino,
Piperidino,
Morpholino,
Thiomorpholino,
Nn Mrig-Älkyl-piperazino-j,
Pyrrolo-,
W imidazolo,
2-Imidazolino-,2-imidazolino,
2,5-Dimethylpyrrolidino-,2,5-dimethylpyrrolidino,
1*4,5,6-Tetrahydropyrimidino-, 1 * 4,5,6 -tetrahydropyrimidino,
4-Methylpiperidino- oder4-methylpiperidino or
2,6-Dimethylpiperidino- - f 2,6-dimethylpiperidino- f
bedeutet, wobei jeder der niedrigen Alkoxy-, Alkanoyl- und Alkylgruppen 1 ~ 4 Kohlenstoffatomc umfasst und der niedere Alkylenrest 1-3 Kohlenstoffatome aufweist; ■ ferner R2 der Restwherein each of the lower alkoxy, alkanoyl and alkyl groups comprises 1 ~ 4 carbon atoms and the lower alkylene group has 1-3 carbon atoms; ■ also R 2 the remainder
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oder ein substituiertes Derivat denselben sein kann; v/qbei Z.ein Alkylenrest und zwar ein - (CH0)x- oder - (CH.-.),- Rest darstellt, und wobei der Substituent eine Methylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom ist; or a substituted derivative may be the same; v / q in Z. is an alkylene radical, namely a - (CH 0 ) x or - (CH .-.), radical, and wherein the substituent is a methyl group or a chlorine or bromine atom ;
oder eine/*-I^fenylallyl-.y^-substit^-Pheiyl-allyl-, in der der Substituent zumindest ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine niedere Alkoxygruppe, niedere Alkyl-, nitro- oIe^ Methylendioxygrupe, eine^^-Phenylpro'pargyl-, ^ -substit.- Phsnyl-propargylgruppe ist, in der der Subctituent .?in Clil'U·- oder BrÖmatom, oino niedere Alkoxy -, niodera Alkyl- oi-r Hitrogruppe ist. or a / * - I ^ fenylallyl-.y ^ -substit ^ -Pheiyl-allyl-, in which the substituent has at least one chlorine, bromine or fluorine atom, a lower alkoxy group , lower alkyl, nitro-oIe ^ methylenedioxy group, a ^^ - Phenylpro'pargyl-, ^ -substit.- Phsnyl-propargyl is where the Subctituent in Clil'U · - is niodera alkyl oi-r Hitrogruppe.? - or BrÖmatom, Oino lower alkoxy.
Als Derivat der ö-Aminopenicillansäure kann iusn boirpici^-- freise das Natrium-, Kalium- oder Tri-niedrig-slkyl-aminsal ζ als Ausgangssub#stan2 verwenden. As a derivative of ö-aminopenicillanic can iusn boirpici ^ - Freise the sodium, potassium or tri-lower-slkyl-aminsal ζ use as Ausgangssub # Stan2.
Der Reinheitsgrad der 6-Aminopenicillansäure ist nich" kri tisch für den Erfolg des Verfahrens. Bl9 6-Aminopenicillansäure kann in reiner, teilweiser reiner *οδ·3Γ roher Form benutzt werden, wie sie in der Fer-mentations- brühe Vorliegt. B'ei Benutzung von Wasser als Lösungsmittel werden vom wirtschaftlichen Standpunkt Fermentationsbrühor., welche e-Aminopenicillansauie enthalten, bevorzugt verwendet. The degree of purity of the 6-aminopenicillanic acid is not critical for the success of the process. B19 6-aminopenicillanic acid can be used in pure, partially pure * οδ · 3Γ raw form, as it is in the fermentation broth The use of water as a solvent is preferred from an economic point of view of fermentation broths containing e-aminopenicillan acids.
Unter einem reaktionsinerten Lösungsmittel wird hierbei ein Lösungsmittel verstanden, das unter Reaktionsbedingungen v/eder mit den Reaktionsteiliiehmern noch mit den Produkten eine merkliche Reaktion eingeht. Es können wässerige und nicht wässerige Lösungsmittel verwendet werden. Die Verwendung von A reaction-inert solvent is understood here to mean a solvent which under reaction conditions, especially with the reaction participants, still undergoes a noticeable reaction with the products. Aqueous and non- aqueous solvents can be used. The usage of
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Wasser als Lösungsmittel bringt selbstverständlich eine gewisse Hydrolyse des Säurechlorids mit sich. Die Hydrolyse verläuft jedoch unter den geeigneten Temperatur- und Zeitbedingungen sowie dem pH-Wert unter verhältnismäßig geringer Geschwindigkeit im Vergleich zu der gewünschten N-Acylierungsreaktion. Geeignete Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren sind z.B. Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, Dioxan, Wasser, Aceton,Of course, water as a solvent brings one with it some hydrolysis of the acid chloride. However, the hydrolysis proceeds under the appropriate temperature and time conditions as well as the pH below proportionately slow rate compared to the desired N-acylation reaction. Suitable solvents for the process according to the invention are e.g. methylene chloride, Benzene, chloroform, dioxane, water, acetone,
t
Tetrahydrofuran, Diäthyläfchor und Dimethyläther. Es könnent
Tetrahydrofuran, diethyl ether and dimethyl ether. It can
auch wässerige Lösungsmittel systeme, einschließlich der-P jenigen, bei denen eine Emulsion gebildet wird wie z.B. Wasser/nicht-wassermischbares Lösungsmittel, benutzt werden. Lösungsmittel, die mit V/asser leicht Emulsionen bilden, sind z.B. solche mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Benzol, n-Butanoi, Methylenchlorid, Chloroform, Methylisobutylketon und niedere Alkylacetate wie Äthylaoetat. Die bevorzugten mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel sind Methylisobutylketon und Äthylacetat. also aqueous solvent systems, including the -P those in which an emulsion is formed, e.g. Water / non-water-miscible solvent is used will. Solvents that easily form emulsions with water are, for example, solvents that are immiscible with water such as benzene, n-butanol, methylene chloride, chloroform, methyl isobutyl ketone and lower alkyl acetates like ethyl acetate. The preferred ones immiscible with water Solvents are methyl isobutyl ketone and ethyl acetate.
Die Reaktion wird in einem Bereich des pH-Werts von etwa . 5 - etwa 8, vorzugsweise 6-7, durchgeführt. Der pH-Wert wird etwa beim ITeutralpunkt durch Zugabe eines geeigneten P Säureakzeptors wie z.B. einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid aufrecht erhalten. Man kann aber auch, und dies bevorzugt, den pH-Wert durch Verwendung eines Salzes der 6-Amincpenicill ansäure mit einer organischen Base aufrecht erhalten. Es kann jede organische Base, die eijL RaIζ mit dor C-Aninopenicillansäure bildet, verwendet werden. Geeignete organische Besen sind Tri-niedrig-alkylaaine, Dibenzylarr.in, IT,N'-Dibenzylathylenjdiamine, N-niedrig-Alkyl-pireridino, N-niedri.-Alkyl-morpholine, N-Benzyl- / -phenäthylamin, N ,11' -Bis-dehydroabietylamin, Dehydroabietylan.in oder 1-Ephenamin.The reaction will take place in a range of pH of about. 5 - about 8, preferably 6-7, performed. The pH value is about the IT neutral point by adding a suitable P acid acceptor such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide maintained. But you can also, and this is preferred, the pH by using a Salt of 6-amine penicillic acid with an organic Maintain base. Any organic base that forms eijL RaIζ with dor C-aninopenicillanic acid can be used will. Suitable organic brooms are tri-low-alkylaaine, Dibenzylarr.in, IT, N'-Dibenzylathylenjdiamine, N-lower-alkyl-pireridino, N-lower alkyl-morpholine, N-benzyl- / -phenäthylamine, N, 11'-bis-dehydroabietylamine, Dehydroabietylan.in or 1-ephenamine.
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Es ist jedoch von Vorteil, ein Tri-(niedrig-alkyl)-amin, vorzugsweise Triäthylamin, als organische Base zu benutzen. Derartige Basen besitzen den Vorteil, ein Salz mit 6-.Aminopenicillansäure zu bilden, das in vielen der vorgenannten Lösungsmittel löslich ist. Sie sind insbesondere vorteilhaft wenn man ein nichtwässeriges Lösungsmittelsystem wie Methylenchlorid benutzt.However, it is advantageous to use a tri (lower alkyl) amine, preferably triethylamine, as the organic base. Such bases have the advantage of being a salt with 6-aminopenicillanic acid to form which is soluble in many of the aforementioned solvents. You are particular beneficial when using a non-aqueous solvent system used as methylene chloride.
Die Umsetzung kann inerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden, so im Bereich von etwa 0 bis 50 C. Um eine Zersetzung der Produkte zu vermeiden, werden jedoch vorzugsweise Tempsaturen von etwa 0° bis etwa 30° C angewandt .The reaction can be carried out within a wide temperature range, for example in the range from about 0 to 50 C. In order to avoid decomposition of the products, however, temperatures of about 0 ° to about 30 ° C. are preferably used .
Die bevorzugte Form der Arylmalonsäureester als Acylierungsmittel ist das jeweilige Säuremonochlorid aufgrund der verhältnismässig leichten Herstellung im Vergleich zu den Anhydriden.The preferred form of the aryl malonic acid esters as acylating agents is the respective acid monochloride due to its relatively easy production compared to the Anhydrides.
Die Arylmäbnsäuremonoester werden in bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden Arylchlorcarbonylketene der allgemeinen FormelThe Arylmäbnsäuremonoester are in a known manner Implementation of the corresponding Arylchlorocarbonylketene of the general formula
COClCOCl
mit den entsprechenden Alkoholen R0OH, wobei R1 und Rp die vorgenannte Bedeutung besitzen, dargestellt. Die Umsetzung wird bei einem molaren. Verhältnis von 1:1 bei einer Temperatur von etwa -70° bis etwa +30° C durchgeführt, vorteilhafterweise in einem reaktionsiuerten Lösungsmittel was ein besseres Mischen und eine bessere Regulierung der Umsetzung erlaubt.with the corresponding alcohols R 0 OH, where R 1 and Rp have the aforementioned meaning. The implementation is at a molar. Ratio of 1: 1 carried out at a temperature of about -70 ° to about + 30 ° C, advantageously in a reactive solvent, which allows better mixing and better regulation of the reaction.
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Geeignete Lösungsmittel sind Diäthyläther, Dimethyläther, Dioxan, Methylcnchlorid und Chloroform.Suitable solvents are diethyl ether, dimethyl ether, Dioxane, methyl chloride and chloroform.
Das Reaktionsgemisch wird sodann mit Wasser und einem alkalischen Reagenz, z.B. ITatriumbicarbonat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird, wenn es noch eine Temperatur unterhalb des Gefrierpunkts von Wasser aufweist, auf zumindest 0 C erwärmt, und zwar ε-ntv/eder vor oder nach der Zugabe des Wassers und des alkalischen Reagenz. Um das Nebenprodukt Chlorwasserstoff zu neutralisieren und dasjs aLz des Aryl-The reaction mixture is then mixed with water and an alkaline Reagent, e.g. I sodium bicarbonate treated. The reaction mixture if it is still at a temperature below the freezing point of water, to at least 0 C heated, namely ε-ntv / eder before or after the addition of the Water and the alkaline reagent. In order to neutralize the by-product hydrogen chloride and the aryl
A malonsäureinono esters zu bilden, wird genügend alkalisches Reagenz, in der, Regel 2 bis 3 Äquivalente zugegeben. Das Gemisch wird etwa 1/2 Stunde lang gerührt und das organische Lösungsmittel wird unter* vermindert eia Druck unterhalb 35 C abgezogen. Die verbleibende Lösung wird mit Äther extrahiert, auf 10° bis 15° C abgekühlt und auf ein pH-Wert von etwa 2 eingestellt. Die saure Lösung wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, extrahiert, das Extrakt wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird sodann unter vermindertem Druck abgesogen. Die auf diese V/eise hergestellten Ärylmalonsäuremonoester werden in ihre Säuremoncchloride durch Behandlung mit überschüssigem Thionylchlorid übergeführt, zweckmäßiger-To make a malonic acid mono esters becomes sufficiently alkaline Reagent, usually 2 to 3 equivalents added. That The mixture is stirred for about 1/2 hour and the organic solvent is reduced under pressure below 35 ° C deducted. The remaining solution is extracted with ether, cooled to 10 ° to 15 ° C and brought to a pH of set about 2. The acidic solution is extracted with a suitable solvent, e.g. methylene chloride, the extract is dried and the solvent is then drawn off under reduced pressure. The arylmalonic acid monoesters prepared in this way are converted into their acid monocchloride by treatment with transferred excess thionyl chloride, expedient-
" weise in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels wie Benzol, Diäthyläther oder Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 80° C, in bekannter Weise."wisely in the presence of an inert solvent such as benzene, diethyl ether or methylene chloride at a temperature of about 0 ° to about 80 ° C, in a known manner.
Die erforderlichen Arylchlorearbonylketene werden durch Umsetzung einer Arylmalonsäure mit einem Halogenierungs-> mittel wie PCl5, PCl3, POCl3 oder SOCl2 bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 50° C während einer bis etwa 10 Stunden umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart "eines Lösungsmittelsystems, vorzugsweise eines reaktionsinertfη Lösungsmittelsystems durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sindThe required Arylchlorearbonylketene are converted by reacting an arylmalonic acid with a halogenating agent such as PCl 5 , PCl 3 , POCl 3 or SOCl 2 at temperatures from about 0 to about 50 ° C. for one to about 10 hours. The reaction is carried out in the presence of a solvent system, preferably a reaction-inert solvent system. Suitable solvents are
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BADORlSiNALBADORlSiNAL
Dialkylätlier, wie z.B. Diäthyläther, Dipropyläther, Mono-' und Dimethyläther des Äthylenglycols und Propylenglycols, Methylenchlorid und.Chloroform.Dialkyl ethers, such as diethyl ether, dipropyl ether, mono- and dimethyl ethers of ethylene glycol and propylene glycol, methylene chloride and chloroform.
Die Reaktionszeit ist selbstverständlich von der Reaktionstemperatur und der Art der Reaktionsteilnehmer abhängig. Bei einer bestimmten Kombination der Reaktionsteilnehmer erfordert eine niedrigere Temperatur eine größere Reaktionszeit als eine höhere Temperatur.The reaction time is of course dependent on the reaction temperature and the nature of the reactants. With a certain combination of respondents a lower temperature requires a longer reaction time than a higher temperature.
Die molaren Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer, d.h. der Arylmalonsäure unaPflalogenierungpmittels kann in weiten Bereichen, z.B. von 1:10 oder höher, schwanken; für ausreichende Ausbeuten jedoch sollten sie zumindest 3töchiometrisch sein. In der Praxis wird ein stöchiometrisches Verhältnis der Reaktionsteilnehmer bevorzugt.The molar ratios of the reactants, i. The arylmalonic acid can be used in a wide range of ways Ranges, e.g., 1:10 or higher; however, for sufficient yields they should be at least 3toichiometric be. In practice, a stoichiometric ratio of reactants is preferred.
Die Reaktionsteilnehraer können auf einmal oder getrennt zugegeben werden. Bei getrennter Zugabe ist die Reihenfolge des Zusatzes nicht kritisch. Es scheint jedoch, daß. die Umsetzung glatter verläuft und geringeren Nebenraktionen unterworfen ist, wenn die Arylmalonsäure zum Halogenierungsmittel, wasi eich aus der Farbe des Reaktionsgemische, insbesondere nach der Destillation ergibt. Unter derartigen Bedingungen sehreitet die Farbe des Reaktionsgemisches im allgemeinen von gelb nach rot. Die Farbe schreitet jedoch bei umgekehrter Zugabe, d.h. bei Zugabe des Halogenierungsmittels zur Arylmalonsäure, von golb nach schwarz.The reactants can be added all at once or separately will. If they are added separately, the order in which they are added is not critical. However, it appears that. the Implementation runs smoother and fewer side actions is subject if the arylmalonic acid to the halogenating agent, what is the color of the reaction mixture, especially after distillation results. Under such conditions, the color of the reaction mixture will appear generally from yellow to red. However, the color progresses with the reverse addition, that is, with the addition of the halogenating agent to arylmalonic acid, from gold to black.
Die Arylhalogencarbonylketene werden durch Destillation im Vakkuum isoliert. Aufgrund ihrer größen Reaktivität werden sie in der Regel unter einer StickstoffatmoSphäre bei niederen Temperaturen und unter Ausschluß von Licht gelagert. The arylhalocarbonyl ketenes are isolated by distillation in vacuo. Because of their high reactivity they are usually stored under a nitrogen atmosphere at low temperatures and with the exclusion of light.
009811/1625009811/1625
Badbath
Die Säureanhydri^derivato der Arylmalonsäure-Halbester werden durch Umsetzung der Halbester mit einem niederen Chloralkylcarbonat in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin oder eines Tri-(niedrig-alkyl)-amins hergestellt; (vgl. J. /an. Chem. 3oc. Bd. 7^> S. 637-9 (1953) und J. Org. Chem. Bd. 2£, S. 248 (1957) ). Anstelle der niederen Chloralkylcarbonate kann man andere Chloreai^bonate, wie z.B. Chlorbenzylcarbonat oder Chlorphenylcarbonat verwenden.The acid anhydri ^ derivato of the arylmalonic acid half-esters are such as by reacting the half-ester with a lower chloroalkyl carbonate in the presence of an acid acceptor Pyridine or a tri- (lower-alkyl) -amine prepared; (cf. J. / an. Chem. 3oc. Vol. 7 ^> Pp. 637-9 (1953) and J. Org. Chem. Vol. 2 £, p. 248 (1957)). Instead of the lower ones Chloralkyl carbonates can be other Chloreai ^ bonate, such as e.g. Use chlorobenzyl carbonate or chlorophenyl carbonate.
Diec^-Carboxyarylmethylpenicillinester werden in bekannter Weise ίί-oliejt. Eine typische Methode bei der Verwendung von Wasser besteht darin, ,daß man den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf etwa 2-3 jin stellt und das Produkt mit ÄthylR-cetat extrahiert;, dur Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, dos Produkt hieraus mit 10 $igem wässerigen EaIiumbicarbonat oxzrvhiert und dann wiederum in Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden nochmals mit Wasser extrahiert, der wässerige Extrakt auf einen pH-Wert von 2 bi3 3 gebracht und nocb.mal.3 mit Äthylacetat extrahiert. Das Produkt wird durch Entfernung der flüchtigen Anteile gewonnen. Das Produkt kann aber auch durch Zugabo der geeigneten anorganischen oder organischen Base zum trockenen Äthylacotatextrakt als Alkalimetalloder Aminsfilz isoliert werden.Diec ^ -Carboxyarylmethylpenicillinester are ίί-oliejt in a known manner. A typical method when using water is to adjust the pH of the reaction mixture to about 2-3 jin and extract the product with ethyl acetate; the ethyl acetate extract is washed with water, the product from this with 10 $ Oxygenated with aqueous sodium bicarbonate and then extracted again in ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are extracted again with water, the aqueous extract is brought to a pH of 2 to 3 and then extracted 3 times with ethyl acetate. The product is obtained by removing the volatile components. The product can also be isolated as an alkali metal or amine felt by adding the appropriate inorganic or organic base to the dry ethyl acetate extract.
Bei Benetzung einer wässj-riger. E
Produkt .Two ck.T. äfii£:c r'.vei^o dur oh ^xtrahierung des Heaktionr;-cr·
.T.it eirxer. -·-:·_ οΙλτι ο tor. ir.it V/asser nicht-mischbaren
riiittel n/t'-r. Er-st^llurir auf einen pH-Wert von 2,
wobei insbesonder'e Äthylncet^t brauchbar ist. Der Extrakt
wird sodann getrockr.-;t- -;j::1 zur Trockne eingedampft. Das
Produkt Ύ/ird in ein /jrir.- cd».r .nlkaliraetallsalz durch.
Zugabe der ent sprechende- η 5 a?; ^. z. B. N-Äthylpiperiäjin
oder Kaliumäthylhexanoat z~x einer Lösung des EsterproduktesWhen wetting an aqueous. E.
Product .Two ck.T. äfii £: c r'.vei ^ o dur oh ^ xtrahierung des Heaktionr; -cr · .T.it eirxer. - · -: · _ οΙλτι ο tor. ir.it V / ater immiscible riiittel n / t'-r. It is adjusted to a pH of 2, with ethyl acetate being particularly useful. The extract is then getrockr .-; t- -; j :: 1 evaporated to dryness. The product Ύ / is transformed into a /jrir.- cd ».r .nlkaliraetallsalz. Addition of the corresponding η 5 a ?; ^. z. B. N-Ethylpiperiäjin or Kaliumäthylhexanoat z ~ x a solution of the ester product
00 9 811/16 2 5 BAD ORiQlNAL.00 9 811/16 2 5 BAD ORiQlNAL.
»944379»944379
in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthylacetat übergeführt. transferred in a suitable solvent such as ethyl acetate.
Ein weiteres Verfahren, das dann von Wert ist, wenn die Acylierungsreaktion in einem nicht-wässerigen Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid, durchgeführt wird, besteht in der Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch und in der anschliessenden Einstellung eines pH-Werts der wässerigen Phase auf etwa 2-3· Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit dem nicht-wässerigen lösungsmittel extrahiert, und die vereinten nicht-wässerigen Lösungsmittelschichten getrocknet. Die Produkte werden aus den nicht-wässerigen lösungsmittel durch Zugabe einer geeigneten organischen Base wie N-Äthylpiperidin oder Natrium- oder Kalium- 2-Äthylhexanoat, als ihre entsprechenden Salze ausgefällt. Das nicht-wässerige Lösungsmittel kann aber auch nach dem Trocknen bei einer niederen Temperatur alSfistilliert werden, der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel aufgenommen , und das Produkt hieraus durch Zugabe einer geeigneten Base ausgefällt werdnn. Dieses Alternativverfahren bietet im Hinblick auf die.Wahl der Basen eine größere Breite. Das geeignete Lösungsmittel wird durch die Löslichkeit des gewünschten Salzes bestimmt.Another method of value when the acylation reaction is performed in a non-aqueous solvent, e.g. in methylene chloride, consists in the Adding water to the reaction mixture and then adjusting the pH of the aqueous phase to about 2-3 · The aqueous phase is separated, extracted with the non-aqueous solvent, and the combined non-aqueous solvent layers dried. The products are made from the non-aqueous solvent by adding a suitable organic base such as N-ethylpiperidine or sodium or potassium 2-ethylhexanoate, precipitated as their corresponding salts. The non-watery Solvent can also be distilled off after drying at a low temperature, the residue in added to a suitable solvent, and the product precipitated therefrom by adding a suitable base. With regard to the choice, this alternative method offers the bases have a greater width. The appropriate solvent will be determined by the solubility of the salt desired.
Die Ester werden durch bekannte Verfahren in die entsprechenden Säuren übergeführt, beispielsweise diirch eine milde Säure- oder Alkalihydrolyse oder enzymatisch mit einer Esterase wie Leberhomogenat (liver homogenate).The esters are converted into the corresponding acids by known processes, for example a mild one Acid or alkali hydrolysis or enzymatically with an esterase such as liver homogenate.
Die bevorzugten Ester sind diejenigen, bei denen R2.ein. Indanyl-, 2-Isopropylphenyl-, dimethylsubstituierter Phenyl- oder chlorsubstituierter Tolylrest ist. Derartige Ester sind ebenso wie die restlichen Ester im Rahmen vorliegender Erfindung wirksame in vivo- als auch in vitro-Antibiotika. Sie besitzen beispielsweise eine beachtliche Wirksamkeit bei derThe preferred esters are those in which R 2 is .ein. Is indanyl, 2-isopropylphenyl, dimethyl-substituted phenyl or chlorine-substituted tolyl radical. Such esters are, like the ester remaining in the scope of the present invention effective in vivo and in vitro antibiotics. They have, for example, a considerable effectiveness in the
009811/1625009811/1625
Behandlung von grampositiven und gramnegativen Infektionen t»ei Tieren und Menschen. Zu diesem Zweck können die reinen Substanzen oder deren Gemische mit anderen Antibiotika benutzt werden. Sie können allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff verabreicht werden, der unter dem Gesichtspunkt des gewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis 'ausgewählt wird. Sie können auch oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen, die Greschmacks- und/oder Farbstoffe enthalten verabreicht werden oder parenteral injiziert werden, d.h. beispielsweise intramuskulär oder subkutan. Sie können zur pg#nteralen Verabreichung am besten in Form einer sterilen Lösung benutzt werden, die entweder wässerig sein kann, wie Wasser, eine isotonische Kochsalz-, isotonische Dextrose- oder Ringer's Lösung, oder die nicht wässerig sein kann. Darüberliinaus können vorteilhafterweise Zusammensetzungen hergestellt werden, die geeignet sind zur unmittelbaren Herstellung der Lösung vor der Verabreichung.Treatment of gram-positive and gram-negative infections in animals and humans. The pure substances or their mixtures with other antibiotics can be used for this purpose. They can be administered alone or in combination with a pharmaceutical carrier selected from the point of view of the chosen route of administration and standard pharmaceutical practice. They can also be administered orally in the form of elixirs or oral suspensions which contain flavorings and / or colorings, or they can be injected parenterally, ie for example intramuscularly or subcutaneously. For pg # nteral administration they can best be used in the form of a sterile solution, which can either be aqueous, such as water, an isotonic saline, isotonic dextrose or Ringer's solution, or which can be non-aqueous. In addition, compositions can advantageously be prepared which are suitable for the preparation of the solution immediately prior to administration.
Die orale und parenterale Dosierung für die vorliegenden Verbindungen ist in der Regel in der Größenordnung bis 200 mg/kg und 100 mg/kg des Körpergewichts pro Tag.The oral and parenteral dosages for the present compounds are typically on the order of up to 200 mg / kg and 100 mg / kg of body weight per day.
Viele der erfindungsgemäßen Penicillinesterverbindungen zeigen eine verbesserte Absorption bei der oralen Verabreichung gegenüber denjenigen, die aus den entsprechenden Formen der freien Säure oder der Alkalimetallsalze hergestellt wurden. Sie stellen deshalb eine übliche und« wirksame Dosierungsform dereC-Carboxyarylmethylpenicilline dar.Many of the penicillin ester compounds of the present invention show improved absorption when administered orally versus those derived from the corresponding forms of the free acid or the alkali metal salts were manufactured. They therefore represent a common and effective dosage form of the C-carboxyarylmethylpenicillins represent.
194A379194A379
Darüber hinaus werden viele dor vorstehend beschriebenen. Ester,obgleich sie an sich inaktiv oder von verhältnismäßig geringer -Aktivität gegenüber gramnegativen Organismen sind, durch den Stoffwechsel zu der zugrunde liegenden Säure*, d.h. zum**—Carbo xybenzylpenic ill in abgebaut, wenn sie dem Tier oder Menschen parentcrial injiziert werden.In addition, many are described above. Esters, although they are inherently inactive or relatively of low activity against gram-negative organisms are, through the metabolism to the underlying acid *, i.e. to the ** - Carbo xybenzylpenic ill in degraded, if they are injected parentcrial into the animal or human.
Dnc antLmikrcbielle Spektrum verschiedener Ester des Carboxybenzylpenicillin gegenüber Staphylococcus aureus \". und ^schorichia coli 2C6 ist in Tabelle I dargestellt. Die Verruche wurden unter standarisierten Bedingungen durchgeführt, bei denen eine Nährbrühe, die untorschie·1:!!^-:·:; Konzentrationen der zu untersuchenden Substanz enthielt·, mit der.i besonderen, betreffenden Organismus geimpft -.Tur-'lc", und die minimale WachstunsheniEiungskcn^entration, bei der das Wachstum eines jeden Organismus nicht mehr verlief, beobachtet und aufgezeichnet. Die untersuchten Stoffe besitzen die nachfolgend angeführte Formeln, sie wurden in Form ihres Natrium- oder Kaliumsalees untersucht. Das derart untersuchte Benzylpenicillin (Kaliumsalz) ergab gegenüber S.aureus und B.coli Werte von 0,1^6 bzw. > 100.. Dnc antLmikrcbielle spectrum of different esters of Carboxybenzylpenicillin against Staphylococcus aureus \ "and ^ schorichia coli 2C6 is shown in Table I. The Verruche were performed under standardized conditions in which a nutrient broth untorschie · 1. !! ^ - · :; Concentrations of the substance to be investigated, inoculated with the particular organism in question -tur-'lc ", and the minimal growth rate at which the growth of each organism no longer proceeded, observed and recorded. The substances examined have the following formulas; they were examined in the form of their sodium or potassium alale. The benzylpenicillin (potassium salt) investigated in this way gave values of 0.1 ^ 6 and> 100, respectively, for S. aureus and B. coli.
Tabelle II enthält die in vivo-Werte bei oraler und subkutaner Verabreichung für zahlreiche erfindungsgemäße Verbindungen bei f*er Maus.Table II contains the in vivo values for oral and subcutaneous Administration of numerous compounds of the invention to the mouse.
Die Wert.1 wurden unter stindar^isi-j-rter. Bedingungen- erhalten. Das Vorfahren besteht in £-_r Bildung uiner akuxor. experimentellen Infektion mit E.cell ?of bei der Maus durch intrnperitoneale Inokulation der f-.ur mit einer. axandnrisierton (10~°) KuItui* vor. S.coli Z66, die in 57°i€.«= nemagennucin (hog gati'ic ir.ucin) susj-cndicrt war. Die Tis~- vöi-bindungen wurden in Form ihrer ilatritin- oder Kaliurr.selzThe value. 1 were under stindar ^ isi-j-rter. Conditions- received. The ancestor consists in the formation of uiner akuxor. experimental infection with E. cell? of in the mouse by intrnperitoneal inoculation of the f-.ur with a. axandnrisierton (10 ~ °) KuItui * in front. S. coli Z66, which in 57 ° i €. «= Nemagennucin (hog gati'ic ir.ucin) was susj-cndicrt. The Tis-vöi bonds were made in the form of their ilatritin or potassium selenium
009811/1825009811/1825
dor infizierten Maus verabreicht, und zwar nach einer Vielfach "dosiorungsvorschrift, wobei die erste Dosis 0,5 Stunden nach der Inokulation gegeben wird, und diese Dosis 4,24 und 48 Stunden später wiederholt wird. Sodann wird der Prozentsatz der überlebenden Mäuse bestimmt.dor infected mouse administered after one Multiple "dosiorungsvorschrift, with the first dose Is given 0.5 hours after inoculation, and this dose is repeated 4.24 and 48 hours later. Then the percentage of surviving mice is determined.
Die LD.QQ von K. coli 266 (d.h. die niedrigste Konzentration,The LD. QQ of K. coli 266 (i.e. the lowest concentration,
die für eine lOO^igo Sterblichkeit der Mäuse erforderlichwhich is necessary for a lOO ^ igo mortality of the mice
-7 ♦
ist) beträgt 10 . Zur Kontrollo einer möglichen Voranderung
hinsichtlich der Virulenz erhielten Kontrolltiere Ein--7 ♦
is) is 10. In order to check for possible virulence migration, control animals received
-5 -6 —7
impfuncen von 10 , 10 " und 10 .-5 -6 -7
vaccinations of 10, 10 "and 10.
009811 / 1 6 2£ ( BAD ORIGINAL009811/1 6 2 £ ( BAD ORIGINAL
TADELLE I In Vitro 3pectrenTADELLE I In Vitro 3pectren
aureus E. coliaureus E. coli
0.390.39
2- (T-T-LIe thylanilino) äthyl 2-n-ttethyl-N-fomylariiinoäthyl 2-n-nethyl-I-I-o.cetylariinoätliyl 2-H-iithyl-IJ-foraylaminoätliyl 2-H-Athyl-N-acetylaminoäthyl 2-iy-Isopropyl-If-formylarainoätliyl 2-Ii'-Isopropyl-IT-acetylaminoäthyl 2—IT— (η—Butyl) -Ii-f orinylaminoäthyl 2-2T-(n-Butyl)-n-acetylo,minoätiiyl 3-N-(Isopropyl)-N-formylaminopropyl 3-N-(lsopropyl)-lT-acetylaninopropyl 2-iI-IIethyl-N-carbomethox3raminoäthyl 2-iI-I.Iethyl-ri-carTDo-(isobutoxy)-aminotlthyl 2-lT-Äthyl-N-carlDoineth.oxyaninoäthyl 2-N-Äth3'-l-H-carbo-(isobutoxy)-ar.iinoätlayl 2-Π- (n-Butyl )-N-carbomethoxyarainoätliyl 3-n-formylaminopropyl 3-N-Ac etylaininopropyl 3-IT-Carbo-(isobU'bo:cy)-aninopropyl2- (T-T-LIe thylanilino) ethyl 2-n-t-ethyl-N-fomylariiinoethyl 2-n-ethyl-I-I-o-cetylariinoethyl 2-H-iithyl-IJ-foraylaminoethyl 2-H-ethyl-N-acetylaminoethyl 2-iy-isopropyl-If-formylarainoethyl 2-III'-isopropyl-IT-acetylaminoethyl 2-IT- (η-butyl) -I-foorinylaminoethyl 2-2T- (n-butyl) -n-acetylo, minoätiiyl 3-N- (isopropyl) -N-formylaminopropyl 3-N- (Isopropyl) -IT-acetylaninopropyl 2-III-IIethyl-N-carbomethox3raminoethyl 2-iI-I.Iethyl-ri-carTDo- (isobutoxy) -aminotylthyl 2-lT-ethyl-N-carlDoineth.oxyaninoethyl 2-N-Eth3'-1-H-carbo- (isobutoxy) -ar.iinoätlayl 2-Π- (n-butyl) -N-carbomethoxyarainoethyl 3-n-formylaminopropyl 3-N-Acetylinopropyl 3-IT-Carbo- (isobU'bo: cy) -aninopropyl
3-H-Isopropyl-N-carbo-(isobutoxy)-aminopropylO.1953-H-Isopropyl-N-carbo- (isobutoxy) -aminopropyl O.195
3-(i-Äth.ylpiperidyl) "6.783- (i-Eth.ylpiperidyl) "6.78
3-(i-Benzylpiperidyl) O.103- (i-Benzylpiperidyl) O.10
H 1.25H 1.25
4-(2-Carboxyvinyl)-phenyl 0.394- (2-carboxyvinyl) phenyl 0.39
2-tert.-Butyl-4-niGtlioxyplienyl · O.O9O2-tert-butyl-4-niGtlioxyplienyl · O.O9O
2-Biphenyl 0.0122-biphenyl 0.012
2-Carbornethoxyne thylplienyl 0.3922-Carbornethoxyne thylplienyl 0.392
4-Carbäthoxyrne tliylphenyl 0.0494-Carbethoxyrne tliylphenyl 0.049
4- (2-Carbo;;yäthyl) -phenyl 1.564- (2-Carbo ;; yethyl) -phenyl 1.56
4-(2-Carbomethoxyäthyl)-phenyl 0.1954- (2-carbomethoxyethyl) phenyl 0.195
:v.w. ■:-■*-: .τ.· 009811/162 0.70: vw ■: - ■ * -: .τ. · 009811/162 0.70
0.195
0.195
0.195
0.049
0.195
0.024
0.09C0.195
0.195
0.195
0.049
0.195
0.024
0.09C
0.390.39
0.900.90
1.561.56
0.730.73
1.561.56
0.390.39
0.7G-0.7G-
0.390.39
6.256.25
100100
50 10050 100
25 >20025> 200
12,512.5
100100
■ 50■ 50
50 2550 25
25 10025 100
3.12 3.123.12 3.12
■3.12■ 3.12
5050
12.5 1.56 6.25 5.2512.5 1.56 6.25 5.25
50 3.12550 3,125
Tabil_i1_- Fortsetzung....Tab il _ i 1_- continued ....
2-I.iethoxy-4-(2-carboxyvinyl)-pIienyl 1.56 252-I.iethoxy-4- (2-carboxyvinyl) -pIienyl 1.56 25
2-l.iethoxy-4-(2-carbomethoxyvinyl)-phenyl 1.56 * 252-l-ethoxy-4- (2-carbomethoxyvinyl) -phenyl 1.56 * 25
4-(2-Carboxy-2-carbobenzoxyaninoä.thyl)-phenyl 0.39 1004- (2-Carboxy-2-carbobenzoxyaninoä.thyl) -phenyl 0.39 100
4-Acetamidophenyl 0.70 504-acetamidophenyl 0.70 50
4-Carboraethoxymethylphenyl ~ 1.56 12.54-Carboraethoxymethylphenyl ~ 1.56 12.5
2-I'etho::y-4-f orny !phenyl 0.195 12.52-I'etho :: y-4-f orny! Phenyl 0.195 12.5
In Vivo - \.erte gegenüber E, coli bei der HausIn Vivo - \ .erte compared to E. coli at the house
Λ2 Oral subkutanΛ2 Oral subcutaneously
200 mz/lzz 100 200 ms/kg 100200 mz / lzz 100 200 ms / kg 100
2-II-r:ethyl-H-fornylaminoathyl 10 0 CO 902-II-r: ethyl-H-fornylaminoethyl 10 0 CO 90
2-rr-i.Iethyl-rT-acetyle.;-iinoäthyl 40 40 90 702-rr-i.Iethyl-rT-acetyle .; - iinoethyl 40 40 90 70
2—IT-iitlayl-IT-foriviylaninoiitlijrl 0 0 100 702-IT-iitlayl-IT-foriviylaninoiitlijrl 0 0 100 70
2-W-Ätliyl-N-acetylaninoLLthyl 90 20^2-W-Ethyl-N-acetylaninoLLthyl 90 20 ^
2-Ii-Isopropyl-IT-forrnylaninoäthyl CO 60^°^2-Ii-Isopropyl-IT-formylaninoethyl CO 60 ^ ° ^
2-lI-Isopropyl-N-acetylarainoäthyl GO 10^°'2-lI-Isopropyl-N-acetylarainoäthyl GO 10 ^ ° '
2-tert.-Butyl-4-:iiethoxyphenyl 100 CO 100 1002-tert-butyl-4-: iiethoxyphenyl 100 CO 100 100
2-Biphenyl 100 100 100 CO^ 0^2-biphenyl 100 100 100 CO ^ 0 ^
2-Carbo-iethoxy]:aethylphenyl 70 20 90 9o'e'2-carbonethoxy]: aethylphenyl 70 20 90 9o ' e '
4-Carbäthoxymethylphen3ri CO 0 90 50>e)4-Carbethoxymethylphen3ri CO 0 90 50> e )
4-(2-Carbonethoxyäthyl)-phenyl 50 0 80 70 ·4- (2-carbonethoxyethyl) phenyl 50 0 80 70 ·
4-Carbonietlioxyne thy !phenyl SO 30 100 1004-Carbonietlioxyne thy! Phenyl SO 30 100 100
4-(2-Carbäthoxyäthyl)-phenyl 00 0 90 504- (2-carbethoxyethyl) phenyl 00 0 90 50
2-Hydroxynethylphenyl 60 20 60 10^c'2-Hydroxynethylphenyl 60 20 60 10 ^ c '
2-IIetlioxy-4-fornylphenyl 10 0 100 60 '2-IIetlioxy-4-fornylphenyl 10 0 100 60 '
4-Carbomethoxynethylphenyl 90 30 100 1004-carbomethoxyethylphenyl 90 30 100 100
2-N-(n-Butyl)-II-fomylariinoäthyl 70 " o'c'2-N- (n-Butyl) -II-fomylariinoethyl 70 "o ' c '
2-rr-(nr-Butyl)-N-acetylaniinoäthyl 90 O^ 0^2-rr- (nr-butyl) -N-acetylaniinoethyl 90 O ^ 0 ^
3 -IT- (Is opr opyl) -N-f 0 rmjrlaminopropyl 70 10'c'3 -IT- (Isopr opyl) -Nf 0 rmjrlaminopropyl 70 10 ' c '
3-lI-(lsopropyl)-IJ-acetyl-aininopro- 1Q Q( c) 1(χ) go^0^3-lI- (Isopropyl) -IJ-acetyl-aininopro- 1Q Q (c) 1 (χ) go ^ 0 ^
009811/1625009811/1625
Tabelle II - Fortsetzung...Table II - continued ...
-■--■ ■ ■ r- τι w ι ■ η ι ■■** - ■ - ■ ■ ■ r- τι w ι ■ η ι ■■ **
Oral sublo.it anOral sublo.it at
200 his/].-:; ioo 200 ^A:;200 his /▶.- :; ioo 200 ^ A :;
ar.iinoc.thyl 10 0K"'J 100ar.iinoc.thyl 10 0 K "' J 100
= 50 ins / IvS= 50 ins / IvS
009811/1625009811/1625
n(c)n (c)
2-Π-ΐ;οΐ1ιγ1-Ι!-οηΓϋθ-(5>.3ονΛ\ΐο::^')- /χ /χ2-Π-ΐ; οΐ1ιγ1-Ι! -ΟηΓϋθ- (5> .3ονΛ \ ΐο :: ^ ') - / χ / χ
aiiiiioLithyl ' 0 0KC) 70 (Λ 'aiiiiioLithyl '0 0 KC) 70 (Λ'
2-H-Äthyl-II-carbomctho::y- ( \ f \ 2-H-ethyl-II-carbomctho :: y- ( \ f \
am-noäthyl 20 O^ ; GO IOv; am-noäthyl 20 O ^ ; GO IO v;
2-Ii-i'lthyl-II-car oo-( isobvvtoxy )-2-Ii-i'lthyl-II-car oo- (isobvvtoxy) -
ιοΜτΙν/1 10 ro JO 0ιοΜτΙν / 1 10 ro JO 0
2-N-(n-Butyl)-i:-carboj:iotIio:cy- fn\ ' /.\2-N- (n-butyl) -i: -carboj: iotIio: cy- fn \ '/. \
aninoLthyl 0 0K } 00 C^ ; aminoLthyl 0 0 K} 00 C ^ ;
ropyl 0 0(c) TC 0(c) ropyl 0 0 (c) TC 0 (c)
3-N-Acotylaninoprop: ι ο Gv * 70 20V ; 3-N-Acotylaninoprop : ι ο G v * 70 20V ;
3-.:-Carbo(isobv.to::;/)-:r,.-iinoprop:0 0 10v ' !00· "0v ; 3-.:-Carbo(isobv.to::;/)-:r,.-iinoprop:0 0 10 v ' ! 00 · "0 v ;
3-if-Isopropyl-Ii-cr.rbc-(iccbuto:cy)- <· > / >3-if-isopropyl-Ii-cr.rbc- (iccbuto: cy) - <·> />
aninopropyl 0 0* ' 70 ' 'CK * aninopropyl 0 0 * '70 ''C K *
2-ϊI,Ii-DibΘnzJ^laniΓ-O>ii;l·ι3Ί ".-C n^n' · 70 O^ ' 2-ϊI, Ii-DibΘnzJ ^ laniΓ-O>ii; l · ι 3Ί ".-C n ^ n '· 70 O ^ '
2~iMIcthyl-i*-bennylä"ohyl 0 0v^V GO- 20v -/ 2 ~ iMIcthyl-i * -bennylä "ohyl 0 0 v ^ V GO- 20 v - /
3-( 1-Mthylpiporiö;.'!) 10 10O ■ (^'c Vo^ 0^3- (1-Mthylpiporiö ;. '!) 10 10 O ■ (^' c Vo ^ 0 ^
2-(1-Benzylpipri-idyl) ".Ο SC u^c^ r>c'c'2- (1-Benzylpipri-idyl) ".Ο SC u ^ c ^ r > c ' c '
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N-Äthylpiperidinsalz vonpC -/~"Carbo( 5-Iridan.y3.oxy) penicillinN-ethylpiperidine salt of pC - / ~ "Carbo (5-iridan.y3.oxy) penicillin
Ein Gemisch aus 17,3 g 6-Amir;openicillaneäure(0,08 Mol) in Hethylenchlorid (125 ml) und 1ή,? β Triethylamin (0,16 Mol) wurde, .bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 Stunden in einem Kolben (creased flask) gerührt, Das Gemisch wurde dann auf O0C gekühlt (unter -vciterer Stickstoffzufuhr)und mit 21,9 g 2-Phenyl-2-(5-iridanyloxycarbonyl)acetylchlorid (0,07 Mol) in 30 ml Methylcnehlorid mittels eines Tropftrichters go schnell wie :ηο glich versetzt, wobei die exotherme Reaktion s temp era tür ir.i~ einem Eicbad unter 15°C gehalten wird. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch 1,5 Stunden kräftig gerührt. Anschließend wurden 135 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch weitere 2 Minuten gerührt. Der pH-V/ert (8,8) wurde durch Zugabe von 6n-HCl (15 ml) auf pH2 eingestellt. Das Gemisch wurde 10 Minuten kräftig gerührt und die c.rg^nische Schicht abgetrennt. Die ?aure wässrige Schicht war de mit Methyl en chlor id (2 x 67 ml) extrahiert. Γ-ie Iwethylenchloridschichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter 350C unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene leicht gele«·- Schaum wurde getrocknet und 34 4g rohes Penicillin (9? ^) erhalten. 17 g rohes Penicillin (0,0344 McI)in 40 ml Aceton wurde auf 1O0C gekühlt und mit 3,96 g IT-ÄthylpiT.^ri-Un. ' (C-,C35 Mol) versetzt. Das Gemisch wurde.' "inut& g-;r'J.hr+ jr:i das gebildete weifte kristalline Salz atfiltri^r*,, .".it Ac^--..n. gnv/asehen und getrocknet. Ausbeute: 8C f ("17,9 g) ; "ohmelzpunkt 143- 145°C (zersetzt),A mixture of 17.3 g of 6-amir; openicillane acid (0.08 mol) in ethylene chloride (125 ml) and 1ή,? β Triethylamine (0.16 mol) was. Stirred at room temperature under nitrogen for 2 hours in a flask (creased flask). The mixture was then cooled to 0 ° C. (with a supply of nitrogen) and mixed with 21.9 g of 2-phenyl -2- (5-iridanyloxycarbonyl) acetyl chloride (0.07 mol) in 30 ml methyl chloride by means of a dropping funnel is added quickly as: ηο like, the exothermic reaction being kept below 15 ° C in an ice bath . The ice bath was removed and the mixture stirred vigorously for 1.5 hours. 135 ml of water were then added and the mixture was stirred for a further 2 minutes. The pH value (8.8) was adjusted to pH 2 by adding 6N HCl (15 ml). The mixture was stirred vigorously for 10 minutes and the natural layer separated. The acidic aqueous layer was extracted with methyl en chlorid (2 x 67 ml). Γ-ie Iwethylenchloridschichten were combined, dried, filtered and concentrated to 35 0 C under reduced pressure over magnesium sulfate, concentrated to dryness. The slightly gelatinous foam obtained was dried and 34.4 g of crude penicillin (9%) were obtained. 17 g of crude penicillin (0.0344 mCi) in 40 ml of acetone was cooled to 1O 0 C and treated with 3.96 g of IT ÄthylpiT. ^ Ri-Un. '(C-, C35 mol) added. The mixture became. '"inut&g-;r'J.hr + jr: i the white crystalline salt formed atfiltri ^ r * ,,.". it Ac ^ - .. n. gnv / assee and dried. Yield: 8C f ("17.9 g);" ohmic melting point 143-145 ° C (decomposed),
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Durch Aufschlämmen in 10 g pro 100 ml Aceton bei 4G0C, kühlen auf Raumtemperatur, filtrieren und trocknen wurde weiter gereinigt, 80 ?' des Salzes wurden wieder gewonnen. Schmelzpunkt 149-151°C (zersetzt).By slurrying in 10 g per 100 ml of acetone at 4G 0 C, cooling to room temperature, filtering and drying was further purified, 80? ' of the salt were recovered. Melting point 149-151 ° C (decomposed).
Umwandlung in das Kaliumpala: Eine Suspension von 5 g des R-Äthylpiperidinsalzes (8,2 m Mol) in 75 ml. Äthylacetat wurden bei Raumtemperatur mit 1,93 g Kaliuraathylhexano.it (10,6 m Mol) versetzt, Das Gemisch wurde anschließend 2 Minuten bei 450G erwM.rr.it, sum Abkühlen auf Raumtemperatur abgestellt und anschließend auf 0 C in einem Eisbad abgekühlt. Das Kaliumoalz wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Ausbeute 4,2 g (96,1 $) ; Schmelzpunkt 198-1990C(zersetzt).Conversion into the potassium pala: A suspension of 5 g of the R-ethylpiperidine salt (8.2 mol) in 75 ml. 1.93 g of Kaliuraathylhexano.it (10.6 mol) were added to ethyl acetate at room temperature. The mixture was then added 2 minutes at 45 0 G erwM.rr.it, sum cooling to room temperature and then cooled to 0 C in an ice bath. The potassium salt was filtered off, washed with ethyl acetate and dried. Yield 4.2 g ($ 96.1); Melting point 198-199 0 C (decomposed).
Das Natriumsali: wurde in ähnlicher Weise aus Natriumäthylhexanoat hergestellt und schmolz bei 182-184°C (zersetzt).The sodium salt: was made in a similar manner from sodium ethylhexanoate produced and melted at 182-184 ° C (decomposed).
N-Äthylpiperidinsalz vontC-/~Carbo(2-isopropylphenoxy) "J benzylpenicillin N-Ethy lpipe ridinsa lz vontC- / ~ Ca rbo (2-isopropylphenoxy) "J benzylpenicillin
Ein Gemisch aur? 3,74 g 6-Aminopenicillansäure (17,3 m Mol) in Methylonchlorid (50 ml) und 3,5 g Triäthy] ami u (35 κι Mui) wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff kräftig gerührt und anschließend auf O0C gekühlt. Eine Lösung von 4,3 & 2-Pheny1-2-(2-isopropylphenoxycarbonyl) acetylchlorid (14,4 mMol) in 5 ml Methylenchlorid wurde schnell zugesetzt und dar; Eeaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur ze rührt. Dann wurde mit 20 ml Wasser varsetzt, das Gemisch 2 Minutfin gerührt, auf 100C gekühlt und anschließend durch Zugabe von 6 η Salzsäure der pH- WertA mixture aur? 3.74 g of 6-aminopenicillanic acid (17.3 mol 0 C cooled. A solution of 4,3 & 2-Pheny1-2- (2-isopropylphenoxycarbonyl) acetyl chloride (14.4 mmol) in 5 ml of methylene chloride was quickly added and prepared; Eeaktionsgemisch 1 hour at room temperature ze stirred. Then the mixture was varsetzt with 20 ml water, stirred for 2 Minutfin, cooled to 10 0 C, followed by addition of hydrochloric acid the pH 6 η
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eingestellt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, danach die Methylenchloridschicht abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei das rohe Penicillin als ein creme-farbiger Schaum (4,4 g) erhalten wurde.set. The mixture was stirred for 5 minutes, after which the methylene chloride layer was separated, dried and dried evaporated to dryness, with the crude penicillin as a cream colored foam (4.4 g) was obtained.
550 mg rohes Penicillin (1,12 mMol) in 1 ml Äthylacetat wurde bei Raumtemperatur mit 147 mg N-Äthylpiperidin behandelt, 2 Minuten gerührt, dann auf O0C gekühlt, filtriert und getrocknet, wobei das Salz erhalten wurde. Ausbeute 625 mg (92 #); Schmelzpunkt 139-14O0C Die Gesamtausbeute des Aminsalzes ist, bezogen auf den Säurechloridteilnehmer, 84,2 ^.550 mg of crude penicillin (1.12 mmol) in 1 ml of ethyl acetate was treated at room temperature with 147 mg of N-ethylpiperidine, stirred for 2 minutes, then cooled to 0 ° C., filtered and dried to give the salt. Yield 625 mg (92 #); Melting point 139-14O 0 C The total yield of the amine salt is, based on the acid chloride participant, 84.2 ^.
Das N-Ä^thylpiperidinsalz wurde auf folgende Weise in das Kaliumsalz umgewandelt: 100 ml Benzol vnxrden in einen 250 ml fassenden Dreihalskolben gebracht und 50 ml Benzol abdestilliert. Das unter Rückfluss erhitzte Benzol wurde mit 3 g N-Äthylpiperidinsalu (5 mMol} versetzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 3,2 ml einer 26$igen Aeetonlösung von Kaliumäthylhexanoat wurde zugesetzt und die Mischung 3 Minuten auf 450C erwärmt. Die Mischung wurde zum Kühlen auf Raumtemperatur aufbewahrt, dann auf ' O0C abgeschreckt, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 2,1g (78$) ; Schmelzpunkt 18O-182°C (zersetzt).The N-ethylpiperidine salt was converted into the potassium salt in the following manner: 100 ml of benzene were placed in a 250 ml three-necked flask and 50 ml of benzene were distilled off. The benzene was heated under reflux with 3 g of N-Äthylpiperidinsalu (5 mmol} was added and then cooled to room temperature. 3.2 ml of a 26 $ strength Aeetonlösung of Kaliumäthylhexanoat was added and the mixture was heated 3 minutes at 45 0 C. The mixture was stored to cool to room temperature, then quenched to 0 ° C., filtered and dried. Yield: 2.1 g ($ 78); melting point 180-182 ° C. (decomposed).
Das Natriumsalz wurde in ähnlicher Weise durch Ersatz des Kaliumäthylhexanoates durch das Natriumäthylhexanoat hergestellt. Schmelzpunkt 170-r172°C (zersetzt) aus Isopropanol oder Äthylacetat.The sodium salt was prepared in a similar manner by replacing the potassium ethylhexanoate with the sodium ethylhexanoate. Melting point 170-172 ° C (decomposed) from isopropanol or ethyl acetate.
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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
Die feilenden Ester von ^T -CarDoxylbenzylpenicillin wurden als ihre N-Äthylpiperidinsalze durch das Verfahren des Beispiels 1 hergestellt.The filing esters of ^ T -Cardoxylbenzylpenicillin were as their N-ethylpiperidine salts by the method of Example 1 produced.
OH-C-NH —CH-CHOH-C-NH-CH-CH
O=CO = C
CH.CH.
-CH- COC"-CH- COC "
2,^-Pimethylphc-nyl 2,4-2, ^ - Pimethylphc-nyl 2 , 4-
2 j 3-Pi:nethyiphonyl 2 5 6-Pinie thy !phenyl ^, 4-PiUiC thylphenyl 3,5-Dimethylphenyl 2-Chlor-4-nit t;iylp^cii3rl 4-Chlor-2-mt: thylphenyl • 6-Chlor-2-r.;t thylphenyl 4-Chlor-"?-!T.c +hylrlicnyl 2-iie thoxy-*'- -"-j tiiy 1 phenyl 3-Methoxy-3Jut thylphoiiyl 4-Indänyl2 j 3-Pi: nethyiphonyl 2 5 6-pine thy! Phenyl ^, 4-PiUiC thylphenyl 3,5-dimethylphenyl 2-chloro-4-nit t; iylp ^ cii3 r l 4-chloro-2-mt: thylphenyl • 6-chloro-2-r .; t ethylphenyl 4-chloro - "? -! Tc + hylrlicnyl 2-iie thoxy - * '- -" - j tiiy 1 phenyl 3-methoxy-3-butethylphoiiyl 4-indenyl
2- (5,6,7, B-Te trahyironaphthyl) 1-(5,C,7,8-Te trahydronaphthyl) Schmelzpunkt (0C)2- (5,6,7, B-Te trahyironaphthyl) 1- (5, C, 7,8-Te trahydronaphthyl) melting point ( 0 C)
144-150 142-144 151-153 150-151 145-147 147-149 144-145 149-151 153-154 141-142 150-152 150-152 136-13S 138-139 136-139144-150 142-144 151-153 150-151 145-147 147-149 144-145 149-151 153-154 141-142 150-152 150-152 136-13S 138-139 136-139
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BAD ORJQjjs/AL BAD ORJQjjs / AL
4-Chlor-3 f5-dimethylphenyl 4-Chlor-2,3-dimethylphenyl 3,4-Methylendioxyphenyl4-chloro-3 f5-dimethylphenyl 4-chloro-2,3-dimethylphenyl 3,4-methylenedioxyphenyl
Schmelzpunkt (0C)Melting point ( 0 C)
140-142 144-147 146-148140-142 144-147 146-148
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung vonX-//~Carbo(2-ißopropylphenoxy)_7benzylpenicillin aus einer 6-Arainopenicillansäure enthaltenden Fermentationsbrühe. Eine 6-Aminopenicillansäure enthaltende Fermentationsbrühe wurde gemäß dem Verfahren dec Beispiels 1 der TJ.S.A-Patentschrift 3 239 427 hergestellt, das die enzyrnat- ische Hydrolyse von Benzylpenicillin durch Proteus rettgeri umfaßt. This example illustrates the preparation of X- / / ~ carbo (2-isopropylphenoxy) -7benzylpenicillin from a fermentation broth containing 6-arrainopenicillanic acid. A fermentation broth containing 6-aminopenicillanic acid was prepared according to the procedure of Example 1 of TJ.SA Patent 3,239,427 which comprises the enzymatic hydrolysis of benzylpenicillin by Proteus rettgeri.
1,5 1 Brühe wurden bei Raumtemperatur TO Minuten mit 0,5 g Calciumchlorid und ^xg Diatomeencrde behandelt und1.5 l of broth were treated with 0.5 g of calcium chloride and ^ x g of diatomaceous earth at room temperature for TO minutes
Liter
anschließend filtriert. Ein • geklärte, 5,4 g (0,024 Mol)
6-Ajninopenicills.npäur; enthaltende Brühe v/urdc in einen
mit einem hochtourigen Rührer ausgestatteten Dreihalskolben
gebracht. An?chliei'3end wurden innerhalb einer
Stunde bei Raumtemperatur 10 g 2-(2-Iscpr'opylphonoxycarbonyl)acetylchlorid(0,0.:15
LTo 1) tropf anweise zugesetzt. .
Durch kontinuierliche- Zugabe von 10 tigern wässrigen KaliuinhydroKyd
wurde der pH-wert zwischen pH. 6,3 und 6,5
aufrechterhalten. lie I-iinchur.f-' wurde ν.τ iter 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt urii der pH-V/ert von 6,3 biß 6,5
anschließend durch 6 r. Salzsäure auf pH2 eingestellt.liter
then filtered. A • clarified, 5.4 g (0.024 mol) 6-Ajninopenicills.npäur; Broth containing v / urdc brought into a three-necked flask equipped with a high-speed stirrer. Then 10 g of 2- (2-isopylphonoxycarbonyl) acetyl chloride (0.0: 15% 1) were added dropwise over the course of one hour at room temperature. . Kontinuierliche- by addition of 10 tigern aqueous KaliuinhydroKyd the pH was ert w between pH. 6.3 and 6.5 are maintained. Then I-iinchur.f- 'was stirred for 1 hour at room temperature urii the pH value of 6.3 to 6.5 then by 6 r. Hydrochloric acid adjusted to pH2.
Die saure Lesung wurde mit Äthylacetat (3 χ 200 ml) extrahiert. Die vereinigton Extrakte wurden mit V/asser gewaschen, filtriert und die Filtrate mit 10/igem wässrigenThe acidic reading was extracted with ethyl acetate (3 × 200 ml). The combined extracts were washed with water, filtered and the filtrates with 10 / igem aqueous
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BADORtGiNALBADORtGiNAL
Kaliumbicarbonat (500 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Kaliumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert (2 χ 200 ml). Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser (3 x 100 ml) extrahiert, die Wasserextrakte vereinigt und mit 6 η Salzsäure auf pH2 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde mit Äthylacetat (2 χ 75 ml) extrahiert, der Extrakt mit wasserfreien Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck bei 350C zur Trockne eingedampft,Extracted potassium bicarbonate (500 ml). The aqueous layer was separated, saturated with potassium chloride and extracted with ethyl acetate (2 × 200 ml). The combined ethyl acetate extracts were extracted with water (3 × 100 ml), the water extracts were combined and acidified to pH2 with 6 η hydrochloric acid. The precipitate formed was washed with ethyl acetate (2 χ 75 ml), the extract with anhydrous sodium sulfate, filtered and then evaporated under reduced pressure at 35 0 C to dryness,
Der Rückstand (5,4 g), ein ölig aussehender Schaum, wurde in 10 ml Äthylacetat gelöst und mit 1,13 g N-Äthylpiperidin (0,01 Mol) bei Raumtemperatur versetzt, Ein kristallinen Produkt sonderte sich unmittelbar ab. Das Gemisch wurde abgeschreckt, anschließend filtriert und das Produkt mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,85 g (40 <$) ; Schmelzpunkt 146-1480C (zersetzt).The residue (5.4 g), an oily-looking foam, was dissolved in 10 ml of ethyl acetate and treated with 1.13 g of N-ethylpiperidine (0.01 mol) at room temperature. A crystalline product separated out immediately. The mixture was quenched, then filtered and the product washed with ethyl acetate and dried. Yield: 5.85 g (40 <$) ; Melting point 146-148 0 C (decomposed).
Dieses Verfahren wurde bei pH-Werten^on 3,0 bis 3,3, ^ bin 5,3 und 8,5 bis 8,8 während der Acelierungsstufe wiederholt,wobei auch das gewünschte Produkt erhalten wurde. Die Ausbeuten waren jedoch niedriger.·This procedure was carried out at pH values of 3.0 to 3.3, ^ am 5.3 and 8.5 to 8.8 repeated during the acelation step, wherein the desired product was also obtained. However, the yields were lower.
Kai iumsnlZ νοη<£ -/~~Carbo (2- i sopropylphenogy) 7benzylpenicillinKai iumsnlZ νοη <£ - / ~~ Carbo (2- i sopropylphenogy) 7benzylpenicillin
Der pH-Wert einer wässrigen Suspension von 10,8 g 6-Amino penicillansäure (0,05 Mol) in 500 ml Wasser wurde durch Zugabe von 6 η NatriumhydrOEydlösung auf pH 6,4 eingestellt. Die resultierende Lösung wurde.bei Raumtemperatur tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit 19 g 2-(2-Isopropylphonoxycarbonyl)acetylchlorid (0,06 Mol) versetzt.The pH of an aqueous suspension of 10.8 g of 6-amino penicillanic acid (0.05 mol) in 500 ml of water was adjusted to pH 6.4 by adding 6 η sodium hydride solution. The resulting solution was treated dropwise at room temperature over 1 hour with 19 g of 2- (2-isopropylphonoxycarbonyl) acetyl chloride (0.06 mol) added.
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Durch kontinuierliche Zugabo von 10#iger Natriumlauge wurde der pH-Wert bei 6,3 bis 6,5 gehalten. Das Renktionsgemißch wurde bei Raumtemperatur 1,25 Stunden gerührt und der pH-Wert von 6,3 bis 6,5 anschließend durch Zugabe von 6 η Salzsäure auf pH2 eingestellt. Anschließend wurde . mit 500 ml Äthylacetat versetzt und das Gemisch 5 Minuten gerührt. Die Äthylacotatschicht wurde abgetrennt, auf 200 nl konzentriert und mit Kaiiumäthylhexanoat (0,07 Mol) behandelt. Das Gemisch wurde zu einem kleinen Volumen (etwa 50 ml) konzentriert, mit 100 ml frischem Äthylacetat versetzt und erneut konzentriert. Diese Stufe wurde wieder holt, dann das kristalline Salz filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6,8 g (25,4$).By continuously adding 10 # sodium hydroxide solution the pH was kept at 6.3 to 6.5. The renktionsgemissch was stirred at room temperature for 1.25 hours and the pH of 6.3 to 6.5 is then adjusted to pH2 by adding 6 η hydrochloric acid. Subsequently was. 500 ml of ethyl acetate were added and the mixture was stirred for 5 minutes. The ethyl acetate layer was separated 200 nl concentrated and with potassium ethylhexanoate (0.07 mol) treated. The mixture was concentrated to a small volume (about 50 ml) with 100 ml of fresh ethyl acetate shifted and concentrated again. This step was repeated, then the crystalline salt filtered with ethyl acetate washed and dried. Yield: 6.8 g ($ 25.4).
Acelierung von 6-Aminopenicillansäure in einer wässrigen EmulsionAcelation of 6-aminopenicillanic acid in an aqueous solution emulsion
Eine Lösung von 6-Aminopenicillansäure (10,8 g , 0,05 Mol) in 1000 ml Wasser wurde bei pE 6,4 und 25°C mit einer Lösung von 31,6 g 2-Phenyl-2-(2-isopropylphenoxycarbonyl) acetylclhorid (0,1 Mol) in 250 ml Methylisobutylketon versetzt ( in einer Protion). Anschließend wurde kräftig gerührt und der pH-Wert durch kontinuierliche Zugabe von 1Obigem wässrigen Natriumhydroxyd bei pH 6 gehalten.A solution of 6-aminopenicillanic acid (10.8 g, 0.05 mol) in 1000 ml of water was treated at pE 6.4 and 25 ° C with a solution of 31.6 g of 2-phenyl-2- (2-isopropylphenoxycarbonyl) acetyl chloride (0.1 mol) is added to 250 ml of methyl isobutyl ketone (in one portion). The mixture was then vigorously stirred and the pH was kept at 6 by continuous addition of 10 aqueous sodium hydroxide.
Fach 6 Minuten wurde mit 250 ml Methylisobutylketon versetzt, die Emulsion gerührt und durch verdünnte Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert (3 χ 200 ml) und die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der trockene Extrakt wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und zur250 ml of methyl isobutyl ketone were added to the compartment for 6 minutes, the emulsion was stirred and adjusted to pH 2 with dilute hydrochloric acid. The solution was made with ethyl acetate extracted (3 × 200 ml) and the combined extracts washed with water and then with anhydrous sodium sulfate dried. The dry extract was evaporated to dryness, the residue was taken up in ethyl acetate and used for
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Bildung des entsprechenden Salzes mit 6 g N-Äthylpiperidin behandelt, wobei das Salz durch Filtration gewonnen wurde.Formation of the corresponding salt with 6 g of N-ethylpiperidine treated, the salt being recovered by filtration.
In ähnlicher Weise wurden durch Ersatz des Isopropylphenyl esters durch das Säurechlorid des entsprechenden Phenylmnlonuäurehnlbesters die entsprechenden 5-Indanyl-, 2,4- Dimothylphenyl-, 2-Methyl-4-chlorphenyl-, 3,4-Dimethylphcnyl- und 4-Indanyl-Ester erhalten.Similarly, by replacing the isopropylphenyl ester with the acid chloride of the corresponding Phenylmnlonuäurehnlbesters the corresponding 5-indanyl, 2,4-dimothylphenyl , 2-methyl-4-chlorophenyl, 3,4-dimethylphynyl and 4-indanyl esters obtain.
Dns vorstehend genannte Verfahren wurde wiederholt unter Verwondung von 2-Phenyl-2-(2-isopropylphenoxycarbonyl)-acetylchlorid jedoch bei pH-Werten von.3,5 und 8,0, wobei die gewünschten Produkte jedoch in geringerer Ausbeute erhalten wurden.The above procedure was repeated below Use of 2-phenyl-2- (2-isopropylphenoxycarbonyl) acetyl chloride however at pH values of 3.5 and 8.0, with the desired products, however, in lower yield were obtained.
Die folgenden VerbMungen wurden durch das Verfahren des Beispiels 2 aus den entsprechenden Arylmalonsäurehalbestern •^Ip ihr& N-Äthylpiperidinsalze hergestellt.The following connections were made by the method of Example 2 from the corresponding arylmalonic acid half-esters • ^ Ip ye & N-ethylpiperidine salts manufactured.
CH C -NH OH-ΏCH C -NH OH-Ώ
. H + C0H, \ /. H + C 0 H, \ /
CH-ceo- >;CH-ceo->;
009811/1625009811/1625
o-Dirae thylaminophenyl o-Di-n-butylaminophenyl m-Dimethylaminophenyl m-Di-n-propylaminophenyl p-Methyläthylaminophenyl p-Methylisopropylaminophenyl 2,3-Diäthylphehyl 2,6-Diäthy!phenyl 2,4-üi-n-propylphcnyl 5-£ thyl-3-me thylphenyl 2-M e thy 1-4 - rje-k. -but y lph eny 3-Methyl-4-t-butylphenyl 2,4,6-Trimethylphenyl 2,6-Dimethyl-4-äth,ylphenyl 4,5--üiiTie thyl-2-isopropyljihoriy 2,6-Dichlorpheny1 4-lBopropylphenyl ;<-Chlor-2-f luc rphenyl 2-Bro:n-s--i'luorpher,yl 2—Ke thoxy-4-me thylpheny-i--2-Chlcr-f-nethox"ph.:;nyl 3-iiothcxy-2i:ic thylphcr.;/!o-Dirae thylaminophenyl o-Di-n-butylaminophenyl m-dimethylaminophenyl m-di-n-propylaminophenyl p-methylethylaminophenyl p-methylisopropylaminophenyl 2,3-diethylphenyl 2,6-diethy! Phenyl 2,4-ui-n-propylphynyl 5-methyl-3-methylphenyl 2-M e thy 1-4 - rje-k. -but y lph eny 3-methyl-4-t-butylphenyl 2,4,6-trimethylphenyl 2,6-dimethyl-4-ether, ylphenyl 4,5 - üiiTie thyl-2-isopropyljihoriy 2,6-dichloropheny1 4-l-propylphenyl ; <- chloro-2-fluorophenyl 2-Bro: n-s - i'luorpher, yl 2-Ke thoxy-4-methylpheny-i-2-Chlcr-f-methox "ph.:; Nyl 3-iiothcxy-2i: ic thylphcr.; /!
2-H c th ο xy- 6- r, ro p.y Ip} icny L (r-Chlor-2-rao thylphenyl 2-Fluor-4-!Tiuthylphenyl ■ 2-3Γοη-6—meth-y lph tiny I 2-I<rom- "r- t-buty 1 phonyI 2-Chlor-5-fluorpher,;yl 4-CSilcr-2-iscprGr-, !phenyl 1 —(5,6,7,8-T e trat.·./d ronäph-2-H c th ο xy- 6- r, ro py Ip} icny L (r-chloro-2-rao thylphenyl 2-fluoro-4-! Tiuthylphenyl ■ 2-3Γοη-6 — meth-y lph tiny I 2- I <ROM "r- t-buty 1 phonyI 2-chloro-5-fluorpher; 4-yl-2-CSilcr iscprGr-, phenyl 1 - (5,6,7,8-T e · occurred.!. / d ronäph-
thyl) -thyl) -
5-Chlor-2,4-dimethylphenyl 2-ChIor-3,A-dimethylphcnyl 2-Chlor-4-isopropylphenyl 2-1Bobutyl-4-fluorphonyl 6-Brom-3,4-dimethylphenyl 4-Chlor-2,6-dimethylphenyl 4-Chlor-6-isopropyl-3-methylphenyl 5-chloro-2,4-dimethylphenyl 2-chloro-3, A -dimethylphenyl 2-chloro-4-isopropylphenyl 2-1-butyl-4-fluorophonyl 6-bromo-3,4-dimethylphenyl 4-chloro-2,6-dimethylphenyl 4-chloro-6-isopropyl-3-methylphenyl
4,6-üichlor-2-mc thylphenyl
5-Methyl-4-indanyl 1-Methyl-4-indanyl 1-Methyl-5-indanyl
7-Mothyl-5-indanyl 6-t-Butyl-5-indanyl
1 , 1-Di:ir,thyl-4-indanyl 1,1-, 2-Trimethyl-4-indanyl
r—Chlor-4-indanyl
/-Brom-;.- i rid!-.nyl
'.'—Chior--^- indanyl
', 1,7-ΤτΙη,οthy 1-4- indanyl
1-Iriän.nyl
'- -Indanyl4,6-dichloro-2-methylphenyl 5-methyl-4-indanyl 1-methyl-4-indanyl 1-methyl-5-indanyl 7-methyl-5-indanyl 6-t-butyl-5-indanyl 1,1 -Di: ir, thyl-4-indanyl 1,1-, 2-trimethyl-4-indanyl r-chloro-4-indanyl / -bromo-;.- i-ride ! -.nyl '.'— Chior - ^ - indanyl', 1,7-ΤτΙη, οthy 1-4-indanyl 1-irien.nyl
'- -Indanyl
''. -ΓΊ ο thy 1- 5 - in d ° η 7/1 2-rier/riyl-1 -in deny I 2, 2-I3iir.tthyi- '-indanyl ^ , 3--^i-itluyl-1 - in danyl . ?-C'hlo r-': - ir. dany-1 I'-Br-τη-1 -:L^dC'"-'iyi '-ChI or-i!-'r. n^.ri_yl''. -ΓΊ ο thy 1- 5 - in d ° η 7/1 2-rier / riyl-1 -in deny I 2, 2-I3iir.tthyi- '-indanyl ^, 3 - ^ i-itluyl-1 - in danyl. ? -C'hlo r- ': - ir. Dany-1 I'-Br-τη- 1 -: L ^ dC'"-'iyi' -ChI or-i! - 'r. N ^ .ri_yl
2- Piperldiricäthyl2-Piperldiricäthyl
0038U/1620038U / 162
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl) 2-Pyrrolidinoäthyl 1 - (4-Me thyl-5,6,7,8-tetra- 2-Imidazo]^ äthyl2- (5,6,7,8-tetrahydronaphthyl) 2-pyrrolidinoethyl 1 - (4-Methyl-5,6,7,8-tetra-2-imidazo] ^ ethyl
hydronaphtyl) 2-Morpholinoäthylhydronaphtyl) 2-morpholinoethyl
2-(1-Me-üiyl -5,6,7,8-totra- 2-Azetidinoäthyl2- (1-Me-üiyl -5,6,7,8-totra-2-Azetidinoethyl
hydronaphthyl) 2-( 2,5-DimethylpyrrolidiiD)-hydronaphthyl) 2- (2,5-dimethylpyrrolidiiD) -
1-(4,!-Dimethyl-5,6,7,8- äthyl1- (4,! - dimethyl-5,6,7,8-ethyl
tetrahydronaphthyl) 2-Aziridinoäthyltetrahydronaphthyl) 2-aziridinoethyl
2-(1,6-Dimethyl-5,6,7,8- 2-Thiomorpholinoäthyl2- (1,6-dimethyl-5,6,7,8-2-thiomorpholinoethyl
tetrahydronaphthyl) . 2-(4-Methylpiperidinc^äthyltetrahydronaphthyl). 2- (4-methylpiperidine ^ ethyl
1-(2,4,6-Trimethyl-5,6,7,8- Pyrrolidinomethyl1- (2,4,6-trimethyl-5,6,7,8-pyrrolidinomethyl
tetraliydronaphthyl) Aziridinomethyltetraliydronaphthyl) aziridinomethyl
2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6, (2-Imidazolino)methyl2- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6, (2-imidazolino) methyl
7,8-tetrahydronaphthyl) (1,4,5,6-Tetrahydropyrimi-7,8-tetrahydronaphthyl) (1,4,5,6-tetrahydropyrimi-
1-(2-Methyl-1,2,3,4-tetra- dino)methyl1- (2-methyl-1,2,3,4-tetradino) methyl
hydronaphthyl) Pyrrolidinome thylhydronaphthyl) pyrrolidinome thyl
1-(3,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetra- Piperidinomethyl1- (3,4-dimethyl-1,2,3,4-tetra-piperidinomethyl
hydronaphthyl) Morpholinorae thylhydronaphthyl) Morpholinorae thyl
2-(6-Methyl-1,2,3,4-tetra- Thiomorpholinomethyl2- (6-methyl-1,2,3,4-tetra-thiomorpholinomethyl
hydronaphthyl) 2-Acetamic""oäthylhydronaphthyl) 2-acetamic "" ethyl
2-(2,6-Dime thyl-1,2,3,4- 2-Butyramidoäthyl2- (2,6-dimethyl-1,2,3,4-2-butyramidoethyl
tetrahydronaphthyl) 2-(Äthylisopropyl-tetrahydronaphthyl) 2- (ethylisopropyl-
1-(2-Chlor-1,2,3,4-tetra- amino)-äthyl1- (2-chloro-1,2,3,4-tetra-amino) ethyl
hydronaphthyl) 2- (2,6-Dinie thylpi-hydronaphthyl) 2- (2,6-Diniethylpi-
2-(1-Brom-1,2,3,4-tetrahydro- peridiro)äthyl2- (1-bromo-1,2,3,4-tetrahydropperidiro) ethyl
naphthyl) 2-Me thylanilino)äthylnaphthyl) 2-methylanilino) ethyl
2-Diraethylamiroäthyl 2-N-Isopropylanilino)-2-diraethylamiroethyl 2-N-isopropylanilino) -
2-Dibutylaminoä"thyl äthyl2-dibutylaminoethyl
2-(2~Iim3.azolincJäthyl --"""""""" 3-Pyrrolidine-2- (2 ~ Iim3.azolincJäthyl - "" "" "" "" "3-pyrrolidine-
2- (N-n-Butylanilin)) äthyl 2-propyl2- (N-n-butylaniline)) ethyl 2-propyl
2-(Mothylbutylamino)-1-propyl 3-Piperidino-2-propyl2- (methylbutylamine o ) -1-propyl 3-piperidino-2-propyl
3-Aziridino-2-propyl 3-Morpholino-2-propyl3-aziridino-2-propyl 3-morpholino-2-propyl
2-Piperidino-1-propyl 3-Di-(n~butyl)amino-2-propyl2-piperidino-1-propyl 3-di- (n ~ butyl) amino-2-propyl
009811/162 5009811/162 5
2-(!T-Äthyl)piperazino-1-propyl 2-Bi-(n-Propyl)amino-1-propy1 3- (IT-A thy lanilino) -2-propyl 2- (IT-Me thylani lino) -1 -propyl 1-Äthoxy-2,2,2-trichloräthyl 1-But oxy-2,2,2-tri chlorä thy1 1-Athoxy-2,2,2-trifluoräthyl 1-Isopropoxy-2,2,2-trichloräthyl 2 - (! T-ethyl) piperazino-1-propyl 2-Bi- (n-propyl) amino-1-propy1 3- (IT-A thylanilino) -2-propyl 2- (IT-methylanilino) -1-propyl 1-ethoxy-2,2,2-trichloroethyl 1-butoxy-2,2,2-trichloroethy1 1-ethoxy-2,2,2-trifluoroethyl 1-isopropoxy-2,2,2-trichloroethyl
Dica.rbomethoxyäthoxymethyl
1-Dime thylamino- 2-mo thy I phenyl 2-Mcthyl-6-nit ro phenyl
3-Diäthylaminopropyl 3-Dibutylaminopropyl
3-(2-Imidazolino)propyl 3-Piperidinopropyl
3-Pyrrolopropyl
2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino)äthyl
Dica.rbomethoxyäthoxymethyl 1-Dimethylamino- 2-methy I phenyl 2-methyl-6-nitro phenyl 3-diethylaminopropyl 3-dibutylaminopropyl 3- (2-imidazolino) propyl 3-piperidinopropyl 3-pyrrolopropyl
2- (1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidino) ethyl
2-(N-Methyl)pipera_zinoäthyl 3-IT-Butylpiperazinopropyl
3-Dimethylaminopropyl 3-Di-(n-propyl)aminopropyl
3-Di-(n-propyl)amino-2-propyl 2-Diäthylamino-1-propyl
2-Ni trοpheny1
2-Methyl-5-nitrophenyl
4-Biphenyl
2-Chlor-3-t>iphenyl 2-Brom- 4-Mpnenyl
2-Nitro-4-biphenyl - 3-DiiiiC;thylamino-2-propyl
2-Pyrrolidino-1-propyl 2-Thiomorpholino-1-propyl
2-(Imidazolino)-1-propyl
3-Imidazolidino-2-propyl 3-(Methylpropylamino)propyl
3-(Äthylisopropylaraino)-propyl 2- (N-methyl) pipera_zinoethyl 3-IT-butylpiperazinopropyl 3-dimethylaminopropyl 3-di- (n-propyl) aminopropyl 3-di- (n-propyl) amino-2-propyl 2-diethylamino-1-propyl 2-Ni trοpheny1
2-methyl-5-nitrophenyl 4-biphenyl
2-chloro-3-phenyl 2-bromo-4-mnenyl
2-nitro-4-biphenyl - 3-DiiiiC; thylamino-2-propyl 2-pyrrolidino-1-propyl 2-thiomorpholino-1-propyl 2- (imidazolino) -1-propyl 3-imidazolidino-2-propyl 3- ( Methylpropylamino) propyl 3- (ethylisopropylaraino) propyl
3-(He thyläthylamin ο)-2-propyl 3- (He thyläthylamin ο) -2-propyl
3-Inidazolo-2-propyl 3-Pyrrolo-2-propyl 2-Iiorpholino- 1-propyl 3- (2-Irnidazolir)o )-2-propyl 3- (li-Methylanilino )propyl 3- (N-Me t h ylan i 1 ine) - 2-propyl 3-inidazolo-2-propyl 3-pyrrolo-2-propyl 2-ioropholino-1-propyl 3- (2-Irnidazolir) o) -2-propyl 3- (li-methylanilino) propyl 3- (N-Me thylan i 1 ine) -2-propyl
2_ (Ii-n-Pr opy ianilino) -1 propyl 2_ (Ii-n-Pr opy ianilino) -1 propyl
1-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl 1-Butoxy-2,2,2-trifluoräthyl 1-methoxy-2,2, 2-trichloroethyl 1-butoxy-2,2,2-trifluoroethyl
Carbäthoxyäthoxymethyl 1-t-Butoxy-2,2,2-trichloräthyl Carbethoxyethoxymethyl 1-t-butoxy-2,2,2-trichloroethyl
2-IT-Me thyl-IT-ace tylaminoäthyl 2-N-(n-Butyl)-N-formylaminoäthyl ' 2-IT-Me thyl-IT-ace tylaminoäthyl 2-N- (n-Butyl) -N-formylaminoäthyl '
2-Έ-(η-Butyl)-N-acetylaminoäthyl 2-Έ- (η-butyl) -N-acetylaminoethyl
009811/1625009811/1625
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
2-Pimethylamino-5-binhenyl 2-Oarbomethoxyme.thylphenyl ·!-( 2-Cnrboxyäthy 1)phenyl 4- (2-0?? rbätho xyäthy1) ph enyl A~{ 2-Carboxyvinyl)phenyl 2-Me thoxy-·'. - ( 2- carboxy vinyl) phenyl 2-Pimethylamino-5-binhenyl 2-Oarbomethoxyme.thylphenyl ·! - (2-Cnrboxyäthy 1) phenyl 4- (2-0 ?? rbätho xyäthy1) phenyl A ~ { 2-Carboxyvinyl) phenyl 2-Methoxy- · ' . - (2-carboxy vinyl) phenyl
2-Mcthoxy--]-( 2-carbone thoxyvinyl)phenyl 2-methoxy -] - (2-carbone thoxyvinyl) phenyl
2,6-Dimethoxy-4-(2-carboxyvinyl)phenyl 2,6-dimethoxy-4- (2-carboxyvinyl) phenyl
2-0hlor-3-(2-carbcxyvinyl)-phunyl 2-chloro-3- (2-carbcxyvinyl) -phunyl
2-( 2-Cr\rboxy vinyl )-6-nit 1Ό-4-biphcnyl 2- (2-Cr \ rboxy vinyl) -6-nit 1-4-biphynyl
2 , t-Pdme thyl-C- (cirboxyme thyl) · phenyl2, t-Pdmethyl-C- (cirboxymethyl) phenyl
.'-t-Putyl-2-biphfnyl 3-Methoxy-2-biphonyl 2-Isopropyl—"-mt-thoxyphenyl *5-Pime thylaminc-2- i sopropylphcnyl .'- t-Putyl-2-biphfnyl 3-methoxy-2-biphonyl 2-isopropyl - "- mt-thoxyphenyl * 5-dimethylamine-2-isopropylphynyl
2-H-T'ethyl-ii-foi-!nyla;nino.:ithyl2-H-T'ethyl-ii-foi-! Nyla; nino. : ithyl
2-K-On rbome thoxy * rrtino ä thyl 2-T5-i3en2yl-II- earOc::ie tho xyaminoSthyl 2-K-On rbome thoxy * rrtinoethyl 2-T5-i3en2yl-II-earOc :: ie tho xyaminoSthyl
2-N-Benzyl-:5-'ic£tyliirainoäthyl 3-Piperidyl ·2-N-benzyl-: 5-'ic tylirainoethyl 3-piperidyl
3_(1-HethyIp ipe ri dy1) 3-(1-n-Butylriperidyl ) 3-N-(Isopropy1)-N-a coty1-aminopropyl 3_ (1-HethyIp ipe ri dy1) 3- (1-n-Butylriperidyl) 3-N- (Isopropy1) -N- a coty1-aminopropyl
2 -N -Me thy 1-K - c r; rb ome th ο xyaminolithyl 2 -N -Me thy 1-K - c r ; rb ome th ο xyaminolithyl
2-il-Mc thy 1-lT-cnrbo (i f obut oxy) arninoathyl 3-M-Pormylaminopropyl 3-N-Act-tylimincpropyl 3-iJ-Carbo(isobutoxy)aniinoprctiyl 2-il-Mc thy 1-lT-cnrbo (i f obut oxy) aminoethyl 3-M-pormylaminopropyl 3-N-Act-tylimincpropyl 3-iJ-Carbo (isobutoxy) aniinoprctiyl
Jf-Phenyl propargylJf-phenyl propargyl
Y-( 2-ChIorphenyl)prop·7:rgyl i"-( ---Ni trcphc-nyl) propargyl 2-Ti ,N-Dibunzyl^.niinoäthyl 2-11-Mc thyl-R-be nzylaininou thyl Y- (2-chlorophenyl) prop · 7 : rgyl i "- (--- Ni trcphc-nyl) propargyl 2-Ti , N-dibunzyl ^ .niinoethyl 2-11-methyl-R-be nzylaininou thyl
■■ 3-N, iT-Libenzylnmino-2-propyl ■■ 3-N, iT-libenzylnmino-2-propyl
2-K-(η-Butyl)-N-benzy1-r.jnincät-liyl 2-K- (η-butyl) -N-benzy1-r.jnincät-liyl
2-:;- (n-Uutyl) -N-butyryl araincäthyl 2 -:; - (n-Uutyl) -N-butyryl araincethyl
y_ (.;_i"e thy lphc nyl) a lly 1
γ-(2-Chlcr—'.-methylphenyl)allyl
!""-( --Isopropylphenyl)-allyl
y_ (.; _ i "e thy lphc nyl) a lly 1 γ- ( 2-Chlcr -'.-methylphenyl) allyl
! "" - (--Isopropylphenyl) -allyl
Y-{ 2, 5-Dime thy 1-1-me:.thoxyphenyl)allyl Y- { 2,5-dimethy1-1-me: thoxyphenyl) allyl
009811/1625009811/1625
3-( 1-Benzylpiporidyl) YVPhenylallyl T- (·' -Ohio rpheny1) ally y-_( 4-Mc thoxyphcnyl) "-r-(3,C-Methy]ondioyyphcnyl) allyl3- (1-Benzylpiporidyl) YVPhenylallyl T- (· '-Ohio rpheny1) ally y- - (4-Methoxyphynyl) "-r- (3, C-Methy] ondioyyphynyl) allyl
T-( 2-Ni trof.hcnyl) illyi T- (2-Ni trof.hcnyl ) illyi
phenyl)allylphenyl) allyl
r-( 3-Fluorphir.yl)".1IyI 3T- (?, Λ , 5_Tri ch Iornh cnyl; allyl r- (3-Fluorophir.yl) ". 1IyI 3T- (?, Λ, 5_Tri ch Iornh cnyl; allyl
JT-( 3-Bromphenyl)-siIy 1 Beispiel 8 JT- (3-bromophenyl) -siIy 1 Example 8
γ-_( 3-f-Tethoxy-4-äthoxyphcnyl)
allyl
If-(3-Chlor-'1 -methoxy-γ-_ (3-f-Tethoxy-4-ethoxyphynyl) allyl
If- (3-chloro- ' 1 -methoxy-
Ϋ-(3-Hethyl-6-nitrophcnyl)- Ϋ- ( 3-Hethyl-6-nitrophcnyl) -
Τ-( 2,6-Dinitrophenyl*)allyl T- (4-n-Butoxyphenyl)allyl V- (rn-Tolyl) propargylΤ- (2,6-Dinitrophenyl *) allyl T- (4-n-Butoxyphenyl) allyl V- (rn-Tolyl) propargyl
Die folgenden Penicilline wurden gcmä'i dem Verfahren de?? Beispiels 1 aus den entsprechenden Ärylmalonsäurehalbestern und e-Aminopenicillansäurc hergestellt.The following penicillins were gcmä'i the procedure de ?? Example 1 prepared from the corresponding arylmalonic acid half-esters and e-aminopenicillanic acid.
R1-CH-CO-ITHR^R 1 -CH-CO-ITHR ^
COGR,COGR,
Für jeden der in der folgenden Tabelle aufgeführten Reste R2 .bedeuten R1 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Fyridyl, 2-Puryl und o-Tolyl und R, den PenicillanBäurerest. For each of R 2 listed in the following table R 1 .bedeuten 2-thienyl, 3-thienyl, 2-Fyridyl, 2-Puryl and o-tolyl and R, the PenicillanBäurerest.
009811/1625 BAD ORiQlNAU 009811/1625 BAD ORiQlNAU
19U37919U379
1-I.Iethoxy-2,2, 2-trichloräthyl 2-Chlor-6-propylphenyl1-I.Iethoxy-2,2,2-trichloroethyl, 2-chloro-6-propylphenyl
i-Butoxy-2,2,2-trichloräthyl o-Dimethylaminophenyli-butoxy-2,2,2-trichloroethyl o-dimethylaminophenyl
1-äthoxy-2,2,2-trifluoräthyl o-Di-n-butylaminophenyl1-ethoxy-2,2,2-trifluoroethyl o-di-n-butylaminophenyl
2-Isopropylphenyl p-IIethyläthylaminophenyl2-isopropylphenyl p-IIethylethylaminophenyl
2,6-Dimethylphenyl 2-(N-Hethylanilino)äthyl2,6-dimethylphenyl 2- (N-methylanilino) ethyl
3-i.Iethyl-4-t-butylphenyl 2-Diisopropylaminoäthyl 4,5-Diraethyl-2-isopropylphenyl3-Diäthylaminopropyl3-methyl-4-t-butylphenyl 2-diisopropylaminoethyl 4,5-diraethyl-2-isopropylphenyl3-diethylaminopropyl
2,4-Mmethyl-3-äthylph.enyl 2-(IT-TIethyl)piperazinoäthyl 2, 4-Mmethyl-3-äthylph.enyl 2- (IT TIethyl) piperazinoäthyl
2,6-Dichlorphenyl 2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimi-2,6-dichlorophenyl 2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimi-
2-Dimethylarainoäthyl dino)äthyl2-Dimethylarainoäthyl dino) ethyl
2-Dibutylaminoäthyl 3-Imidazolopropyl2-dibutylaminoethyl 3-imidazolopropyl
2-C 2-Imidazolino)äthyl 3-Di-(n-propylanino)-2-2-C 2-imidazolino) ethyl 3-di- (n-propylanino) -2-
2-Piperidinoä-bhyl propyl2-piperidino-ethyl propyl
3-IIorpholinopropyl 3-PäTrolidino-2-propyl3-IIorpholinopropyl 3-Paetrolidino-2-propyl
3-Thiomorpholinopropyl 3-Diäthylamino-2-propyl3-thiomorpholinopropyl, 3-diethylamino-2-propyl
2-Pyrrolidino äthyl 3-IIorpholino-2-propyl2-pyrrolidino ethyl 3-IIorpholino-2-propyl
2-(2-Inidazolino)äthyl 3-Difflethylanino-2-propyl2- (2-Inidazolino) ethyl 3-Difflethylanino-2-propyl
2-Pyrroloäthyl 3-Diisopropylaminopropyl 4-Dime thylamino-2-m e thylphenyl3-Pip eri dinopropy12-pyrroloethyl 3-diisopropylaminopropyl 4-dimethylamino-2-methylphenyl3-piperi dinopropy1
2-(Äthylbutylamino)äthyl 3-Pyrrolidinopropyl2- (ethylbutylamino) ethyl 3-pyrrolidinopropyl
2-Arizidinoäthyl 3-(Hethyl äthylamino)-2-propyl2-arizidinoethyl 3- (Hethylethylamino) -2-propyl
2-(N-Äthylanilino)äthyl 3-Pyrrolo-2-propyl2- (N-ethylanilino) ethyl 3-pyrrolo-2-propyl
2-Chlor-6-inethoxypheny3. 3-( 2-I.nidazolino)-2-propyl2-chloro-6-yne ethoxypheny 3. 3- (2-I.nidazolino) -2-propyl
2-Äthoxy-3-niethylphenyl 3-Inidazola-2-propyl2-ethoxy-3-diethylphenyl 3-inidazola-2-propyl
2-Chlor-5-niethylphenyl 2-Dime thylamino- 1-propyl2-chloro-5-diethylphenyl 2-dimethylamino-1-propyl
2-Chlor-4-isopropylphenyl 2-Pyrrolo-1-propyl2-chloro-4-isopropylphenyl 2-pyrrolo-1-propyl
4-Chlor-2, 3-dineth5'-lphenyl 2-( 2, 5-Diinethylpyrrolidino)-4-chloro-2, 3-dineth5'-lphenyl 2- ( 2, 5-diinethylpyrrolidino) -
2-Isobutyryl-4,ö-dimethyl- 1-propyl2-isobutyryl-4, δ-dimethyl-1-propyl
phenylphenyl
/Vziridinomethyl 2-( 1-IIethyl-1,2,3t4-tetra-/ Vziridinomethyl 2- (1-IIethyl-1,2,3 t 4-tetra-
Piperidinomethyl hydronaphthylPiperidinomethyl hydronaphthyl
(2-Inidazolino)methyl 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl.(2-Inidazolino) methyl 2- (1,2,3,4-tetrahydronaphthyl.
(4-Hethylpiperidino)nGthyl 1-(3-Uethyl-5»6f7,C-tetra-(4-Hethylpiperidino) nGthyl 1- (3-Uethyl-5 »6 f 7, C-tetra-
Pyrrolomethyl hydronaphthyl'Pyrrolomethyl hydronaphthyl '
;„. .- +1 , ·Ί. χ - -, 00981 1/1625 2-(Iti-uethylanxlino)-1-propyl; ". .- +1 , · Ί . χ - -, 00981 1/1625 2- (I t i-uethylanxlino) -1-propyl
2-Nitrophenyl 4-IIcthyl-2-nitrophenyl Dicarbüthoxyäthoxyncthyl C arbäthoxyäthoxync thyl 4-Indanyl2-nitrophenyl 4-ethyl-2-nitrophenyl Dicarburethoxyethoxynethyl C arbethoxyethoxync thyl 4-indanyl
5-Indanyl5-indanyl
1-IIethyl-4-indanyl 7-iiGthyl-4-indanyl 1 -I Ie thyl- 5- indanyl 5-rt-Butyl-5-indanyl S-Chlor-4-indanyl 3-Äthyl-1-indanyl 2-Chlor-1-indanyl 1-Chlor-2-indanyl 1-Indanyl1-IIIethyl-4-indanyl 7-IIGthyl-4-indanyl 1 -I Ie thyl- 5- indanyl 5-rt-butyl-5-indanyl S-chloro-4-indanyl 3-ethyl-1-indanyl 2-chloro-1-indanyl 1-chloro-2-indanyl 1-indanyl
2-Indanyl2-indanyl
2-IIe thyl- 1-indanyl 2-lIe thyl-2-indanyl 1-(5,6,7,o-Tetrahydronaphthyl) 2-(5,6,7,O-Tetrahydronaphthyl)2-IIe thyl-1-indanyl 2-lIe thyl-2-indanyl 1- (5,6,7, o-tetrahydronaphthyl) 2- (5,6,7, O-tetrahydronaphthyl)
1-(5,3-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) 1- (5,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)
2-IIethyl-4-biphGnyl 5-Diaethylamino-2-isopropyl-2-IIethyl-4-biphGnyl 5-Diaethylamino-2-isopropyl-
phenylphenyl
2-IMJethyl-N-fonnylaninoäthyl 2-N-I.Iethyl-N-acetylaninoäthyl2-IM-methyl-N-formylaninoethyl 2-N-I.Iethyl-N-acetylaninoethyl
2—IT— (η-Butyl) -ll-ac e tylaminoäthyl 2 — IT— (η-Butyl) -II-acetylaminoethyl
3-N-(lsopropyl)-N-acetylanino-3-N- (Isopropyl) -N-acetylanino-
propylpropyl
2-II-IIcthyl-Ii-carbonothoxyaninoäthyl 2-Biphenyl2-II-III-ethyl-II-carbonothoxyaninoethyl 2-biphenyl
4-Biphenyl4-biphenyl
2-Chlor-3-biphenyl 2-Brom-4-biphenyl 2-IIitro-4-biphonyl 2-Dineth3rlaraino-5-biphenyl 2-t-Butyl-4-aethozyphenyl 4-Carbätho;:ynGthy !phenyl 2-C ar bom e tho ;:ym e thylp h enyl 4-(Carbo-n-butoxy)methyl-2-chloro-3-biphenyl, 2-bromo-4-biphenyl 2-IIitro-4-biphonyl 2-Dineth3 r laraino-5-biphenyl 2-t-butyl-4-aethozyphenyl 4-Carbätho; ynGthy phenyl 2-C! ar bom e tho;: ym e thylp h enyl 4- (Carbo-n-butoxy) methyl-
phenylphenyl
4- (2-Carbone tho::y&thyl) -4- (2-Carbone tho :: y & thyl) -
phenylphenyl
4-C arbome tho xyn e thylph enyl4-carbon tho xyn e thylph enyl
2-Chlor-3-(2-carboxyvinyl)-2-chloro-3- (2-carboxyvinyl) -
phenylphenyl
2-( 2-Carboxy/inyl)-6-niJ;ro-2- (2-carboxy / ynyl) -6-ni J ; ro-
4-oiphenyl4-phenyl
3-3-
4· 3-4 · 3-
3-3-
IIethyl-4-( 2-carbo;cyathyl )·IIethyl-4- (2-carbo; cyathyl) ·
phenylphenyl
t-Butyl-2-biphenyl I Ie thoxy- 2-biphenyl (1-Benzylpiporidyl) Phenylallylt-butyl-2-biphenyl I Ie thoxy- 2-biphenyl (1-benzylpiporidyl) Phenylallyl
(4-Chlorphenyl)allyl ( 2-;Ictho;cyp"henyi) allyl(4-chlorophenyl) allyl (2-; Ictho; cyp "henyi) allyl
(3,4-Dinethoxyohenyl)- * allyl(3,4-Dinethoxyohenyl) - * allyl
(4-Iiitrophenyl )ellyl (3-?luorphenyl)allyl ( 4-I.Iethylph enyl) allyl (2-Chlor-4-nothvlphenyl)(4-nitrophenyl) ellyl (3-? Luophenyl) allyl (4-methylphenyl) allyl (2-chloro-4-nothvlphenyl)
allylallyl
009811/1625 BAD009811/1625 BAD
19U37919U379
2-Π-ίIethyl-N-carboC'isobutoxy)- /-( 3-LIethoxy-4-äthoxyphenyl)2-Π-ίIethyl-N-carboC'isobutoxy) - / - (3-LIethoxy-4-ethoxyphenyl)
aminoäthyl allylaminoethyl allyl
2-N-(n-Butyl)-N-carbomethoxy- '-O-Chlor^-methoxyphcnyl)2-N- (n-butyl) -N-carbomethoxy- '-O-chloro ^ -methoxyphcnyl)
aminoäthyl allylaminoethyl allyl
3-II-Poraylaninopropyl -O-IIethyl-ö-nitrophenyl)3-II-Poraylaninopropyl -O-IIethyl-ö-nitrophenyl)
3-N-Acetylarainopropyl allyl3-N-acetyl arainopropyl allyl
2-H,il-Dibcnzylaminoäthyl * -( 2-Nitro-4-chlorphcnyl) 3-N-Uothyl-n-benzylaminopropyl allyl2-H, il-Dibcnzylaminoäthyl * - (2-Nitro-4-chlorophynyl) 3-N-Ethyl-n-benzylaminopropyl allyl
3-Iipertdyl '"-Phenylpropar^yl 3-(1-Butylpiperidyl) -(4-Chlorphcnyl)-proparsyl3-Iipertdyl '"-Phenylpropar ^ yl 3- (1-butylpiperidyl) - (4-chlorophenyl) proparsyl
» -(4-!iethoxyphenyl)-pro-»- (4-! Iethoxyphenyl) -pro-
pargylpargyl
- -(4-IIitrophenyl)propar3yl- - (4-IIitrophenyl) propar3yl
Pci spiel "9 . .. Pci game " 9 ...
Die folgenden Penicilline, wobei R1 der Forael den 3-Furyl-i B-IVi'ieyl*» 4-^ridyl-, p-Tolyl-, o-IJethoxyphenyl-f p-Ilethoxyphenyl-, p-iTrifluormothylphenyl-, p-Chlorphenyl-, o-Dimethylaminophenyl- und den p-Dimethylaminophenylrest für jeden der in der folgenden Tabelle aufgeführten R2-Hestc bedeutet, wurden seoäß dem Verfahren des Beispiele 4 ausThe following penicillins, where R 1 denotes the 3-furyl-i B-IVi'ieyl * »4- ^ ridyl-, p-tolyl-, o-ethoxyphenyl- f p-ilethoxyphenyl-, p-iTrifluormothylphenyl-, p- Chlorophenyl, o-dimethylaminophenyl and p-dimethylaminophenyl radicals for each of the R 2 -Hestc listed in the table below were used according to the method of Example 4
den geeigneten AryliaalonsäurohalbGster und 6-Aainoponicitlancüure hergestellt. the appropriate aryliaalonic acid half-yeast and 6-aainoponicitlancüure produced.
2-Isopropylphenyl i-(5,6,7»G-Tetrahydro-1-Uethoxy-2,2,2-trichloräthyl naphthyl2-Isopropylphenyl i- (5,6,7 »G-Tetrahydro-1-ethoxy-2,2,2-trichloroethyl naphthyl
1-Butoxy-2,2,2-trifluoräthyl 2-(5,6,7»3-Tetrahydro-Dicarbäthoxyäthoxymethyl naphthyl 1-butoxy-2,2, 2-trifluoroethyl 2- (5,6,7 »3-tetrahydro-naphthyl Dicarbäthoxyäthoxymethyl
CarbeLthoxyathoxymethyl 1~(2-Chlor-1,2t3»4-tetra-1-Isopropoxy-2,2,2-trichlorhydronaphthyl) Carbylthoxyathoxymethyl 1 ~ (2-chloro-1.2 t 3 »4-tetra-1-isopropoxy-2,2,2-trichlorohydronaphthyl)
äthyl 1-(1,2,3»4-Tetrahydronaph-1-.t-Butoxy-2,2,2-trichlort^ ethyl 1- (1,2,3 »4-tetrahydronaph-1-t-butoxy-2,2,2-trichloro t ^
009811/1625009811/1625
-äthyl-ethyl
o-Dimethylaminophenyl o-Di-n-butylaminophonyl p-IlGthyläthylaminophenyl 2,3-Dimcthylphenyl 2,4-Di-n-rropylphonyl 4i5-Dimcthyl-2-icopropylphenyl 2,6-DichlorphGnyl. 4- Dirne thylanino-2-rne thy lphenyl 4-rIitrophenyl ♦ S-Chlor-ö-nethoxyphonyl 3-I.Ie~thoxy-2-mcthylph.cnyl 5-Pluor-2-ncthoxyphenyl 2-Isobutyl-4-fluorphcnyl 4-Chlor-2,3-diuc thylphcnj'-l 4-Chlor-2,3-diäthylphenyl 3-(2-ImidazQlinopropyl) 3-(2,5-Dinethylpyrrolidino)-o-dimethylaminophenyl o-di-n-butylaminophonyl p-IlGthyläthylaminophenyl 2,3-dimethylphenyl 2,4-di-n-propylphonyl 4i5-dimethyl-2-icopropylphenyl 2,6-dichlorophynyl. 4- Whore thylanino-2-rne thy lphenyl 4-nitrophenyl ♦ S-chloro-ö-nethoxyphonyl 3-I.Ie ~ thoxy-2-methylph.cnyl 5-fluorine-2-ncthoxyphenyl 2-Isobutyl-4-fluorophynyl-4-chloro-2,3-diethylphenyl-1 4-chloro-2,3-diethylphenyl 3- (2-imidazqlinopropyl) 3- (2,5-Dinethylpyrrolidino) -
propylpropyl
3-Pjrrrolopropyl Aziridinonicthyl Pyrrolidinor.iethyl i lorpholinomcthyl 2, G- Di:a c thy lphenyl 3--)iioopropylarainö-2-propyl 2-Diiricthyloxiino-1 -propyl 3-Aziridino-2-propyl 2-(iI-IIothylpjiilino)ätliyl-3-(II-LlGthylanilino )propyl 2- (li-I.iethylcJiilino)-1 -propyl 3-(Imidazolino)-2-propyl 3_( 4-i.ie tliylpip er i dino) - 2- 3-r Pj rrolopropyl Aziridinonicthyl Pyrrolidinor.iethyl i lorpholinomcthyl 2, G Di: ac thy lphenyl 3 -) iioopropylarainö-2-propyl 2-propyl-1 Diiricthyloxiino 3-aziridino-2-propyl 2- (iI-IIothylpjiilino) ethyl-3- (II-LlGthylanilino) propyl 2- (li-I.iethylcJiilino) -1-propyl 3- (imidazolino) -2-propyl 3_ (4-i.ie tliylpip er i dino) - 2-
propylpropyl
- 2-1 iOrpholino-1-propyl 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaph-- 2-1 iOrpholino-1-propyl 2- (1,2,3,4-tetrahydronaph-
thylthyl
2- Irai dazolo-1 -propyl 2-Bu ty r ani do c. t la;/l -Indanyl2- Irai dazolo-1-propyl 2-Bu ty r ani do c. t la; / l -Indanyl
-Chlor-1-indanyl -Indanyl-Chlor-1-indanyl -indanyl
-Indanyl-Indanyl
-Iicthyl-5-indanyl -Indanyl-Iicthyl-5-indanyl -Indanyl
-Ilethyl-1 -indanyl -Dinothylaminoäthyl -Pipcridinoäthyl -I.Iorpholinopropyl -PjTrolidinoäthyl -lyrroloäthyl-Ilethyl-1-indanyl -Dinothylaminoäthyl -Pipcridinoäthyl -I.Iorpholinopropyl -PjTrolidinoäthyl -lyrroloethyl
-Di- (n-rvropyl) arainoäthyl -Diisopropylarainopropyl-Di- (n-rvropyl) arainoethyl -Diisopropyl arainopropyl
-Di-(n-butyl)amino-2-propyl -Di (n-butyl) amino-2-propyl
-Dimethylamino-2-propyl -C hlοr-4-rac thylpheny1 -I I e thoxy-4-r.iG thylphcnyl -Diphonyl-Dimethylamino-2-propyl -C hlοr-4-racethylpheny1 -I I e thoxy-4-r.iG thylphynyl -Diphonyl
-Chlor-3-biphenyl -IIitro-4-biphenyl -Dime thy laraino-5-biphonyl -(Carbo-n-butoxy)methyl--Chlor-3-biphenyl-III-nitro-4-biphenyl -Dime thy laraino-5-biphonyl - (Carbo-n-butoxy) methyl-
phonylphonyl
-C ar bon ο tho xyrnc thylphcnyl -(2-Carbäthoxyäthyl)--Car bon ο tho xyrnc thylphcnyl - (2-carbethoxyethyl) -
phenylphenyl
4- (2-Co.rboxyvinyl) phenyl 24- (2-Co.rboxyvinyl) phenyl 2
JJGthoxy-4-( 2-carbomethoxyvinyl)phenyl JJGthoxy-4- (2-carbomethoxyvinyl) phenyl
Chl ο r- 3 - (2- carbo xy vinyl)- Chl ο r- 3 - (2- carbo xy vinyl) -
phcnylphcnyl
1 lGthyl-4- ( 2-carbo;:yäthyi-1 lGthyl-4- (2-carbo;: yäthyi-
phcnylphcnyl
0 0 9 811/16 2 BAD 0 0 9 811/16 2 BAD
19U37919U379
3 -Diä tliylaraino ätliyl 3-Piporidinopropyl 2-Pyrrolidinoäthyl3 -Diä tliylaraino ätliyl 3-piporidinopropyl 2-pyrrolidinoethyl
2- (1,4, 5 f 6-Tc t rally dropyrimidino)-äthyl 2- (1,4, 5 f 6-Tc t rally dropyrimidino) ethyl
2-Diätliylanino- 1-propyl 3-Pyrrolidiiio-2-propyl 3-Pipcridino-2-propyl 2-II-i Ic tliyl-H- c ar bon ο t ho xy-2-dietliylanino-1-propyl 3-pyrrolidio-2-propyl 3-Pipcridino-2-propyl 2-II-i Ic tliyl-H- car bon ο t ho xy-
aminoäthylaminoethyl
2-lWJethyl~rI-carbo (isobutoxy)2-lWJethyl ~ rI-carbo (isobutoxy)
amino äthylamino ethyl
3-N-Acctylaminopropyl 3-II-Carbo( isobutoxy) anino-3-N-acctylaminopropyl 3-II-carbo (isobutoxy) amino
propylpropyl
2-1I7 Π-Dibenzylaminoätliyl 2-Ii-I.Icthyl-H-benzylauinoäthyl 3-M,n-Dibcnzylanino-2—propyl i-ri-Bcnzyl-H-acctylaminoäthyl 3-Pipcridyl2-1I 7 Π-Dibenzylaminoethyl 2-Ii-I.Icthyl-H-benzylauinoethyl 3-M, n-dibenzylanino-2-propyl 1-ri-benzyl-H-acctylaminoethyl 3-pipcridyl
3-( 1-i.Icthylpipcriäyl) 3-(1-Bonzylpiperidyl) -; -'' Phcnylallyl3- (1-i-ethylpiperyl) 3- (1-Bonzylpiperidyl) -; - '' Phcnylallyl
3-I.Icthoxy-2-biphcnyl3-I.Icthoxy-2-biphynyl
plicnylplicnyl
DimcthylaiTiino-3-isopropoxyphcnyl DimcthylaiTiino-3-isopropoxyphcnyl
N-r.Icthyl-N-fornylamino-N-r.Icthyl-N-fornylamino-
ätliylätliyl
N- (n-Butyl) -DT-ac c tylamino-N- (n-butyl) -DT-ac c tylamino-
ätliylätliyl
f-(4-Chlorphenyl)allyl $- (2-I,Icthoxyphcnyl) allyl f- (3,4-Dinc tlioxyphcnyl) - f- (4-chlorophenyl) allyl $ - (2-I, Icthoxyphcnyl) allyl f- (3,4-Dinitlioxyphcnyl) -
allylallyl
#*- (4-Ni tr ophcnyl) allyl f- (3-J^lUO rphcnyl) allyl )f-(2-Clilor-4-nctliylphcnyl)# * - (4-Ni trophynyl) allyl f- (3-J ^ lUO rphcnyl) allyl ) f- (2-Clilor-4-nctliylphnyl)
allylallyl
it- (4-IsOPrOPyIpIiOnJrI) allyl ίΓ - ( 2-ITi tro-4-chlorphenyl) -Phcnylproparsylallyl -( 4-Chlorplionyl Jpropargjri it- (4-IsOPrOPyIpIiOnJrI) allyl ίΓ - (2-ITi tro-4-chlorophenyl) -Phcnylproparsyl allyl - (4-Chlorplionyl Jpropargjri
- (4-llc thoxyphcnyl) -propargyl - (4-llc thoxyphynyl) propargyl
-(4-Nitrophcnyl- (4-nitrophenyl
Gemäß dem Vorfahren des Beispiels 2 v/urden die ».-Carboxycrylpcnicillinester, wobei die Arylgruppo, R^, für jeden der gegebenen Rp-'.Jortc den n-Tolyl-, m-Hethoxyphenyl-, ω-Trifluornotliylphonyl-', o-Isopropylplionyl-, o-Chlorplienyl-, o-Browplienyl-j m-Bromphenyl-, n-Chlorphenyl-, o-Butoxyphonyl-, o-Butylplienyl-, o-Diätliylaminophenyl-, p-Di-(npropyl)aninopliciiyl-, o-Dibutylaminophenyl- und m-Dincthyl-According to the procedure of Example 2, the ". -Carboxycrylpnicillin esters, where the aryl group, R ^, for each the given Rp - '. Jortc denotes n-tolyl-, m-Hethoxyphenyl-, ω-Trifluornotliylphonyl-', o-Isopropylplionyl-, o-Chlorplienyl-, o-Browplienyl-j m-bromophenyl-, n-chlorophenyl-, o-butoxyphonyl-, o-Butylplienyl-, o-Dietliylaminophenyl-, p-Di- (npropyl) aninopliciiyl-, o-dibutylaminophenyl and m-dinethyl
QÜ9811/1625QÜ9811 / 1625
aininophonyl-Rcst bedeutet, aus don geeigneten Reaktions-aininophonyl-Rcst means, from the suitable reaction
teilnehnern hergestellt.participants made.
R,R,
1-i.icthoxy-2, 2, 2-trichloräthyl 1-i.icthoxy-2, 2, 2-trichloroethyl
1-Äthoxy-2f 2, 2-trifluorätliyl Dicarbäthoxyäthoxymethyl CarbäthoxyäthoxynothyI Dicarbonethoxyathoxymcthyl 2-Isopropylphenyl1-ethoxy-2 f 2, 2-trifluoroethyl-dicarbethoxyethoxymethyl carbethoxyethoxynothyl dicarbonethoxyethoxymethyl 2-isopropylphenyl
o-Dimothylarainoplionyl n-Di-n-propylaninophenyl 3,4-Dimethylphcnyl 2,6-Di-n-propylplienyl 4,5-Dinethyl-2-isopropylphenyl 2,6-Dichlorphonylo-dimothylarainoplionyl n-Di-n-propylaninophenyl 3,4-dimethylphynyl 2,6-di-n-propylplienyl 4,5-Dinethyl-2-isopropylphenyl 2,6-dichlorophonyl
2-Nitrophenyl2-nitrophenyl
4-Dimethylaniino-2-methylphenyl 2-I.Ie t'ho xy- 4-m e thy Iph enyl 4-Chlor- 2-rne tliylplionyl4-dimethylaniino-2-methylphenyl 2-I.Ie t'ho xy- 4-m e thy Iph enyl 4-chloro-2-mene tliylplionyl
.2-Brom-4-t-butylphenyl 4-Chlor-2? 3-diraothylphenyl 1-(5,6,7,G-Te trahydronaphthyl) 2-(5,6,7,G-Tetrahydronaphthyl).2-Bromo-4-t-butylphenyl 4-chloro-2 ? 3-diraothylphenyl 1- (5,6,7, G-tetrahydronaphthyl) 2- (5,6,7, G-tetrahydronaphthyl)
1-(1-IIctliyl-1-2-3-4-tctrahydronaphthyl) 1- (1-IIctliyl-1-2-3-4-tetrahydronaphthyl)
1-(1>2,3,4-Tetrahydronaphthyl) 1-Indanyl1- (1> 2,3,4-tetrahydronaphthyl) 1-indanyl
2-Indanyl2-indanyl
4-Indanyl4-indanyl
5-Indanyl5-indanyl
5-i.Iethyl-4-indanyl 1 -IIethyl-5-indanyl 6-Clilor-5-indanyl 2-Piperidinoäthyl 2-LIorpholinoäthyl 2-Pyrrolidinoäthyl 3-Pyrrolopropyl 2-(1,4,5,6-Te trahydro-5-i.Iethyl-4-indanyl 1 -IIethyl-5-indanyl 6-Clilor-5-indanyl 2-piperidinoethyl 2-LIorpholinoäthyl 2-Pyrrolidinoäthyl 3-pyrrolopropyl 2- (1,4,5,6-tetrahydro-
pyriraidino )äthylpyriraidino) ethyl
3-PyrrοIidinopropyl 2-Dibutylaminoäthyl 2-Ityrroloäthyl 2-Irai dazoloäthyl 2-Az e t i dino äthyl 3-Dimethylaminopropyl 3-Aziridinopropy13-pyrroleidinopropyl 2-dibutylaminoethyl 2-Ityrroloäthyl 2-Irai dazoloäthyl 2-Az e t i dino ethyl 3-dimethylaminopropyl 3-aziridinopropy1
3-( N-Iicthylpiperazino )-propyl 3- (N-Iicthylpiperazino) propyl
3-(2-Iraidazolino)propyl (Inidazolino)meth.yl Pipcridinomothyl 2-Pyrrolidino-1-propyl 2-1Io rpholino-1 -propyl 2-Pyrrolo-T-propyl 3-Iraidazolo-2-propyl 3-( 2-Irnidazolino )-2-propyl 2- ( LIe thyläthylanino ) äthyl 3-(llethyläthylamino )-2-3- (2-iridazolino) propyl (inidazolino) meth.yl Pipcridinomothyl 2-pyrrolidino-1-propyl 2-1Io rpholino-1-propyl 2-pyrrolo-T-propyl 3-iridazolo-2-propyl 3- (2-irnidazolino) -2-propyl 2- (LIe thyläthylanino) ethyl 3- (llethyläthylamino) -2-
propylpropyl
00 9811/16200 9811/162
2-2-
2-2-
3 23 2
3 33 3
2- (Diätliylainino-1 -propyl 3-Pyrrolidino-2-propyl 3-Diäthylamino-2-propyl 3-Liorpholino-2-propyl 3-Dir.iothylainino-2-propyl 3-Piporidinopropyl2- (Dietliylainino-1-propyl 3-pyrrolidino-2-propyl 3-diethylamino-2-propyl 3-liorpholino-2-propyl 3-Dir.iothylainino-2-propyl 3-piporidinopropyl
2- (n-I Icthylanilino) äthyl2- (n-Icthylanilino) ethyl
3- (Ιϊ-Πο thylanilino) - 2-propyl 4-Biphenyl3- (Ιϊ-Πο thylanilino) -2-propyl 4-biphenyl
2-Brom-4-biphcny12-bromo-4-biphcny1
2-i!itro-4-biphenyl2-i! Itro-4-biphenyl
2-Dittothylanino-5-biphcnyl2-dittothylanino-5-biphynyl
4- (Carbo-n-buto3:y) me thy 1-4- (Carbo-n-buto3: y) me thy 1-
phcnylphcnyl
4-( 2-Carbor.icthoxyäthy-l)-4- (2-Carbor.icthoxyäthy-1) -
phcnylphcnyl
4-Carboi.icthoxynothylphcnyl4-Carboi.icthoxynothylphynyl
2-i ictho::y-4-( 2-ccrboncthoxyvinyl)phenyl 2-i ictho :: y-4- (2-carbon oxyvinyl) phenyl
2-Chlor-3-(2-carboxyvinyl)-2-chloro-3- (2-carboxyvinyl) -
phenyl ^,phenyl ^,
3-;.* e thy 1-4- ( 2-carboxyäthyl) -3 -;. * E thy 1-4- (2-carboxyethyl) -
phcnj'lphcnj'l
3-1 icthoxy-2-biphcn3rl 2-Isopropyl-4-nethoxyphcnyl 5-Dinothylanino-2-isopropylphenyl . 2-N-^thyl-ii-acctylaninoäthyl 2-i:-Isopropyl-^-fornylacinoäthyl IT— (n-Butyl) -H-ac e tylaraino-3-1 icthoxy-2-bisphon3rl 2-isopropyl-4-methoxyphynyl 5-dinothylanino-2-isopropylphenyl . 2-N- ^ ethyl-II-acctylaninoethyl 2-i: -Isopropyl - ^ - fornylacinoethyl IT- (n-butyl) -H-ac e tylaraino-
ätliylätliyl
H-Uethyl-K-earborjcthoxyaminoäthyl H-Uethyl-K-earborjcthoxyaminoethyl
Π-(n-Butyl)-H-carboracthoxy aLiinoäthylΠ- (n-butyl) -H-carboracthoxy aLiinoethyl
If-Ac e tylaminopropyl N-LIcthyl-IT-bcn2ylainino-If-acetylaminopropyl N-LIcthyl-IT-bcn2ylainino-
äthylethyl
Ii, II-Dibenzylaminopropyl PipcridylIi, II-dibenzylaminopropyl Pipcridyl
(1-Benzylpiporidyl)(1-benzylpiporidyl)
it- (4-Chlorphenyl)allyl (4-Iicthoxyphcnyl) allyl. it- (4-chlorophenyl) allyl (4-iicthoxyphcnyl) allyl.
(3,4-Hcthylcndioxyphenyl)(3,4-Hethylcndioxyphenyl)
allylallyl
(3-Pluorphcnyl) allyl Phenylpropn.rsyl 2-Chlorphcnyl)propar3yl(3-fluorophynyl) allyl Phenylpropnyl (2-chlorophenyl) propar3yl
009811/1625009811/1625
Beispiel 11 ' Example 11 '
1g-Carbo(2-isopropylphenoxy)benzylpenicillin - Anhydrid-Methode 1 g-Carbo (2-isopropylphenoxy) benzylpenicillin - anhydride method
Eine gerührte Lösung von 2,5 g Mono-(2-isopropylpheny])-phenylmalonat in 10 ml trockenem Aceton wurde in einem Eisbad auf O0C gekühlt. Innerhalb von 15 Minuten wurde tropfenweise mit 1 r 27 g wasserfreiern Triäthylamin und anschließend mit 900 mg trockenem Chloräthylcarbonat versetzt. Es bildete i:ich unmittelbar ein Niederschlag von Triäthylamirihydrcchlorid. Das gemischte Anhydrid wurde gleichzeitig rr.it einer Lösung von 1,6 g 6-Aminopenicillansäure in 2C iril einer 5^-igen Lösung von Natriumbicarbonat und 5 ml Aceton versetzt. Das Geraisch wurde bei O0C eine halbe Stunde gerührt, dann mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert und mit konzentrierter Sslzryrarc auf pH 1,0 angesäuert, Die saure Lösung wurde- mix Athylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Pie Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser ,gesättigter Pnlzlcsun,? gcv/aschen und über wosscrfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde das Produkt als ein gelbes Öl erhalten. Ausbeute; O'C mr (21, 650 .A stirred solution of 2.5 g of mono- (2-isopropylpheny]) phenylmalonate in 10 ml of dry acetone was cooled to 0 ° C. in an ice bath. Within 15 minutes was added dropwise triethylamine and then added with 1 r 27 g anhydrous with 900 mg of dry Chloräthylcarbonat. A precipitate of triethylamine hydrochloride immediately formed. The mixed anhydride was treated at the same time with a solution of 1.6 g of 6-aminopenicillanic acid in 2C in a 5% solution of sodium bicarbonate and 5 ml of acetone. The equipment was stirred at 0 ° C. for half an hour, then extracted with ether (3 × 50 ml) and acidified to pH 1.0 with concentrated Sslzryrarc. The acidic solution was extracted with mix ethyl acetate (3 × 50 ml). Pie extracts were combined, with water, saturated Pnlzlcsun ,? gcv / ash and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the solvent under reduced pressure, the product was obtained as a yellow oil. Yield; O'C mr (21, 650.
rurch Auflösen in 1 ir.l Ϊ. thy lace tat und Zugabe eines leichten "Jberpchus?e-£ an I1T-\+hylpiperi din wurde das Produkt in das kristalline li-Athylr.iperidinsalz umgewandelt. Das Salz wurde gesammelt, ir.it Äthylacetat gewaschen und getrocknet.r by dissolving in 1 ir.l Ϊ. thy lace did and the addition of a light "jberpchus? e- £ an I 1 T - \ + hylpiperidine, the product was converted into the crystalline li-ethyl piperidine salt. The salt was collected, washed with ethyl acetate and dried.
In ähnlicher Weise v/urien 'Ii ο folgenden Penicilline aus den geeigneten Eeakticnsteilnehmern hergestellt.Similarly, the following penicillins were prepared from the appropriate participants in the exercise.
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BA1D OFHÖINÄLBA1D OFHÖINÄL
R1-CH-CO-NH-R4 R 1 -CH-CO-NH-R 4
COOR.COOR.
(R. = der Penicillansäurerest)(R. = the penicillanic acid residue)
R.R.
5-Indanyl-CH p-CH p-rao rpho lino
5-indanyl
3-ThienylPhenyl
3-thienyl
Äthyln-propyl
ethyl
phenyl2-methoxy ----- methyl-
phenyl
-CH2-CH2-CH2-N--CH p-piperidino
-CH 2 -CH 2 -CH 2 -N-
3-Thienyl3-thienyl
3-thienyl
Äthylethyl
ethyl
phenylρ - T ri ι luo rme th y 1-
phenyl
phtnylp-E'imethylamino-
phtnyl
phenyl4-chloro-2-methyl
phenyl
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-Hz--Hz-
R,R,
phenyl4- (2-carbomethylethyl) -
phenyl
raethoxyvinyljphcnyl2-methoxy-4- (2-carbo-
raethoxyvinylphenyl
phenyl.2-t-butyl-; -mexhoxy-
phenyl.
90 g Phenylmalonsäure (0,5 Mol), 85 g o-Phenylphenol (0,5 Mol), 0,8 ml ?Tf5F-Oimethylformaraid, 725 ml Isopropyläther und 59,5 g Thionylchlorid (0,5 Mol) wurden vereinigt, gerührt und in einem Dampfbad 2 Stunden unter Rückfluss tx-hi90 g of phenylmalonic acid (0.5 mol), 85 g of o-phenylphenol (0.5 mol), 0.8 ml of T f 5F-dimethylformaride, 725 ml of isopropyl ether and 59.5 g of thionyl chloride (0.5 mol) were combined , stirred and refluxed in a steam bath for 2 hours tx-hi
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6AD ORIGINAL6AD ORIGINAL
-H3--H3-
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann mit Wasser (3 χ 50 ml) gewaschen und mit gesättigter wässriger Natriumbicnrbonatlösung (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigton wässrigen Extrakte wurden mit Äther (2 χ 25 ml) gewaschen, anschließend mit 6 η Salzsäure auf pH 3 angesäuert und erneut mit Äther (? χ 50 ml) extrahiert. Die \thurextrakte wurden zunächst mit V/asser (2 χ 15 ml) und dann mit gesättigter wässriger Salzlösung .(2 x 15 *nl) gown sehen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 90,3 g tL -Carbo(2-biphenyloxy)phenyleneigsäThe mixture was cooled to room temperature, then washed with water (3 × 50 ml) and extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (3 × 100 ml). The combined aqueous extracts were washed with ether (2 χ 25 ml), then acidified with 6 η hydrochloric acid to pH 3 and extracted again with ether (50 ml). The extracts were gown first with water (2 × 15 ml) and then with saturated aqueous salt solution (2 × 15 * nl), then dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. Yield: 90.3 g of tL -carbo (2-biphenyloxy) phenylene acetic acid
In c in ari mit einem KUhI er und Trockenrchrehcn ausgestatteten trockenen Kolben wurden -o g«C-Carbc (2-foiphenylc xy)phcnyl-. essigsäure (0,135 McI)1 -50 nil !•■ethylt.r.chlorid, 0,1 ml wasserfreier. Ιϊ,Κ-Γ-int thylfonn.-a-iid und 16,6G g ühicn;'!- chlcrid (0,1-'C McI; gtLiricht. Da? Gt. mi sch v/urät 3 ? tun der. unter Rückfluss erhitzt. Γ-·ί; T.'^thyienchlcridlönungsritt*·:! wurde unter rcdu?icrtt.m I^ick cntfon:4", an sohl ic ϊί-ηΐ nit zusätzliche:r. 200 r.l dtr Lcs'inrsr.ittc-lr -/tvcttzz und :I.--.f vfcn wiedorhclt, v.'cb».: -^ g -jir.t? «reiben Γ1? -rwurden. In c in ari equipped with a kuhi he and Trockenrchrehcn dry flask -OG "C-Carbc (2-foiphenylc xy) were phcnyl-. acetic acid (0.135 McI) 1 -50 nil! • ■ ethylt.r.chloride, 0.1 ml anhydrous. Ιϊ, Κ-Γ-int thylfonn.-a-iid and 16,6G g ühicn; '! - chlcrid (0,1-'C McI; gtLiricht. Da? Gt. Mi sch v / urät 3? Do the. Under Heated reflux. Γ- · ί ; T. '^ Thyienchlcridlönungsritt * · :! was under rcdu? Icrtt.m I ^ ick cntfon: 4 ", an sohl ic ϊί-ηΐ nit additional: r. 200 rl dtr Lcs'inrsr. ittc-lr - / tvcttzz and: I .--. f vfcn wiedorhclt, v.'cb ".: - ^ g -jir.t?" rub Γ1? -rwere.
tC -Carbu( 2-biphenylcxy )bcr..^ylpt--ni ji "Eint Aufschlämmung vcr, ?9,.1f g ';-Anii:icpenic-illansäurc (0,1^5 Mol) in ?0C- T1I !"ethyler.ekleri'd -.vur-ie bei R^uritt-peratur unter echr.i-iiKoiire-r. mit 27,27 g Triethylamin (0,27 Mol) versetzt, !iach Z stündig.RUhivrr. wurde da?. Gemisch filtriert, auf 5"G gtkühiyand mit '3 g des Säurechlorids vcn JL-Carbo(2-biphenyl-rxy)i:heTiylfcssigsäurc (0,1?5 McI) in 2OC rrl Kethlynechlcrid versetzt, wobei die Geschwindigkeit der Zagrzbe se gehalten v-urde, da.s die Tem- tC -Carbu (2-biphenylcxy) bcr .. ^ ylpt-ni ji "Eint slurry vcr,? 9, .1f g '; -Anii: icpenic-illanoic acid (0.1 ^ 5 mol) in? 0C- T 1 I! "Ethyler.ekleri'd -.vur-ie at R ^ uritt-peratur under echr.i-iiKoiire-r. mixed with 27.27 g of triethylamine (0.27 mol), after Z hours. was there ?. Mixture was filtered at 5 "G gtkühiyand with '3 g of the acid chloride vcn JL-carbo (2-biphenyl-rxy) i: heTiylfcssigsäurc (? 0, 1 5 mCi) in 2OC rrl Kethlynechlcrid offset, wherein the speed of Zagrzbe held se v -was when the tem-
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ρ" era tür nicht über 1O0C stieg. Das Gemisch wurde anschließend 1 Stunde- gerührt, mit 100 ml verdünnt, auf pH 2,c eingestellt und kräftig gerührt. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 nil Athylacetnt aufgenommen, die Lösung mit Wasser (3 χ 15.0 ml) gewaschen und mit gesättigten wässrigem Natriumbicarbenat (3 χ 150 ml) extrahiert, Der wässrige-Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen und anschließend in Gegenwart von 300 ml frisch destilliertem Äthylacetat -ruf pH 2 angesäuert. .ρ "era door The residue did not exceed 1O 0 C. The mixture was then stirred for 1 hour- diluted ml at 100, stirred at pH 2 adjusted c and vigorous. The methylene chloride phase was separated, dried and evaporated over sodium sulfate to dryness. was taken up in 300 nil ethyl acetate, the solution was washed with water (3 × 15.0 ml) and extracted with saturated aqueous sodium bicarbenate (3 × 150 ml), the aqueous extract was washed with ethyl acetate and then in the presence of 300 ml of freshly distilled ethyl acetate - acidified to pH 2..
Lid Suspension wurde kräftig durchmischt, die Äthylacetat-""■oh'-ipe "ürra nacheinander mit V-'asser (3 x 150 ml) und gesättigter Salzlösung (3 x 150 ml) gewaschen. Anschließend ■ getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter vermindertem Truck zur Trockne eingedampft.Lid suspension was mixed vigorously, the ethyl acetate - "" ■ oh'-ipe "ürra one after the other with V-'asser (3 x 150 ml) and more saturated Brine (3 x 150 ml). Then ■ dried (anhydrous sodium sulfate) and under reduced Truck evaporated to dryness.
Der Rückstand wurde in ',0O rnl Äthylacetat gelöst und mit "'2 g F-Äthylpiperidin versetzt. Der Rückstand wurde geimpft und über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde filtriert, mit Λthylacetrt gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute; 37,5 g ; Schmelzpunkt 131-1330C (zersetzt).The residue was dissolved in 1.0 ml of ethyl acetate, and 2 g of F-ethylpiperidine were added. The residue was inoculated and left to stand overnight. The product was filtered, washed with ethyl acetate and air-dried. Yield; 37.5 g; melting point 131-133 0 C (decomposed).
Durch"Zusatz von 16 ml einer Äthylacetatlösung, die 0,283 g Kaliura-2-äthylhexanoat pro ml enthielt zu einer Aufschlämmung von 10 g ϊϊ-Λthylpiperidinsalz in 100 rnl trockenem Benzol wurde das Produkt in das Kaliumsalz umgewandelt. D.as Gemisch klärte sich. Es wurde in einem Dampfbad auf 45 C erhitzt, geimpft und bei Raumtempera.tür gehalten. Das Produkt wurde abfiltriert und mit 5,37 g Äther ge-.waschen» ■By "adding 16 ml of an ethyl acetate solution, which is 0.283 g Kaliura-2-ethylhexanoate per ml contained to form a slurry of 10 g ϊϊ-ethylpiperidine salt in 100 ml dry Benzene, the product was converted to the potassium salt. D. The mixture cleared. It was based on a steam room 45 C heated, inoculated and kept at room temperature. The product was filtered off and washed with 5.37 g of ether
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- 45 -- 45 -
"Beispiel 13"Example 13
Die vorstehenden Verfahren wurden wiederholt, jedoch unter Verwendung der folgenden Phenolderivats· anstelle von o-Phenylphenol: Butyliertes HydroxyanisolThe above procedures were repeated, but using the following phenol derivative instead of o-Phenylphenol: butylated hydroxyanisole
A-Carbornethoxyäthylphenol A -carbornethoxyethylphenol
4-Carb:i thoxyme thylphenol4-carb: i thoxy methylphenol
4-Carbo me thoxyrae thylphenol4-carbonomethoxyraethylphenol
Die folgenden Ester wurden als ihre N-Äthylpiperidinsalzo C'NÄP) hergestellt:The following esters have been used as their N-ethylpiperidine salts C'NÄP) produced:
Penicilline (als NAP Sal2) Schmelzpunkt (0C.) Penicillins (as NAP Sal 2) melting point ( 0 C.)
<£ -Carbo (2-t-butyl-4-:nethoxyphen- <£ -Carbo (2-t-butyl-4-: nethoxyphene-
oxy)benzylpenicillin 148-52 (zers.)oxy) benzylpenicillin 148-52 (decomp.)
oC-Carbo(4-carbomethoxyäthylphen-oC-Carbo (4-carbomethoxyethylphen
oxy)benzylpenicillin 94-96.5 (zers.)oxy) benzylpenicillin 94-96.5 (decomp.)
ef -Ca.rbo (4- carbä thoxyme thylphen-ef -Ca.rbo (4- carbä thoxyme thylphen-
οχγ)benzylpenicillin 104-06 (zers.) οχγ) benzylpenicillin 104-06 (decomp.)
eC-Carbo (4-carbome thoxyme thy 1-phenoxy)benzylpenicillin 89-92 (zers.)eC-Carbo (4-carbome thoxyme thy 1-phenoxy) benzylpenicillin 89-92 (decomp.)
Die Produkte wurden unter Verwendung von Hatrium-oder Kalium- 2-äthylhexanoat ,wie vorstehend beschrieben,in ihre Natrium- oder Kaliumsalze umgewandelt.The products were made using or sodium Potassium 2-ethylhexanoate, as described above, in converted to their sodium or potassium salts.
Zur Herstellung der Halbester von Malonsäure mit diesen Phenolderivaten wird eher Phosphoroxychlorid als Thionylchlorid verwendet,Phosphorus oxychloride rather than thionyl chloride is used to produce the half-esters of malonic acid with these phenol derivatives used,
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Durch das Verfahren des Beispiels 2 wurden die Produkte der Beispiele 3 und 7 bis 11 in die Natrium- und Kaliumsalze umgewandelt.By following the procedure of Example 2, the products of Examples 3 and 7-11 were converted into the sodium and potassium salts converted.
Gemäß den Verfahren der Beispiele 1 bis 3 und 7 bis 11 ,iedoch unter Ersatz vcn TT-Xthylpiperidin durch das geeignete ^ Amin wurden die folgenden Salje der beschriebenen Verbindungen hergestellt: IT-Hethylpiperidin-, Triäthylamin-, Tributylamin-, Ν,Ν'-Bibenzyläthylendiamin-, Prokain-und Dibensylaminsalz.According to the methods of Examples 1 to 3 and 7 to 11, iedoch replacing vcn TT-Xthylpiperidin by the appropriate amine the following ^ Salje of the described compounds were prepared: IT Hethylpiperidin-, Triäthylamin-, tributylamine, Ν, Ν'- Bibenzylethylenediamine, procaine and dibensylamine salt.
Präparat APreparation A
Malonsäuren ■ Malonic acids ■
Die folgenden, in der Literatur nicht vorbeschriebenen Arylmalonsäuren wurden nach der Methode von Wallingford et.al, J. Am. Chcm. Soc. 63, 2056-2059 (1964) hergestellt, wobei ein Alkylcarbonat, gewöhnlich Diäthylcarbonat, mit einer äquiinola/ren Menge des gewünschten Äthylarylacetates in Gegenwart eines Überschusses (4-8fach) von P Natriumäthylat unter kontinuierlicher Entfernung des als Nebenprodukt entstehenden /ilkchols aus dem Reaktionsgemisch kondensiert wurde. Die so hergestellten Ester wurden durch bekannte Methoden zu der Säure hydrolisiert.The following arylmalonic acids, not previously described in the literature, were prepared by the Wallingford method et.al, J. Am. Chcm. Soc. 63, 2056-2059 (1964), where an alkyl carbonate, usually diethyl carbonate, with an equiinol / ren amount of the desired ethylarylacetate in the presence of an excess (4-8 times) of P sodium ethylate with continuous removal of the than By-product resulting / ilkchols from the reaction mixture was condensed. The esters so produced were hydrolyzed to the acid by known methods.
COOH
COOHCOOH
COOH
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19A437919A4379
»1 R1 »1 R 1
o-Methoxyphenyl 3-Pyridylo-methoxyphenyl 3-pyridyl
m-Mcthexyphenyl !-Pyridylm-Mcthexyphenyl! pyridyl
p-Me thoxyphcnyl o-Butoxyphenylp-Methoxyphynyl o-Butoxyphenyl
o-Trifluormethylphonyl o-Dimethylaminophcnylo-Trifluoromethylphonyl o-Dimethylaminophynyl
m-Tri fluorine thylphenyl c-Diäthylaminophenylm-Tri fluorine thylphenyl c-diethylaminophenyl
p-Trifluorrae thy lphenyl ni-Diiae thylaminophenylp-Trifluorrae thy lphenyl ni-Diiae thylaminophenyl
c—Isopropylphenyl p—Dimethylaminophenyl 3-Furylc-isopropylphenyl p-dimethylaminophenyl 3-furyl
!"!ic erforderliche o-Trifluort>henylessigsäure wurde durch das Verfahren yon Corse et al, J. Am. Chem, Sec. 70, S. ?.B'^ (1948) pur c-Trifluorberizonitri-1 hergestellt wurde, wobei (a) das Nitril*durch Grignard-Reaktion mit Methyl- · magnesium3cdid4"zu o-Trifluormethylace tophencn umgewandc I + wurde und (b) das Acetophenon 16 Stunden bei 135 C mit Schwefel und Mcrphclin umgesetzt und nachfolgend mit Eisessig und Salzsäure behandelt wurde."! ic required o-Trifluort> henylessigsäure was prepared by the method yon Corse et al, J. Am. Chem, Sec. 70, p? .B ^ (1948) Pure c-Trifluorberizonitri-1, where ( a) the nitrile * by Grignard reaction with methyl magnesium3cdid · 4 "+ was added to o-Trifluormethylace tophencn umgewandc I and (b) the acetophenone reacted for 16 hours at 135 C with sulfur and Mcrphclin and was subsequently treated with glacial acetic acid and hydrochloric acid.
Präparat BPreparation B
1. 20 ft Phenylmalonsäure in 100 ml Äthyläther wurdoiniit A£ ρ Phesphcrpentachlorid versetzt. Es fand eine· heftir^- Reaktions r»tr.tt, DaB Reakticr.sgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschließend durch Erhitzen in einen Dampfbad der "ithcr teilweise entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde schwarz, nachdem etwa die Hälfte des Äthers entfernt wurde.1. 20 ft of phenylmalonic acid in 100 ml of ethyl ether was admixed with A £ ρ Phesphcrpentachlorid. The reaction mixture was heated under reflux for 4 hours and then partially removed by heating in a steam bath. The reaction mixture turned black after about half of the ether had been removed .
+und anschließende Hydrolyse + and subsequent hydrolysis
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BAD ORIQfNALBAD ORIQfNAL
Der verbleibende Äther wurde unter vermindertem Druck (bei 100 mm) entfernt. Der Bückstand wurde unter Vakuum destilliert und die bei 75 bis 9O0C bei 1,5 bis 4 mm siedende Fraktion gesammelt. Das Produkt, eine gelbe Flüssigkeit, wurde bei 740C und 1,5 mm erneut destilliert.Das Infrarotspektrum zeigte bei 4,69 myu einen staken Peak.The remaining ether was removed under reduced pressure (at 100 mm). The pike stand was distilled under vacuum and collected at 75 to 9O 0 C for 1.5 to 4 mm fraction boiling. The product, a yellow liquid, was demonstrated at 74 0 C and 1.5 mm destilliert.Das infrared spectrum again at 4.69 myu a staken peak.
Bei Wiederholung dieses Verfahrens jedoch unter Verwendung von 10 g Phenylmalonsäure anstatt 20 g fand bei Zugabe von Phosphorpentachlorid eine weniger heftige Reaktion . P statt. Es wurde das gleiche Produkt erhalten.When this procedure was repeated, however, using 10 g of phenylmalonic acid instead of 20 g, the reaction was less violent when phosphorus pentachloride was added. P instead. The same product was obtained.
2. Eine gerührte Lösung von-10 g Phenylmalonsäure in 50 ml Äthyläther wurde anfänglich bei einer Temperatur von 0° bis 50C innerhalb von.5 Minuten mit 23 g Phosphorpentachlorid vernetzt. Die Temperatur stieg während der Zugabe auf 13°C. Das Gemisch wurde anschließend 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt- Durch Entfernen des Äthers bei 20 mm vmrde ein dunkles Konzentrat erhalten, das im Vakuum destilliert wurde, wpbei· das gewünschte Produkt erhalten wurde: Siedepunkt 80, bis 88° bei 1,5 bis 2 mm und 740C. bei 0,2 ram. , - ■■-,'. ι .·>... :'2. A stirred solution of 10 g of phenylmalonic acid in 50 ml ethyl ether was initially cured at a temperature of 0 ° to 5 0 C within von.5 minutes with 23 g of phosphorus pentachloride. The temperature rose to 13 ° C. during the addition. The mixture was then refluxed for 5 hours and stored overnight at room temperature. By removing the ether at 20 mm vmrde, a dark concentrate was obtained which was distilled in vacuo, where the desired product was obtained: boiling point 80 to 88 ° at 1.5 to 2 mm and 74 0 C. at 0.2 ram. , - ■■ -, '. ι. ·> ...: '
* 3· 10 g Phenylmalonsäure wurde- innerhalb von 2 Minuten einer gerührten Lösung von <]6 g Phosphorpentachlorid in 100 ml Äthyläther, zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden ; bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das· überschüssige Phosphorpentachlorid wurde abfiltriert und der Äther bei Atmosphärendruck verkocht. Das Reaktionsgemisch veränderte- die Farbe graduell von dunkelgelb bis rot. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei das Produkt erhalten wurde. Siedepunkt 83 bis 86° bei * 3 · 10 g of phenylmalonic acid were added within 2 minutes to a stirred solution of <] 6 g of phosphorus pentachloride in 100 ml of ethyl ether. The mixture was 4 hours; stirred at room temperature, then heated under reflux for 4 hours and stored overnight at room temperature. The excess phosphorus pentachloride was filtered off and the ether boiled off at atmospheric pressure. The reaction mixture gradually changed color from dark yellow to red. The residue was distilled in vacuo to give the product. Boiling point 83 to 86 ° at
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BAD OFHGINÄUBAD OFHGINÄU
1,5 nun. Das Produkt wurde als gelbe Flüssigkeit erhalten,1.5 well. The product was obtained as a yellow liquid,
Das .Vorfahren zur Herstellung des Präparates B-3 wurde wiederholt, ,jedoch unter Verwendung der geeigneten Malonsäurederivate anstelle der Phenylmalonsäureester, wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden.The .Vorfahren for the production of the preparation B-3 was repeatedly, but using the appropriate malonic acid derivatives instead of the phenylmalonic acid esters to give the following compounds.
R1-C=OR 1 -C = O
O=C-ClO = C-Cl
L1 L 1
2-Thienyl 3-Thienyl 2-Furyl o-Tolyl m-Tolyl P-Tolyl o-Methoxyphenyl m-Methcxyphenyl p-Methoxyphenyl o-!Tri fluorine thylphenyl p-Trifluorme thylphenyl ra-Trifluormethylphenyl o-Isopropylphenyl2-thienyl 3-thienyl 2-furyl o-tolyl m-tolyl P-tolyl o-methoxyphenyl m-methoxyphenyl p-Methoxyphenyl o-! Tri fluorine thylphenyl p-Trifluoromethylphenyl ra-Trifluoromethylphenyl o-isopropylphenyl
3-Puryl3-puryl
2-Pyridyl 3-Pyridyl 4-Pyridyl o-Bromphenyl o-Ghlorphenyl p-Chlorphenyl m-Chlorphenyl o-But oxyphenyl ο-Dimethylaminophenyl o-Diäthylaminophenyl m-Dime thylaminophenyl p-Dirnethylaminophenyl2-pyridyl 3-pyridyl 4-pyridyl o-bromophenyl o-chlorophenyl p-chlorophenyl m-chlorophenyl o-But oxyphenyl ο-dimethylaminophenyl o-Diethylaminophenyl m-Dimethylaminophenyl p-dirnethylaminophenyl
Präparat CPreparation C
Eine Lösung von 0,1 Mol des geeigneten Arylhalogencarbonylketens in Meth^Lenchlorid ( ausreichend, um eine klare Lösung herzustellen und allgemein von etwa 5 bis 10 ml pro g Reten) wurde mit dem geeigneten Alkohol- R? OH (0,1 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einerA solution of 0.1 mole of the appropriate aryl halocarbonyl ketene in meth ^ lene chloride (sufficient to produce a clear solution and generally from about 5 to 10 ml per gram of retentene) was mixed with the appropriate alcohol R ? OH (0.1 mol) added. The reaction mixture was under a
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Stickstoffatmosphäre gehalten und 20 Minuten bis 3 Stunden gerührt, wobei unter Feuchtigkeitsausschluß gearbeitet wurde. Der Temperaturbereich lag zwischen etwa -70 C bis -2O0O.Maintained a nitrogen atmosphere and stirred for 20 minutes to 3 hours, working with the exclusion of moisture. The temperature range was between about -70 C to -2O 0 O.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser und anschließeitd mit 3 äquivalenten Natriumbicarbonat versetzt. Das Gemisch wurde auf O0C erwärmt und 1/2 Stunde gerührt wobei eine starke Emulsion erhalten wurde. Das Methylenchlorid wurde unter reduziertem Druck bei einer Temperatur unter 350C entfernt und die verbleibende wässrige Lösung mit "4ther extrahiert, Der Jitherextrakt wurde mit Wasser (das mit Natriumbicarbonat auf pH 8 alkalisch gemacht wurde) gewaschen (back-washed), mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei der nicht reagierte Alkohol erhalten wurde»The reaction mixture was mixed with 200 ml of water and then with 3 equivalents of sodium bicarbonate. The mixture was warmed to 0 ° C. and stirred for 1/2 hour, a strong emulsion being obtained. The methylene chloride was removed under reduced pressure at a temperature below 35 0 C and the remaining aqueous solution with "4ther extracted The Jitherextrakt was washed with water (made it with sodium bicarbonate to pH 8 alkali was) washed (back-washed), with anhydrous sodium sulphate dried and evaporated leaving the unreacted alcohol »
Die basische wässrige Lösung wurde auf 100C gekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei der Malonsäurehalbester erhalten wurde.The basic aqueous solution was cooled to 10 ° C., adjusted to pH 2.0 with dilute hydrochloric acid and then extracted with methylene chloride. The extract was dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness to give the malonic acid half ester.
Die Ester wurden ohne weitere Reinigung zur Herstellung dercC-Carboxyarylpcnicillinester, die vorstehend beschrieben wurden, verwendet.The esters were made ready for use without further purification the cC-carboxyarylpnicillin esters described above were used.
Präparat DPreparation D
Säurechloride von Arylmalonsäurehalbestern - Allgemeine ; Acid chlorides of arylmalonic acid half-esters rn - General ;
Eine Lösung von Malonsäurehalbester in Methylenchlorid (annähernd 10 ml pro g Ester) und Tionylchlorid (1 Äquiva-A solution of malonic acid half-ester in methylene chloride (approximately 10 ml per g ester) and tionyl chloride (1 equiva-
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BAD ORiQiNALBAD ORiQiNAL
lent) wurden 3 Stunden schonend unter Rückfluss erhitzt.. Das Methylenchlorid - Lösungsmittel und andere flüchtige Stoffe wurden durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernttwobei das Säurechloridprodukt erhalten wurde. Diο Säure chiride wurden ohne weitere Reinigung verwendet.equivalents) were heated for 3 hours under gentle reflux .. The methylene chloride - solvent and other volatiles were removed by evaporation under reduced pressure t removes the acid chloride product was obtained. The acid chirides were used without further purification.
Präparat E ■ * * .
Aminoisopropanole Preparation E ■ * *.
Aminoisopropanols
Durch Reaktion von Propylenexyd mit dem geeigneten Amin wurden die folgenden Aminopropanole hergestellt. Im allgemeinen besteht das Verfahren darin, daß man das Propylenoxyd mit einer wässrigen Lösung des Amins in einem molaren Verhältnis von 1,0 bis 1,4 in einem geschlossenen Rohr umsetzt. Das verschlossene Rohr wurde geschüttelt und über , Nacht aufbewahrt, an3fchl.it^end wurde 6 Stunden auf .80?/; · und dann 4 Stunden bei 950C erhitzt. Dae Rohr v/urdr; dann gekühlt, der Inhalt entfernt und das Aminoisopropanol mit Kaliumcarbonat ausgesalzt.The following aminopropanols were prepared by reacting propylene oxide with the appropriate amine. In general, the process consists in reacting the propylene oxide with an aqueous solution of the amine in a molar ratio of 1.0 to 1.4 in a closed tube. The sealed tube was shaken and stored overnight, after which it was heated to .80% for 6 hours. And then heated at 95 ° C. for 4 hours. Dae pipe v / urdr ; then cooled, the contents removed and the aminoisopropanol salted out with potassium carbonate.
Das Produkt wurde, im Fallt; einer Flüssigkeit, abgetrennt. mit festem Kaliurahydroxyd getrocknet und anschließend urr.fc·*- vermindertem Druck destilliert. FpIIg >Ias Produkt als Feststoff vorlag, wurde es abfiltriert und aus einem geeigneten Lösungsmittel unacristallisiort.The product was, in the fall; a liquid, separated. dried with solid potassium hydroxide and then urr.fc * - distilled under reduced pressure. FpIIg> Ias product as If solid was present, it was filtered off and unacrystallized from a suitable solvent.
Dime thy lm&inoDime thy lm & ino
DiäthylamiiioDiethylamiiio
Di-n-propy !aminoDi-n-propy! Amino
Diieopropy!aminoDiieopropy! Amino
Di-n-but.ylaminoDi-n-butylamino
1»415,6-Tetrahydropyrimidino n-A* thy lpiperazin ο1 »415,6-tetrahydropyrimidino n-A * thy lpiperazine ο
009811/1625009811/1625
19U37919U379
im -r>im -r>
55
Piperidino Pyrrolidino PyrroloPiperidino Pyrrolidino Pyrrolo
Morphclino ·Morphclino
Thiomorpholine Imidazoline ImidazolinoThiomorpholines Imidazoline Imidazolino
Präparat F 2-Aminopropanol Die folgenden 2-/uninoprop''inole· der allgemeinen Formel Preparation F 2-aminopropanol The following 2- / uninoprop''inols of the general formula
in der NR^R6 einen Di-(niederen Alkyl)amincu oder einen hetei-ocyclischen Rest bedeutet, warden· nach don: Verfahren von Moffett, Org.Syn., Band IV, S. 834, hergestellt, das diein which NR ^ R 6 denotes a di- (lower alkyl) amine or a hetero-ocyclic radical, are produced according to the method of Moffett, Org.Syn., Volume IV, p. 834, the
Lithiuinaluminiumhydrid-Reduktion des geeigneten Esters der Formel,Lithium aluminum hydride reduction of the appropriate ester the formula,
H5C2OOC-CH-NR5R0 H 5 C 2 OOC-CH-NR 5 R 0
CH-,CH-,
umfai?t, wobei die Ester gemäß den Verfahren -/or, lioffot-j, Org.Syn., Band ivy S. 466 durch Reaktion des g mit Äthyl- C -Brompropion?.t hcr/5-.stollt werdeo./comprises, the esters according to the method - / or, lioffot-j, Org.Syn., Volume ivy p. 466 by reaction of the g with ethyl C -bromopropion? .t hcr / 5-.stollt beo./
00981 1/t625 i; 00981 1 / t625 i;
BADÖRIGiNÄL,BADÖRIGiNÄL,
19U37919U379
Di (n-propyl)amino Oi (η-butyl)amino DiisopropylaminoDi (n-propyl) amino Oi (η-butyl) amino Diisopropylamino
1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino1,4,5,6-tetrahydropyrimidino
N-Methylpiρeraζinο N-n-Butylp ip e raz in ο Piperidino Morpholine Thi ο mo r rrtio 1 ino Pyrrolo Imidazolino ImidazolidinoN-methylpiρeraζinο N-n-Butylp ip e raz in ο Piperidino Morpholine Thi ο mo r rrtio 1 ino Pyrrolo Imidazolino Imidazolidino
009811/Iff25009811 / Iff25
Claims (11)
-CH(CH.)-CH2-NR5R6 . 225 g
-CH (CH.) - CH 2 -NR 5 R 6 .
Pyrrolidino-,
Piperidino-,
Morpholine-,
m "■-"■".-■ . Thiomorpholine-*Aairidino,
Pyrrolidino,
Piperidino,
Morpholine,
m "■ -" ■ ".- ■. Thiomorpholine- *
2-Imidaaolino~,
2,5-Mmathyl pyrrolidino-,• TI-lower-alkyl-piperazino-, - "Pyrrole-,. ■ · '-". Iraidazolo-,
2-Imidaaolino ~,
2,5-Mmathyl pyrrolidino-,
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |